JP4662727B2 - 慢性閉塞性肺疾患治療剤 - Google Patents
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Description
また、3位及び4位の炭素に直接酸素が結合し、7位にアミノ基を有するキノリノン誘導体も知られている(例えば特許文献1及び特許文献2参照)。これらの文献では、アミノ基を有するキノリノン誘導体が抗アレルギー作用及び喘息治療作用について検討されているものの、抗原抗体反応を介さない慢性閉塞性肺疾患という特異的な症状に対する治療作用については検討されておらず、かかるキノリノン誘導体が慢性閉塞性肺疾患治療剤として有効であることについては一切知られていない。
即ち、本発明は、
一般式(I)
また、本発明慢性閉塞性肺疾患が、慢性気管支炎、肺気腫であることを特徴とする上記一般式(1)の7−アミノキノリノン誘導体、及びその生理学的に許容される塩を有効成分とする慢性閉塞性肺疾患治療剤に関する。
具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、s−ブチル基、n−ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基等が挙げられ、好ましくは炭素数1〜10、より好ましくは炭素数1〜8のアルキル基が挙げられる。
R2とR3のアルキル基の例としては、直鎖状でも枝分かれしたアルキル基でも良く、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、s−ブチル基、n−ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基等が挙げられ、好ましくは炭素数1〜10、より好ましくは炭素数1〜8のアルキル基が挙げられる。
R2とR3のアルケニル基の例としては、直鎖状でも枝分かれしたアルケニル基でも良く、例えばビニル基、プロペニル基、ヘキセニル基、オクテニル基、プレニル基、ゲラニル基等が挙げられ、好ましくは炭素数2〜10のアルケニル基が挙げられる。
置換されたベンゾイル基は、例えば、p−ヒドロキシベンゾイル基、p−メトキシベンゾイル基、2,4−ジヒドロキシベンゾイル基、2,4−ジメトキシベンゾイル基等であり、置換されていても良いシンナモイル基は、例えば、シンナモイル基、2−ヒドロキシシンナモイル基、3−ヒドロキシシンナモイル基、4−ヒドロキシシンナモイル基、3,4−ジヒドロキシシンナモイル基、4−ヒドロキシ−3−メトキシシンナモイル基、3−ヒドロキシ−4−メトキシシンナモイル基、3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシシンナモイル基等が挙げられる。好ましくは置換されていてもよいシンナモイル基が挙げられる。
一般式(I)のR4とR5のアルキル基としては、直鎖状でも枝分かれしたアルキル基でも良く、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、s−ブチル基、n−ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基等が挙げられ、好ましくは炭素数1〜10のアルキル基が挙げられ、より好ましくは炭素数1〜8のアルキル基が挙げられる。
R4とR5のアルケニル基としては、直鎖状でも枝分かれしたアルケニル基でも良く、例えばビニル基、プロペニル基、ヘキセニル基、オクテニル基、プレニル基、ゲラニル基等が挙げられ、好ましくは炭素数2〜10のアルケニル基が挙げられる。
R4とR5のアラルキル基の例としては、ベンジル基、置換されたベンジル基(例えば、p−メトキシベンジル基、p−ヒドロキシベンジル基等)のアラルキル基が挙げられる。本発明は、一般式(I)で示される7−アミノキノリノン誘導体のR4とR5の置換基が同一の置換基である7−アミノキノリノン誘導体も、上述の群から選択された置換基の異なる組み合わせからなる7−アミノキノリノン誘導体をも含む。
一例として、米国特許6136822号公報による方法を説明する。
一般式(II)
例えば、アルカリ金属としては、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属を、アルカリ金属アルコキシドとしては、メトキシナトリウム、エトキシナトリウム、t−ブトキシナトリウム、t−ブトキシカリウム等の塩基性物質を、アルカリ土類金属アルコキシドとしては、メトキシマグネシウム、エトキシマグネシウム、t−ブトキシマグネシウム、メトキシカルシウム、エトキシカルシウム、t−ブトキシカルシウム、メトキシバリウム、エトキシバリウム、t−ブトキシバリウム等を挙げることが出来る。
用いる塩基性物質の種類により、好ましい有機溶媒も異なるが、例えば、アルカリ金属アルコキシドの場合には、一般にアルコール系溶媒が好ましく、アルカリ金属アミドであるリチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドを用いる際には、アンモニアを溶媒として用いることが出来る。
こうして得られた、本発明の一般式(I)で示される7−アミノキノリノン誘導体の具体例としては、例えば下記の表の化合物が挙げられる
また、水酸基を有さないものについては、芳香環のアミノ基を鉱酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸により、または各種の有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、スルホン酸類としてメタンスルホン酸等により無毒性の付加塩としたものが挙げられる。これらは公知の慣用の方法により製造できる。
また、慢性閉塞性肺疾患は大気汚染物質等の関与も示唆されており、大気汚染物質の一つであるオゾンをラット、モルモット等の動物に暴露すると気道過敏性の亢進を始めとした慢性閉塞性肺疾患に類似した気道炎症が誘発されることが知られている。そこで、本発明者らは、本発明での化合物の有効性を、モルモットにオゾンを吸入させる事により気道過敏性が亢進する実験モデルに対して確認したところ、従来治療剤と同等か、或いはそれ以上の有効性が明らかとなり、慢性閉塞性肺疾患治療剤として非常に有用であることの知見を得た。
かかる製剤は、その用途に応じて錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、トローチ剤、舌下錠、坐剤、軟膏剤、注射剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤等の製剤形体に調製することが出来る。
これらの調製に際しては、例えばこの種の薬剤に通常使用されている無毒の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、保存剤、酸化防止剤、等張化剤、緩衝剤、コーティング剤、矯味剤、溶解補助剤、基剤、分散剤、安定化剤、着色剤等の添加剤を使用して公知の方法により製剤化することが出来る。これらの無毒性の添加剤の具体例を以下に列挙する。
崩壊剤としては、でんぷん及びその誘導体(カルボキシメチルスターチ、ヒドロキシプロピルスターチ等)、セルロース及びその誘導体(カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等)、炭酸塩(炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム等)、トラガント、ゼラチン、寒天等が挙げられる。
本発明の慢性閉塞性肺疾患治療剤の投与量は、対象とする人間をはじめとする温血動物の種類、症状の軽重、医師の判断等により広範囲に変えることが出来るが、一般に有効成分として、経口投与の場合は、体重1kg当たり1日に0.01〜50mg、好ましくは、0.05〜10mgである。
また非経口投与の場合は、体重1kg当たり1日に0.01〜10mg、好ましくは0.01〜5mg投与することが好ましい。また、上記投与量は1日1回又は数回に分けて投与することが出来、患者の症状の軽重、医師の診断に応じて適宜変えることが出来る。
本実施例は、本発明のキノリノン誘導体の安全性を確認するため行ったものである。以下に試験方法を説明する。
(試験方法)
マウス用胃ゾンデを用いて化合物32、53、55、56、58、87、147、173、181、204、236、276、303、309、330、359、396、401、459、514、519、546〜556、581の7−アミノキノリノン誘導体の1000及び2000mg/kgを1群5匹のマウス(ICR系雄性体重20〜25g)に強制経口投与した。
経口投与後、ケージ内にて7日間飼育し、死亡動物の有無及び一般状態を観察し、観察終了時のマウスの生存率より50%致死量(LD50:mg/kg)を推定した。この結果、試験した全てのアミノキノリノン誘導体のLD50は1000mg/kg以上であり、アミノキノリノン誘導体は極めて安全性が高いことが判明した。
本実施例は、本発明の7−アミノキノリノン誘導体のモルモットにおけるパーオキシナイトライトの吸入により誘発された気道過敏性亢進モデルにおける薬理効果を確認するために行ったものである。以下に試験方法を説明する。
(気道過敏性亢進モデルの作製)
モルモットは18時間以上絶食状態にし、パーオキシナイトライト投与1時間前に、試験物質(30mg/kg)を経口投与し、頸部をエーテル麻酔下で切開し、気管を露出させた。気管内に1mmol/L パーオキシナイトライト0.1mLを空気で押し込むように肺側に投与し、投与後、切開部を縫合して消毒した。
(ヒスタミンに対する気道過敏性の測定)
気道過敏性の測定は、モデル作製日を0日目として、5日目に実施し、モルモットは18時間以上絶食状態にした。肺抵抗の測定(lung resistanc;RLung)は R.E.Gilesらの方法(R.E.Giles, M.P.Finkel and J.Mazurowski:Use of an Analog On-Line Computer for the Evaluation of Pulmonary Resistance and Dynamic Compliance in the Anesthetized Dog. Arch. Int. Pharmacodyn. 194, 213-222 (1971))に準拠して行った。すなわち、ネンブタール(商標名:40mg/kg、i.v.、ペントバルビタールナトリウム)で麻酔し、食道、気管及び頸静脈(ヒスタミン投与用)にカニュレーションを行い、食道及び気管カニューレを人工呼吸器(換気量6mL/kg、換気回数60回/分、SN-480−7)に接続し、フローセンサー(Validyle DF45F (流速用)及び DP45P (圧力用)に接続)を介して、総合呼吸機能測定システム(PULMOS−II;M.I.P.S)により生理食塩水及びヒスタミン(32μg/kg)、静脈内投与(投与液量0.1mL/kg)後のRLungを測定した。投与前のRLungは測定開始後20呼吸から3呼吸分、生理食塩液投与のRLungは生理食塩水投与後5呼吸から3呼吸分、ヒスタミン投与によるRLungは ヒスタミン投与後の20呼吸以内の最大気道抵抗値とその前後の計3呼吸分の肺抵抗の平均値とした。(なお、測定中の動物の胎動等によるRLungの異常値はこれらの計算には採用しない)
なお、肺抵抗の増加率は以下の式で算出した。
肺抵抗の増加率(%)=([ヒスタミン投与後のRLung]−[投与前のRLung])/ [投与前のRLung]×100
本実施例は、本発明における7−アミノキノリノン誘導体のパーオキシナイトライトの消去能を確認するため、ジヒドロローダミン123を用いたパーオキシナイトライト定量法を試験系に用いて、試験物質の抗酸化作用を評価したものであり、本法は、ニトリックオキサイド、生物と化学、第1巻、145−157、1997年(NITRIC OXIDE:Biology and Chemistry Vol.1,145−157,1997)記載の方法である。
(試験物質、試薬の調製)
1.試験物質の調製
試験物質約10mgを秤量し、10%Tween80溶液で溶解させ、5×10-3 mol/Lに調製した。次いで、0.1mol/Lリン酸緩衝液 (pH=7.4)で5×10-4mol/Lに希釈した。更に1%Tween80含有リン酸緩衝液で段階的に希釈し、目的の試験物質液濃度に調製した。調整は、用時に行った。試験物質の最終濃度は、3×10−6、1×10−6、3×10−7、1×10−7、3×10−8mol/Lとなるように調整を行った。
1)パーオキシナイトライト濃度の測定
パーオキシナイトライト溶液((株)同仁化学研究所製)20μLに、0.1mol/L 水酸化ナトリウムを1980μL加え100倍に希釈した。紫外可視分光光度計を用いて300nm付近の極大吸収波長の吸光度を測定し、以下の式にて濃度を算出した。
濃度(mmol/L)=(吸光度/1670)×100×1000
2)100μmol/L パーオキシナイトライト溶液の調製
前項で算出した濃度を基に0.1mol/L 水酸化ナトリウム溶液で希釈を行い、10mmol/Lに調製した。更に、0.1mol/L 水酸化ナトリウム溶液990μLをエッペンチューブ1.5mLにとり、10mmol/Lに調製した溶液10μLを加え、100μmol/L溶液を調製した。
1)25mmol/L ジヒドロローダミン123保存溶液
ジヒドロローダミン123(Molecular Probes,Inc.製)のアンプルを開封しジメチルスルフォキシド1.155mLを加え溶解させ、25mmol/Lの濃度に調製した。この溶液を20μLずつ分注後、バイオメディカルフリーザー(約-20℃)に保存し、保存溶液とした。
2)500nmol/L ジヒドロローダミン123溶液の調製
0.02% Tween 80含有0.1mol/L リン酸緩衝液490μLに解凍した25mmol/L ジヒドロローダミン123保存溶液10μLを加え、500μmol/Lとした。調製した溶液を0.1mol/Lリン酸緩衝液 (pH=7.4)にて1000倍に希釈し、500nmol/L ジヒドロローダミン123溶液を調製した。
1.反応操作
攪拌子を入れた3.5mL容褐色バイアル瓶に500nmol/L ジヒドロローダミン123溶液1470μLを添加した。次いで、試験物質液を15μL添加した。ブランクおよびコントロール群には試験物質液の溶媒である1% Tween80含有0.1mol/L リン酸緩衝液を15μL添加した。添加後、スターラーを用いて30分間攪拌した。
攪拌状態のまま、100μmol/L パーオキシナイトライト123溶液を15μL添加した。ブランク群には0.1mol/L 水酸化ナトリウム溶液を15μL添加した。15分間攪拌後、蛍光強度を測定した。
2.蛍光強度測定
分光蛍光光度計を用いて以下の測定条件で反応液の蛍光強度を測定した。
励起波長:500nm、蛍光波長:536nm、測定回数:1回、レスポンス:1sec、ホトマル電圧:Low、励起側バンド幅:10nm、蛍光側バンド幅:10nm
3.ジヒドロローダミン123酸化率の算出
以下の計算式により、コントロールのジヒドロローダミン123酸化率を100として、試験物質を添加したときのジヒドロローダミン123酸化率を算出した。
ジヒドロローダミン123酸化率(%)=(各群の測定値- ブランクの測定値) /(コントロールの測定値- ブランクの測定値)×100
4.50%酸化阻害濃度(IC50)の算出
酸化率50%を挟む2点から直線を求め、50%酸化濃度、すなわち50%酸化阻害濃度(IC50)を算出した。
結果を以下の表に示す。
本実施例は、本発明の7−アミノキノリノン誘導体のモルモットにおけるオゾンの吸入により誘発された気道過敏性亢進モデルにおける薬理効果を確認するために行ったものである。以下に試験方法を説明する。
(気道過敏性亢進モデルの作製)
モルモットは18時間以上絶食状態にし、オゾン誘発1時間前に、試験物質(30mg/kg)、及びテオフィリン(100mg/kg)を投与した。尚無刺激群、及び溶媒コントロール群には、媒体(5mL/kg)を同様に投与した。
アクリル製チャンバー(29×19×25cm)に入れた動物にオゾン発生器(EUV3−XU;荏原実業)により発生させたオゾンを導入し、2時間曝露した。チャンバー内のオゾン濃度は約3ppmとし,曝露中はこの濃度であることを30分間隔でオゾンモニタ(EG−5000;荏原実業)により確認した(実測値;2.53〜3.40ppm)。尚、無刺激群には混合ガス(酸素;95%、炭酸ガス;5%)を同様に曝露した。この時のオゾン濃度についても同様に確認した(許容濃度;0.01ppm以下、実測値;0.00〜0.01ppm)。
気道過敏性の測定は,オゾン曝露終了5時間後に実施し,肺抵抗の測定(lung resistance;RLung)は(実施例2)と同様のR.E.Gilesらの方法に準拠した。すなわち,ネンブタール(商標名:50mg/kg、i.p.、ペントバルビタールナトリウム)で麻酔し、食道及び気管にカニュレーションを行い、食道及び気管カニューレを人工呼吸器(換気量 6ml/kg、換気回数 60回/分、SN−480−7)に接続し、フローセンサー(Validyne DP45F(流速用)及び DP45P(圧力用)に接続)を介して、総合呼吸機能測定システム(PULMOS−II;M.I.P.S)により、メタコリン(100μg/mL、1.5分吸入)吸入後の Rlungを測定した。メタコリンの吸入は,人工呼吸器に接続した超音波式ネブライザー(NE−U17;オムロン松坂)により人工呼吸下にて行った。
採用したRlungは、吸入前、メタコリン吸入ともに、各測定開始後1呼吸から30呼吸までの安定した値10呼吸分とし、そのRlungの平均値を算出した。なお,測定中の動物の胎動等によるRlungの異常値はこれらの計算には採用しなかった。Rlungの増加率は以下の式で算出した。
肺抵抗の増加率(%)=([メタコリン吸入後のRlung]−[投与前Rlung])
/ [投与前のRlung]×100
本発明化合物 50mg
乳糖 950mg
_________________
1000mg
化合物32、及び53の散剤の製造例を示す。乳鉢で、本発明化合物を粉砕し、それに乳糖を添加し、乳棒で粉砕しながら、充分混合し、化合物32及び53の5%散剤を製造した。
本発明化合物 100mg
乳糖 900mg
________________
1000mg
化合物236、及び276の散剤の製造例を示す。実施例5と同様の方法で化合物236、及び276の10%散剤を製造した。
本発明化合物 300mg
乳糖 2000mg
でんぷん 670mg
ゼラチン 30mg
_________________
3000mg
化合物303、309、330、及び359の顆粒剤の製造例を示す。乳鉢内で、本発明化合物を等量のでんぷんと混合粉砕した。これに乳糖、でんぷんの残分を加え混合した。別にゼラチン30mgに精製水1mlを加えて、加熱溶解し、冷後かき混ぜながらこれにエタノール1mlを加え、ゼラチン液としたものを調製し、先の混合物にゼラチン液を添加練合し、造粒した後、乾燥して整粒し、化合物303、309、330、及び359の顆粒剤を製造した。
本発明化合物 5mg
乳糖 62mg
でんぷん 30mg
タルク 2mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
______________________
100mg/錠
化合物514、及び519の錠剤の製造例を示す。乳鉢内で上記配合の20倍量を用いて5mg錠剤の製造をした。すなわち、本発明化合物100mgの結晶を粉砕し、それに乳糖及びでんぷんを加え混合する。10%でんぷんのりを上記の配合体に加え練合し、造粒する。乾燥後、タルク及びステアリン酸マグネシウムを混合し、常法により打錠して、化合物514、及び519の錠剤を製造した。
本発明化合物 300mg
乳糖 2000mg
でんぷん 670mg
ゼラチン 30mg
______________________
3000mg
化合物546、549、551、及び553のカプセル剤の製造例を示す。実施例7と同様の方法で顆粒を製造し、該顆粒100mgずつをカプセルに充填して、化合物546、549、551、及び553のカプセル剤を製造した。
Claims (13)
- R1が水素原子、又は直鎖状もしくは枝分かれした炭素数1〜10のアルキル基である請求項1に記載の7−アミノキノリノン誘導体、又は/及び、その生理学的に許容される塩を有効成分とする慢性閉塞性肺疾患治療剤。
- R2とR3が、各々水素原子、アシル基、直鎖状もしくは枝分かれした炭素数1〜10のアルキル基、又は直鎖状もしくは枝分かれした炭素数2〜10のアルケニル基である請求項1に記載の7−アミノキノリノン誘導体、又は/及び、その生理学的に許容される塩を有効成分とする慢性閉塞性肺疾患治療剤。
- R4とR5が、各々水素原子、アシル基、直鎖状もしくは枝分かれした炭素数1〜10のアルキル基、又は直鎖状もしくは枝分かれした炭素数2〜10のアルケニル基、又はアラルキル基である請求項1に記載の7−アミノキノリノン誘導体、又は/及び、その生理学的に許容される塩を有効成分とする慢性閉塞性肺疾患治療剤。
- R1が水素原子、又は直鎖状もしくは枝分かれした炭素数1〜10のアルキル基であり、R2とR3が、各々水素原子、アシル基、直鎖状もしくは枝分かれした炭素数1〜10のアルキル基、又は直鎖状もしくは枝分かれした炭素数2〜10のアルケニル基であり、R4とR5が、各々水素原子、アシル基、直鎖状もしくは枝分かれした炭素数1〜10のアルキル基、又は直鎖状もしくは枝分かれした炭素数2〜10のアルケニル基、又はアラルキル基である請求項1〜4のいずれか一つに記載の7−アミノキノリノン誘導体、又は/及び、その生理学的に許容される塩を有効成分とする慢性閉塞性肺疾患治療剤。
- R2が水素原子であり、R3が直鎖状もしくは枝分かれした炭素数1〜10のアルキル基、又は直鎖状もしくは枝分かれした炭素数2〜10のアルケニル基である請求項5に記載の7−アミノキノリノン誘導体、又は/及び、その生理学的に許容される塩を有効成分とする慢性閉塞性肺疾患治療剤。
- R2が直鎖状もしくは枝分かれした炭素数1〜10のアルキル基、又は直鎖状もしくは枝分かれした炭素数2〜10のアルケニル基であり、R3が水素原子である請求項5に記載の7−アミノキノリノン誘導体、又は/及び、その生理学的に許容される塩を有効成分とする慢性閉塞性肺疾患治療剤。
- R4が水素原子であり、R5が水素原子、アシル基、直鎖状もしくは枝分かれした炭素数1〜10のアルキル基、又は直鎖状もしくは枝分かれした炭素数2〜10のアルケニル基、又はアラルキル基である請求項6〜7のいずれか一つに記載の7−アミノキノリノン誘導体、又は/及び、その生理学的に許容される塩を有効成分とする慢性閉塞性肺疾患治療剤。
- R5がアシル基である請求項8に記載の7−アミノキノリノン誘導体、又は/及び、その生理学的に許容される塩を有効成分とする慢性閉塞性肺疾患治療剤。
- R5が置換基を有しても良いシンナモイル基からなるアシル基である請求項9に記載の7−アミノキノリノン誘導体、又は/及び、その生理学的に許容される塩を有効成分とする慢性閉塞性肺疾患治療剤。
- R5が4−ヒドロキシ−3−メトキシシンナモイル基、又は、3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシシンナモイル基である請求項10に記載の7−アミノキノリノン誘導体、又は/及び、その生理学的に許容される塩を有効成分とする慢性閉塞性肺疾患治療剤。
- 慢性閉塞性肺疾患が、慢性気管支炎である請求項1記載の慢性閉塞性肺疾患治療剤。
- 慢性閉塞性肺疾患が、肺気腫である請求項1記載の慢性閉塞性肺疾患治療剤。
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