NO172386B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser, nærmere bestemt forbindelser som inhiberer leukotriensyntese og som er antiallergiske midler.

Leukotrienene er en gruppe biologisk aktive mediatorer avledet fra arachidonsyre gjennom virkningen av lipoxygenase-enzymsystemer. Det finnes to grupper leukotriener avledet fra det felles ustabile forstadium leukotrien A4. Den første av disse er peptid-lipid-leukotrienene hvorav de viktigste er leukotrien og D^. Disse forbindelsene utgjør tilsammen det biologisk aktive materiale som er kjent som det langsomt reagerende stoff ved anafylakse.

Leukotrienene er viktige kontraksjonsmidler for den glatte muskulatur, særlig den glatte muskulatur i åndedretts-systemet, men også på annet vev. Dessuten fremmer de slimproduksjon, modulerer vaskulære permeabilitetsendringer og er kraftige inflammatoriske mediatorer i human hud. Den viktigste forbindelse i den andre gruppe leukotriener, nemlig dihydroxyfettsyrer, er leukotrien . Denne forbindelse er et kraftig kjemotaktisk middel for neutrofiler og eosinofiler og kan dessuten modulere en rekke andre funksjoner hos disse celler. Den påvirker også andre celletyper som f.eks. lymfo-cyter, og kan f.eks. modulere virkningen av supressorceller og naturlige dreperceller. I tillegg til å fremme akkumuleringen av leukocyter er leukotrien B4, når den injiseres in vivo, også et kraftig hyperalgetisk middel og kan modulere vaskulære permeabilitetsendringer gjennom en neutrofUavhengig mekanisme. Begge leukotriengrupper dannes etter oxydasjon av arachidonsyre gjennom virkningen av et lipoxygenaseenzym. Se f.eks. D.M. Bailey et al., Ann. Rpts. Med. Chem. _17, 203

(1982) .

Respiratoriske tilstander

Astma. Leukotrienene er kraftige spasmogener for human trachea, bronchus og lungeparenchym og når de administreres til normale frivillige som aerosoler, er de 3800 ganger kraftigere enn histamin når det gjelder å indusere en 50% nedgang i luftstrøm ved 30% vitalkapasitet. De medierer økning i vaskulær permeabilitet hos dyr og fremmer slimproduksjon i humane bronchialvev dyrket utenfor organismen. Dessuten kan leukotrien B. også mediere slimproduksjon og være en viktig mediator for neutrofil og oesinofil akkumulering i astmatiske lunger. Lipoxygenaseprodukter menes også å være regulatorer for mastcelle-degranulering, og nylig utførte undersøkelser med humane lungemastceller har antydet at lipoxy-genaseinhibitorer (men ikke corticosteroider) kan undertrykke antigenindusert degranulering av mastceller. In vitro under-søkelser har vist at antigenutfordring av human lunge resulterer i frigjørelsen av leukotriener, og at rensede humane mastceller dessuten kan produsere vesentlige mengder leukotriener. Det er derfor god sannynlighet for at leukotrienene er viktige mediatorer for human astma. Lipoxygenaseinhibi-torer ville derfor være en ny klasse legemidler for behand-lingen av astma. Se f.eks. B. Samuelsson, Science, 220, 568-575 (1983).

Hudsykdommer

Psoriasis. Psoriasis er en human hudsykdom som påvirker mellom 2 og 6% av befolkningen. Det finnes ingen tilfreds-stillende terapi for psoriasis og beslektede hudtilstander. Sannsynligheten for leukotrieninvolvering i disse sykdommene

er som følger. En av de tidligste begivenheter i utviklingen av prepapillære lesjoner er fremkomsten av leukocyter på hudstedet. Injeksjon av leukotrien B4 i human hud resulterer i en uttalt neutrofil akkumulering. Det er store abnormiteter i arachidonsyremetabolismen i hud hos mennesker med psoriasis. Særlig kan det måles svært forhøyede mengder av fri arachidonsyre, samt store mengder lipoxygenaseprodukter. Leukotrien B 4 er blitt påvist i psoriasis-lesjoner, men ikke i biologisk betydelige mengder i ikke-påvirket hud.

Allergiske tilstander

Leukotriener kan måles i nasale vaskevæsker fra pasien-ter med allergisk rhinitis og er svært forhøyet i konsentrasjon etter antigenutfordring. Leukotriener kan mediere denne sykdom gjennom sin evne til å regulere mastcelle-degranulering, til å modulere slimproduksjon og mucocillær sanering, og til å mediere akkumuleringen av inflammatoriske leukocyter.

Leukotriener kan også mediere andre sykdommer. Disse omfatter atopisk dermatitis, giktarthritis, galleblærespasmer og ulcerativ colitis. Dessuten spiller de en rolle i kardio-vaskulær sykdom fordi leukotriener og D, virker som koronare og cerebrale arterievasokonstriktorer, og disse forbindelser kan også ha negativ inotrope virkninger på myokardiet. Dessuten er leukotrienene viktige mediatorer for inflammatorisk sykdom gjennom sin evne til å modulere leukocyt- og lymfocyt-funksjon.

Mange substituerte di-t-fenoler er kjente. Generelt

kan disse forbindelser være nyttige som antioxydanter. Noen av forbindelsene er også kjent for å være aktive antiinflamma-toriske midler.

Forbindelser hvor 2,6-di-t-butylfenoler substituert i 4-stillingen med en usubstituert fenylgruppe eller bestemte på enkel måte substituerte fenylgrupper, er kjente antiin-flammatoriske midler. Se f.eks. US patentskrift nr. 4 172 151 og der angitte referanser.

Det er ikke kjent noen forbindelser hvor en 2,6-di-t-butylfenol er substituert i 4-stillingen med en anilinogruppe, som igjen er substituert med en gruppe inneholdende carboxy, tetrazolyl eller N-methyltetrazolyl.

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av bestemte di-t-butylfenoler inneholdende en anilinogruppe som igjen inneholder en syregruppe. Disse forbindelser er nyttige som inhibitorer for leukotrienbiosyntese hos pattedyr. Som sådanne er forbindelsene nyttige terapeutiske midler for behandling av allergiske tilstander, astma, kardiovaskulære sykdommer og betennelse. Syntesemellomprodukter for fremstilling av slike forbindelser er også beskrevet.

Foreliggende oppfinnelse vedrører således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel hvor hver R uavhengig av hverandre er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen, amino, lavere alkylamino, lavere dialkylamino, hydroxy, lavere acylamido, trifluormethyl, benzoyloxy, carboxy eller en lavere alkylcarboxylatester, alkylaminoalkylcarboxylatester med lavere alkylgrupper, et farmasøytisk akseptabelt alkylaminoalkylestersyreaddisjons-salt med lavere alkylgrupper og et farmasøytisk akseptabelt carboxylatsalt, n er 0, 1, 2 eller 3, med det forbehold, at hvis n er 2 eller 3, er høyst én R-substituent carboxy, og ytterligere med det forbehold, at hvis n er 2 eller 3, inneholder alle R-substituenter tilsammen ikke mer enn 6 carbonatomer, Z er en carbon-carbon-binding, divalent alkyl med inntil 8 carbonatomer eller divalent alkylen med 2 til 8 carbonatomer, og når den er alkyl eller alkylen, kan Z eventuelt være substituert med methyl eller fenyl og kan inneholde en ether-, thioether- eller fenylenbinding, A er carboxyl, tetrazolyl eller N-methyltetrazolyl, med det forbehold, at hvis Z er en carbon-carbon-binding, er A carboxyl, eller et derivat av denne valgt blant lavere alkylcarboxylat-estere, alkylaminoalkylcarboxylatestere med lavere alkylgrupper, farmasøytisk akseptable alkylaminoalkylcarboxylat-estersyreaddisjonssalter med lavere alkylgrupper og farmasøy-tisk akseptable carboxylatsalter av carboxygruppen, når A er carboxyl, og farmasøytisk akseptable alkalimetall- og jord-alkalimetallsalter av tetrazolylgruppen, når A er tetrazolyl.

Analogifremgangsmåten er kjennetegnet ved at

a) for fremstilling av en forbindelse med formel (I), hvor hver R uavhengig av hverandre er hydrogen, lavere

alkyl, lavere alkoxy, halogen, amino, lavere alkylamino, lavere dialkylamino, hydroxy, lavere acylamido, trifluormethyl, benzoyloxy, n er 0, 1, 2 eller 3, med det forbehold at hvis n er 2 eller 3, inneholder alle R-substituenter til

sammen ikke mer enn 6 carbonatomer, Z er en carbon-carbon-binding, divalent alkyl med inntil 8 carbonatomer eller divalent alkylen med 2 til 8 carbonatomer, og når den er alkyl eller alkylen, kan Z eventuelt være substituert med methyl eller fenyl og kan inneholde en ether-, thioether- eller fenylenbinding, A er carboxyl, eller et farmasøytisk akseptabelt carboxylatsalt derav,

hydrolyseres en forbindelse med formel (XI)

hvor Q er cyan eller en carboxylatester,

b) for fremstilling av en forbindelse med formel (I), hvor A er carboxyl og de øvrige symbolene har de ovenfor angitte betydninger, eller et derivat eller salt derav, omsettes en forbindelse med formel (V) med en forbindelse med formel

c) for fremstilling av en forbindelse med formel (I), hvor Z er divalent alkyl med inntil 8 carbonatomer eller

divalent alkylen med 2 til 8 carbonatomer, og Z kan eventuelt være substituert med methyl eller fenyl og kan inneholde en

ether-, thioether- eller fenylenbinding, A er valgt blant tetrazolyl og N-methyltetrazolyl, eller et derivat valgt blant farmasøytisk akseptable alkalimetall- og jordalkalimetall-salter av tetrazolylgruppen, når A er tetrazolyl,

(i) omsettes en forbindelse med formel (XI)

hvor Q er cyan, med et alkalimetallazid, og

(ii) eventuelt methyleres produktet fra trinn

(i), eller

d) for fremstilling av en forbindelse med formel (I), hvor A er en lavere alkylcarboxylatester, alkylaminoalkylcarboxylatester med lavere alkylgrupper eller et farmasøytisk akseptabelt alkylaminoalkylcarboxylatestersyreaddisjonssalt med lavere alkylgrupper, og de øvrige symbolene har de ovenfor angitte betydninger, forestres en forbindelse med formel (XI)

hvor Q er carboxy,

hvoretter, om ønsket, en forbindelse fremstilt ifølge fremgangsmåtene a)-d) overføres i et farmasøytisk akseptabelt derivat eller salt derav.

I forbindelsene med formel I, hvor A er tetrazolyl, forekommer det to tautomere former av tetrazolyl som er velkjent for fagfolk på området. Tautomeri forekommer ikke i tetrazolylgrupper hvor tetrazolylringen er substituert på et nitrogenatom med methyl. I stedet oppnåes 2N-methylisomerer, hvor én har methylgruppen i 1-stillingen og den andre i 2-stillingen. Fremstillingen av alle slike tautomerer og iso-merer er omfattet av oppfinnelsen.

Uttrykket "lavere" slik det her er anvendt i forbindelse med alkyl, alkoxy og acylamido, betegner rettkjedede og forgrenede rester som inneholder 1 til ca. 4 carbonatomer. De foretrukne lavere alkyl- og lavere alkoxyrester inneholder 1 eller 2 carbonatomer.

For tiden foretrukne forbindelser med formel I er de hvor A er carboxyl.

En annen for tiden foretrukket klasse av forbindelser er de hvor R er carboxy.

Foretrukne forbindelser med formel I er de hvor R er hydrogen.

Det er godt kjent for fagfolk på området at farmasøy-tisk akseptable salter, slik som alkalimetall-, jordalkali-metall-, aluminium- og andre metall- og aminsalter av farma-søytisk aktive carboxylsyrer, er ekvivalente med syrene når det gjelder aktivitet, og at de i noen tilfeller til og med kan gi fordeler når det gjelder absorpsjon, formulering og lignende. Farmasøytisk akseptable carboxylatsalter av forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, og som inneholder carboxyl som A, fremstilles i en inert atmosfære ved omsetning av syrer med en base og derpå følgende inndamping til tørrhet, fortrinnsvis under milde betingelser. Basen kan være organisk, f.eks. natriummethoxyd eller et amin, eller uorganisk, f.eks. natriumhydroxyd. Alternativt kan kationet av et carboxylatsalt, f.eks. natrium, være erstattet med et annet kation, slik som kalsium eller magnesium, når saltet av det andre kation er mer uoppløselig i et utvalgt oppløs-ningsmiddel.

Andre nyttige derivater av forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, og som inneholder carboxyl som A, omfatter alkylestere og alkylaminoalkylestere samt salter av de sistnevnte. I esterderivatene er hydrogendelen av car-boxylsyregruppen erstattet med alkyl eller substituert alkyl, fortrinnsvis alkylaminoalkyl.

Estere av forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, kan oppnåes som mellomprodukter under fremstillingen av syreforbindelsen.I noen tilfeller kan estrene fremstilles direkte under anvendelse av standard syntesemetoder. Disse estrene kan oppvise antiallergisk virkning, men de er primært av interesse som syntesemellomprodukter, selv om hydrolyse-bare< eller saltdannende estere i noen tilfeller kan være av interesse som terapeutiske midler. Foretrukne estere er alkylestere og alkylaminoalkylestere med 1 til 4 carbonatomer i alkylgruppen. Særlig foretrukne er alkylaminoalkylestere, slik som dimethylaminoethylestere, som danner salter, f.eks. hydro-klorider.

Esterderivater kan oppnåes ved alkylering av et alkali-metallsalt av forbindelsen i dimethylformamid med et alkyl-jodid eller dialkylaminoalkylklorid.

Farmasøytisk akseptable alkalimetall- og jordalkali-metallsalter kan også fremstilles som forbindelser med formelen I, hvor A er tetrazolyl, ved fremgangsmåter som er kjent for fagfolk på området.

Forbindelsene kan fremstilles etter fremgangsmåter i reaksjonsskjerna 1, hvor R, n, Z og A er som definert ovenfor.

Reaksjonen ifølge trinn (1) er en Lewissyre-katalysert kondensasjon av den kjente forbindelse 3,5-di-t-butyl-l,4-p-benzokinon (II) og et aromatisk amin med formel III. Egnede aromatiske aminer er kjente forbindelser, slik som amino-benzosyrer, f.eks. 3-aminobenzosyre og 4-aminobenzosyre, 3,4-dimethoxyanilin, 4-amino-2,6-di-t-butylfenol og lignende.

Egnede Lewissyre-katalysatorer omfatter bortrifluoridetherat og lignende.

Reaksjonsen ifølge trinn (1) utføres ved å føre reaktantene sammen i et inert oppløsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran, og varme forsiktig opp om nødvendig. Produktene med formel IV er hittil ukjente faste stoffer som lett iso-leres og kan omkrystalliseres fra polare oppløsningsmidler.

Reaksjonen ifølge trinn (2) er en reduksjon av imino-gruppen i forbindelsen med formel IV til en aminogruppe. Den utføres lett under anvendelse av katalytisk reduksjon med hydrogen i gassform i et inert oppløsningsmiddel. Den kan ut-føres under nøytrale betingelser eller i nærvær av en base, f.eks. en ekvimolar mengde base. Egnede katalysatorer omfatter platina eller palladium-på-kull. Kjemiske metoder, som f.eks. reduksjon med sink i methanolisk saltsyre, sink i eddiksyre eller natriumthiosulfat i alkalisk medium, kan også anvendes. Produktet fra trinn (2) er et mellomprodukt med formelen V.

Reaksjonen ifølge trinn (3a) og (3b) er reaksjonen mellom diarylaminet med formel V og enten et lacton med formel VI eller et organisk halogenid med formel VII, hvor Y og Z er som definert ovenfor, og Q er en gruppe som lett kan overføres i den ønskede sure gruppe, hvor f.eks. Q er et nitril eller en carboxylatester. Reaksjonen utføres ved å føre reaktantene sammen enten i ren form eller i et inert oppløsningsmiddel,

og oppvarmet for oppnåelse av forbindelser med formel VIII

og formel IX. Trinn (3b) er foretrukket for forbindelser hvor A er tetrazolyl eller N-methyltetrazolyl, eller hvor Z er en forholdsvis lang hydrocarbonkjede.

Reaksjonen ifølge trinn (4) er overføringen av Q i forbindelsen med formel IX til den ønskede syregruppe på konvensjonell måte, f.eks. forsåpning av en ester til syren eller hydrolyse av et nitril til en syre eller overføring av et nitril til et tetrazol.

Forbindelsene med formel I hvor A er N-methyltetrazolyl, fremstilles fortrinnsvis ved alkylering av et alkali-metallsalt av den tilsvarende forbindelse med formel I hvor A er tetrazolyl, med methyljodid.

Den antiallergiske biologiske virkning av forbindelsene med formel I kan generelt påvises ved en rekke prøver, som omfatter in vitro prøver på måling av inhibering av lipoxygenaseaktivitet og leukotriensyntese, og in vivo prøver for en inhibering av bronchokonstriksjon. Da enkelte av forbindelsene med formel I imidlertid kan være forløperlegemidler for antiallergiske forbindelser omhandlet i norsk patent-søknad nr. 862924, påvises biologisk aktivitet for forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen enkelte ganger best i en in vivo prøve som den tidligere nevnte. Som et eksempel på dette postulerte forløperlegemiddel-legemiddel-forhold menes N-(3-carboxyfenyl)-N-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyfenyl)ravsyre muligens å være et forløperlegemiddel for 3-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyanilino)benzosyre, som er omhandlet i den nevnte patentsøknad nr. 862924.

Nærmere bestemt gjør en egnet prøve for påvisning av inhibering av lipoxygenaseaktivitet med forbindelsene med formel I bruk av lipoxygenase isolert fra pattedyrs lungevev, f.eks. lungevev fra marsvin. Et eksempel på en slik prøve er den som er beskrevet av Ben Aziz et al., Anal. Biochem. 34, 88 (1970). Inhiberingen av lipoxygenaseaktivitet måles ved en hurtig og følsom spektrofotometrisk teknikk. Forbindelsene med formel I fremstilt ifølge oppfinnelsen oppviser en IC^q (den konsentrasjon hvor 50% av den enzymatiske aktivitet inhiberes) på mindre enn 100 umol pr. liter. Foretrukne forbindelser oppviser en IC^q på mindre enn ca. 50 umol pr. liter. Mest foretrukne forbindelser oppviser en IC^q på mindre enn 10 umol pr. liter.

Aktiviteten av forbindelsene med formel I kan også påvises i en mer spesifikk test for inhibering av leukotrienbiosyntese. Denne testen gjør bruk av det cellefrie leuko-trienbiosyntesesystem ifølge M. Steinhoff et al., Biochem. Biophys. Acta 6j^, 28 (1980) , som består av homogeniserte basofile leukemiceller fra rotte. Leukotriensyntese inhiberes ved tilsetning av arachidonat. Oppløsninger sentrifugeres og supernatanter prøves under bruk av en radioimmunologisk prøve utviklet som beskrevet av Aeringhaus et al., FEBS Letter 146, 111-114. Legemidler oppløses i ethanol eller dimethylsulfoxyd og preinkuberes i 5 minutter. Phenidone<®> anvendes som positiv kontroll. Forbindelsene med formel I oppviser en IC^q på 100 Umol pr. liter eller mindre. Foretrukne forbindelser oppviser en IC^q på mindre enn 25 umol pr. liter og mest foretrukket en IC^q på mindre enn 10 umol pr. liter.

Forbindelsene med formel I er forholdsvis inaktive som inhibitorer for cyklooxygenase. Dette er viktig for oppnåelse av god in vivo antiallergisk aktivitet. En passende in vitro metode for måling av cyklooxygenaseaktivitet er en prøve hvor mengden av thromboxan I^-produksjon måles i en prøve for levring av humant blod. Thromboxan l^-produksjonen måles ved en radioimmunologisk prøve som beskrevet av Patrono et al., Thromb. Res. ±1_, 317 (1980) . Forbindelsene med formel I oppviser ikke vesentlig aktivitet ved konsentrasjoner på 100

umol pr. liter.

In vivo prøven anvendt til å påvise den antiallergiske aktivitet hos forbindelsene med formel I kan være en vilkårlig blant de som er velkjente for fagfolk på området. Fortrinnsvis måles bronchokonstriksjon i sensibiliserte marsvin etter utsettelse for antigen. Denne prøve er beskrevet i store trekk av P iechuta et al., Immunology, 3_8, 385 (1979), og mer spesifikt av Hammerbeck og Swingle, Int. Archs. Allergy, Appl. Immun.

74, 84-90 (1984). Den anvendes i en modifisert form på føl-gende måte: hanmarsvin av typen Hartley med vekt på 250 - 600

g som er forbehandlet med et antihistamin, f.eks. klorphenir-amin, og deretter gitt intraperitonealt en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen i en mengde på ca. 1 til 40 mg/kg 15 minutter før utsettelse, eller oralt med samme dose 30 minutter før utsettelse, utsettes for aerosol med enten vann eller ovalbumin i en konsentrasjon på 10 mg pr. ml. Dyrene plasseres deretter under en omvendt eksikatorbeholder (18 x 14 cm) med en konstant strøm av luft som kommer inn i kammeret fra en komprimert luftkilde, for å unngå hypoxia. Den luft-strøm som forlater kammeret, og fluktuasjoner på grunn av respirasjon, vises gjennom en separat utgang med en Fleisch nr. 0000 pneumotakograf (fra Beckman Instruments, Inc., Schiler Park, Illinois) koblet til en Beckman Type R dynograf (fra Beckman Instruments). Aerosolisiering gjennom en tredje utgang foretas gjennom en nr. 4 DeVilbiss forstøver (fra The DeVilbiss Company, Somerset, PA) i 90 sekunder ved 150 mm Hg. Det karakteristiske respirasjonsmønster som iakttas, er

summeringer av to luftutskiftningsprosesser som forekommer samtidig i kammeret. En utskiftningsprosess skyldes innånding og utånding av luft inn og ut fra dyret, mens den andre skyldes luftstrøm inn i og ut av kammeret på grunn av respiratoriske bevegelser. Den oppnådde avtegning er den mekaniske fremstilling av summen av disse strømmene. Anbragt over av-tegningen var en karakteristisk spiss ("notching") som synes å skyldes en unormal stor utåndingsbevegelse hvis hyppighet henger sammen med alvorligheten av den bronchokonstriktive reaksjon. Hyppigheten av "notching" i 15 minutters perioder begynnende 4 minutter etter begynnelsen av aerosolutfordring, anvendes for sammenligning av forskjellige behandlinger. Virkninger betraktes som betydelige dersom t-verdien når opp på p<0,05. Forbindelser med formel I oppviser en intraperi-toneal eller oral ED^q på 100 mg pr. kg eller mindre, når de testes i ovennevnte modell. Foretrukne forbindelser oppviser en ED^q på 20 mg pr. kg eller mindre. De fleste forbindelser med formel I oppviser en ED4q på 10 mg pr. kg.

Forbindelser med formel I er således antiallergiske midler som oppviser in vivo aktivitet i pattedyr. De farma-søytiske preparater vil inneholde en tilstrekkelig mengde forbindelse med formel I i en doseform egnet for inhibering av pattedyrs biosyntese av leukotriener eller for den ønskede behandling. Den effektive konsentrasjon av forbindelsen med formel I i preparatet vil variere etter behov og etter admini-strer ingsmå te, doseringsform og den farmakologiske virkning og det ønskede nivå.

For behandling av pulmonariske tilstander , slik som astma, kan administreringsmåten være oral, parenteral, skje ved inhalasjon, med suppositorier og lignende. Egnede orale doseringsformer er tabletter, eliksirer, emulsjoner, oppløs-ninger, kapsler, herunder former med forsinket eller ved-varende avgivelse. Doseringsformer for administrering ved in-halering omfatter aerosoler og sprayer som kan administreres i avmålte doser om ønsket.

For behandling av andre allergier eller allergiske reaksjoner kan forbindelsen med formel I administreres på

en vilkårlig konvensjonell måte, f.eks. oralt, parenteralt,

topisk, subkutant, ved inhalasjon og lignende. De orale og parenterale doseringsformer er som beskrevet for pulmonarisk behandling. De topiske anvendelsésdoseringsformer omfatter salver, sprayer, plastere med kontrollert avgivelse, pulvere, oppløsninger og lignende.

For behandling av betennelse kan administreringsmåten være oral, parenteral, med suppositorier og lignende. De forskjellige doseringsformer er som beskrevet ovenfor.

For behandling av hudsykdommer, slik som psoriasis, atopisk dermatitis og lignende, kan det anvendes oral, topisk eller parenteral administrering. For topisk påføring på det sykdomsrammede område er salver, plastere, plastere med kontrollert avgivelse, emulsjoner og lignende hensiktsmessige doseringsformer.

For behandling av kardiovaskulære tilstander kan enhver egnet administreringsmåte anvendes.

Ved siden av de alminnelige doseringsformer som er angitt ovenfor, kan forbindelsene med formel I også administreres for forskjellige anvendelser som indikasjoner eller for inhibering av leukotriensyntese ved hjelp av konvensjonelle midler for kontrollert avgivelse og/eller med avgivelsesan-ordninger.

Ved fremstilling av egnede doseringsformer kan det anvendes konvensjonelle blandingsprosedyrer og -ingredienser, f.eks. fortynningsmidler, bærere, etc. Eksempler på egnede faste bærere er laktose, terraalba, sakkarose, talkum, gela-tin, agar, pektin, akasie, magnesiumstearat, stearinsyre og lignende. Eksempler på egnede bærere i væskeform er sirup, jordnøttolje, olivenolje, vann, en polyethylenglycol slik som "PEG 400" (tilgjengelig fra Union Carbide) og lignende.

På tilsvarende måte kan bæreren eller fortynningsmidlet inneholde et vilkårlig tidsforsinkende materiale som er velkjent innen teknikken, slik som glycerolmonostearat eller glycerol-distearat, som er nyttig alene eller f.eks. sammen med voks.

Oppfinnelsen forklares nærmere ved hjelp av eksemplene nedenunder.

Eksempel 1

Syntese av 5-( 3, 5- di- t- butyl- 4- hydroxy- N- fenylanilino)-5- oxopentansyre

1,1 g (0,010 mol) glutaranhydrid, 3,0 g (0,010 mol)

av den kjente forbindelse 4-anilino-2-6-di-t-butylfenol og 30 ml 1,2-dimethoxyethan ble slått sammen og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Volumet av reaksjonsblandingen ble redusert til to tredjedeler under en strøm av nitrogen og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i ytterligere 24 timer. Det gjenværende oppløsningsmiddel ble fjernet under vakuum på en roterende inndamper. Det resulterende faste stoff ble omkrystallisert to ganger fra en blanding av benzen og hexan, og deretter to ganger fra en blanding av ethanol og vann, hvorved det ble oppnådd 0,6 g gråhvitt krystallinsk 5-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-N-fenylanilino) 5- oxopentansyre, smp. 168-170°C.

Analyse: Beregnet for C25<H>33N04:

%C 73,0, %H 8,1, %N 3,0

Funnet: %C 73,2, %H 8,0, %N 3,0

Eksempel 2

Syntese av 4-( 3, 5- di- t- butyl- 4- hydroxy- N- fenylanilino)-4- smørsyre

1,5 g (0,015 mol) ravsyreanhydrid, 4,5 g (0,010 mol) 4-anilino-2,6-di-t-butylfenol og 10 ml 1,2-dimethoxyethan ble slått sammen og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 48 timer. 1,5 g ravsyreanhydrid og 5 ml 1,2-dimethoxyethan ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i ytterligere 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et isbad. Det resulterende bunnfall ble samlet opp, skylt med litt kald 1,2-dimethoxyethan og omkrystallisert fra en blanding av ethanol og vann, hvorved man fikk 3,7 g gråhvit 4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-N-fenylanilino)-4-smørsyre, smp. 205-208°C.

Analyse: Beregnet for C24H31NO4:

%C 72,5, %H 7,9, %N 3,5

Funnet: IC 72,4, %H 7,8, %N 3,3.

Eksempel 3

En annen måte for syntese av 5-( 3, 5- di- t- butyl- 4- hydroxy- N-fenylanilino)- 4- oxopentansyre

12,0 g (0,038 mol) 4-anilino-2,6-di-t-butylfenol ble satt til en 55°C smelte av 12,0 g (0,105 mol) glutarsyrean-hydrid. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 90°C under tilsetningen. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 50°C og ble holdt ved denne temperatur i 3 timer. Deretter ble blandingen oppvarmet en kort tid til 80°C og fikk avkjøles til værelsetemperatur. Reaksjonsmassen ble formalt til et pulver og pulveret ble oppvarmet i vann. Denne uklare oppløsning fikk lov til å avkjøles og ble deretter gjort basisk med fortynnet natriumhydroxyd, ekstrahert to ganger med diethylether og surgjort med fortynnet saltsyre. Det resulterende bunnfall ble samlet opp, tørket og omkrystallisert fra en blanding av ethanol og vann, hvorved man fikk 8,9 g hvitt krystallinsk 5-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-N-fenylanilino)4-oxopentansyre, smp. 168,5-169°C.

Analyse: Beregnet for C25H33N04

%C 73,0, %H 8,1, %N 3,4

Funnet: IC 73,6, IH 8,1, %N 3,4.

Eksempel 4

Fremstilling av N-( 3, 5- di- t- butyl- 4- hydroxyfenyl)- N- fenyl-2- carboxyfenylacetamid

En blanding av 5,0 g (0,016 mol) 4-anilino-2,6-di-t-butylf enol og 6,0 g (0,037 mol) homofthalsyreanhydrid ble oppvarmet ved 140-150°C i 10 minutter. Det resulterende faste stoff ble fordelt mellom et organisk lag (primært diethylether med en liten mengde kloroform) og et lag av fortynnet vandig natriumhydroxyd. Den vandige fase ble satt til fortynnet vandig saltsyre og blandingen ble oppvarmet på et dampbad for avrivning av oppløst ether og for å bringe homo-fthalsyren i oppløsning. Det resulterende bunnfall ble samlet opp og tørket, hvorved man fikk 6,3 g av et lyslilla fast stoff, smp. 170-175°C. Dette materiale ble omkrystallisert fra ethanol, hvorved man fikk 4,9 g hvitt krystallinsk N-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-N-fenyl-2-carboxyfenylacetamid, smp. 182-183°C.

Analyse: Beregnet for C2g^ 23^( :>4l:

%C 73,8, %H 7,6, %N 2,8

Funnet: IC 73,6, %H 8,0, %N 2,6.

Eksempel 5

Fremstilling av N-( carboxyfenyl)- N-( 3, 5- di- t- butyl- 4- hydroxy-fenyl) succinaminsyre

Under en nitrogenatmosfære ble en blanding av 3,0 g (0,0088 mol) 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyanilino)benzosyre og 9,0 g (0,090 mol) ravsyreanhydrid oppvarmet ved 150°C i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 50 ml pyridin og vann, og ble helt ut i kald fortynnet saltsyre. Det resulterende bunnfall ble omkrystallisert fra en blanding av 14 ml ethanol og 22 ml vann, hvorved man fikk et hvitt fast stoff. Dette faste stoff ble oppvarmet i 70 ml vann for oppløsning av eventuell ravsyre, og ble samlet og oppvarmet i 40 ml ethylacetat. Ethylacetatoppløsningen ble filtrert for fjerning av en liten mengde uoppløselig materiale. Ethylacetatfil-tratet ble oppkonsentrert til 20 ml og ble deretter fortynnet med 10 ml hexan. Det resulterende bunnfall ble samlet opp og tørket, hvorved man fikk 1,85 g hvitt fast stoff N-(3-car-boxyfenyl)-N-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)succinaminsyre, smp. 182-183°C.

Analyse: Beregnet for C25H3iN06:

%C 68,0, %H 7,1, %N 3,2

Funnet: %C 6 8,2, %H 7,1, %N 3,0.

Eksempel 6

Fremstilling av 4-[ N-( 3, 5- di- t- butyl- 4 hydroxyfenyl)- N-fenylcarbamoyl]- 3- methylsmørsyre

Under en nitrogenatmosfære ble en blanding av 2,97 g (0,01 mol) 4-anilino-2,6-di-t-butylfenol og 6,40 g (0,05 mol) 3-methylglutaranhydrid oppvarmet ved 140°C i 2 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen oppslemmet i 10% natriumhydroxyd og surgjort med 10% saltsyre. Det resulterende bunnfall ble samlet opp, skylt med vann, lufttørket og omkrystallisert to ganger fra en blanding av ethylacetat og hexan, hvorved man fikk et beigefarget fast stoff. Dette materiale ble renset ved silikagelkromatografi, eluering med ethylacetat etterfulgt av triturering med en blanding av ethylacetat og hexan. Det resulterende faste stoff ble omkrystallisert fra en blanding av ethylacetat og hexan, hvorved man fikk 2,3 g hvitt fast stoff 4-[N-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-N-fenylcarbamoyl]-3-methylsmørsyre, smp. 153-155°C.

Analyse: Beregnet for C26H35N04:

%C 73,4, %H 8,3, %N 3,3

Funnet: IC 73,4, %H 8,6, %N 3,1.

Eksempel 7

Fremstilling av N-( 3, 5- di- t- butyl- 4- hydroxyfenyl)- N- fenyl-maleaminsyre

Under en nitrogenatmosfære ble en blanding av 2,97 g (0,01 mol) 4-anilino-2,6-di-t-butylfenol og 4,90 g (0,05 mol) maleinsyreanhydrid oppvarmet ved 140°C i 2 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble oppslemmet i 10% natriumhydroxyd og ble deretter surgjort med 10% saltsyre. Det resulterende bunnfall ble samlet opp, skylt med vann, lufttørket og omkrystallisert fra en blanding av ethylacetat og hexan, hvorved man fikk et gult fast stoff. Dette materiale ble oppløst i varm ethanol. Ethanoloppløsningen ble surgjort med 6 N saltsyre og deretter mettet med vann. Det resulterende bunnfall ble samlet opp, skylt med vann og lufttørket. Dette materiale ble renset ved silikagelkromatografi, eluering med ethylacetat etterfulgt av omkrystallisering fra en blanding av ethylacetat og hexan, hvorved man fikk 0,5 g gul krystallinsk N-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-N-fenylmaleaminsyre, smp. 154-157°C.

Analyse: Beregnet for C25H2gNC>4:

%C 72,9, %H 7,9, %N 3,5

Funnet: IC 73,2. %H 7,7, %N 3,3.

Eksempel 8

Fremstilling av 3-[ N- 3, 5- di- tert.- butyl 4- hydroxyfenyl)- N-( 3- ethoxyfenyl) carbamoyl] propionsyre

En blanding av 22,0 g (0,10 mol) 3,5-di-tert.-butyl-p-benzokinon, 15,1 g (0,11 mol) m-ethoxyanilin, 125 ml tetrahydrofuran og 1 ml bortrifluoridetherat ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i ca. 40 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet, hvorved man fikk en olje som ble fordelt mellom hexan og 10% saltsyre. Hexanfasen ble tørket ved filtrering gjennom Whatman IPS-faseseparasjonsfilterpapir, deretter inndampet hvorved man fikk et fast stoff. Dette faste stoff ble triturert med hexan, samlet opp, skylt med hexan, lufttørket og deretter omkrystallisert fra ethanol, hvorved man fikk et rødt fast stoff. 1,0 g av dette røde faste stoff ble omkrystallisert fra ethanol, hvorved man fikk 0,9 g rødorange krystallinsk 2,6-di-tert.-butyl-4-(3<1->ethoxyfenylimino)-2,5-cyklohexadien -1-on, smp. 105-107°C.

Analyse: Beregnet for C22<H>29N02:

%C 77,8, %H 8,6, %N 4,1

Funnet: IC 77,4, %H 8,5, %N 3,9.

En oppløsning inneholdende 5,0 g (0,0147 mol) 2,6-di-tert . -butyl-4-(ethoxyfenylimino)-2,5-cyklohexadien-l-on og 0,1 g 5% palladium-på-kull-katalysator i 250 ml tetrahydrofuran ble hydrogenert ved 3,5 kg/cm 2. Hydrogeneringen var fullstendig etter 3 timers forløp. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet ble inndampet, hvorved man fikk 2,6-di-tert.-butyl-4-(3'-ethoxyanilino)fenol som en olje. Strukturen ble bekreftet ved kjernemagnetisk resonansspektro-skopi.

En blanding av 5 g (0,015 mol) 2,6-di-tert.-butyl-4-(3'-ethoxyanilino)fenol og 1,5 g (0,015 mol) ravsyreanhydrid ble oppvarmet under en nitrogenatmosfære ved 140°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til værelsetemperatur og

det resulterende glass ble fortynnet med vann. Tilsetningen av 100 ml 10% natriumhydroxyd ga ikke en oppløsning, så blandingen ble surgjort med 10% saltsyre. Det resulterende faste stoff ble samlet opp og deretter omkrystallisert, først fra

en blanding fra ethanol og vann, og deretter fra en blanding av diethylether og hexan, hvorved man fikk 2,6 g gyllenbrun-farget fast 3-[N-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-N-(3-ethoxyfenyl)carbamoyllpropionsyre, smp. 128-130°C.

Analyse: Beregnet for C2gH35N05:

%C 70,0, %H 8,0, %N 3,2

Funnet: %C 70,5, %H 7,8, %N 3,4.

Eksempel 9

Fremstilling av 3-[ N-( 3, 5- di- tert.- butyl- 4- hydroxyfenyl)- N-( 3- ethylfenyl .) carbamoyl] propionsyre

En blanding av 22,0 g (0,10 mol) 3,5-di-tert.-butyl-p-benzokinon, 13,3 g (0,11 mol) m-ethylanilin, 125 ml tetrahydrofuran og 1 ml bortrifluoridetherat ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 40 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet, hvorved man fikk en mørk olje. Denne olje ble for-

delt mellom hexan og 10% saltsyre. Hexanfasen ble tørket ved filtrering gjennom Whatman IPS-faseseparasjonsfilterpapir og deretter inndampet, hvorved man fikk en olje.

En blanding av 30,2 g av oljen fra trinnet ovenfor,

1 liter ethanol og 1,0 g 5% palladium-på-kull-katalysator ble plassert på et Paar-apparat (initialtrykk 3,5 kg/cm 2). Hydrogenopptaket var fullstendig etter ca. 30 minutters forløp. Under en nitrogenatmosfære ble reaksjonsblandingen filtrert

for fjerning av katalysatoren, og filterkaken ble skylt med deoxygenert ethanol. Filtratet ble inndampet og resten ble koinndampet to ganger med toluen, hvorved man fikk 2,6-di-tert .-butyl-4-(3'ethylanilino)fenol som en mørk olje. Strukturen ble bekreftet ved kjernemagnetisk resonansspektro-skopi.

En blanding av 30,1 g (0,09 mol) 2,6-di-tert.-butyl-4-(3<1->ethylanilino)fenol og 9,2 g (0,09 mol) ravsyreanhydrid ble oppvarmet til en temperatur på 19 0°C i løpet av 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og deretter fordelt mellom

10% natriumhydroxyd og kloroform. Kloroformfasen ble vasket med vann og deretter tørket med magnesiumsulfat og det ble inndampet, hvorved man fikk en olje. Denne olje ble triturert med hexan, hvorved man fikk et fast stoff, og det faste stoff

ble omkrystallisert to ganger fra hexan, hvorved man fikk 1,6 g av et lysebrunt fast stoff. Dette materiale ble renset ved silikagelkromatografi, eluering med ethylacetat etterfulgt av omkrystallisering fra en blanding av ethylacetat og hexan, hvorved man fikk 0,45 g krystallinsk 3-[N-(3,5-di-tert. -butyl-4-hydroxyfenyl)-N-(3-ethylfenyl)carbamoyl]propion-syre, smp. 150-152°C.

Analyse: Beregnet for € 2^ 2^ °^''

%C 73,4, %H 8,3, %N 3,3

Funnet: %C 73,6, %H 8,2, %N 3,3.

Eksempel 10

Fremstilling av 3-[ N-( 3, 5- di- tert.- butyl- 4- hydroxyfenyl)- N-( 3- klorfenyl) carbamoyljpropionsyre

En blanding av 22,0 g (0,10 mol) 5-(3,5-di-tert.-butyl-p-benzokinon, 14,0 g (0,11 mol) m-kloranilin, 125 ml tetrahydrofuran og 1 ml carbontrifluoridetherat ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i ca. 40 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet, hvorved man fikk en olje som ble fordelt mellom hexan og 10% saltsyre. Hexanfasen ble tørket ved filtrering gjennom faseseparasjonsfilterpapir, og ble deretter inndampet, hvorved man fikk 22,6 g av en mørk olje.

En blanding av 5,4 g olje fra trinnet ovenfor, 200 ml ethanol og 0,1 g 5% palladium-på-kull-katalysator ble plassert på et Paar-apparat (initialtrykk 3,5 kg/cm 2). Hydrogenopptaket var fullstendig etter 30 minutters forløp. Under en nitrogenatmosfære ble reaksjonsblandingen filtrert og filterkaken ble skylt med deoxygenert ethanol. Avdampning av filtratet ga et fast stoff som ble omkrystallisert fra hexan, hvorved man fikk 2,5 g gråhvit 2,6-di-tert.-butyl-4-(3<1->kloranilin)-fenol, smp. 110-111°C.

Analyse: Beregnet for C^<qH>^<C>^NO:

%C 72,4, %H 7,9, %N 4,2

Funnet: %C 72,5, %H 7,8, %N 4,4.

En blanding av 1,50 g (0,0045 mol) 2,6-di-tert.-butyl-4-(3<1>kloranilino)fenol og 0,90 g (0,0090 mol) ravsyreanhydrid ble oppvarmet under en nitrogenatmosfære ved 140°C i 1 time. Det resulterende faste stoff ble omkrystallisert en gang fra en blanding av ethanol og vann, deretter to ganger fra en blanding av ethylacetat og hexan, hvorved man fikk 0,55 g hvitt fast stoff 3-[ N-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyfenyl)-N-(3-klorfenyl)carbamoyllpropionsyre, smp. 204-206°C.

Analyse: Beregnet for C^H^qCINO:

%C 66,7, %H 7,0, %N 3,2

Funnet: %C 67,1, %H 7,0, %N 3,2.

Eksempel 11

Fremstilling av 3-[ N-( 3, 5- di- tert.- butyl- 4- hydroxyfenyl)- N-( 5- benzoyloxyfeny1) carbamoy1] propionsyre

En blanding av 5,5 g (0,025 mol) 3,5-di-tert.-butyl-p-benzokinon, 5,9 g (0,075 mol) p-benzoyloxyanilin, 50 ml tetrahydrofuran og 0,25 ml bortrifluoridetherat ble oppvarmet på et dampbad under en strøm av nitrogen i 2 timer. Resten ble tatt opp i varm hexan. Hexanoppløsningen ble renset ved sugekromatografi gjennom silikagel og ble deretter inndampet, hvorved man fikk et orangefarget fast stoff. Det faste stoff ble omkrystallisert fra hexan, hvorved man fikk 8,6 g orangefarget fast 2,6-di-tert.-butyl-4-(4-benzoyloxyfenylimino)-2,5-cyklohexadien-l-on, smp. 142-145°C.

Analyse: Beregnet for: C^gH^NO-j:

%C 78,0, %H 7,0, %N 3,4

Funnet: IC 77,6, %H 7,1, %N 3,2.

En blanding av 5,0 g 2,6-di-tert.-butyl-4-(4'-benzoy1-oxyimino)-2,5-cyklohexadien-l-on, 200 ml ethanol og 0,1 g 10% palladium-på-kull-katalysator ble plassert på et Paar-apparat (initialtrykk 3,5 kg/cm 2). Hydrogenopptaket opp-hørte etter ca. 30 minutters forløp. Under en nitrogenatmosfære ble reaksjonsblandingen filtrert for fjerning av katalysatoren, og filterkaken ble skylt med deoxygenert ethanol. Inndamping av filtratet ga et fast stoff som ble omkrystallisert fra hexan, hvorved man fikk 2,4 g orangefarget krystallinsk 2 , 6-di-tert. -butylr-4- (4 ' -benzoyloxyanilino) fenol,

smp. 138-140°C.

Analyse: Beregnet for C^yH^NO^:

%C 77,7, %H 7,5, %N 3,4

Funnet: %C 77,7, %H 7,5, %N 3,2.

En blanding av 2,4 g (0,0057 mol) 2,6-di-tert.-butyl-4-(4'-benzoyloxyanilino)fenol og 0,58 g (0,0057 mol) ravsyreanhydrid ble oppvarmet under en nitrogenatmosfære ved en temperatur på ca. 160°C i 1,5 timer. Det resulterende faste stoff ble omkrystallisert fra ethylacetat, hvorved man fikk 0,7 g av et hvitt fast 3-[-N-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyfenyl)-N-(4-benzoyloxyfenyl)carbamoyl]propionsyre, smp. 131-132°C. Analyse: Beregnet for: C3iH35N06: %C 71,9, %H 6,8, %N 2,7

Funnet: %C 72,2, %H 6,9, %N 2,6.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel

hvor hver R uavhengig av hverandre er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen, amino, lavere alkylamino, lavere dialkylamino, hydroxy, lavere acylamido, trifluormethyl, benzoyloxy, carboxy eller en lavere alkylcarboxylatester, alkylaminoalkylcarboxylatester med lavere alkylgrupper, et farmasøytisk akseptabelt alkylaminoalkylestersyreaddisjons-salt med lavere alkylgrupper og et farmasøytisk akseptabelt carboxylatsalt, n er 0, 1, 2 eller 3, med det forbehold, at hvis n er 2 eller 3, er høyst én R-substituent carboxy, og ytterligere med det forbehold, at hvis n er 2 eller 3, inne- I holder alle R-substituenter tilsammen ikke meir enn 6 carbonatomer, Z er en carbon-carbon-binding, divalent alkyl med inntil 8 carbonatomer eller divalent alkylen med 2 til 8 carbonatomer, og når den er alkyl eller alkylen, kan Z eventuelt være substituert med methyl eller fenyljog kan inneholde en ether-, thioether- eller fenylenbinding, A er carboxyl, tetrazolyl eller N-methyltetrazolyl, med det forbehold, at hvis Z er en carbon-carbon-binding, er A carboxyl, eller et derivat av denne valgt blant lavere alkylcarboxylat-estere, alkylaminoalkylcarboxylatestere med lavere alkylgrupper, farmasøytisk akseptable alkylaminoalkylcarboxylat-estersyreaddisjonssalter med lavere alkylgrupper og farmasøy-tisk akseptable carboxylatsalter av carboxygruppen, når A er carboxyl, og farmasøytisk akseptable alkalimetall- og jord-alkalimetallsalter av tetrazolylgruppen, når A er tetrazolyl, karakterisert ved at a) for fremstilling av en forbindelse med formel (I), hvor hver R uavhengig av hverandre er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen, amino, lavere a[lkylamino, lavere dialkylamino, hydroxy, lavere acylamido, trifluormethyl, benzoyloxy, n er 0, 1, 2 eller 3, med det forbehold at hvis n er 2 eller 3, inneholder alle R-substituenter til sammen ikke mer enn 6 carbonatomer, Z er en carbon-carbon-binding, divalent alkyl med inntil 8 carbonatomer eller divalent alkylen med 2 til 8 carbonatomer, og når den er alkyl eller alkylen, kan Z eventuelt være substituert med methyl eller fenyl og kan inneholde en ether-, thioether- eller fenylenbinding, A er carboxyl, eller et farmasøytisk akseptabelt carboxylatsalt derav, hydrolyseres en forbindelse med formel (XI) hvor Q er cyan eller en carboxylatester, b) for fremstilling av en forbindelse med formel (I), hvor A er carboxyl og de øvrige symbolene har de ovenfor angitte betydninger, eller et derivat eller salt derav, omsettes en forbindelse med formel (V) med en forbindelse med formel c) for fremstilling av en forbindelse med formel (I), hvor Z er divalent alkyl med inntil 8 carbonatomer eller divalent alkylen med 2 til 8 carbonatomer, og Z kan eventuelt være substituert med methyl eller fenyl og kan inneholde en ether-, thioether- eller fenylenbinding, A er valgt blant tetrazolyl og N-methyltetrazolyl, eller et derivat valgt blant farmasøytisk akseptable alkalimetall- og jordalkalimetall-salter av tetrazolylgruppen, når A er tetrazolyl, (i) omsettes en forbindelse med formel (XI) hvor Q er cyan, med et alkalimetallazid, og (ii) eventuelt methyleres produktet fra trinn (i), eller d) for fremstilling av en forbindelse med formel (I), hvor A er en lavere alkylcarboxylatester, alkylaminoalkylcarboxylatester med lavere alkylgrupper eller et farmasøytisk akseptabelt alkylaminoalkylcarboxylatestersyreaddisjonssalt med lavere alkylgrupper, og de øvrige symbolene har de ovenfor angitte betydninger, forestres en forbindelse med formel (XI) i hvor Q er carboxy, hvoretter, om ønsket, en forbindelse fremstilt ifølge fremgangsmåtene a)-d) overføres i et farmasøytisk akseptabelt derivat eller salt derav.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstiillin<g> av forbindelser hvor R er hydrogen, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser. i

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser valgt blant 5-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-N-fenyl- l ani1ino)-5-oxopentansyre, 4-(3,5-di-t-buty1-4-hydroxy-N-feny1- anilino)-4-oxobutansyre, N-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-N-fenyl-2-carboxyfenylacetatamid, N-(3-carboxyfenyl)-N-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-succinaminsyre, 4-[N-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-N-fenylcarbamoyl]-3-methylsmørsyre og N-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-N-fenylmaleaminsyre, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser. i