NO172386B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO172386B NO172386B NO862925A NO862925A NO172386B NO 172386 B NO172386 B NO 172386B NO 862925 A NO862925 A NO 862925A NO 862925 A NO862925 A NO 862925A NO 172386 B NO172386 B NO 172386B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- butyl
- acid
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 81
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- -1 lower acylamido Chemical group 0.000 claims description 49
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 19
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 6
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- OIIAGBXEWTWTQB-SEYXRHQNSA-N (z)-4-(n-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)anilino)-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(N(C(=O)\C=C/C(O)=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 OIIAGBXEWTWTQB-SEYXRHQNSA-N 0.000 claims description 3
- WDPQCEJYXDSKHM-UHFFFAOYSA-N 5-(n-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)anilino)-3-methyl-5-oxopentanoic acid Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1N(C(=O)CC(CC(O)=O)C)C1=CC=CC=C1 WDPQCEJYXDSKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JEOWTFBQQQLKER-UHFFFAOYSA-N 3-[3,5-ditert-butyl-n-(3-carboxypropanoyl)-4-hydroxyanilino]benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(N(C(=O)CCC(O)=O)C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)=C1 JEOWTFBQQQLKER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005599 alkyl carboxylate group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims description 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 2
- KTGYVDMIAGJGCO-UHFFFAOYSA-N 4-(n-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)anilino)-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(N(C(=O)CCC(O)=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 KTGYVDMIAGJGCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 33
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 30
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 24
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 8
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 8
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GSQXDBUIFOYOMN-UHFFFAOYSA-N 4-anilino-2,6-ditert-butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(NC=2C=CC=CC=2)=C1 GSQXDBUIFOYOMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 4
- 230000003843 mucus production Effects 0.000 description 4
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 4
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- RDQSIADLBQFVMY-UHFFFAOYSA-N 2,6-Di-tert-butylbenzoquinone Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(=O)C=C(C(C)(C)C)C1=O RDQSIADLBQFVMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 3
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKCPKDPYUFEZCP-UHFFFAOYSA-N 2,6-di-tert-butylphenol Chemical group CC(C)(C)C1=CC=CC(C(C)(C)C)=C1O DKCPKDPYUFEZCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRYKDPJJTGGVEL-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-(3-ethoxyanilino)phenol Chemical compound CCOC1=CC=CC(NC=2C=C(C(O)=C(C=2)C(C)(C)C)C(C)(C)C)=C1 QRYKDPJJTGGVEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWIRUPSDMUESDX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(n-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)anilino)-2-oxoethyl]benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(N(C(=O)CC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 UWIRUPSDMUESDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOBUKWPISJBXBD-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyanilino)benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(NC=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)=C1 DOBUKWPISJBXBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHKPKHXDFHUTPI-UHFFFAOYSA-N 5-(n-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)anilino)-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(N(C(=O)CCCC(O)=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 JHKPKHXDFHUTPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 2
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 2
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 2
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHQLTKAVLJKSKR-UHFFFAOYSA-N homophthalic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZHQLTKAVLJKSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFZBREYRUUQJQG-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl) benzoate Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1 OFZBREYRUUQJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKDGWNHUETZZCS-UHFFFAOYSA-N 2,3-ditert-butylphenol Chemical class CC(C)(C)C1=CC=CC(O)=C1C(C)(C)C SKDGWNHUETZZCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGDHZCLREKIGKJ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1OC LGDHZCLREKIGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 3-(2-cyanophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1C#N AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 3-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1 PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEZAHYDFZNTGKE-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxyaniline Chemical compound CCOC1=CC=CC(N)=C1 WEZAHYDFZNTGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMKPQMFZCBTTAT-UHFFFAOYSA-N 3-ethylaniline Chemical compound CCC1=CC=CC(N)=C1 AMKPQMFZCBTTAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXFFBEBXRLKPRY-UHFFFAOYSA-N 4-(4-benzoyloxy-n-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)anilino)-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(N(C(=O)CCC(O)=O)C=2C=CC(OC(=O)C=3C=CC=CC=3)=CC=2)=C1 IXFFBEBXRLKPRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNDTVJMRXYKBPV-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2,6-ditert-butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(N)=CC(C(C)(C)C)=C1O MNDTVJMRXYKBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 4-amino-3,5-ditritiobenzoic acid Chemical compound [3H]c1cc(cc([3H])c1N)C(O)=O ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 0.000 description 1
- AKHSBAVQPIRVAG-UHFFFAOYSA-N 4h-isochromene-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OC(=O)CC2=C1 AKHSBAVQPIRVAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016557 Acute basophilic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M Arachidonate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC([O-])=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- UFPQIRYSPUYQHK-VRKJBCFNSA-N Leukotriene A4 Natural products CCCCCC=C/CC=C/C=C/C=C/[C@@H]1O[C@H]1CCCC(=O)O UFPQIRYSPUYQHK-VRKJBCFNSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- KYCFPSAFSGZABK-UHFFFAOYSA-N [4-[(3,5-ditert-butyl-4-oxocyclohexa-2,5-dien-1-ylidene)amino]phenyl] benzoate Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)C(=O)C(C(C)(C)C)=CC1=NC(C=C1)=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1 KYCFPSAFSGZABK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005415 aminobenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229940114078 arachidonate Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 230000003435 bronchoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 125000005266 diarylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N glycerol 1,2-dioctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000917 hyperalgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- UFPQIRYSPUYQHK-WAQVJNLQSA-N leukotriene A4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@@H]1O[C@H]1CCCC(O)=O UFPQIRYSPUYQHK-WAQVJNLQSA-N 0.000 description 1
- 125000003280 leukotriene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000000420 mucociliary effect Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- KUDPGZONDFORKU-UHFFFAOYSA-N n-chloroaniline Chemical compound ClNC1=CC=CC=C1 KUDPGZONDFORKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- CMCWWLVWPDLCRM-UHFFFAOYSA-N phenidone Chemical compound N1C(=O)CCN1C1=CC=CC=C1 CMCWWLVWPDLCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003506 spasmogen Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/75—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser, nærmere bestemt forbindelser som inhiberer leukotriensyntese og som er antiallergiske midler.
Leukotrienene er en gruppe biologisk aktive mediatorer avledet fra arachidonsyre gjennom virkningen av lipoxygenase-enzymsystemer. Det finnes to grupper leukotriener avledet fra det felles ustabile forstadium leukotrien A4. Den første av disse er peptid-lipid-leukotrienene hvorav de viktigste er leukotrien og D^. Disse forbindelsene utgjør tilsammen det biologisk aktive materiale som er kjent som det langsomt reagerende stoff ved anafylakse.
Leukotrienene er viktige kontraksjonsmidler for den glatte muskulatur, særlig den glatte muskulatur i åndedretts-systemet, men også på annet vev. Dessuten fremmer de slimproduksjon, modulerer vaskulære permeabilitetsendringer og er kraftige inflammatoriske mediatorer i human hud. Den viktigste forbindelse i den andre gruppe leukotriener, nemlig dihydroxyfettsyrer, er leukotrien . Denne forbindelse er et kraftig kjemotaktisk middel for neutrofiler og eosinofiler og kan dessuten modulere en rekke andre funksjoner hos disse celler. Den påvirker også andre celletyper som f.eks. lymfo-cyter, og kan f.eks. modulere virkningen av supressorceller og naturlige dreperceller. I tillegg til å fremme akkumuleringen av leukocyter er leukotrien B4, når den injiseres in vivo, også et kraftig hyperalgetisk middel og kan modulere vaskulære permeabilitetsendringer gjennom en neutrofUavhengig mekanisme. Begge leukotriengrupper dannes etter oxydasjon av arachidonsyre gjennom virkningen av et lipoxygenaseenzym. Se f.eks. D.M. Bailey et al., Ann. Rpts. Med. Chem. _17, 203
(1982) .
Respiratoriske tilstander
Astma. Leukotrienene er kraftige spasmogener for human trachea, bronchus og lungeparenchym og når de administreres til normale frivillige som aerosoler, er de 3800 ganger kraftigere enn histamin når det gjelder å indusere en 50% nedgang i luftstrøm ved 30% vitalkapasitet. De medierer økning i vaskulær permeabilitet hos dyr og fremmer slimproduksjon i humane bronchialvev dyrket utenfor organismen. Dessuten kan leukotrien B. også mediere slimproduksjon og være en viktig mediator for neutrofil og oesinofil akkumulering i astmatiske lunger. Lipoxygenaseprodukter menes også å være regulatorer for mastcelle-degranulering, og nylig utførte undersøkelser med humane lungemastceller har antydet at lipoxy-genaseinhibitorer (men ikke corticosteroider) kan undertrykke antigenindusert degranulering av mastceller. In vitro under-søkelser har vist at antigenutfordring av human lunge resulterer i frigjørelsen av leukotriener, og at rensede humane mastceller dessuten kan produsere vesentlige mengder leukotriener. Det er derfor god sannynlighet for at leukotrienene er viktige mediatorer for human astma. Lipoxygenaseinhibi-torer ville derfor være en ny klasse legemidler for behand-lingen av astma. Se f.eks. B. Samuelsson, Science, 220, 568-575 (1983).
Hudsykdommer
Psoriasis. Psoriasis er en human hudsykdom som påvirker mellom 2 og 6% av befolkningen. Det finnes ingen tilfreds-stillende terapi for psoriasis og beslektede hudtilstander. Sannsynligheten for leukotrieninvolvering i disse sykdommene
er som følger. En av de tidligste begivenheter i utviklingen av prepapillære lesjoner er fremkomsten av leukocyter på hudstedet. Injeksjon av leukotrien B4 i human hud resulterer i en uttalt neutrofil akkumulering. Det er store abnormiteter i arachidonsyremetabolismen i hud hos mennesker med psoriasis. Særlig kan det måles svært forhøyede mengder av fri arachidonsyre, samt store mengder lipoxygenaseprodukter. Leukotrien B 4 er blitt påvist i psoriasis-lesjoner, men ikke i biologisk betydelige mengder i ikke-påvirket hud.
Allergiske tilstander
Leukotriener kan måles i nasale vaskevæsker fra pasien-ter med allergisk rhinitis og er svært forhøyet i konsentrasjon etter antigenutfordring. Leukotriener kan mediere denne sykdom gjennom sin evne til å regulere mastcelle-degranulering, til å modulere slimproduksjon og mucocillær sanering, og til å mediere akkumuleringen av inflammatoriske leukocyter.
Leukotriener kan også mediere andre sykdommer. Disse omfatter atopisk dermatitis, giktarthritis, galleblærespasmer og ulcerativ colitis. Dessuten spiller de en rolle i kardio-vaskulær sykdom fordi leukotriener og D, virker som koronare og cerebrale arterievasokonstriktorer, og disse forbindelser kan også ha negativ inotrope virkninger på myokardiet. Dessuten er leukotrienene viktige mediatorer for inflammatorisk sykdom gjennom sin evne til å modulere leukocyt- og lymfocyt-funksjon.
Mange substituerte di-t-fenoler er kjente. Generelt
kan disse forbindelser være nyttige som antioxydanter. Noen av forbindelsene er også kjent for å være aktive antiinflamma-toriske midler.
Forbindelser hvor 2,6-di-t-butylfenoler substituert i 4-stillingen med en usubstituert fenylgruppe eller bestemte på enkel måte substituerte fenylgrupper, er kjente antiin-flammatoriske midler. Se f.eks. US patentskrift nr. 4 172 151 og der angitte referanser.
Det er ikke kjent noen forbindelser hvor en 2,6-di-t-butylfenol er substituert i 4-stillingen med en anilinogruppe, som igjen er substituert med en gruppe inneholdende carboxy, tetrazolyl eller N-methyltetrazolyl.
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av bestemte di-t-butylfenoler inneholdende en anilinogruppe som igjen inneholder en syregruppe. Disse forbindelser er nyttige som inhibitorer for leukotrienbiosyntese hos pattedyr. Som sådanne er forbindelsene nyttige terapeutiske midler for behandling av allergiske tilstander, astma, kardiovaskulære sykdommer og betennelse. Syntesemellomprodukter for fremstilling av slike forbindelser er også beskrevet.
Foreliggende oppfinnelse vedrører således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel hvor hver R uavhengig av hverandre er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen, amino, lavere alkylamino, lavere dialkylamino, hydroxy, lavere acylamido, trifluormethyl, benzoyloxy, carboxy eller en lavere alkylcarboxylatester, alkylaminoalkylcarboxylatester med lavere alkylgrupper, et farmasøytisk akseptabelt alkylaminoalkylestersyreaddisjons-salt med lavere alkylgrupper og et farmasøytisk akseptabelt carboxylatsalt, n er 0, 1, 2 eller 3, med det forbehold, at hvis n er 2 eller 3, er høyst én R-substituent carboxy, og ytterligere med det forbehold, at hvis n er 2 eller 3, inneholder alle R-substituenter tilsammen ikke mer enn 6 carbonatomer, Z er en carbon-carbon-binding, divalent alkyl med inntil 8 carbonatomer eller divalent alkylen med 2 til 8 carbonatomer, og når den er alkyl eller alkylen, kan Z eventuelt være substituert med methyl eller fenyl og kan inneholde en ether-, thioether- eller fenylenbinding, A er carboxyl, tetrazolyl eller N-methyltetrazolyl, med det forbehold, at hvis Z er en carbon-carbon-binding, er A carboxyl, eller et derivat av denne valgt blant lavere alkylcarboxylat-estere, alkylaminoalkylcarboxylatestere med lavere alkylgrupper, farmasøytisk akseptable alkylaminoalkylcarboxylat-estersyreaddisjonssalter med lavere alkylgrupper og farmasøy-tisk akseptable carboxylatsalter av carboxygruppen, når A er carboxyl, og farmasøytisk akseptable alkalimetall- og jord-alkalimetallsalter av tetrazolylgruppen, når A er tetrazolyl.
Analogifremgangsmåten er kjennetegnet ved at
a) for fremstilling av en forbindelse med formel (I), hvor hver R uavhengig av hverandre er hydrogen, lavere
alkyl, lavere alkoxy, halogen, amino, lavere alkylamino, lavere dialkylamino, hydroxy, lavere acylamido, trifluormethyl, benzoyloxy, n er 0, 1, 2 eller 3, med det forbehold at hvis n er 2 eller 3, inneholder alle R-substituenter til
sammen ikke mer enn 6 carbonatomer, Z er en carbon-carbon-binding, divalent alkyl med inntil 8 carbonatomer eller divalent alkylen med 2 til 8 carbonatomer, og når den er alkyl eller alkylen, kan Z eventuelt være substituert med methyl eller fenyl og kan inneholde en ether-, thioether- eller fenylenbinding, A er carboxyl, eller et farmasøytisk akseptabelt carboxylatsalt derav,
hydrolyseres en forbindelse med formel (XI)
hvor Q er cyan eller en carboxylatester,
b) for fremstilling av en forbindelse med formel (I), hvor A er carboxyl og de øvrige symbolene har de ovenfor angitte betydninger, eller et derivat eller salt derav, omsettes en forbindelse med formel (V)
med en forbindelse med formel
c) for fremstilling av en forbindelse med formel (I), hvor Z er divalent alkyl med inntil 8 carbonatomer eller
divalent alkylen med 2 til 8 carbonatomer, og Z kan eventuelt være substituert med methyl eller fenyl og kan inneholde en
ether-, thioether- eller fenylenbinding, A er valgt blant tetrazolyl og N-methyltetrazolyl, eller et derivat valgt blant farmasøytisk akseptable alkalimetall- og jordalkalimetall-salter av tetrazolylgruppen, når A er tetrazolyl,
(i) omsettes en forbindelse med formel (XI)
hvor Q er cyan, med et alkalimetallazid, og
(ii) eventuelt methyleres produktet fra trinn
(i), eller
d) for fremstilling av en forbindelse med formel (I), hvor A er en lavere alkylcarboxylatester, alkylaminoalkylcarboxylatester med lavere alkylgrupper eller et farmasøytisk akseptabelt alkylaminoalkylcarboxylatestersyreaddisjonssalt med lavere alkylgrupper, og de øvrige symbolene har de ovenfor angitte betydninger, forestres en forbindelse med formel (XI)
hvor Q er carboxy,
hvoretter, om ønsket, en forbindelse fremstilt ifølge fremgangsmåtene a)-d) overføres i et farmasøytisk akseptabelt derivat eller salt derav.
I forbindelsene med formel I, hvor A er tetrazolyl, forekommer det to tautomere former av tetrazolyl som er velkjent for fagfolk på området. Tautomeri forekommer ikke i tetrazolylgrupper hvor tetrazolylringen er substituert på et nitrogenatom med methyl. I stedet oppnåes 2N-methylisomerer, hvor én har methylgruppen i 1-stillingen og den andre i 2-stillingen. Fremstillingen av alle slike tautomerer og iso-merer er omfattet av oppfinnelsen.
Uttrykket "lavere" slik det her er anvendt i forbindelse med alkyl, alkoxy og acylamido, betegner rettkjedede og forgrenede rester som inneholder 1 til ca. 4 carbonatomer. De foretrukne lavere alkyl- og lavere alkoxyrester inneholder 1 eller 2 carbonatomer.
For tiden foretrukne forbindelser med formel I er de hvor A er carboxyl.
En annen for tiden foretrukket klasse av forbindelser er de hvor R er carboxy.
Foretrukne forbindelser med formel I er de hvor R er hydrogen.
Det er godt kjent for fagfolk på området at farmasøy-tisk akseptable salter, slik som alkalimetall-, jordalkali-metall-, aluminium- og andre metall- og aminsalter av farma-søytisk aktive carboxylsyrer, er ekvivalente med syrene når det gjelder aktivitet, og at de i noen tilfeller til og med kan gi fordeler når det gjelder absorpsjon, formulering og lignende. Farmasøytisk akseptable carboxylatsalter av forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, og som inneholder carboxyl som A, fremstilles i en inert atmosfære ved omsetning av syrer med en base og derpå følgende inndamping til tørrhet, fortrinnsvis under milde betingelser. Basen kan være organisk, f.eks. natriummethoxyd eller et amin, eller uorganisk, f.eks. natriumhydroxyd. Alternativt kan kationet av et carboxylatsalt, f.eks. natrium, være erstattet med et annet kation, slik som kalsium eller magnesium, når saltet av det andre kation er mer uoppløselig i et utvalgt oppløs-ningsmiddel.
Andre nyttige derivater av forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, og som inneholder carboxyl som A, omfatter alkylestere og alkylaminoalkylestere samt salter av de sistnevnte. I esterderivatene er hydrogendelen av car-boxylsyregruppen erstattet med alkyl eller substituert alkyl, fortrinnsvis alkylaminoalkyl.
Estere av forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, kan oppnåes som mellomprodukter under fremstillingen av syreforbindelsen.I noen tilfeller kan estrene fremstilles direkte under anvendelse av standard syntesemetoder. Disse estrene kan oppvise antiallergisk virkning, men de er primært av interesse som syntesemellomprodukter, selv om hydrolyse-bare< eller saltdannende estere i noen tilfeller kan være av interesse som terapeutiske midler. Foretrukne estere er alkylestere og alkylaminoalkylestere med 1 til 4 carbonatomer i alkylgruppen. Særlig foretrukne er alkylaminoalkylestere, slik som dimethylaminoethylestere, som danner salter, f.eks. hydro-klorider.
Esterderivater kan oppnåes ved alkylering av et alkali-metallsalt av forbindelsen i dimethylformamid med et alkyl-jodid eller dialkylaminoalkylklorid.
Farmasøytisk akseptable alkalimetall- og jordalkali-metallsalter kan også fremstilles som forbindelser med formelen I, hvor A er tetrazolyl, ved fremgangsmåter som er kjent for fagfolk på området.
Forbindelsene kan fremstilles etter fremgangsmåter i reaksjonsskjerna 1, hvor R, n, Z og A er som definert ovenfor.
Reaksjonen ifølge trinn (1) er en Lewissyre-katalysert kondensasjon av den kjente forbindelse 3,5-di-t-butyl-l,4-p-benzokinon (II) og et aromatisk amin med formel III. Egnede aromatiske aminer er kjente forbindelser, slik som amino-benzosyrer, f.eks. 3-aminobenzosyre og 4-aminobenzosyre, 3,4-dimethoxyanilin, 4-amino-2,6-di-t-butylfenol og lignende.
Egnede Lewissyre-katalysatorer omfatter bortrifluoridetherat og lignende.
Reaksjonsen ifølge trinn (1) utføres ved å føre reaktantene sammen i et inert oppløsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran, og varme forsiktig opp om nødvendig. Produktene med formel IV er hittil ukjente faste stoffer som lett iso-leres og kan omkrystalliseres fra polare oppløsningsmidler.
Reaksjonen ifølge trinn (2) er en reduksjon av imino-gruppen i forbindelsen med formel IV til en aminogruppe. Den utføres lett under anvendelse av katalytisk reduksjon med hydrogen i gassform i et inert oppløsningsmiddel. Den kan ut-føres under nøytrale betingelser eller i nærvær av en base, f.eks. en ekvimolar mengde base. Egnede katalysatorer omfatter platina eller palladium-på-kull. Kjemiske metoder, som f.eks. reduksjon med sink i methanolisk saltsyre, sink i eddiksyre eller natriumthiosulfat i alkalisk medium, kan også anvendes. Produktet fra trinn (2) er et mellomprodukt med formelen V.
Reaksjonen ifølge trinn (3a) og (3b) er reaksjonen mellom diarylaminet med formel V og enten et lacton med formel VI eller et organisk halogenid med formel VII, hvor Y og Z er som definert ovenfor, og Q er en gruppe som lett kan overføres i den ønskede sure gruppe, hvor f.eks. Q er et nitril eller en carboxylatester. Reaksjonen utføres ved å føre reaktantene sammen enten i ren form eller i et inert oppløsningsmiddel,
og oppvarmet for oppnåelse av forbindelser med formel VIII
og formel IX. Trinn (3b) er foretrukket for forbindelser hvor A er tetrazolyl eller N-methyltetrazolyl, eller hvor Z er en forholdsvis lang hydrocarbonkjede.
Reaksjonen ifølge trinn (4) er overføringen av Q i forbindelsen med formel IX til den ønskede syregruppe på konvensjonell måte, f.eks. forsåpning av en ester til syren eller hydrolyse av et nitril til en syre eller overføring av et nitril til et tetrazol.
Forbindelsene med formel I hvor A er N-methyltetrazolyl, fremstilles fortrinnsvis ved alkylering av et alkali-metallsalt av den tilsvarende forbindelse med formel I hvor A er tetrazolyl, med methyljodid.
Den antiallergiske biologiske virkning av forbindelsene med formel I kan generelt påvises ved en rekke prøver, som omfatter in vitro prøver på måling av inhibering av lipoxygenaseaktivitet og leukotriensyntese, og in vivo prøver for en inhibering av bronchokonstriksjon. Da enkelte av forbindelsene med formel I imidlertid kan være forløperlegemidler for antiallergiske forbindelser omhandlet i norsk patent-søknad nr. 862924, påvises biologisk aktivitet for forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen enkelte ganger best i en in vivo prøve som den tidligere nevnte. Som et eksempel på dette postulerte forløperlegemiddel-legemiddel-forhold menes N-(3-carboxyfenyl)-N-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyfenyl)ravsyre muligens å være et forløperlegemiddel for 3-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyanilino)benzosyre, som er omhandlet i den nevnte patentsøknad nr. 862924.
Nærmere bestemt gjør en egnet prøve for påvisning av inhibering av lipoxygenaseaktivitet med forbindelsene med formel I bruk av lipoxygenase isolert fra pattedyrs lungevev, f.eks. lungevev fra marsvin. Et eksempel på en slik prøve er den som er beskrevet av Ben Aziz et al., Anal. Biochem. 34, 88 (1970). Inhiberingen av lipoxygenaseaktivitet måles ved en hurtig og følsom spektrofotometrisk teknikk. Forbindelsene med formel I fremstilt ifølge oppfinnelsen oppviser en IC^q (den konsentrasjon hvor 50% av den enzymatiske aktivitet inhiberes) på mindre enn 100 umol pr. liter. Foretrukne forbindelser oppviser en IC^q på mindre enn ca. 50 umol pr. liter. Mest foretrukne forbindelser oppviser en IC^q på mindre enn 10 umol pr. liter.
Aktiviteten av forbindelsene med formel I kan også påvises i en mer spesifikk test for inhibering av leukotrienbiosyntese. Denne testen gjør bruk av det cellefrie leuko-trienbiosyntesesystem ifølge M. Steinhoff et al., Biochem. Biophys. Acta 6j^, 28 (1980) , som består av homogeniserte basofile leukemiceller fra rotte. Leukotriensyntese inhiberes ved tilsetning av arachidonat. Oppløsninger sentrifugeres og supernatanter prøves under bruk av en radioimmunologisk prøve utviklet som beskrevet av Aeringhaus et al., FEBS Letter 146, 111-114. Legemidler oppløses i ethanol eller dimethylsulfoxyd og preinkuberes i 5 minutter. Phenidone<®> anvendes som positiv kontroll. Forbindelsene med formel I oppviser en IC^q på 100 Umol pr. liter eller mindre. Foretrukne forbindelser oppviser en IC^q på mindre enn 25 umol pr. liter og mest foretrukket en IC^q på mindre enn 10 umol pr. liter.
Forbindelsene med formel I er forholdsvis inaktive som inhibitorer for cyklooxygenase. Dette er viktig for oppnåelse av god in vivo antiallergisk aktivitet. En passende in vitro metode for måling av cyklooxygenaseaktivitet er en prøve hvor mengden av thromboxan I^-produksjon måles i en prøve for levring av humant blod. Thromboxan l^-produksjonen måles ved en radioimmunologisk prøve som beskrevet av Patrono et al., Thromb. Res. ±1_, 317 (1980) . Forbindelsene med formel I oppviser ikke vesentlig aktivitet ved konsentrasjoner på 100
umol pr. liter.
In vivo prøven anvendt til å påvise den antiallergiske aktivitet hos forbindelsene med formel I kan være en vilkårlig blant de som er velkjente for fagfolk på området. Fortrinnsvis måles bronchokonstriksjon i sensibiliserte marsvin etter utsettelse for antigen. Denne prøve er beskrevet i store trekk av P iechuta et al., Immunology, 3_8, 385 (1979), og mer spesifikt av Hammerbeck og Swingle, Int. Archs. Allergy, Appl. Immun.
74, 84-90 (1984). Den anvendes i en modifisert form på føl-gende måte: hanmarsvin av typen Hartley med vekt på 250 - 600
g som er forbehandlet med et antihistamin, f.eks. klorphenir-amin, og deretter gitt intraperitonealt en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen i en mengde på ca. 1 til 40 mg/kg 15 minutter før utsettelse, eller oralt med samme dose 30 minutter før utsettelse, utsettes for aerosol med enten vann eller ovalbumin i en konsentrasjon på 10 mg pr. ml. Dyrene plasseres deretter under en omvendt eksikatorbeholder (18 x 14 cm) med en konstant strøm av luft som kommer inn i kammeret fra en komprimert luftkilde, for å unngå hypoxia. Den luft-strøm som forlater kammeret, og fluktuasjoner på grunn av respirasjon, vises gjennom en separat utgang med en Fleisch nr. 0000 pneumotakograf (fra Beckman Instruments, Inc., Schiler Park, Illinois) koblet til en Beckman Type R dynograf (fra Beckman Instruments). Aerosolisiering gjennom en tredje utgang foretas gjennom en nr. 4 DeVilbiss forstøver (fra The DeVilbiss Company, Somerset, PA) i 90 sekunder ved 150 mm Hg. Det karakteristiske respirasjonsmønster som iakttas, er
summeringer av to luftutskiftningsprosesser som forekommer samtidig i kammeret. En utskiftningsprosess skyldes innånding og utånding av luft inn og ut fra dyret, mens den andre skyldes luftstrøm inn i og ut av kammeret på grunn av respiratoriske bevegelser. Den oppnådde avtegning er den mekaniske fremstilling av summen av disse strømmene. Anbragt over av-tegningen var en karakteristisk spiss ("notching") som synes å skyldes en unormal stor utåndingsbevegelse hvis hyppighet henger sammen med alvorligheten av den bronchokonstriktive reaksjon. Hyppigheten av "notching" i 15 minutters perioder begynnende 4 minutter etter begynnelsen av aerosolutfordring, anvendes for sammenligning av forskjellige behandlinger. Virkninger betraktes som betydelige dersom t-verdien når opp på p<0,05. Forbindelser med formel I oppviser en intraperi-toneal eller oral ED^q på 100 mg pr. kg eller mindre, når de testes i ovennevnte modell. Foretrukne forbindelser oppviser en ED^q på 20 mg pr. kg eller mindre. De fleste forbindelser med formel I oppviser en ED4q på 10 mg pr. kg.
Forbindelser med formel I er således antiallergiske midler som oppviser in vivo aktivitet i pattedyr. De farma-søytiske preparater vil inneholde en tilstrekkelig mengde forbindelse med formel I i en doseform egnet for inhibering av pattedyrs biosyntese av leukotriener eller for den ønskede behandling. Den effektive konsentrasjon av forbindelsen med formel I i preparatet vil variere etter behov og etter admini-strer ingsmå te, doseringsform og den farmakologiske virkning og det ønskede nivå.
For behandling av pulmonariske tilstander , slik som astma, kan administreringsmåten være oral, parenteral, skje ved inhalasjon, med suppositorier og lignende. Egnede orale doseringsformer er tabletter, eliksirer, emulsjoner, oppløs-ninger, kapsler, herunder former med forsinket eller ved-varende avgivelse. Doseringsformer for administrering ved in-halering omfatter aerosoler og sprayer som kan administreres i avmålte doser om ønsket.
For behandling av andre allergier eller allergiske reaksjoner kan forbindelsen med formel I administreres på
en vilkårlig konvensjonell måte, f.eks. oralt, parenteralt,
topisk, subkutant, ved inhalasjon og lignende. De orale og parenterale doseringsformer er som beskrevet for pulmonarisk behandling. De topiske anvendelsésdoseringsformer omfatter salver, sprayer, plastere med kontrollert avgivelse, pulvere, oppløsninger og lignende.
For behandling av betennelse kan administreringsmåten være oral, parenteral, med suppositorier og lignende. De forskjellige doseringsformer er som beskrevet ovenfor.
For behandling av hudsykdommer, slik som psoriasis, atopisk dermatitis og lignende, kan det anvendes oral, topisk eller parenteral administrering. For topisk påføring på det sykdomsrammede område er salver, plastere, plastere med kontrollert avgivelse, emulsjoner og lignende hensiktsmessige doseringsformer.
For behandling av kardiovaskulære tilstander kan enhver egnet administreringsmåte anvendes.
Ved siden av de alminnelige doseringsformer som er angitt ovenfor, kan forbindelsene med formel I også administreres for forskjellige anvendelser som indikasjoner eller for inhibering av leukotriensyntese ved hjelp av konvensjonelle midler for kontrollert avgivelse og/eller med avgivelsesan-ordninger.
Ved fremstilling av egnede doseringsformer kan det anvendes konvensjonelle blandingsprosedyrer og -ingredienser, f.eks. fortynningsmidler, bærere, etc. Eksempler på egnede faste bærere er laktose, terraalba, sakkarose, talkum, gela-tin, agar, pektin, akasie, magnesiumstearat, stearinsyre og lignende. Eksempler på egnede bærere i væskeform er sirup, jordnøttolje, olivenolje, vann, en polyethylenglycol slik som "PEG 400" (tilgjengelig fra Union Carbide) og lignende.
På tilsvarende måte kan bæreren eller fortynningsmidlet inneholde et vilkårlig tidsforsinkende materiale som er velkjent innen teknikken, slik som glycerolmonostearat eller glycerol-distearat, som er nyttig alene eller f.eks. sammen med voks.
Oppfinnelsen forklares nærmere ved hjelp av eksemplene nedenunder.
Eksempel 1
Syntese av 5-( 3, 5- di- t- butyl- 4- hydroxy- N- fenylanilino)-5- oxopentansyre
1,1 g (0,010 mol) glutaranhydrid, 3,0 g (0,010 mol)
av den kjente forbindelse 4-anilino-2-6-di-t-butylfenol og 30 ml 1,2-dimethoxyethan ble slått sammen og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Volumet av reaksjonsblandingen ble redusert til to tredjedeler under en strøm av nitrogen og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i ytterligere 24 timer. Det gjenværende oppløsningsmiddel ble fjernet under vakuum på en roterende inndamper. Det resulterende faste stoff ble omkrystallisert to ganger fra en blanding av benzen og hexan, og deretter to ganger fra en blanding av ethanol og vann, hvorved det ble oppnådd 0,6 g gråhvitt krystallinsk 5-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-N-fenylanilino) 5- oxopentansyre, smp. 168-170°C.
Analyse: Beregnet for C25<H>33N04:
%C 73,0, %H 8,1, %N 3,0
Funnet: %C 73,2, %H 8,0, %N 3,0
Eksempel 2
Syntese av 4-( 3, 5- di- t- butyl- 4- hydroxy- N- fenylanilino)-4- smørsyre
1,5 g (0,015 mol) ravsyreanhydrid, 4,5 g (0,010 mol) 4-anilino-2,6-di-t-butylfenol og 10 ml 1,2-dimethoxyethan ble slått sammen og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 48 timer. 1,5 g ravsyreanhydrid og 5 ml 1,2-dimethoxyethan ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i ytterligere 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et isbad. Det resulterende bunnfall ble samlet opp, skylt med litt kald 1,2-dimethoxyethan og omkrystallisert fra en blanding av ethanol og vann, hvorved man fikk 3,7 g gråhvit 4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-N-fenylanilino)-4-smørsyre, smp. 205-208°C.
Analyse: Beregnet for C24H31NO4:
%C 72,5, %H 7,9, %N 3,5
Funnet: IC 72,4, %H 7,8, %N 3,3.
Eksempel 3
En annen måte for syntese av 5-( 3, 5- di- t- butyl- 4- hydroxy- N-fenylanilino)- 4- oxopentansyre
12,0 g (0,038 mol) 4-anilino-2,6-di-t-butylfenol ble satt til en 55°C smelte av 12,0 g (0,105 mol) glutarsyrean-hydrid. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 90°C under tilsetningen. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 50°C og ble holdt ved denne temperatur i 3 timer. Deretter ble blandingen oppvarmet en kort tid til 80°C og fikk avkjøles til værelsetemperatur. Reaksjonsmassen ble formalt til et pulver og pulveret ble oppvarmet i vann. Denne uklare oppløsning fikk lov til å avkjøles og ble deretter gjort basisk med fortynnet natriumhydroxyd, ekstrahert to ganger med diethylether og surgjort med fortynnet saltsyre. Det resulterende bunnfall ble samlet opp, tørket og omkrystallisert fra en blanding av ethanol og vann, hvorved man fikk 8,9 g hvitt krystallinsk 5-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-N-fenylanilino)4-oxopentansyre, smp. 168,5-169°C.
Analyse: Beregnet for C25H33N04
%C 73,0, %H 8,1, %N 3,4
Funnet: IC 73,6, IH 8,1, %N 3,4.
Eksempel 4
Fremstilling av N-( 3, 5- di- t- butyl- 4- hydroxyfenyl)- N- fenyl-2- carboxyfenylacetamid
En blanding av 5,0 g (0,016 mol) 4-anilino-2,6-di-t-butylf enol og 6,0 g (0,037 mol) homofthalsyreanhydrid ble oppvarmet ved 140-150°C i 10 minutter. Det resulterende faste stoff ble fordelt mellom et organisk lag (primært diethylether med en liten mengde kloroform) og et lag av fortynnet vandig natriumhydroxyd. Den vandige fase ble satt til fortynnet vandig saltsyre og blandingen ble oppvarmet på et dampbad for avrivning av oppløst ether og for å bringe homo-fthalsyren i oppløsning. Det resulterende bunnfall ble samlet opp og tørket, hvorved man fikk 6,3 g av et lyslilla fast stoff, smp. 170-175°C. Dette materiale ble omkrystallisert fra ethanol, hvorved man fikk 4,9 g hvitt krystallinsk N-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-N-fenyl-2-carboxyfenylacetamid, smp. 182-183°C.
Analyse: Beregnet for C2g^ 23^( :>4l:
%C 73,8, %H 7,6, %N 2,8
Funnet: IC 73,6, %H 8,0, %N 2,6.
Eksempel 5
Fremstilling av N-( carboxyfenyl)- N-( 3, 5- di- t- butyl- 4- hydroxy-fenyl) succinaminsyre
Under en nitrogenatmosfære ble en blanding av 3,0 g (0,0088 mol) 3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyanilino)benzosyre og 9,0 g (0,090 mol) ravsyreanhydrid oppvarmet ved 150°C i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 50 ml pyridin og vann, og ble helt ut i kald fortynnet saltsyre. Det resulterende bunnfall ble omkrystallisert fra en blanding av 14 ml ethanol og 22 ml vann, hvorved man fikk et hvitt fast stoff. Dette faste stoff ble oppvarmet i 70 ml vann for oppløsning av eventuell ravsyre, og ble samlet og oppvarmet i 40 ml ethylacetat. Ethylacetatoppløsningen ble filtrert for fjerning av en liten mengde uoppløselig materiale. Ethylacetatfil-tratet ble oppkonsentrert til 20 ml og ble deretter fortynnet med 10 ml hexan. Det resulterende bunnfall ble samlet opp og tørket, hvorved man fikk 1,85 g hvitt fast stoff N-(3-car-boxyfenyl)-N-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)succinaminsyre, smp. 182-183°C.
Analyse: Beregnet for C25H3iN06:
%C 68,0, %H 7,1, %N 3,2
Funnet: %C 6 8,2, %H 7,1, %N 3,0.
Eksempel 6
Fremstilling av 4-[ N-( 3, 5- di- t- butyl- 4 hydroxyfenyl)- N-fenylcarbamoyl]- 3- methylsmørsyre
Under en nitrogenatmosfære ble en blanding av 2,97 g (0,01 mol) 4-anilino-2,6-di-t-butylfenol og 6,40 g (0,05 mol) 3-methylglutaranhydrid oppvarmet ved 140°C i 2 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen oppslemmet i 10% natriumhydroxyd og surgjort med 10% saltsyre. Det resulterende bunnfall ble samlet opp, skylt med vann, lufttørket og omkrystallisert to ganger fra en blanding av ethylacetat og hexan, hvorved man fikk et beigefarget fast stoff. Dette materiale ble renset ved silikagelkromatografi, eluering med ethylacetat etterfulgt av triturering med en blanding av ethylacetat og hexan. Det resulterende faste stoff ble omkrystallisert fra en blanding av ethylacetat og hexan, hvorved man fikk 2,3 g hvitt fast stoff 4-[N-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-N-fenylcarbamoyl]-3-methylsmørsyre, smp. 153-155°C.
Analyse: Beregnet for C26H35N04:
%C 73,4, %H 8,3, %N 3,3
Funnet: IC 73,4, %H 8,6, %N 3,1.
Eksempel 7
Fremstilling av N-( 3, 5- di- t- butyl- 4- hydroxyfenyl)- N- fenyl-maleaminsyre
Under en nitrogenatmosfære ble en blanding av 2,97 g (0,01 mol) 4-anilino-2,6-di-t-butylfenol og 4,90 g (0,05 mol) maleinsyreanhydrid oppvarmet ved 140°C i 2 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble oppslemmet i 10% natriumhydroxyd og ble deretter surgjort med 10% saltsyre. Det resulterende bunnfall ble samlet opp, skylt med vann, lufttørket og omkrystallisert fra en blanding av ethylacetat og hexan, hvorved man fikk et gult fast stoff. Dette materiale ble oppløst i varm ethanol. Ethanoloppløsningen ble surgjort med 6 N saltsyre og deretter mettet med vann. Det resulterende bunnfall ble samlet opp, skylt med vann og lufttørket. Dette materiale ble renset ved silikagelkromatografi, eluering med ethylacetat etterfulgt av omkrystallisering fra en blanding av ethylacetat og hexan, hvorved man fikk 0,5 g gul krystallinsk N-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-N-fenylmaleaminsyre, smp. 154-157°C.
Analyse: Beregnet for C25H2gNC>4:
%C 72,9, %H 7,9, %N 3,5
Funnet: IC 73,2. %H 7,7, %N 3,3.
Eksempel 8
Fremstilling av 3-[ N- 3, 5- di- tert.- butyl 4- hydroxyfenyl)- N-( 3- ethoxyfenyl) carbamoyl] propionsyre
En blanding av 22,0 g (0,10 mol) 3,5-di-tert.-butyl-p-benzokinon, 15,1 g (0,11 mol) m-ethoxyanilin, 125 ml tetrahydrofuran og 1 ml bortrifluoridetherat ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i ca. 40 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet, hvorved man fikk en olje som ble fordelt mellom hexan og 10% saltsyre. Hexanfasen ble tørket ved filtrering gjennom Whatman IPS-faseseparasjonsfilterpapir, deretter inndampet hvorved man fikk et fast stoff. Dette faste stoff ble triturert med hexan, samlet opp, skylt med hexan, lufttørket og deretter omkrystallisert fra ethanol, hvorved man fikk et rødt fast stoff. 1,0 g av dette røde faste stoff ble omkrystallisert fra ethanol, hvorved man fikk 0,9 g rødorange krystallinsk 2,6-di-tert.-butyl-4-(3<1->ethoxyfenylimino)-2,5-cyklohexadien -1-on, smp. 105-107°C.
Analyse: Beregnet for C22<H>29N02:
%C 77,8, %H 8,6, %N 4,1
Funnet: IC 77,4, %H 8,5, %N 3,9.
En oppløsning inneholdende 5,0 g (0,0147 mol) 2,6-di-tert . -butyl-4-(ethoxyfenylimino)-2,5-cyklohexadien-l-on og 0,1 g 5% palladium-på-kull-katalysator i 250 ml tetrahydrofuran ble hydrogenert ved 3,5 kg/cm 2. Hydrogeneringen var fullstendig etter 3 timers forløp. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet ble inndampet, hvorved man fikk 2,6-di-tert.-butyl-4-(3'-ethoxyanilino)fenol som en olje. Strukturen ble bekreftet ved kjernemagnetisk resonansspektro-skopi.
En blanding av 5 g (0,015 mol) 2,6-di-tert.-butyl-4-(3'-ethoxyanilino)fenol og 1,5 g (0,015 mol) ravsyreanhydrid ble oppvarmet under en nitrogenatmosfære ved 140°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til værelsetemperatur og
det resulterende glass ble fortynnet med vann. Tilsetningen av 100 ml 10% natriumhydroxyd ga ikke en oppløsning, så blandingen ble surgjort med 10% saltsyre. Det resulterende faste stoff ble samlet opp og deretter omkrystallisert, først fra
en blanding fra ethanol og vann, og deretter fra en blanding av diethylether og hexan, hvorved man fikk 2,6 g gyllenbrun-farget fast 3-[N-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-N-(3-ethoxyfenyl)carbamoyllpropionsyre, smp. 128-130°C.
Analyse: Beregnet for C2gH35N05:
%C 70,0, %H 8,0, %N 3,2
Funnet: %C 70,5, %H 7,8, %N 3,4.
Eksempel 9
Fremstilling av 3-[ N-( 3, 5- di- tert.- butyl- 4- hydroxyfenyl)- N-( 3- ethylfenyl .) carbamoyl] propionsyre
En blanding av 22,0 g (0,10 mol) 3,5-di-tert.-butyl-p-benzokinon, 13,3 g (0,11 mol) m-ethylanilin, 125 ml tetrahydrofuran og 1 ml bortrifluoridetherat ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 40 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet, hvorved man fikk en mørk olje. Denne olje ble for-
delt mellom hexan og 10% saltsyre. Hexanfasen ble tørket ved filtrering gjennom Whatman IPS-faseseparasjonsfilterpapir og deretter inndampet, hvorved man fikk en olje.
En blanding av 30,2 g av oljen fra trinnet ovenfor,
1 liter ethanol og 1,0 g 5% palladium-på-kull-katalysator ble plassert på et Paar-apparat (initialtrykk 3,5 kg/cm 2). Hydrogenopptaket var fullstendig etter ca. 30 minutters forløp. Under en nitrogenatmosfære ble reaksjonsblandingen filtrert
for fjerning av katalysatoren, og filterkaken ble skylt med deoxygenert ethanol. Filtratet ble inndampet og resten ble koinndampet to ganger med toluen, hvorved man fikk 2,6-di-tert .-butyl-4-(3'ethylanilino)fenol som en mørk olje. Strukturen ble bekreftet ved kjernemagnetisk resonansspektro-skopi.
En blanding av 30,1 g (0,09 mol) 2,6-di-tert.-butyl-4-(3<1->ethylanilino)fenol og 9,2 g (0,09 mol) ravsyreanhydrid ble oppvarmet til en temperatur på 19 0°C i løpet av 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og deretter fordelt mellom
10% natriumhydroxyd og kloroform. Kloroformfasen ble vasket med vann og deretter tørket med magnesiumsulfat og det ble inndampet, hvorved man fikk en olje. Denne olje ble triturert med hexan, hvorved man fikk et fast stoff, og det faste stoff
ble omkrystallisert to ganger fra hexan, hvorved man fikk 1,6 g av et lysebrunt fast stoff. Dette materiale ble renset ved silikagelkromatografi, eluering med ethylacetat etterfulgt av omkrystallisering fra en blanding av ethylacetat og hexan, hvorved man fikk 0,45 g krystallinsk 3-[N-(3,5-di-tert. -butyl-4-hydroxyfenyl)-N-(3-ethylfenyl)carbamoyl]propion-syre, smp. 150-152°C.
Analyse: Beregnet for € 2^ 2^ °^''
%C 73,4, %H 8,3, %N 3,3
Funnet: %C 73,6, %H 8,2, %N 3,3.
Eksempel 10
Fremstilling av 3-[ N-( 3, 5- di- tert.- butyl- 4- hydroxyfenyl)- N-( 3- klorfenyl) carbamoyljpropionsyre
En blanding av 22,0 g (0,10 mol) 5-(3,5-di-tert.-butyl-p-benzokinon, 14,0 g (0,11 mol) m-kloranilin, 125 ml tetrahydrofuran og 1 ml carbontrifluoridetherat ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i ca. 40 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet, hvorved man fikk en olje som ble fordelt mellom hexan og 10% saltsyre. Hexanfasen ble tørket ved filtrering gjennom faseseparasjonsfilterpapir, og ble deretter inndampet, hvorved man fikk 22,6 g av en mørk olje.
En blanding av 5,4 g olje fra trinnet ovenfor, 200 ml ethanol og 0,1 g 5% palladium-på-kull-katalysator ble plassert på et Paar-apparat (initialtrykk 3,5 kg/cm 2). Hydrogenopptaket var fullstendig etter 30 minutters forløp. Under en nitrogenatmosfære ble reaksjonsblandingen filtrert og filterkaken ble skylt med deoxygenert ethanol. Avdampning av filtratet ga et fast stoff som ble omkrystallisert fra hexan, hvorved man fikk 2,5 g gråhvit 2,6-di-tert.-butyl-4-(3<1->kloranilin)-fenol, smp. 110-111°C.
Analyse: Beregnet for C^<qH>^<C>^NO:
%C 72,4, %H 7,9, %N 4,2
Funnet: %C 72,5, %H 7,8, %N 4,4.
En blanding av 1,50 g (0,0045 mol) 2,6-di-tert.-butyl-4-(3<1>kloranilino)fenol og 0,90 g (0,0090 mol) ravsyreanhydrid ble oppvarmet under en nitrogenatmosfære ved 140°C i 1 time. Det resulterende faste stoff ble omkrystallisert en gang fra en blanding av ethanol og vann, deretter to ganger fra en blanding av ethylacetat og hexan, hvorved man fikk 0,55 g hvitt fast stoff 3-[ N-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyfenyl)-N-(3-klorfenyl)carbamoyllpropionsyre, smp. 204-206°C.
Analyse: Beregnet for C^H^qCINO:
%C 66,7, %H 7,0, %N 3,2
Funnet: %C 67,1, %H 7,0, %N 3,2.
Eksempel 11
Fremstilling av 3-[ N-( 3, 5- di- tert.- butyl- 4- hydroxyfenyl)- N-( 5- benzoyloxyfeny1) carbamoy1] propionsyre
En blanding av 5,5 g (0,025 mol) 3,5-di-tert.-butyl-p-benzokinon, 5,9 g (0,075 mol) p-benzoyloxyanilin, 50 ml tetrahydrofuran og 0,25 ml bortrifluoridetherat ble oppvarmet på et dampbad under en strøm av nitrogen i 2 timer. Resten ble tatt opp i varm hexan. Hexanoppløsningen ble renset ved sugekromatografi gjennom silikagel og ble deretter inndampet, hvorved man fikk et orangefarget fast stoff. Det faste stoff ble omkrystallisert fra hexan, hvorved man fikk 8,6 g orangefarget fast 2,6-di-tert.-butyl-4-(4-benzoyloxyfenylimino)-2,5-cyklohexadien-l-on, smp. 142-145°C.
Analyse: Beregnet for: C^gH^NO-j:
%C 78,0, %H 7,0, %N 3,4
Funnet: IC 77,6, %H 7,1, %N 3,2.
En blanding av 5,0 g 2,6-di-tert.-butyl-4-(4'-benzoy1-oxyimino)-2,5-cyklohexadien-l-on, 200 ml ethanol og 0,1 g 10% palladium-på-kull-katalysator ble plassert på et Paar-apparat (initialtrykk 3,5 kg/cm 2). Hydrogenopptaket opp-hørte etter ca. 30 minutters forløp. Under en nitrogenatmosfære ble reaksjonsblandingen filtrert for fjerning av katalysatoren, og filterkaken ble skylt med deoxygenert ethanol. Inndamping av filtratet ga et fast stoff som ble omkrystallisert fra hexan, hvorved man fikk 2,4 g orangefarget krystallinsk 2 , 6-di-tert. -butylr-4- (4 ' -benzoyloxyanilino) fenol,
smp. 138-140°C.
Analyse: Beregnet for C^yH^NO^:
%C 77,7, %H 7,5, %N 3,4
Funnet: %C 77,7, %H 7,5, %N 3,2.
En blanding av 2,4 g (0,0057 mol) 2,6-di-tert.-butyl-4-(4'-benzoyloxyanilino)fenol og 0,58 g (0,0057 mol) ravsyreanhydrid ble oppvarmet under en nitrogenatmosfære ved en temperatur på ca. 160°C i 1,5 timer. Det resulterende faste stoff ble omkrystallisert fra ethylacetat, hvorved man fikk 0,7 g av et hvitt fast 3-[-N-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyfenyl)-N-(4-benzoyloxyfenyl)carbamoyl]propionsyre, smp. 131-132°C. Analyse: Beregnet for: C3iH35N06: %C 71,9, %H 6,8, %N 2,7
Funnet: %C 72,2, %H 6,9, %N 2,6.
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel
hvor hver R uavhengig av hverandre er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen, amino, lavere alkylamino, lavere dialkylamino, hydroxy, lavere acylamido, trifluormethyl, benzoyloxy, carboxy eller en lavere alkylcarboxylatester, alkylaminoalkylcarboxylatester med lavere alkylgrupper, et farmasøytisk akseptabelt alkylaminoalkylestersyreaddisjons-salt med lavere alkylgrupper og et farmasøytisk akseptabelt carboxylatsalt, n er 0, 1, 2 eller 3, med det forbehold, at hvis n er 2 eller 3, er høyst én R-substituent carboxy, og ytterligere med det forbehold, at hvis n er 2 eller 3, inne-
I
holder alle R-substituenter tilsammen ikke meir enn 6 carbonatomer, Z er en carbon-carbon-binding, divalent alkyl med inntil 8 carbonatomer eller divalent alkylen med 2 til 8 carbonatomer, og når den er alkyl eller alkylen, kan Z eventuelt være substituert med methyl eller fenyljog kan inneholde en ether-, thioether- eller fenylenbinding, A er carboxyl, tetrazolyl eller N-methyltetrazolyl, med det forbehold, at hvis Z er en carbon-carbon-binding, er A carboxyl, eller et derivat av denne valgt blant lavere alkylcarboxylat-estere, alkylaminoalkylcarboxylatestere med lavere alkylgrupper, farmasøytisk akseptable alkylaminoalkylcarboxylat-estersyreaddisjonssalter med lavere alkylgrupper og farmasøy-tisk akseptable carboxylatsalter av carboxygruppen, når A er carboxyl, og farmasøytisk akseptable alkalimetall- og jord-alkalimetallsalter av tetrazolylgruppen, når A er tetrazolyl, karakterisert ved at a) for fremstilling av en forbindelse med formel (I), hvor hver R uavhengig av hverandre er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen, amino, lavere a[lkylamino, lavere dialkylamino, hydroxy, lavere acylamido, trifluormethyl, benzoyloxy, n er 0, 1, 2 eller 3, med det forbehold at hvis n er 2 eller 3, inneholder alle R-substituenter til sammen ikke mer enn 6 carbonatomer, Z er en carbon-carbon-binding, divalent alkyl med inntil 8 carbonatomer eller divalent alkylen med 2 til 8 carbonatomer, og når den er alkyl eller alkylen, kan Z eventuelt være substituert med methyl eller fenyl og kan inneholde en ether-, thioether- eller fenylenbinding, A er carboxyl, eller et farmasøytisk akseptabelt carboxylatsalt derav,
hydrolyseres en forbindelse med formel (XI) hvor Q er cyan eller en carboxylatester, b) for fremstilling av en forbindelse med formel (I), hvor A er carboxyl og de øvrige symbolene har de ovenfor angitte betydninger, eller et derivat eller salt derav, omsettes en forbindelse med formel (V)
med en forbindelse med formel c) for fremstilling av en forbindelse med formel (I), hvor Z er divalent alkyl med inntil 8 carbonatomer eller divalent alkylen med 2 til 8 carbonatomer, og Z kan eventuelt være substituert med methyl eller fenyl og kan inneholde en ether-, thioether- eller fenylenbinding, A er valgt blant tetrazolyl og N-methyltetrazolyl, eller et derivat valgt blant farmasøytisk akseptable alkalimetall- og jordalkalimetall-salter av tetrazolylgruppen, når A er tetrazolyl, (i) omsettes en forbindelse med formel (XI)
hvor Q er cyan, med et alkalimetallazid, og (ii) eventuelt methyleres produktet fra trinn (i), eller d) for fremstilling av en forbindelse med formel (I), hvor A er en lavere alkylcarboxylatester, alkylaminoalkylcarboxylatester med lavere alkylgrupper eller et farmasøytisk akseptabelt alkylaminoalkylcarboxylatestersyreaddisjonssalt med lavere alkylgrupper, og de øvrige symbolene har de ovenfor angitte betydninger, forestres en forbindelse med formel (XI)
i
hvor Q er carboxy,
hvoretter, om ønsket, en forbindelse fremstilt ifølge fremgangsmåtene a)-d) overføres i et farmasøytisk akseptabelt derivat eller salt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstiillin<g> av forbindelser hvor R er hydrogen,
karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
i
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser valgt blant 5-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxy-N-fenyl-
l ani1ino)-5-oxopentansyre, 4-(3,5-di-t-buty1-4-hydroxy-N-feny1-
anilino)-4-oxobutansyre, N-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-N-fenyl-2-carboxyfenylacetatamid, N-(3-carboxyfenyl)-N-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-succinaminsyre, 4-[N-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-N-fenylcarbamoyl]-3-methylsmørsyre og N-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-N-fenylmaleaminsyre, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
i
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US75745485A | 1985-07-22 | 1985-07-22 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO862925D0 NO862925D0 (no) | 1986-07-21 |
NO862925L NO862925L (no) | 1987-01-23 |
NO172386B true NO172386B (no) | 1993-04-05 |
NO172386C NO172386C (no) | 1993-07-14 |
Family
ID=25047888
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO862925A NO172386C (no) | 1985-07-22 | 1986-07-21 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0211549B1 (no) |
JP (1) | JPH0717588B2 (no) |
KR (1) | KR910002371B1 (no) |
AU (2) | AU602126B2 (no) |
CA (1) | CA1296341C (no) |
DE (1) | DE3676586D1 (no) |
DK (1) | DK170592B1 (no) |
ES (1) | ES2000369A6 (no) |
IL (1) | IL79377A (no) |
NO (1) | NO172386C (no) |
NZ (1) | NZ216855A (no) |
ZA (1) | ZA865091B (no) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA865090B (en) | 1985-07-22 | 1988-02-24 | Riker Laboratories Inc | Substituted di-t-butylphenols |
JPS6229557A (ja) * | 1985-07-29 | 1987-02-07 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | ジ低級アルキルフエノ−ル誘導体 |
EP0254259A3 (en) * | 1986-07-21 | 1989-11-23 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | P-aminophenol derivatives |
JPH0610174B2 (ja) * | 1986-09-29 | 1994-02-09 | 株式会社大塚製薬工場 | アミノフエノ−ル誘導体 |
ZA882251B (en) * | 1987-04-06 | 1989-11-29 | Riker Laboratories Inc | Substituted di-t-butylphenols |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4044144A (en) * | 1973-03-23 | 1977-08-23 | American Home Products Corporation | 1H-tetrazole-5-carboxamides |
DE2546996C2 (de) * | 1975-10-21 | 1984-07-05 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Phenoxyalkylcarbonsäure-Derivate, Verfahren zur Herstellung derselben sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten |
US4172151A (en) * | 1977-05-16 | 1979-10-23 | Riker Laboratories, Inc. | Anti-inflammatory method |
NL7810634A (nl) * | 1977-10-28 | 1979-05-02 | May & Baker Ltd | Tetrazool-derivaten. |
JP2677618B2 (ja) * | 1988-07-11 | 1997-11-17 | 日本ペイント株式会社 | 水性塗料組成物 |
-
1986
- 1986-07-08 ZA ZA865091A patent/ZA865091B/xx unknown
- 1986-07-09 IL IL79377A patent/IL79377A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-07-11 AU AU60086/86A patent/AU602126B2/en not_active Ceased
- 1986-07-15 NZ NZ216855A patent/NZ216855A/en unknown
- 1986-07-17 DE DE8686305516T patent/DE3676586D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-17 EP EP86305516A patent/EP0211549B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-21 KR KR1019860005889A patent/KR910002371B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-07-21 DK DK344886A patent/DK170592B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-07-21 NO NO862925A patent/NO172386C/no unknown
- 1986-07-22 ES ES8600458A patent/ES2000369A6/es not_active Expired
- 1986-07-22 CA CA000514386A patent/CA1296341C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-22 JP JP61172658A patent/JPH0717588B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-07-04 AU AU58706/90A patent/AU638260B2/en not_active Ceased
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK170592B1 (da) | 1995-11-06 |
AU6008686A (en) | 1987-01-29 |
AU638260B2 (en) | 1993-06-24 |
AU602126B2 (en) | 1990-10-04 |
JPS6270351A (ja) | 1987-03-31 |
KR910002371B1 (ko) | 1991-04-20 |
NO862925L (no) | 1987-01-23 |
EP0211549B1 (en) | 1990-12-27 |
IL79377A (en) | 1990-03-19 |
NO172386C (no) | 1993-07-14 |
KR870001231A (ko) | 1987-03-12 |
NZ216855A (en) | 1991-03-26 |
ES2000369A6 (es) | 1988-02-16 |
NO862925D0 (no) | 1986-07-21 |
CA1296341C (en) | 1992-02-25 |
EP0211549A2 (en) | 1987-02-25 |
EP0211549A3 (en) | 1987-08-19 |
DK344886A (da) | 1987-01-23 |
JPH0717588B2 (ja) | 1995-03-01 |
ZA865091B (en) | 1988-02-24 |
IL79377A0 (en) | 1986-10-31 |
DE3676586D1 (de) | 1991-02-07 |
DK344886D0 (da) | 1986-07-21 |
AU5870690A (en) | 1991-01-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA1267146A (en) | 2-naphthalens substituted quinoline compounds | |
JPH01261379A (ja) | 置換ジ−t−ブチルフェノール類 | |
US5347036A (en) | Substituted di-t-butylphenols | |
EP0211548B1 (en) | Antiallergic agents | |
NO172386B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser | |
US4677113A (en) | Di-t-butylphenols substituted by a thenoyl group | |
US4716178A (en) | Substituted di-t-butylphenols | |
EP0317165B1 (en) | DI-t-butylphenols substituted by an alkoxy or benzyloxy group or a benzylthio group | |
NO169648B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive arakidonsyre-derivater | |
EP0288305B1 (en) | Di-t-butylphenyl alkyl and benzyl ethers | |
US5237070A (en) | Substituted DI-t-butylphenols | |
CA1333618C (en) | Synthetic intermediates for preparing substituted di-t-butylphenols | |
NZ231360A (en) | Oximes from 2,6-di-tert-butyl-p-benzoquinone and substituted anilines | |
NZ231486A (en) | Cyano-di(tertiarybutyl)-hydroxybenzophenone and preparation thereof; use of such compounds for the preparation of the corresponding carboxylic acids |