KR910002371B1 - 치환된 디-t-부틸페놀 및 이것을 함유한 약학적 조성물 - Google Patents

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Description

치환된 디-t-부틸페놀 및 이것을 함유한 약학적 조성물
본 발명은 류코트리엔(leukotriene)합성을 억제하고 항알레르기성을 지닌 화합물에 관한 것이다. 또한 상기 화합물로 구성된 약학적 조성물에 관한 것이다.
류코트리엔은 리폭시게나아제(lipoxygenase)효소 시스템의 작용에 의해 아라키돈 산에서 유도된 신규의 생물학적 활성 조절자이다. 일반적으로 불안전한 전구체인 류코트리엔 A4에서 유도된 2그룹의 류코트리엔이 있다. 그중 제1그룹은 펩티드-리피드 류코트리엔으로서, 이중 류코트리엔 C4및 D4이 가장 중요하다. 상기 화합물들은 천천히 반응하는 아나필락시 물질로서 공지된 생물학적 활성물질로서 간주되고 있다.
류코트리엔은 특히 호흡기관 평활근 및 기타 조직등에 있어서 유효한 평활근 수축제이다. 또한, 류코트리엔은 점액 생성을 촉진하며, 혈관 침투성 변화를 조절하며, 사람의 피부의 유효한 염증조절자이다. 류코트리엔의 제2그룹, 즉 디히드록시 지방산에서 가장 중요한 화합물은 류코트리엔 B4이다. 상기 화합물은 호중구(neutrophils) 및 호산구(eosinophils)에 대한 효능있는 케모테틱제(chemotactic agent)이며, 많은 세포들의 기타 기능을 조절한다. 또한, 임파구와 같은 다른 세포에도 영항을 주는데, 예를 들면 억제 인자 세포 및 천연억제세포(natural killer cells)의 작용을 조절한다. 임파구의 축적을 촉진하는 것이외에 생체내에 주입되었을때 류코트리엔 B4는 효능있는 통각 과민제로서 작용하며 호중구 종속 메카니즘을 통해 혈관 침투성 변화를 조절할 수 있다. 류코트리엔의 두 그룹은 리폭시게나아제 효소가 작용하는 아라키돈산의 산화에 의해 형성된다. (D. M. Bailey등의 Ann, Rpts, Med, Chem 17, 203(1982)를 참조).
호흡기관 증후군
천식 : 류코트리엔은 사람의 기관, 기관지 및 폐실질에 유효한 진경제로서, 에어로졸로 정상인에게 투여될때 30%의 바이탈 카파시티(capacity)의 공기 흐름에서 50%의 감소를 유발하여 히스타민보다 3,800배 더욱 큰 효능을 준다. 류코트리엔은 동물의 혈관 침투성을 증가시키며, 사람의 기관지체외 이식에 있어서 점액생성를 촉진한다. 또는 류코트리엔 B4는 점액생성을 조절함으로써 천식성 폐의 호중구 및 호산성 축적에 대한 중요한 조절자가 될 수 있다. 리폭시게나아제의 생성은 비만 세포 과립의 감소를 조절하는 것으로 생각되며, 사람의 폐비만 세포에 행하여진 최근 연구는 리폭시게나아제 억제자(코티코스테로이드가 아님)는 거대 세포 과립 감소로부터 유발된 항원을 억압한다는 것을 제시하고 있다. 실험실 연구는 사람의 폐에 항원을 투여하면 류코트리엔이 방출되며, 정제된 인체의 거대 세포가 상당량의 류코트리엔을 생성한다는 것을 보여준다. 그러므로, 류코트리엔은 사람의 천식에 있어서 중요한 조절자라는 것을 알 수 있다. 그러므로 리폭시게나아제 억제자는 천식 치료에 대한 신규의 약제이다.(B. Samuelsson, Science, 220, 568-575(1983) 참조).
피부 질환
건식 : 건식은 일반인구의 약 2 내지 6%의 비율을 차지하고 있는 피부 질병이다. 건식 및 이와 관련된 피부 증후에 있어서 적절한 치료가 없었다. 상기 질병에 류코트리엔이 연류된다는 증거는 다음과 같다. 전유두 병변의 진전에 있어서, 가장 초기증상은 류코트리엔이 피부 부위에 나타난다. 루코트리엔 B4를 사람의 피부에 주입하면 호중구의 축적이 일어난다. 따라서 사람의 건식 피부상의 아라키돈산의 신진대사가 비정상적으로 된다. 특히 유리 아라키돈산의 함량이 크게 상승될 뿐만 아니라 리폭시게나아제의 생성량이 증가한다. 류코트리엔 B4는 정상피부에서는 감지되지 않지만 건식 병변에서 생물학적으로 상당량이 감지되었다.
알레르기성 증후
류코트리엔은 알레르기성 비염을 앓는 환자의 코세척시 발견되며 항원 투여후에 크게 증가된다. 류코트리엔은 거대세포 과립 감소를 조절하고 점액의 생성 및 점액의 정화치를 변화시키며 염증성 백혈구의 축적을 조절하는 능력을 통해 상기 질병을 조절한다.
류코트리엔은 또한 기타 질병을 매개한다. 그 보기로서, 과민성 피부염, 통풍성 관절염, 담낭 경축 및 궤양성 대장염등을 들 수 있다. 또한, 류코트리엔은 류코트리엔 C4및 D4가 관상 및 뇌의 동맥 혈관수축자로서 작용하기 때문에 심장 혈관 질병에 있어서 중요한 역할을 하며, 상기 화합물들은 심근층상에 근변력작용음성 효과를 갖는다. 또한 류코트리엔은 백혈구 및 임파구의 기능을 조절하는 능력 때문에 염증 질병의 중요한 조절자이다.
많은 치환된 디-t-부틸페놀은 공지되어 있다. 일반적으로 이러한 화합물들은 황산화제로서 유용하다. 이러한 화합물중 일부는 활성 항염증제로서 공지되어 있다. 즉 비치환 페닐 또는 기타 간단하게 치환된 페닐에 의해 2, 6-디-t-부틸페놀의 4-위치가 치환된 화합물은 항염증제로서 공지되어 있다(미합중국 특허 제4,172,151호 및 기타 문헌을 참조).
그러나, 2, 6-디-t-부틸페놀의 4-위치가 아닐리노기에 의해 치환된 화합물은 아직 공지되어 있지 않는데, 상기 아닐리노기는 카르복시, 테트라졸릴 또는 N-메틸테트라졸을 함유하는 있는부에 의해 치환된다.
본 발명은 아닐리노기 및 산성기를 차례로 함유한 디-t-부틸페놀에 관한 것이다. 이러한 화합물들은 포유동물의 류코트리엔 생합성의 억제제로서 유용하다. 따라서, 상기 화합물들은 알레르기성 증후군, 천식, 심장맥관 질병 및 염증의 치료에 유용한 치료제이다. 상기 화합물로 구성된 약학적 조성물과 상기 화합물을 사용하는 약물학적 방법 및 상기 화합물을 제조하기 위한 합성 중간물이 또한 본 발명의 목적이다.
본 발명은 하기식(I)의 화합물에 관한 것이다 :
Figure kpo00001
상기식에서, R은 각각, 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐(특히, Cl, F), 아미노, 저급 알킬아미노, 저급디알킬아미노, 히드록시, 저급아실아미드, 트리플루오로메틸, 벤조일옥시, 카르복시, 또는 R이 저급알킬카르복실레이트 에스테르, (저급)알킬아미노(저급)알킬 에스테르, 약학적 허용(저급) 알킬 아미노(저급) 에스테르 산 부가염으로부터 선택된 카르복시인 화합물의 카르복시 유도체이며 ; n은 0, 1, 2 또는 3인데, n이 2 또는 3인 경우 R 치환체중 하나는 대부분 카르복시이며, n이 2 또는 3인 경우 모든 치환체는 6개 이하의 탄소원자를 함유함을 조건으로하며 ; Z는 탄소-탄소 결합, 1 내지 8개의 탄소원자의 2가 알킬 및 2 내지 8개의 탄소원자의 2가의 알킬렌인데, 알킬 또는 알킬렌인 경우, Z는 메틸 또는 페닐에 의해 임의로 치환되며, 에테르, 티오에테르 또는 페닐렌 결합을 함유하며 ; A는 카르복시, 테트라졸릴 및 N-메틸테트라졸릴로부터 선택되는데 Z가 탄소-탄소 결합인 경우 A는 카르복시이다. 또한 본 발명은 상기식(I)의 화합물의 유도체에 관한 것인데, A가 카르복실일때 상기 유도체는 카르복시부의 저급알킬 카르복실레이트 에스테르, (저급)알킬아미드 (저급)알킬 에스테르, 약학적 허용(저급)알킬아미노(저급)알킬 에스테르 산-부가염 및 약학적 허용 카르복실레이트 염으로부터 선택되며, A가 테트라졸릴일때는 약학적 허용 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염으로부터 선택된다.
A가 테트라졸릴인 상기식(I)의 화합물에서, 테트라졸릴의 2개의 토오토머형은 당업자에게 공지된 바로서 존재한다. 토오토머화 반응은 테트라졸릴 링의 질소 원자가 메틸기에 의해 치환된 경우 테트라졸릴부에는 일어나지 않는다. 대신에 2개의 N-메틸 이성체가 산출되는데, 그중 하나는 메틸기가 1-위치에 있으며, 다른 하나는 메틸기가 2-위치에 있다. 모든 상기 토오토머 및 이성체가 본 발명 범위에 포함된다.
알킬, 알콕시 및 아실아미도에서 "저급"이란 1 내지 4개의 탄소원자를 함유한 직쇄 및 측쇄를 의미한다. 바람직한 저급 알킬 및 저급알콕시는 1 또는 2개의 탄소원자를 함유한다.
상기식(I)의 화합물중 바람직한 화합물은 A가 카르복실인 화합물이다.
또다른 바람직한 상기식(I)의 화합물은 R이 카르복실인 화합물이다.
또다른 바람직한 상기식(I)의 화합물은 R이 수소인 화합물이다.
약학적으로 활성인 카르복실산의 아민염과 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 알루미늄 및 기타 금속과 같은 약학적 허용염은 활성도면에서 산동등물이므로, 경우에 따라 흡착, 제형등면에서 여러 잇점을 제공하기도 한다. A로서 카르복실기를 함유한 본 발명 화합물의 약학적 허용 카르복실레이트 염은 불활성 대기 및 바람직하게는 완만한 조건하에서 산과 염기의 반응후 증발, 건조시킴으로서 제조된다. 염기는 소디움 메톡사이드 또는 아민과 같은 유기물질 또는 수산화나트륨과 같은 무기물질이다. 또한, 카르복실레이트 염의 양이온(예 : 나트륨)은 2가 양이온(예, 칼슘 또는 마그네슘이 선택 용매에 더 불용성인 경우, 상기 2가 양이온으로 치환될 수 있다.)
A로서 카르복실을 함유한 본 발명 화합물의 기타 유용한 유도체의 보기로서 알킬 에스테르, 알킬 아미노알킬 에스테르 및 알킬 아미노알킬 에스테르의 염을 들 수 있다. 에스테르 유도체, 즉 카르복실산기의 수소부는 알킬 또는 치환된 알킬, 바람직하게는 알킬아미노 알킬기로 치환될 수 있다.
본 발명 화합물의 에스테르는 산성 화합물의 제조과정중 중간물질로 산출될 수 있다. 경우에 따라, 상기 에스테르는 표준합성 방법의 사용에 의해 직접 제조될 수 있다. 이러한 에스테르는 항알레르기 활성을 지니지만 합성과정의 중간물질로서 주관심이 되는데, 경우에 따라 가수분해성 또는 염-형성 에스테르가 치료제로서 주목 되기도 한다. 바람직한 에스테르는 알킬기에 1 내지 4개의 탄소원자를 지닌 알킬 에스테르 및 알킬 아미노 알킬 에스테르이다. 특히, 염산염을 형성하는 알킬 아미노알킬 에스테르(예 :디메틸아미노에틸 에스테르)가 바람직하다.
에스테르 유도체는 디메틸포름아미드중에서 본 발명의 화합물의 알칼리 금속염을 알킬 아이오다이드 또는 디알킬아미노알킬 클로라이드로 알킬화 함으로써 제조된다.
약학적 허용 알칼리 금속 및 알칼리 토금속염은 당분야에서 공지된 방법에 의해 A가 테트라졸릴인 상기식(I)의 화합물을 제조함으로써 얻어진다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식(1)의 방법에 따라 제조되는데, 하기 반응식에서 R, n, Z 및 A는 상술된 바와 같다 :
Figure kpo00002
단계(1)의 반응은 공지된 상기식(II)의 3, 5-디-t-부틸-1, 4-p-벤조퀴논 및 상기식(III)의 방향족 아민을 루이스산의 촉매에 의해 응축시키는 것이다. 적합한 방향족아민은 공지된 화합물, 즉 3-아미노벤조산 및 4-아미노벤조산과 같은 아미노벤조산 ; 3, 4-디메톡시아닐린, 4-아미노-2, 6-디-t-부틸페놀등이다.
적합한 루이스산 촉매의 보기로서 보론 트리플루오라이드 에테레이트등을 들 수 있다.
상기 단계(1)의 반응은 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매중에서 반응물들을 혼합한 후 필요에 따라 천천히 가열함으로써 이루어진다. 상기식(IV)의 생성물은 쉽게 분리되며 극성 용매로부터 재결정화 된다.
상기 단계(2)의 반응은 상기식(IV)의 화합물의 아미노기를 아미노기로 환원하는 반응이다. 불활성 용매중에서 수소 가스로 환원하는 촉매적 환원 반응은 용이하게 실시될 수 있다. 환원 반응은 염기(예를 들면 동몰량의 염기) 존재하 또는 중성 조건하에서 실시될 수 있다. 적합한 촉매는 목탄상에 백금 또는 팔라듐이다. 메탄올성 염산내의 아연, 아세트산내의 아연 또는 알칼리 매체내의 소듐 티오설페이트에 의한 환원 반응등, 화학적 방법이 이용될 수도 있다. 상기 단계(2)의 생성물은 중간물질인식(V)의 화합물이다.
단계(3a) 및 (3b)의 반응은 상기식(V)의 디아릴아민과 상기식(VI)의 락톤 또는 상기식(VII)의 헬라이드 유기물의 반응이며, 상기 구조식에서 Y 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같으며 Q는 원하는 산기로 전환될수 있는 기, 예를 들면 니트릴 또는 카르복실레이트 에스테르이다. 상기 반응은 반응물들을 그대로 또는 불활성 용매중에서 혼합한 후 가열하여 상기식(VIII)의 화합물 및 상기식(IX)의 화합물을 제조하는 반응이다. 상기 단계(3b)는 A가 테트라졸릴 또는 N-메틸테트라졸릴, 또는 Z가 비교적 긴 탄화수소 사슬을 갖는 화합물에 대해 바람직하다.
단계(4)의 반응은 상기식(IX)의 화합물의 Q를 원하는 산기로 종래의 방법에 의해 전환시키는 반응으로서, 예를 들면 에스테르를 산으로 비누화하거나, 니트릴을 산으로 가수분해하거나 니트릴을 테트라졸로 전환시키는 반응이다.
A가 N-메틸테트라졸릴인 상기식(I)의 화합물은 A가 테트라졸릴인 상기식(I)의 대응하는 화합물의 알칼리 금속염을 메틸 요오다이드로 알킬화함으로써 제조된다.
상기식(1)의 화합물의 항알레르기 생물학적 활성은 리폭시게나아제 활성과 류코트리엔 합성의 억제를 측정하는 실험관내 분석법 및 기관지 협착의 억제를 측정하는 생체내 분석법 등 여러가지 분석법에 의해 입증될 수 있다. 그러나, 상기식(I)의 화합물중 어떤 화합물은 1985년 7월 22일에 출원된 미합중국 특허출원 제757,358호에 명시된 항알레르기성 화합물의 프로-약제(prodrug)이므로, 본 발명 화합물의 생물학적 활성은 전술된 바와 같이 생체내에서 가장 바람직하게 증명된다. 이러한 가정의 프로 약제-약제의 관계의 예로는 N-(3-카르복시페닐)-N-(3, 5-디-3차-부틸-4-히드록시페닐)숙신산이 미합중국 특허출원 제757,358호에 명시된 바의 3-(3, 5-디 -3차-부틸-4-히드록시아닐리노)벤조산의 프로약제가 된다.
부가하면, 상기식(I)의 화합물에 의한 리폭시게나아제의 억제를 증명하기 위한 적합한 분석법은 기니아피그의 폐조직 등 포유동물의 폐조직으로부터 유도된 리폭시게나아제를 이용한다. 이러한 분석법의 예는 Ben Aziz등의 Anal. Biochem. 34, 88(1970)에 기술되어 있다. 리폭시게나아제 활성의 억제는 빠르고 감응성이 좋은 분광계에 의해 측정된다. 상기식(I)의 화합물은 100마이크로 몰이하의 IC50(50%의 효소 활성이 억제되는 농도)를 갖는다. 바람직한 화합물은 50마이크로몰 이하의 IC50을 갖는다.
상기식(I)의 화합물의 활성은 류코트리엔 억제에 대한 더 상세한 테스트에 의해 증명될 수 있다. 상기 테스트에서는 균질화된 쥐의 호염기성 임파구 세포로 구성된(M. Steinhott등 Biochim. Biophys. Acta. 68, 28(1980)의 무세포 류코트리엔 생합성 시스템을 사용했다. 류코트리엔 합성은 아라키돈에이트의 첨가에 의해 개시된다. 용액을 원심분리하고, 상청액은 Aeringhaus등(FEBS Letter 146, 111-114)에 의해 기술된 바에 따라 진행된 방사능면역분석법을 사용하여 분석한다. 즉 약제를 에탄올 또는 디메틸 설폭사이드에 용해하고 5분동안 예비-배양시킨다. 페니돈은 양성 대조군으로 사용한다. 상기식(I)의 화합물은 100마이크로몰 또는 그 이하의 IC50을 갖는다.
상기식(I)의 화합물은 시클로옥시게나아제의 억제제로서 비교적 불활성이다. 이러한 사실은 생체내의 항알레르기성 활성이 우수해지기 때문에 중요하다. 시클로옥시게나아제 억제를 측정하기에 용이한 실험실내의 방법은 트롬복산 B2 생성량을 사람의 혈액 응고법으로 측정하는 분석법이다. 트롬복산 B2 생성은 Patrono등(Thromb. Res. 17, (1980))에 의해 명시된 방사능 면역 분석법에 의해 측정된다. 상기식(I)의 화합물은 상기 분석법에 따라 테스트 될때 100마이크로몰 이하의 농도에서 기대되는 바의 활성을 보여주지 않는다.
상기식(I)의 화합물의 항알레르기성 활성을 증명하는데 사용되는 생체내 테스트는 당분야에서 공지된 바이다. 감작된 기니아 피그의 기관지 협착은 항원 투여 직후에 측정하는 것이 바람직하다. 상기 테스트는 Piechuta등(Immunology, 38, 385(1979),에 의해 기술되어 있으며, Hammerbeck 및 Swingle의 Int. Archs. Allergy Appl lmmun. 74, 84-90(1984)에 상세히 기술되어 있다. 상기 테스트는 하기에 기술된 바와 같이 변형하여 사용했다 :
항히스타민(예 : 클로르페니라민)으로 예비 처리한 후 투여 15분전에 약 1 내지 40mg/kg의 본 발명 화합물이 복강내에 투여되거나, 투여 30분전에 동일 용량을 경구적으로 투여한 하트레이(Hartley) 기니아 돼지(250-600g) 수컷을 1ml당 10mg 농도의 오발부민 또는 물로 에어로졸 투여하다. 산소압 저하를 막기 위하여 압축-공기 원으로부터 챔버에 도입되는 일정한 유속의 공기와 함께 상기 동물들을 역데시케이터 용기(18×14cm)에 넣는다. 호흡으로 인한 변화 및 챔버에서 나오는 공기를 벡크만 R형 다이노그래프(Beckman Instruments, Inc에서 시판되는 것을 이용)가 결합된 Fleisch NO. 0000 뉴모타쵸 그래프(Pneumotachograph)(Beckman Instruments, Inc. Schiller Park, I11에서 시판중인 것을 이용)가 장치된 분리 출구를 통해 모니터한다. 제3의 출구를 통한 에어로졸화는 150mmHg에시 90초동안 No 4 Devilbiss 분무기(Devilbiss Company, Somerset, PA에서 시판중인 것을 이용)를 통해 이루어진다. 관찰되는 특징적인 호흡양상은 챔버에서 동시에 발생하는 2개의 공기 교환 과정의 합을 나타내는 것이다. 그중 하나의 교환과정은 상기 동물의 들이쉼과 내쉼에 의한 것이며, 또 다른 교환 과정은 호흡 운동으로 인한 챔버의 속 및 밖으로의 공기의 흐름에 의한 것이다. 산출된 트레이싱(tracing)은 상기 흐름의 합을 기계적으로 나타낸 것이다. 트레이싱이 겹치는 것은 특징적 스파이킹(노칭 : notching)으로서, 과도한 내쉼 운동을 나타내며, 그 진동수는 기관지 협착 반응의 경중도에 비례한다. 에어로졸 투여의 시작 4분후, 15분동안 노칭의 진동수가 여러 처리와 비교하기 위해 사용되었다. t값이 p＜0.05에 도달하면 그 영향은 상당히 심한 것이다. 상기식(I)의 화합물은 상기 모델상에서 테스트될 때 kg당 100mg 또는 그 이하의 ED40(복강내 또는 경구적) 값을 갖는다. 바람직한 화합물은 kg당 20mg 또는 그 이하의 ED40값을 갖는다. 가장 바람직한 상기식(I)의 화합물은 kg당 10mg의 ED40값을 갖는다.
즉, 상기식(I)의 화합물은 포유류의 생체내에서 활성을 갖는 항알레르기제이다. 본 발명의 약학적 조성물은 류코트리엔의 포유류생합성을 억제하거나 또는 바라는 바의 치료에 적합한 함량의 상기식(1)의 화합물을 함유한다. 본 발명의 조성물에서 상기식(I)의 효과적 농도는 투여방식, 투여용량 및 원하는 약물학적 효과 및 준위에 따라 다르다.
천식과 같은 폐증후의 치료를 위해 흡입, 좌약등에 의해 경구, 비경구로 투여하는 것이 바람직하다. 적합한 경구 투여 형태는 정제, 에릭시르, 에멀젼, 용액 또는 캡슐등인데, 방출을 지연시키는 용량형도 사용가능하다. 흡입에 의한 투여 형태는 에어로졸 및 분무이며, 바라는 바에 따라 계량 용량으로 투여할 수 있다.
기타 알레르기 또는 알레르기 반응의 치료를 위해 상기식(I)의 화합물은 종래 투여방식, 예를 들면 흡입등에 의한 경구, 비경구, 국소, 피하투여 방식에 의해 투여된다. 경구 및 비경구 투여형은 폐치료에 기술된 바와 같다. 국소 투여형의 보기로서 연고, 분무, 조절방출패치, 분말, 용액등을 들 수 있다.
흡입치료를 위한 투여방식으로 좌약등에 의한 경구, 비경구 투여를 들 수 있다. 여러 투여형은 상술된 바와 같다.
건선 및 과민성 피부염과 같은 피부 질병치료를 위해 경구, 국소 또는 비경구 투여가 유용하다. 환부에 사용되는 국소치료에 있어서 연고, 패치, 조절방출패치, 에멀젼과 같은 투여형태가 편리하다.
폐혈관증후의 치료를 위해 경구 또는 비경구등의 적합한 투여방식이 사용되고 있다.
상술된 바의 상용의 투여형태 이외에 상기식(I)의 화합물은 여러 용도 및 증후에 따라 혹은 편리한 조절방출수단 및/또는 이동장치에 의해 류코트리엔 합성의 억제를 위해 투여될 수 있다.
적합한 투여형의 제조에 있어서, 종래의 성분(예를 들면, 희석제, 담체)등이 사용된다. 적합한 고체 담체의 보기로서 락토오스, 테라알바, 슈크로오스, 탈크, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르 산 등을 들 수 있다. 적합한 액체 담체의 보기로서, 시럽, 피넛트 오일, 올리브 오일, 물, 폴리에틸렌 글리콜(예 : PEG400 ; Union Carbide에서 시판)등을 들 수 있다. 또한, 담체 또는 희석제에는 당분야에서 공지된 시간 지연 물질, 예를 들면 글리세릴 모노 스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트등을 포함하는데, 상기 물질들은 단독으로, 또는 왁스와 결합해서 사용된다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로 하기 실시예에 의해 본 발명이 제한되지는 않는다.
[실시예 1]
5-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시-N-페닐아닐리노)-5-옥소펜타논 산의 합성
1.1g(0.010몰)의 글루타르산 무수물, 3.0g(0.010몰)의 공지된 4-아닐리노-2, 6-디-t-부틸페놀 및 30ml의 1, 2-디메톡시에탄을 혼합하고 24시간동안 환류하에서 가열한다. 반응의 부피를 질소 스트림하에서 2/3로 감소하고, 24시간동안 다시 가열한다. 잔류하는 용매를 회전 증발기 상의 진공하에서 제거한다. 수득한 고체를 헥산 및 헥산의 혼합물로 2번, 에탄올 및 물의 혼합물로 2번 계속해서 재결정화 하여 0.6g의 회색을 띤 결정체 5-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시-N-페닐아닐리노)-5-옥소펜타논 산을 얻는다(융점 : 168-170℃)
C25H33NO4의 분석
산출치(%) : C ; 73.0, H ; 8.1, N ; 3.4
실측치(%) : C ; 73.2, H ; 8.0, N ; 3.0
[실시예 2]
4-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시-N-페닐아닐리노)-4-옥소부타논 산의 합성
1.5g(0.015몰)의 숙신산 무수물, 4.5g(0.010몰)의 4-아닐리노-2, 6-디-t-부틸페놀과 10ml의 1, 2-디메톡시에탄을 혼합하고 48시간 동안 환류하에서 가열한다. 1.5g의 숙신산 무수물 및 5ml의 1, 2-디메톡시에탄을 첨가하고 24시간 동안 다시 가열한다. 반응 혼합물을 얼음 배스에서 냉각한다. 결과의 침전물을 수취하여 소량의 냉각된 1, 2-디메톡시 에탄으로 세정한 후, 에탄올 및 물의 혼합물로 재결정하여 3.7g의 회색을 띤 4-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시-N-페닐아닐리노)-4-옥소부타논산(융점 : 205-208℃)을 얻는다.
C24H31NO4의 분석
산출치(%) : C ; 72.5, H ; 7.9, N ; 3.5
실측치(%) : C ; 72.4, H ; 7.8, N ; 3.3
[실시예 3]
5-(3, 5-디 -t-부틸-4-히드록시-N-페닐아닐리노)-5-옥소펜타논 산의 합성
12.0g(0.038몰)의 4-아닐리노-2, 6-디-t-부틸페놀을 55℃의 융점을 지진 12.0g(0.105몰)의 글루타르산 무수물에 첨가한다. 첨가를 하는 동안 반응을 90℃로 가온시킨 후, 반응을 50℃로 냉각시키고, 3시간동안 50℃의 온도로 유지시킨다. 그후, 혼합물을 80℃로 가열한 후 실온으로 냉각시킨다. 반응 물질을 분말로 연마한 후 그 분말을 물속에서 가열시킨다. 결과의 탁한 용액을 냉각한 후, 묽은 수산화 나트륨으로 염기화하고, 디에틸 에테르로 2번 추출한 후 묽은 염산으로 산성화 한다. 결과의 침전물을 수취하고, 건조시킨후, 에탄올 및 물의 혼합물로 재결정화하여 8.9g의 백색 결정질의 5-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시-N-페닐아닐리노)-5-옥소펜타논산(융점 : 168.5-169℃)을 얻는다.
C25H33NO4의 분석
산출치(%) : C ; 73.0, H ; 8.1, N ; 3.4
실측치(%) : C ; 73.6, H ; 8.1, N ; 3.4
[실시예 4]
N-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-N-페닐-2-카르복시페닐아세트아이드의 제조
5.0g(0.016몰)의 4-아닐리노-2, 6-디-t-부틸페놀 및 6.0g(0.037몰)의 호모프탈산 무수물을 140-150℃에서 10분 동안 가열한다. 수득한 고체를 유기층(주로 소량의 클로로포름을 지닌 디에틸 에테르)와 묽은 수용성 수산화나트륨 층으로 분배시킨다. 수용성 층을 묽은 염산수용액에 첨가한 후, 혼합물을 스팀 배스상에서 가열하여 용해된 에테르를 제거하고 호모프탈산을 상기 용액에 첨가한다. 수득한 침전물을 수치하고 건조시켜 6.3g의 밝은 자주색의 고체를 얻는다(융점 : 170-175℃). 그 물질을 에탄올로 재결정화하여 4.9g의 백색 결정질의 N-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-N-페닐-2-카르복시 페닐 아세트아미드를 얻는다(융점 : 182-183℃).
C29H33NO4C2H5OH의 분석
산출치(%) : C ; 73.8, H ; 7.6, N ; 2.8
실측치(%) : C ; 73.6, H ; 8.0, N ; 2.6
[실시예 5]
N-(3-카르복시페닐)-N-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)숙시남산의 제조
질소 대기하에서, 3.0g(0.0088몰)의 3-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시아닐리노)벤조산 및 9.0g(0.090몰)의 숙신산 무수물을 150℃에서 15분 동안 가열한다. 반응 혼합물을 피리딘(50ml) 및 물로 희석하고, 차가운 묽은 염산에 붓는다. 결과의 침전물을 14ml의 에탄올 및 22ml의 물의혼합물로 재결정화하여 백색 고체를 얻는다. 산출 용해하기 위하여 고체를 70ml의 물중에서 가열하고 수취한 후 40ml의 에틸 아세테이트중에서 다시 가열한다. 에틸아세테이트 용액을 여과하여 소량의 불용성 물질을 제거한다. 에틸아세테이트여액을 20ml로 농축한 후 10ml의 헥산으로 희석한다. 결과의 침전물을 수취한 후 건조시켜 1.85g의 백색고체 N-(3-카르복시페닐)-N-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)숙시남산을 얻는다(융점 : 182-183℃ ).
C25H31NO6의 분석
산출치(%) : C ; 68.0, H ; 7.1, N ; 3.2
실측치(%) : C ; 68.2, H ; 7.1, N ; 3.0
[실시예 6]
4-[N-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-N-페닐카르바모일]-3-메틸부티르 산의 제조
질소 대기하에서, 2.97g(0.01몰)의 4-아닐리노-2, 6-디-t-부틸페놀 및 6.40g(0.05몰)의 3-메틸글루타르산 무수물을 140℃에서 2시간 동안 가열한다. 냉각후, 반응 혼합물을 10%의 수산화 나트륨에 현탁시키고, 10%의 염산으로 산성화 한다. 결과의 침전물을 수취하여 물로 세정한 후 공기 건조시키고 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물로 2번 재결정화하여 베이지색 고체를 얻는다. 그 물질을 실리카겔 크로마토 그래피에 의해 정제하고, 에틸 아세테이트로 용출한 후 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물로 연화한다. 결과의 고체를 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물로 재결정하여 2.3g의 백색고체 4-[N-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-N-페닐카르바모일]-3-메틸부티르산을 얻는다(융점 : 153-155℃).
C26H35NO4의 분석
산출치(%) : C ; 73.4, H ; 8.3, N ; 3.3
실측치(%) : C ; 73.4, H ; 8.6, N ; 3.1
[실시예 7]
N-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-N-페닐말레암산의 제조
질소 대기하에서, 2.97g(0.01몰)의 4-아닐리노-2, 6-디-t-부틸페놀 및 4.90g(0.05몰)의 말레인산 무수물의 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 가열한다. 냉각된 반응 혼합물을 10%의 수산화나트륨에 현탁시킨후 10%의 염산으로 산성화한다. 결과의 침전물을 수취하고, 물로 세정한 후 공기 건조시키고 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물로 재결정화하여 노란색 고체를 얻는다. 그 물질을 뜨거운 에탄올에 용해시킨다. 에탄올 용액을 6N의 염산으로 산성화 한 후 물로 포화시킨다. 결과의 침전물을 수취하고 물로 세정하고 공기건조시킨다. 그 물질을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하고 에틸아세테이트로 용출시킨 후 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물로 재결정화하여 0.5g의 노란색 결정질의 N-(3, 5-디-t-부틸-히드록시페닐)-N-페닐-말레암산을 얻는다(융점 : 154-157℃).
C25H29NO4의 분석
산출치(%) : C ; 72.9, H ; 7.9, N ; 3.5
실측치(%) : C ; 73.2, H ; 7.7, N ; 3.3
[실시예 8]
3-[N-(3, 5-디-3차-부틸-4-히드록시페닐)-N-(3-에톡시페닐)카르바모일]프로피온 산의 제조
22.0g(0.10몰)의 3, 5-디-3차-부틸-p-벤조퀴논, 15.1g(0.11몰)의 m-에톡시아닐린, 125ml의 테트라하이드로푸란 및 1ml의 보론 트리플루오라이드 에테레이트의 혼합물을 약 40시간 동안 환류하에서 가열한다. 반응 혼합물을 증발시켜 오일을 얻어 헥산과 10%의 염산으로 분배시킨다. 헥산상을 와트만 IPS상 분리 여과지를 통해 여과하여 건조시킨 후 증발시켜 고체를 얻는다. 그 고체를 헥산으로 저작하고, 수취한 후 헥산으로 세정하고 공기 건조시켜 에탄올로 재결정화 하여 적색고체를 얻는다. 1.0g의 적색 고체를 에탄올로 재결정화하여 0.9g의 적색-오렌지색 결정질의 2, 6-디-3차-부틸-4-(3'-에톡시페닐이미노)-2, 5-시클로헥사디엔-1-온을 얻는다(융점 : 105-107℃).
C22H29NO2의 분석
산출치(%) : C ; 77.8, H ; 8.6, N ; 4.1
실측치(%) : C ; 77.4, H ; 8.5, N ; 3.9
250ml의 테트라하이드로 푸란에 용해된 차콜상의 0.1g의 5% 팔라듐 촉매 및 5.0g(0.0147몰)의 2, 6-디-3차-부틸-4-(3'-에톡시 페닐아미노)-2, 5-시클로헥사디엔-1-온을 함유한 용액을 50psi에서 수소화 한다. 3시간 후 수소화 반응은 종결된다. 그 촉매를 여과에 의해 제거하고 여액을 증발시켜 오일성의 2, 6-디-3차-부틸-4-(3'-에톡시아닐리노)페놀을 얻는다. 그 구조를 NMR 스펙트럼에 의해 확인한다.
5g(0.015몰)의 2, 6-디-3차-부틸-4-(3'-에톡시아닐리노)페놀 및 1.5g (0.015몰)의 숙신산 무수물의 혼합물을 질소 대기하, 140℃에서 2시간 동안 가열한다. 반응을 실온으로 냉각하고 결과의 유리질을 물로 희석한다. 100ml의 10% 수산화나트륨의 첨가에 의해 용액이 되지 않도록 혼합물을 10%의 염산으로 산성화 한다. 결과의 고체를 수취한 후 처음에는 에탄올 및 물의 혼합물로, 다음에는 디에틸에테르 및 헥산의 혼합물로 재결정화 하여 2.6g의 황갈색 고체의 3-[N-(3, 5-디-3차-부틸-4-히드록시페닐)-N-(3-에톡시페닐)카르바모일]프로피온산을 얻는다(융점 : 128-130℃).
C26H35NO5의 분석
산출치(%) : C ; 70.7, H ; 8.0, N ; 3.2
실측치(%) : C ; 70.5, H ; 7.8, N ; 3.4
[실시예 9]
3-[N-(3, 5-디-3차-부틸-4-히드록시페닐)-N-(3-에틸페닐)카르바모일]프로피온산의 제조
22.0g(0.10몰)의 3, 5-디-3차-부틸-p-벤조퀴논, 13.3g(0.11)몰의 m-에틸아닐린, 125ml의 테트라하이드로푸란 1ml의 보론 트리플루오라이드 에테레이트의 혼합물을 40시간 동안 환류하에서 가열한다. 반응 혼합물을 증발시켜 짙은색의 오일을 얻는다. 그 오일을 헥산과 10%의 염산 사이로 분배시킨다. 헥산 상을 와트만 IPS 상 분리 여과지를 통해 여과한후 증발시켜 오일을 얻는다.
30.2g의 상기의 오일, 1
Figure kpo00003
의 에탄올 및 챠콜상의 1.0g의 5% 팔라듐 촉매의 혼합물을 parr 장치(초기 압력=50psi)상에 위치시킨다. 수소의 포화는 약 30분 후 종결된다. 질소 대기하에서, 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 여과 케이크를 탈산소화 에탄올로 세정한다. 여액을 증발시키고 잔사를 톨루엔으로 2번 증발시켜 2, 6-디-3차-부틸-4-(3'-에틸아닐리노)-페놀(짙은 오일)을 얻는다. 그 구조를 NMR 스펙트럼으로 확인한다.
30.1g(0.09몰)의 2, 6-디-3차-부틸-4-(3'-에틸아닐리노) 페놀 및 9.2g (0.09몰)의 숙신산 무수물의 혼합물을 45분 이상에 걸쳐 190℃의 온도로 가열한다. 반응 혼합물을 냉각한 후 10%의 수산화나트륨과 클로로포름 사이로 분배한다. 클로로포름 상을 물로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 오일을 얻는다. 그 오일을 헥산으로 연화하여 고체를 얻은 후, 그 고체를 헥산으로 2번 재결정화하여 1.6g의 밝은 갈색고체를 얻는다. 결과의 물질을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하고 에틸아세테이트로 용출한 후 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물로 재결정하여 0.45g의 결정질의 3-[N-(3, 5-디-3차-부틸-4-히드록시페닐)-N-(3-에틸페닐)카르바모일]프로피온산을 얻는다(융점 : 150-152℃).
C26H35NO4의 분석
산출치(%) : C ; 73.4, H ; 8.3, N ; 3.3
실측치(%) : C ; 73.6, H ; 8.2, N ; 3.3
[실시예 10]
3-[N-(3, 5-디-3차-부틸-4-히드록시페닐)-N-(3-클로로페닐)카르바모일]프로피온 산의 제조
22.0g(0.10몰)의 3, 5-디-3차-부틸-p-벤조퀴논, 14.0g(0.11몰)의 m-클로로아닐린, 125ml의 테트라하이드로푸란 및 1ml의 브론 트리플루오라이드 에테레이트의 혼합물을 약 40시간 동안 환류하에서 가열한다. 반응 혼합물을 증발시켜 오일을 얻어 헥산과 10%의 염산 사이로 분배시킨다. 헥산상을 상 분리 여과지를 통해 여과함으로써 건조시킨 후 증발시켜 22.6g의 짙은색 오일을 얻는다.
5.4g의 상기 오일, 200ml의 에탄올 및 차콜상의 0.1g의 5% 팔라듐 촉매의 혼합물을 parr장치(초기 압력=50psi)상에 위치시킨다. 수소 포화는 30분후 종결된다. 질소 대기하에서, 반응을 여과하고 여과 케이크를 탈산소화 에탄올로 세정한다. 여액을 증발시켜 고체를 얻은 후, 헥산으로 재결정화하여 2.5g의 회색빛을 띤 백색의 2, 6-디-3차-4-(3'-클로로아닐리노)페놀을 얻는다(융점 : 110-111℃).
C20H26ClNO의 분석
산출치(%) : C ; 72.4, H ; 7.9, N ; 4.2
실측치(%) : C ; 72.5, H ; 7.8, N ; 4.4
1.5g(0.0045몰)의 2, 6-디-3차-부틸-4-(3'-클로로아닐리노)페놀 및 0.90g(0.0090몰)의 숙신산 무수물의 혼합물을 질소대기하, 140℃에서 1시간 동안 가열한다. 결과의 고체를 에탄올 및 물의 혼합물로 1번, 에틸아세테이트 및 헥산의 혼합물로 2번 재결정화하여 0.55g의 백색고체 3-[N-(3, 5-디-3차-부틸-4-히드록시페닐)-N-(3-클로로페닐)카르바모일]프로피온산을 얻는다(융점 : 204-206℃).
C24H30ClNO의 분석
산출치(%) : C ; 66.7, H ; 7.0, N ; 3.2
실측치(%) : C ; 67.1, H ; 7.0, N ; 3.2
[실시예 11]
3-[N-(3, 5-디-3차-부틸-4-히드록시페닐)-N-(4-벤조일옥시페닐)카르바모일]프로피온산의 제조
5.5g(0.025몰)의 3, 5-디-3차-부틸-p-벤조퀴논, 5.9g(0.075몰)의 p-벤조일옥시아닐린, 50ml의 테트라하이드로푸란 및 0.25ml의 보론 트리풀루오라이드 에테레이트의 혼합물을 질소 대기하, 스팀콘에서 2시간 동안 가열한다. 잔사를 뜨거운 헥산에 넣는다. 헥산용액을 실리카겔의 흡착(suction) 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 증발시켜 오렌지색 고체를 얻는다. 고체를 헥산으로 재결정화하여 8.6g의 오렌지색 고체 2, 6-디-3차-부틸-(4'-벤조일옥시페닐이미노)-2, 5-시클로헥사디엔-1-온을 얻는다(융점 : 142-145℃).
C26H29NO3의 분석
산출치(%) : C ; 78.0, H ; 7.0, N ; 3.4
실측치(%) : C ; 77.6, H ; 7.1, N ; 3.2
5.0g의 2, 6-디-3차-부틸-4-(4'-벤조일옥시이미노)-2, 5-시클로헥사디엔-1-온, 200ml의 에탄올 및 차콜상의 0.1g 10% 팔라듐 촉매의 혼합물을 Parr 장치(초기압력=50psi)상에 위치시킨다. 수소 포화는 약 30분후 종결된다. 질소 대기하에서, 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거한 후, 여과 케이크를 탈산 소화 에탄올로 세정한다. 여액을 증발하여 고체를 얻은 후 헥산으로 재결정화하여 2.4g의 오렌지색 결정지의 2, 6-디-3차-부틸-4-(4'-벤조일옥시아닐리노)페놀을 얻는다(융점 : 138-140℃).
C27H31NO3의 분석
산출치(%) : C ; 77.7, H ; 7.5, N ; 3.4
실측치(%) : C ; 77.7, H ; 7.5, N ; 3.2
2.4g(0.0057몰)의 2, 6-디-3차-부틸-4-(4'-벤조일옥시아닐리노)페놀 및 0.58g(0.0057몰)의 숙신산 무수물의 혼합물을 질소대기하, 약 160℃의 온도에서 1.5시간 동안 가열시킨다. 결과의 용액을 에틸아세테이트로 재결정화하여 0.7g의 백색고체 3-[N-(3, 5-디-3차-부틸-4-히드록시페닐)-N-(4-벤조일옥시페닐)카르바모일]프로피온산을 얻는다(융점 : 131-132℃).
C31H35NO6의 분석
산출치(%) : C ; 71.9, H ; 6.8, N ; 2.7
실측치(%) : C ; 72.2, H ; 6.9, N ; 2.6

Claims (4)

  1. 하기식(I)의 화합물 또는 그것이 약학적 허용염.
    Figure kpo00004
    상기식에서, R은 각각 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐, 벤조일옥시, 카르복시이고 ; Z는 탄소-탄소 결합인 C1-8의 2가 알킬 또는 C2-8의 2가 알킬렌이며, 이들은 메틸 또는 페닐에 의해 치환될 수 있으며 ; A는 카르복시임.
  2. 제1항에 있어서, 각 R이 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 5-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시-N-페닐아닐니노)-5-옥소 펜타논산, 4-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시-N-페닐아닐리노)-4-옥소부타논산, N-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-N-페닐-2-카르복시페닐아세트아미드, N-(3-카르복시페닐)-N-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)숙시남산, 4-[N-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-N-페닐카르바모일]-3-메틸 부티르산 및 N-(3, 5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)-N-페닐말레암산으로부터 선택된 화합물.
  4. 포유동물에서 항 알레르기 반응을 얻을 수 있는 유효량으로 존재하는 상기 제1항의 화합물과 약학적 허용 부형제를 포함한 항 알레르기성 약화적 조성물.
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