KR960016123B1 - 디-t-부틸페닐 알킬 및 벤질 에테르류 - Google Patents

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Abstract

내용없음

Description

디-t-부틸페닐 알킬 및 벤질 에테르류
본 발명은 알킬기 또는 벤질기가 산성기로 치환된 3,5-디-t-부틸페닐 알킬 또는 벤질 에테르에 관한 것이다. 산성기는 카르복실, 테트라졸릴 또는 카르복스아미도테트라졸릴기일 수 있다. 또한, 본 발명은 상기 화합물을 함유한 약학적 조성물, 상기 화합물을 사용하는 약물학적 방법 및 상기 화합물을 제조하기 위한 합성 중간체에 관한 것이다.
알킬기가 카르복실 치환체를 함유한 3,5-디-t-부틸페닐 알킬 에테르는 당해 분야에 공지되어 있다.
문헌[Ger. Offen. DE 1925423]은 혈청 글리세리드를 낮추는데 유용한 5-(3,5-디-부틸펜옥시)-2,2-디메틸발레르산에 대해 기술하고 있다.
문헌[G.G. Cross 등의 Can. J. Chem., 62(12), 2803-12]은 3,5-디-t-부틸펜옥시아세트산 및 알파-(3,5-디-t-부틸펜옥시)이소부티르산을 니트로화하여 니트로디에논류 및 니트로디엔류를 형성하는 것에 대해 기술하고 있다.
본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물 ; B가 저급 알킬 에스테르, (저급)알킬 아미노(저급)알킬 에스테르, 약학적 허용 (저급)알킬아미노(저급)알킬 에스테르 산-부가염 및 약학적 허용 카르복실레이트 염으로 구성되는 군으로부터 선택된 카르복실인 상기 일반식(I)의 화합물의 유도체 ; B가 테트라졸릴부의 약학적 허용 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염으로부터 선택된 테트라졸릴 또는 카르복스아미도테트라졸릴인 상기 일반식(I)의 화합물의 유도체에 관한 것이다 :
Figure kpo00001
상기 식에서, A는 2 내지 약 7개의 탄소원자를 함유한 알킬렌기 또는 페닐렌기이며 ; B는 카르복실. 테트라졸릴 또는 카르복스아미도테트라졸릴이다.
상기 일반식(I)의 화합물은 알레르기 반응으로 인한 기관지협착을 억제하는데 유용하다.
또한, 본 발명은 신규한 하기 일반식(II)의 화합물에 관한 것이다 :
Figure kpo00002
상기 식에서, A는 전술한 바와 같다.
상기 일반식(II)의 화합물은, 상기 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위한 유용한 합성 중간체이다.
"알킬"과 관련하여 사용된 "저급"이란 용어는 1 내지 약 4개의 탄소원자를 함유한 알킬기를 의미한다.
B가 테트라졸릴 또는 카르복스아미도테트라졸릴인 상기 일반식(I)의 화합물에서 테트라졸릴은 2개의 호변이성질체형으로 존재한다는 것이 당해 분야에 공지되어 있다.
약학적 활성산의 약학적 허용염, 예컨대, 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 알루미늄 및 기타 금속염 및 아민염은 활성면에서 산의 등가물이며, 경우에 따라 흡수 및 체형등에 장점을 제공할 수 있다는 것이 당해 분야에 공지되어 있다. B로서 카르복실을 함유하는 본 발명 화합물의 약학적 허용 카브록실레이트 염은, 산과 염기의 반응후 바람직하게는 완화한 조건하에서 무수상태로 증발시킴으로써 제조된다. 염기의 예로서 나트륨 메톡사이드 또는 아민과 같은 유기염기 또는 수산화나트륨과 같은 무기염기를 들 수 있다. 대안적으로, 카르복실레이트 염의 양이온(예 : 나트륨)은, 제 2 의 양이온의 염이 선택된 용매에 대해 더 불용성일때 제 2 의 양이온(예 : 칼슘 또는 마그네슘)에 의해 치환될 수 있다.
B로서 카르복실을 함유한 본 발명 화합물의 다른 유용한 유도체로서 알킬 에스테르, 알킬아미노알킬 에스테르 및 알킬아미노알킬 에스테르의 염이 있다. 에스테르 유도체에 있어서, 카르복실산기의 수소 부분은 알킬 또는 치환된 알킬로 치환될 수 있다.
에스테르 유도체는 디메틸포름아미드 중에서 본 발명의 화합물의 알칼리 금속염을 알킬 요오다이드 또는 디알킬아미노알킬 클로라이드로 알킬화하거나 또는 다른 표준 합성방법을 사용하여 수득될 수 있다.
B가 테트라졸릴 또는 카르복스아미도테트라졸릴인 상기 일반식(I)의 화합물의 약학적 허용 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염은 당해 분야에서 공지된 방법에 의해 제조된다.
상기 일반식(I)의 화합물은 하기의 반응 과정에 따라 제조될 수 있는데, 식에서 A는 전술된 바와 같다 :
Figure kpo00003
Figure kpo00004
단계(1)에서, 공지된 3,5-디-t-부틸페놀 화합물(III)을 상기 일반식(IV)의 할로니트릴과 반응시켜 상기 일반식(II)의 니트릴을 수득한다. 상기 일반식(III)의 3,5-디-t-부틸페놀 1당량을 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매의 존재하에서 1당량의 할로니트를(IV) 및 1당량의 염기(예 : 수산화나트륨)와 혼합한다. 반응을 약 120℃에서 약 16시간 내지 약 40시간 동안 가열시킨다. 상기 일반식(IV)의 할로니트릴은 공지된 화합물이거나 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
상기 일반식(IV)의 할로니트릴의 예로서 알파-브로모-o-톨루니트릴, 알파-브로모-m-톨루니트릴, 5-클로로발레로니트릴, 7-브로모헵탄니트릴 등을 들 수 있다.
상기 일반식(III)의 화합물은, 예를들면, 재결정 방법 등에 의해 용이하게 분리되고 정제될 수 있다.
단계(2a)에 있어서, 1당량의 상기 일반식(II)의 중간체를 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매의 존재하에서 3.0 내지 6.0당량의 나트륨 아지드, 3.0 내지 6.0당량의 염화 암모늄 및 1.0당량의 염화 리튬과 혼합한다. 상기 반응 혼합물을 약 120℃에서 마개가 있는 플라스크내에서 16시간 내지 64시간 동안 가열한다. 상기 일반식(I)의 서브그룹 화합물인 상기 일반식(V)의 생성물은, 예를들면, 크로마토그래피 또는 재결정 방법과 같은 통상적인 방법에 의해 용이하게 분리되고 정제될 수 있다.
단계(2b)에 있어서, 상기 일반식(II)의 니트릴은 상기 일반식(IV)의 산으로 가수분해된다. 불활성 대기하에서 1당량의 니트릴을, 2-메톡시에탄올과 같은 극성용매의 존재하에서 2 내지 10당량의 염기(예, 수산화칼륨)와 반응시킨다. 상기 반응물은 가수분해가 완결될 때까지 약 16시간 내지 90시간 동안 125℃ 내지 145℃의 온도에서 가열시킨다. 상기 일반식(I)의 서브-그룹인 상기 일반식(VI)의 생성물은 표준 방법에 의해 용이하게 분리 및 정제될 수 있다.
단계(3)에 있어서, 상기 일반식(VI)의 산을 상기 일반식(VII)의 카르복스아미도테트라졸로 전환시킨다. 1당량의 일반식(VI)의 산을 피리딘중에서 1당량의 5-아미노테트라졸 및 2당량의 염화 티오닐과 혼합한다. 반응 혼합물을 실온에서 약 30 내지 90분 동안 교반시킨다. 또 다른 방법으로, 상기 산 및 아미노테트라졸을 톨루엔중에서 삼염화 인과 혼합할 수도 있다. 상기 일반식(I)의 서브-그룹인 상기 일반식(VII)의 생성물을 통상적인 방법에 의해 용이하게 분리 및 정제할 수 있다.
상기 일반식(I)의 화합물의 활성은 생체내 테스트에 의해 증명될 수 있다. 사용된 생체내 테스트는 당해 분야에서 공지된 테스트일 수 있다. 바람직하게, 감작된 기니아 피그에서의 기관지 협착증은 항원투여하자마자 측정된다. 본 발명의 활성 화합물은 kg당 100mg 이하의 복강내 ED40을 나타낸다. 가장 바람직한 화합물은 kg당 25mg에서 활성을 갖는다. 이러한 테스트는 문헌[Piechuta 등, Immunology, 38, 385(1979)]에 광범위하게 개시되어 있으며, 특히, 문헌[Hammerbeck 및 Swingle, Int. Archs. Allergy Appl. Immun. 74 84-90(1984)]에 상세히 개시되어 있다. 이러한 테스트는 다음과 같이 변형된 형태로 사용된다. 하틀레이 기니아 피그 수컷(250-600g)을 클로르페니르아민과 같은 항히스타민으로 예비처리한 후, 항원투여 15분 전에 약 1 내지 40mg/kg으로 본 발명의 화합물을 복강내 투여한다. 저산소증을 막기 위해 압축된 공기원으로부터 일정한 유속으로 공기가 유입되는 챔버의 역전 데시케이터병(18×14cm)에 상기 동물을 넣고, 10mg/ml 농도의 난백 알부민 또는 물로 에어로졸 항원투여시킨다. 호흡에 의한 변동 및 챔버를 나오는 공기의 흐름은 벡크만 타입 R 진단그래피(Beckman Instruments, Inc에서 구입)에 결합된 플레이쉬 No. 0000 호흡속도묘사기(Beckman Instrument, Inc., Schiller Park, I11)로 분리된 출구를 통해서 모니터했다. 제 3 의 출구를 통한 에어로졸화는 150mmHg에서 90초 동안 제 4 번의 드빌비스 연무기(The DeVibiss Company, Somerset, PaA.)를 통해 이루어진다. 관찰된 특징적인 호흡패턴은 챔버에서 동시에 일어나는 2개의 공기교환 과정의 합계이다. 하나의 교환 과정은 동물의 체내 및 체외로의 공기흡입 및 배출에 의한 것이며, 또다른 교환 과정은 호흡운동으로 인한 챔버의 안 및 밖으로의 공기의 흡입 및 배출에 의한 것이다. 산출된 트레이싱은 이러한 흐름의 합을 기계적으로 나타낸 것이다. 기관지 협착반응의 정도와 상관관계가 있는 빈도수인, 과장된 호기운동으로 나타나는 특징적인 스파이크('노칭')가 트레이싱상에 중첩된다. 에어로졸 항원투여 시작후 4분 경과된 후에 시작되는 15분 동안의 노칭 빈도수는 여러 처리를 비교하는데 사용된다. t값이 p＜0.05인 경우 효과는 큰 것으로 여겨진다.
콘제트-로슬러(Konzett-Rossler)의 생체내 테스트 방법을 사용하여 실시예 7 및 14의 화합물의 경구활성을 예시했다. 이러한 활성을 하기 방법에 따라 측정했다.
콘제트-로슬러 기법[H. Konzett 및 Rossler, Naunyn-Schmiedbergs Arch. Pharmakol., 195, 71-74(1940)]을 사용해 하틀레이종 기니아 피그(수컷) (350-500g)의 항원투여에 대한 화합물의 효과를 평가했다. 난백 알부민(50mg/kg 복강내 투여)으로 감작시킨 후, 14일이 경과했을때 기니아 피그를 펜토바르비탈(70mg/kg, 복강내 투여)로 마취시키고, 자발적인 호흡을 숙시니콜린(2mg/kg, 복강내 투여)으로 제거했다. 기관을 캐뉼라하고 소형 벤틸레이터(5ml/호흡, 87호흡/분, 10cm 물)로 양성 압력하에서 호흡을 유지시켰다. 시차 압력 트랜스듀서로 호흡속도 묘사기에 의해 연속하여 측정된 폐로의 공기 유출의 생리학적 기록기 상에 증가된 호흡 트레이싱으로 기관지 협착 반응을 나타냈다. 기니아 피그를 클로로페니르아민과 같은 항히스타민으로 예비처리시킨 후, 4%의 수성 아카시아에 현탁된 화합물의 현탁액 약 5 내지 40mg/kg으로 경구투여시킨다. 상기 동물을 30분 후 난백 알부민(300㎍/kg, 정맥내 투여)으로 항원투여했다.
또한 본 발명의 화합물을 테스트하여 류코트리엔 생합성을 억제하는 능력을 알아보았다. 본 발명의 활성화합물은 100μmol 이하의 IC50(바람직하게는 25μmol 미만의 IC50)을 갖는 화합물이다. 가장 바람직한 화합물은 10μmol 이하의 IC50을 갖는다. 이러한 화합물을 완전한 세포 또는 초음파처리된 세포에서 테스트했다. 완전한 세포 분석법은 문헌[Verhagen 등, FEBS Letter 168, 23-28(1984)]에 의해 기재된 분석법과 유사하다. 즉 표준방법을 사용하여 사람의 백혈구를 제조했다. 상기 세포를 5mmol의 염화 칼슘 및 5mmol의 글루타치온을 함유한 pH 7.4의 트리스 완충액내에서 항온배양시켰다. 비이클 또는 약물의 항온배양 후, 상기 세포를 칼슘 아이노포어 A 232187(4㎍/ml)로 활성화시켰다. 실온에서 15분 경과 후, 상기 세포를 원심분리 시키고, 상청액을 방사면역 분석법에 의해 LTC4함량을 분석하기 위해 저장했다. 초음파처리 세포 분석은 문헌[M. Steinhoff 등, Biochim. Biophy. Acta. 68, 28(1980)]의 세포 유리 류코트리엔 생합성 시스템을 이용하는 바, 상기 시스템은 균질화된 래트 호염기성 백혈병 세포로 구성된다. 류코트리엔 합성은 아라키도네이트를 첨가하여 개시되었다. 용액을 원심분리시키고, 상청액을 문헌[Aeringhaus 등, FEBS Letters 146, 111-114]에 개시된 바에 따라 방사면역 분석법을 사용하여 분석했다. 약물을 에탄올 또는 디메틸 설폭사이드에 용해한 후, 5분 동안 예비항은 배양시켰다. 페니돈을 양성 대조군으로 사용했다.
실시예 2, 8, 11, 13, 14, 16 및 17의 화합물은, 전술한 생체내 테스트 방법을 사용하여 류코트리엔 생합성의 억제제인 것으로 밝혀졌다.
따라서, 일반식(I)의 화합물은 포유동물에서 생체내 활성을 나타내는 항알레르기제이다. 하기 표는 본 발명의 화합물을 마우스에 대해 독성 실험하였을때의 결과를 나타낸 것이다. ALD50은 급성 독성 실험했을때 50% 치사율을 야기하는 용량이다. 상기 화합물은 경구 투여(p.o.) 및 복강내 투여(i.p.)로 투여된다.
Figure kpo00005
본 발명의 약학적 조성물은 알레르기 반응에 의한 기관지 협착을 억제하는데 적합한 투약형태의 충분한 양의 일반식(I)의 화합물을 함유한다. 약학적 조성물에서 일반식(I)의 화합물의 유효농도는 투여방법, 투약형태 및 목적하는 정도에 따라 다르다.
천식과 같은 폐질병을 치료하기 위한 투여 방법은 경구, 비경구, 흡입, 좌약 등이 될 수 있다. 적절한 경구 투약 형태는 정제, 엘릭서, 유탁액, 용액, 캡슐 등이며 지연성 또는 서방성 방출 투약 형태를 포함한다. 흡입에 의한 투약 형태는 에어로졸 및 스프레이를 포함하며, 계량된 양으로 투여될 수 있다.
알레르기 또는 알레르기 반응을 치료하기 위해서, 일반식(I)의 화합물은 예를들면 경구, 비경구, 국소, 피하, 흡입 등의 종래 방식에 의해 투여될 수 있다. 경구 및 비경구 투약형태는 폐질병 치료를 위해 개시된 바와 같다. 국소 투약형태는 연고, 스프레이, 서방성 패치, 분말 및 용액 등의 방법을 포함한다.
적합한 투약형태의 제조에 있어서, 희석제, 담체 등의 종래의 성분 및 혼합 방법 등이 사용될 수 있다. 적합한 고형 담체의 예로서 락토오스, 백도토, 수크로스, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등을 들 수 있다. 적합한 액체 담체의 예로서 시럽, 피넛, 오일, 올리브 오일, 물, "PEG 400"(유니온 카바이드에서 시판)와 같은 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다. 또한 담체 또는 희석제들은 종래 기술에서 공지된 시간 지연 물질(예, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트)을 포함할 수 있으며, 이러한 물질은 단독으로 또는 왁스와 합해서 사용된다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로, 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1]
4-(3,5-디-t-부틸펜옥시메틸)-1-벤젠카르보니트릴의 제조
5.1g(25mmole)의 3,5-디-t-부티페놀, 4.2g(25mmole)의 알파-브로모-p-톨루니트릴, 1.0g(25mmole)의 수산화나트륨 및 75ml의 디메틸포름아미드의 혼합물을 약 16시간 동안 120°에서 가열했다. 상기 혼합물을 700ml의 물에 부어 빠르게 고형화 되는 오일을 수득했다. 생성된 고체를 수집하고 물로 세정한 후, 에탄올로 1번, 헥산으로 2번 재결정하여 1.0g의 백색 결정질의 4-(3,5-디-t-부틸펜옥시메틸)-1-벤젠카르보니트릴을 수득했다(m.p. : 118-121℃).
C22H27NO의 분석
이론치(%) : C ; 82.2, H ; 8.5, N ; 4.4
실측치(%) : C ; 82.7, H ; 8.6, N ; 4.1
[실시예 2]
5-{4-[3,5-디-t-부틸펜옥시)메틸]페닐}테트라졸의 제조
3.21g(0.001ml)의 4-(3,5-디-t-부틸펜옥시메틸)-1-벤젠카르보니트릴, 1.95g(0.03mol)의 나트륨 아지드, 1.60g(0.03mol)의 염화 암모늄, 0.42g(0.01mol)의 염화 리튬 및 25ml의 디메틸포름아미드의 혼합물을 마개있는 플라스크내에서 약 64시간 동안 120℃에서 가열했다. 상기 혼합물을 500mol의 물에 부었다. 생성된 침전물을 수집한 후 물로 세정하고 에탄올로 재결정하여 2.7g의 백색 결정질의 5-{4-[3,5-디-t-부틸렌옥시)메틸]페닐}테트라졸을 수득했다(m.p. : 253-255℃).
C22H28N4O의 분석
이론치(%) : C ; 72.5, H ; 7.7, N ; 15.4
실측치(%) : C ; 72.5, H ; 7.9, N ; 15.0
[실시예 3]
4-(3.5-디-t-부틸펜옥시메틸)벤조산의 제조
3.21g(0.01mol)의 4-(3,5-디-t-부틸펜옥시메틸)-1-벤젠카르보니트릴, 5ml 물중의 6.23g(0.1ml)의 수산화 칼륨(90%) 및 30ml의 2-메톡시에탄올의 혼합물을 질소대기하에서 약 16시간 동안 환류 가열했다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 저온의 5% 염산에 부었다. 생성된 침전물을 수집하고, 물로 세정한 후, 공기 건조시키고 에탄올로 재결정하여 2.6g의 크림색 결정질의 4-(3,5-디-t-부틸펜옥시메틸)벤조산을 수득했다(m.p. : 212-215℃).
C22H28O3의 분석
이론치(%) : C ; 77.6, H ; 8.3
실측치(%) : C ; 77.6, H ; 8.5
[실시예 4]
4-(3,5-디-t-부틸펜옥시메틸)-N-(테트라졸-5-일)벤조아미드의 제조
20ml의 피리딘에 용해된 0.61g(5.9mmol)의 5-아미노테트라졸 및 2.00g(5.9mmol)의 4-(3,5-디-t-부틸펜옥시메틸)벤조산 용액을 1.40g(11.8mmol)의 티오닐클로라이드를 적가하여 처리했다. 상기 용액을 1시간 30분 동안 교반시키고, 150ml의 물에 부었다. 생성된 침전물을 수집하고, 물로 세정한 후, 공기 건조시키고 수성 디메틸포름아미드로 재결정하여 1.4g의 백색 고체인 4-(3,5-디-t-부틸펜옥시메틸)-N-(테트라졸-5-일)벤즈아미드를 수득했다(m.p. : ＞290℃).
C23H29N5O2의 분석
이론치(%) : C ; 67.6, H ; 7.1, N ; 17.2
실측치(%) : C ; 67.8, H ; 7.3, N ; 17.6
[실시예 5]
2-(3,5-디-t-부틸펜옥시메틸)-1-벤젠카르보니트릴의 제조
실시예 1의 방법에 따라, 20.6g(0.102mol)의 알파-브로모-o-톨루니트릴을 3,5-디-t-부틸페놀과 반응시켜 9.9g의 백색 결정질인 2-(3,5-디-t-부틸펜옥시메틸)-1-벤젠카르보니트릴을 수득했다.
[실시예 6]
5-{2-[(3,5-디-t-부틸펜옥시)메틸]페닐}테트라졸
3.21g(0.01mol)의 2-(3,5-디-t-부틸펜옥시메틸)-1-벤젠카르보니트릴, 1.95g(0.03mol)의 나트륨 아지드, 1.60g(0.03mol)의 염화 암모늄, 0.42g(0.01mol)의 염화 리튬 및 25ml의 디메틸포름아미드 혼합물을 마개있는 플라스크내에서 약 16시간 동안 120℃에서 가열했다. 반응 혼합물을 200ml의 물에 부은 후, 150ml의 클로로포름으로 추출했다. 클로로포름 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 증발시켜 오일을 수득했다. 용출액으로 98 : 2 : 0.25의 클로로포름 : 메탄올 : 아세트산을 사용하여 50g의 실리카겔 상에서 상기 오일을 급속히 크로마토그래피했다. 생성물을 함유한 분획을 혼합하고, 증발시켜 황색 오일을 수득한 후, 이를 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물로 재결정하여 백색 고체를 수득했다. 고체를 수집하고, 헥산으로 세정한 후, 클로로포름 및 헥산의 혼합물로 재결정하여 0.7g의 백색 고체인 5-{2-(3,5-디-t-부틸펜옥시)메틸]페닐}테트라졸을 수득했다(m.p. : 151-153℃).
C22H28N4O의 분석
이론치(%) : C ; 72.5, H ; 7.7, N ; 15.4
실측치(%) : C ; 72.8, H ; 8.0, N ; 15.5
[실시예 7]
2-(3,5-디-t-부틸펜옥시메틸)벤조산의 제조
6.4g(0.02mol)의 2-(3,5-디-t-부틸펜옥시메틸)-1-벤젠카르보니트릴, 1g(0.05mol)의 90% 수산화칼륨 및 40ml의 2-메톡시에탄올의 혼합물을 약 16시간 동안 130℃에서 가열했다. 대부분의 니트릴이 용해되지 않기 때문에, 온도를 145℃로 상승시키고, 72시간 동안 추가로 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨후, 300mol의 10% 염산에 부었다. 생성된 오일성 갈색 고체를 활성탄으로 탈색시키고 에탄올로 2번 재결정하여 0.8g의 백색 고체인 2-(3,5-디-t-부틸펜옥시메틸)벤조산을 수득했다(m.p. : 173-174℃).
C22H28O3의 분석
이론치(%) : C ; 77.6, H ; 8.3
실측치(%) : C ; 77.5, H ; 8.5
[실시예 8]
2-(3,5-디-t-부틸펜옥시메틸)-N-(테트라졸-5-일)벤즈아미드의 제조
30ml의 피리딘중의 3.40g(0.01mol)의 2-(3,5-디-t-부틸펜옥시메틸)벤조산 및 1.03g(0.01mol)의 5-아미노테트라졸 용액을 2.36g(0.02mol)의 티오닐 클로라이드로 적가 처리했다. 생성된 용액을 40분 동안 교반시킨 후, 300ml의 5% 염산으로 희석하고, 천천히 결정화시켜 검(gum)을 수득했다. 상기 고체를 수집하고, 물로 세정한 후 수성 디메틸포름아미드로 재결정하여 1.3g의 백색 고체인 2-(3,5-디-t-부틸펜옥시메틸)-N-(테트라졸-5-일)벤즈아미드를 수득했다(m.p. : 251-254℃).
C23H29N5O2의 분석
이론치(%) : C ; 67.8, H ; 7.2, N ; 17.2
실측치(%) : C ; 67.7, H ; 7.1, N ; 17.2
[실시예 9]
3-(3,5-디-t-부틸펜옥시메틸)-1-벤젠카르보니트릴의 제조
상기 실시예 1의 방법에 따라, 20.6g(0.10mol)의 알파-브로모-m-톨루니트릴을 3,5-디-t-부틸페놀과 반응시켜 백색 결정인 3-(3,5-디-t-부틸펜옥시메틸)-1-벤젠카르보니트릴을 수득했다.
C22H27N4O의 분석
이론치(%) : C ; 82.2, H ; 8.4, N ; 4.4
실측치(%) : C ; 82.2, H ; 8.5, N ; 4.1
[실시예 10]
5-{3,5-디-t-부틸펜옥시메틸}테트라졸의 제조
상기 실시예 2의 방법에 따라, 3.2g(0.01mol)의 3-(3,5-디-t-부틸펜옥시메틸)-1-벤젠카르보니트릴을 반응시켜 0.5g의 백색 고체인 5-{3-[(3,5-디-t-부틸펜옥시메틸)메틸]페닐}테트라졸 헤미수화물을 수득했다(m.p. : 165-167℃).
C22H278N4O 1/2 H2O의 분석
이론치(%) : C ; 70.7, H ; 7.8, N ; 15.0
실측치(%) : C ; 70.9, H ; 7.9, N ; 15.0
[실시예 11]
3-(3,5-디-t-부틸펜옥시메틸)벤조산의 제조
상기 실시예 3의 방법에 따라, 6.4g의 3-(3,5-디-t-부틸펜옥시메틸)-1-벤젠카르보니트릴을 가수분해 하여 2.5g의 담갈색 고체인 3-(3,5-디-t-부틸펜옥시메틸)벤조산을 수득했다(m.p. : 167-169℃).
C22H28O3의 분석
이론치(%) : C ; 77.6, H ; 8.3
실측치(%) : C ; 77.6, H ; 8.6
[실시예 12]
5-(3,5-디-t-부틸펜옥시)펜탄니트릴의 제조
상기 실시예 1의 방법에 따라, 17.8g(0.11mol)의 5-브로모펜탄니트릴을 20.6g(0.10mol)의 3,5-디-t-부틴페놀과 반응시켜 17.8g의 백색 결정인 3-(3,5-디-t-부틸펜옥시)펜탄니트릴을 수득했다(m.p. : 61-64℃).
C19H29NO의 분석
이론치(%) : C ; 79.4, H ; 10.4, N ; 4.9
실측치(%) : C ; 79.0, H ; 10.3, N ; 5.1
[실시예 13]
5-(3,5-디-t-부틸펜옥시)펜타노산의 제조
상기 실시예 3의 방법에 따라, 5.74g의 5-(3,5-디-t-부틸펜옥시)펜탄니트릴을 가수분해하여 1.1g의 백색 결정인 5-(3,5-디-t-부틸펜옥시)펜타노산을 수득했다(m.p. : 113-115℃).
C19H30O3의 분석
이론치(%) : C ; 74.5, H ; 9.9
실측치(%) : C ; 74.9, H ; 9.9
[실시예 14]
5-[4-(3,5-디-t-부틸펜옥시)부틸]테트라졸의 제조
2.87g(0.10mol)의 5-(3,5-디-t-부틸펜옥시)펜탄니트릴, 1.95g(0.03mol)의 나트륨 아지드, 1.60g(0.03mol)의 염화암모늄, 0.42g(0.01mol)의 염화리듐 및 25ml의 디메틸포름아미드를 함유하는 혼합물을 마개있는 플라스크에서 약 16시간 동안 120℃에서 가열했다. 고압 액체 크로마토그래피에 의해 반응 혼합물을 분석하면 반응물은 여전히 니트릴을 함유하고 있다는 것을 알 수 있었다. 상기 반응물에 1.95g의 나트륨 아지드 및 1.60g의 염화암모늄을 다시 혼입시킨 후 다시 16시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 250ml의 물에 부었다. 생성된 침전물을 수집한 후 물로 세정하고, 공기 건조시킨 후 수성 메탄올로 2번 재결정하여 1.8g의 백색 고체인 5-[4-(3,5-디-t-부틸펜옥시)부틸]테트라졸을 수득했다(m.p. : 140-141℃).
C19H30N4O의 분석
이론치(%) : C ; 69.1, H ; 9.2, N ; 17.0
실측치(%) : C ; 69.0, H ; 9.1, N ; 17.1
[실시예 15]
7-(3,5-디-t-부틸펜옥시)헵탄니트릴의 제조
20.6g(0.10mol)의 3,5-디-t-부틸페놀, 20.9g(0.11mol)의 7-브로모헵탄 니트릴, 4.0g(0.10mol)의 수산화나트륨 및 250ml의 디메틸포름아미드를 함유한 혼합물을 약 40시간 동안 120℃에서 가열했다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 250ml의 물에 첨가했다. 생성된 오일을 분리하고, 250ml의 디메틸 에테르에 용해시켰다. 에테르 용액을 250ml의 10% 수산화 나트륨으로 2번 세정하고, 250ml의 물로 세정한 후, 황산 마그네슘상에서 건조 및 증발시켜 정치 상태에서 고형화되는 오일을 수득했다. 고체를 메탄올로 2번 재결정시켰다. 구조를 NMR 분광분석법에 의해 확인했다.
[실시예 16]
5-[6-(3,5-디-t-부틸펜옥시)헥스-1-일]테트라졸의 제조
실시예 2의 방법에 따라, 2.15g(0.01mol)의 7-(3,5-디-t-부틸펜옥시)헵탄니트릴을 반응시켜 2.5g의 백색 고체인 5-[6-(3,5-디-t-부틸펜옥시)헥스-1-일]테트라졸을 수득했다(m.p. : 113-115℃).
C21H34N4O의 분석
이론치(%) : C ; 70.4, H ; 9.6, N ; 15.6
실측치(%) : C ; 70.7, H ; 9.6, N ; 15.8
[실시예 17]
7-(3,5-디-t-부틸펜옥시)헵타노산의 제조
실시예 3의 방법에 따라, 6.30g(0.02mol)의 7-(3,5-디-t-부틸펜옥시)헵탄니트릴을 가수분해하여 1.9g의 백색 결정인 7-(3,5-디-t-부틸펜옥시)헵타노산을 수득했다(m.p. : 88-90℃).
C21H34O3의 분석
이론치(%) : C ; 75.4, H ; 10.3
실측치(%) : C ; 75.4, H ; 10.4

Claims (11)

  1. 하기 일반식의 화합물 :
    Figure kpo00006
    상기 식에서, A는 2 내지 약 7개의 탄소수를 함유하는 알킬렌기 또는 페닐렌기이고, B는 카르복실이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 2-(3,5-디-t-부틸펜옥시메틸)벤조산인 화합물.
  3. 항알레르기 반응을 얻기 위한 유효량의 상기 제 1 항의 화합물 및 약학적 허용 비이클을 포함하는 항 알레르기성 약학 조성물.
  4. 하기 일반식의 화합물 :
    Figure kpo00007
    상기 식에서, A는 2 내지 약 7개의 탄소수를 함유하는 알킬렌기 또는 페닐렌기이다.
  5. 제 1 항에 있어서, B가 저급 알킬 에스테르, (저급)알킬 아미노(저급)알킬 에스테르, 약학적 허용 (저급)알킬아미노(저급)알킬 에스테르 산-부가염 및 약학적 허용 카르복실레이트 염으로 구성되는 군으로부터 선택되는 카르복실인 유도체.
  6. 하기 일반식의 화합물 :
    Figure kpo00008
    상기 식에서, A는 2 내지 약 7개의 탄소수를 함유하는 알킬렌기 또는 페닐렌기이고, B는 테트라졸릴 또는 카르복스아미도테트라졸릴이다.
  7. 제 6 항에 있어서, B가 테트라졸릴부의 약학적 허용 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염으로부터 선택된 카르복스아미도테트라졸릴 또는 테트라졸릴인 유도체.
  8. 제 6 항에 있어서, B가 테트라졸릴인 화합물.
  9. 제 6 항에 있어서, B가 카르복스아미도테트라졸릴인 화합물.
  10. 제 6 항에 있어서, 5-[4-(3,5-디-t-부틸펜옥시)부틸]테트라졸인 화합물.
  11. 항알레르기 반응을 얻기 위한 유효량의 상기 제 6 항의 화합물 및 약학적 허용 비이클을 포함하는 항 알레르기성 약학 조성물.
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