NO169648B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive arakidonsyre-derivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive arakidonsyre-derivater Download PDF

Info

Publication number
NO169648B
NO169648B NO891114A NO891114A NO169648B NO 169648 B NO169648 B NO 169648B NO 891114 A NO891114 A NO 891114A NO 891114 A NO891114 A NO 891114A NO 169648 B NO169648 B NO 169648B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
acid
hydrogen
compounds
Prior art date
Application number
NO891114A
Other languages
English (en)
Other versions
NO891114D0 (no
NO891114L (no
NO169648C (no
Inventor
Edward S Lazer
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of NO891114D0 publication Critical patent/NO891114D0/no
Publication of NO891114L publication Critical patent/NO891114L/no
Publication of NO169648B publication Critical patent/NO169648B/no
Publication of NO169648C publication Critical patent/NO169648C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/205—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the rings
    • C07C39/21—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the rings with at least one hydroxy group on a non-condensed ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/373—Halogenated derivatives with all hydroxy groups on non-condensed rings and with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/562—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with nitrogen as the only hetero atom
    • C07C45/565—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with nitrogen as the only hetero atom by reaction with hexamethylene-tetramine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

Denne oppfinnelsen gjelder fremgangsmåte for fremstilling
av forbindelser som er nyttige ved behandling av symptomer på immunologiske og ikke-immunologiske lidelser, så som allergi, betennelse, sjokk eller andre lidelser hvori metabolitter av arakidonsyre er innblandet.
Antigenutfordringen av sensibilisert vev, eller skade
påført normalt vev ved betennelsesskader eller traumer,
resulterer i en lang rekke vevsresponser, inkludert dannelse av forskjellige kjemiske mediatorer. En slik mediator er langsomt reagerende substans ved anafylakse (slow reactive substance of anaphylaxis) (SRS-A), hvis hovedkomponenter er leukotrienene LTC4, LTDA hos mennesker og i tillegg LTEA hos visse andre arter. Andre viktige mediatorer er LTB4 og andre hydroksy- og polyhydroksy-metabolitter av arakidonsyre som er identifisert som implisert ved betennelsesreaksjoner.
Syntese av disse mediatorene i vev krever til å begynne
med dannelse av de biologiske forløpere, arakidonsyre, ved virkning av fosfolipase på cellemembranfosfolipider.
Påfølgende metabolisme av arakidonsyre ved lipoksygenase-
enzymer gir de ustabile hydroperoksyeicosatetraensyrer (HPETE), deretter hydroksyeicosatetraensyrer (HETE) og forskjellige leukotriener, inkludert de som danner SRS-A. Arakidonsyre metaboliseres også ad den alternative
cyklooksygenasevei og danner prostaglandinene og
tromboksanene.
De primære farmakologiske virkninger av SRS-A omfatter kontraksjon av glatt muskulatur og øket
kargjennomtrengelighet. Dens deltagelse i human allergisk astma er anerkjent i mange år. Mer nylig, har SRS-A, LTB4 og (poly)hydroksymetabolitter av arakidonsyre blitt forbundet med sjokk, kardiovaskulær sykdom og ischemisk vevsskade.
Ifølge den foreliggende oppfinnelse, fremstilles
forbindelser som har den generelle formel I
hvori
Rx og R2 begge uavhengig er forgrenet eller rett lavere alkyl, allyl, lavere alkoksy for eksempel metoksy, eller halogen, R5 er hydrogen eller -C02R8, hvori R8 er hydrogen eller C1-C3alkyl og Ar er en eventuelt med lavere alkyl, lavere alkoksy, trifluormetyl eller halogen substituert tiofen-, pyridin-
eller fenyl-ring, med det forbehold at Ar ikke er
når Rx og R2 begge er metyl,
eller et farmasøytisk godtagbart salt eller syreaddisjonssalt av de foregående forbindelser.
I denne patentbeskrivelse betyr, hvis annet ikke er angitt, uttrykket "lavere alkyl" en alkylgruppe som inneholder 1 til 5, fortrinnsvis 1 til 3 karbonatomer; lavere "alkoksy" betyr en alkoksygruppe som inneholder opptil 5 karbonatomer, fortrinnsvis opptil 3 karbonatomer og er særlig metoksy; "halogen" betyr klor, brom eller fluor, fortrinnsvis klor, brom eller fluor.
Forbindelser fremstillet ifølge oppfinnelsen er inhibitorer av enzymet 5-lipoksygenase og kan følgelig anvendes ved behandling av betennelse eller ved lidelser der produktene av 5-lipoksygenasemetabolisme spiller en rolle, så som astma, psoriasis, reumatisk artritt og inflammatorisk tarmsykdom. Forbindelser med formel 1 hemmer også enzymet cyklooksygenase, selv om de generelt er sterkere når det gjelder å hemme 5-lipoksygenase.
Tidligere arbeider inneholder referanser vedrørende 6 forbindelser med generell formel 1, der Ar er en substituert fenylring eller pyridylring og Rx og R2 begge er C1-C3alkyl og en forbindelse hvori Rx er allyl, R2 er metoksy og Ar er fenyl. For eksempel ble en forbindelse i et tidligere arbeide (Rx og R2 er metyl og Ar er 4-hydroksy-3-metoksyfenyl) omtalt som dannet ved behandling av tremel fra gran med alkali (2,2M NaOH) eller hvitlut (2,IM NaOH, 0,2M Na2S) i nærvær av 2,6-xylenol (J. Gierer et al., Acta. Chem. Scand., Ser. B, 1979, B33 (8), 580. CA. 9_2:78366t, 1980). En annen forbindelse i tidligere arbeid (Rx og R2 er metyl, og Ar er 3,5-dimetyl-4-hydroksyfenyl) er en av de mange symmetriske stilben-derivater som er syntetisert ved kondensering av kloracetaldehyd med aromatiske forbindelser, fulgt av omleiring. (R. H. Sieber, Justus Liebigs Ann. Chem. 1969, 730, 31). Oksydasjon av 2,6-dialkyl-4-metylfenol med sølvkarbonat fulgt av reduksjon av det resulterende stilben-kinon med sink i eddiksyre er også rapportert å gi en slik tidligere omtalt forbindelse og en videre omtalt forbindelse hvori Rx og R2 er isopropyl og Ar er 3,5-diisopropyl-4-hydroksyfenyl (V. Balogh et al., J. Org. Chem., 1971, 36, 1339).
Syntese av tidligere kjente forbindelser hvori Rx og R2 er metyl eller Rx er allyl og R2 er metoksy og Ar er fenyl ved Grignard-reaksjon av fenolaldehyd med benzylmagnesiumbromid fulgt av dehydrering med kaliumhydrogensulfat er rapportert (H. D. Becker, J. Org. Chem. 1969, 34/ 1211). Forbindelsene brukes som utgangsmaterialer for dehydrogenering til biskinonmetider.
To tidligere omtalte pyridylforbindelser (Rx og R2 er isopropyl og Ar er 2-pyridyl eller 4-pyridyl) angis å være syntetisert ved kondensering av det fenoliske aldehyd med N-acyl-pikoliniumsalter (G. N. Bogdanov et al., Khim. Geterotsikl. Soedin., 1971, 7, 1660 CA 76: 153516, 1972). Slike forbindelser angis å være nyttige som
antioksydasjonsmidler og nyttige som antitumormidler.
Visse derivater av 2,6-di-t-butylfenol angis å være inhibitorer både av enzymene cyklooksygenase og 5-lipoksygenase. Alle disse er sterkere inhibitorer av cyklooksygenase enn lipoksygenase og er således nyttige først og fremst som cyklooksygenasehemmende, ikke-steroide antiinflammatoriske midler. Disse 2,6-di-t-butylfenol-derivatene omfatter forbindelser som har de følgende formler vist nedenfor: 3. (G.G.I. Moore and K. F. Swingle, Agents Actions, 1982, 12., 674.); 4 (T. Hidaka et al., Jap. J. Pharmacol. 1984, 36, 77.); 5 (H. Shirota et al., Third International Conference, Inflammation Research Association Poster Session, Nos. 15 and 16, White Haven, Pa. 1986); og 6 (E. Lazer, U.S.S.N. 843,898).
Forbindelsene fremstillet ifølge den foreliggende oppfinnelse adskiller seg fra forbindelser som har formlene 3. til 6 ved å være sterkere og mer selektive inhibitorer av 5-1ipoksygenase.
Ifølge den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med generell formel I, som omfatter
a) for fremstilling av en forbindelse med formel 1 hvori R5 er hydrogen, omsetning av en forbindelse med formel 1_
med en aryl- eller heteroaryl-eddiksyre 8 så det dannes en forbindelse med formel 1" som har strukturen
hvori Ar, Rx og R2 er som definert ovenfor,
b) for fremstilling av en forbindelse med formel 1, der R5 er C02R8, omsetning av en forbindelse med formel 7 som
definert ovenfor med en aryl- eller heteroaryl-eddiksyreester som har formel 9
så det dannes en forbindelse som har formel 10
hvori Ar, Rx , R2 er som definert ovenfor og R8 er
Ci-Caalkyl,
c) for fremstilling av en forbindelse med formel 1 hvori R8 er hydrogen, hydrolyse av en ester med formel 10'
hvori R, som kan være R8 når denne er Cx-Caalkyl, er en esterdannende gruppe som kan fjernes på en måte som er kjent i og for seg,
så det dannes den frie syre 11
hvori Ar, Rx og R2 er som definert ovenfor:
d) for fremstilling av en forbindelse med formel 1 hvori R5 er hydrogen, dekarboksylering av en syre med formel 11 så
det dannes en forbindelse med formel 1"
og deretter, om ønsket, behandling av produktet av reaksjonene a) til d) for dannelse av et farmasøytisk godtagbart salt av den frie syre, for eksempel saltet av et alkalimetall eller jordalkalimetall, for eksempel natrium, kalium eller kalsium.
Således kan forbindelsene fremstillet ifølge den foreliggende oppfinnelse fremstilles ved omsetning av et passende substituert fenolisk aldehyd 2 med en aryl- eller heteroaryl-eddiksyre 8 i nærvær av en basisk katalysator, som vist nedenfor. En egnet katalysator kunne for eksempel være piperidin, morfolin eller trietylamin. Reaksjonen kan foregå i nærvær av et inert oppløsningsmiddel, så som metylenklorid, kloroform eller benzen, som kan tilsettes ved begynnelse av omsetningen for å lette blandingen, og deretter kokes av etter som reaksjonen utvikler seg. Omsetningen kan også foregå i et tilbakeløpende oppløsningsmiddel, så som toluen, xylen eller etylendiklorid.
Forbindelsene fremstillet ifølge oppfinnelsen kan også fremstilles ved omsetning av 7 med en aryl- eller heteroaryl-eddiksyreester 9 i nærvær av en basisk katalysator og et inert oppløsningsmiddel, som vist nedenfor. Igjen, vil en egnet katalysator være piperidin. Et inert oppløsningsmiddel kan være etanol. Den resulterende ester 10 hydrolyseres til karboksylsyre 11 som dekarboksyleres og gir 1.
De ønskede substituerte fenoliske aldehyder (7) fremstilles ut fra de tilsvarende substituerte fenoler (12) ved omsetning av fenolene med heksametylentetramin i nærvær av en syrekatalysator [Duff reaction, J. C. Duff, J. Chem. Soc. 574 (1941)]. Som eksempel, kan syren som anvendes være eddiksyre som kan benyttes som reaksjonsoppløsningsmiddel, eller borsyre i etylenglykol som oppløsningsmiddel fulgt av hydrolyse. Disse modifiserte betingelser for Duff-reaksjonen er angitt i litteraturen. De ønskede fenoler (12) og aryleddiksyrer (7) er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved fremgangsmåter angitt i litteraturen.
Forbindelsene fremstillet ifølge den foreliggende oppfinnelse kan administreres til varmblodige dyr topisk, oralt, parenteralt, rektalt eller ad respirasjonsvei som aktive ingredienser i vanlige farmasøytiske blandinger, det vil si, blandinger som omfatter et farmasøytisk bærestoff eller excipiens og en virksom mengde av den aktive ingrediens.
Når forbindelsene fremstillet ifølge oppfinnelsen gis ad oral vei, kan de tilberedes i form av siruper, tabletter, kapsler, piller og lignende.
Forbindelsene fremstillet ifølge denne oppfinnelse kan også administreres på annen måte enn ad oral vei. I samsvar med vanlige farmasøytiske fremgangsmåter, kan blandingene tilberedes for eksempel til rektal administrering som en stikkpille eller fremlegges i injiserbar form i en vandig eller ikke-vandig oppløsning, suspensjon eller emulsjon i en farmasøytisk godtagbar væske så som sterilt, pyrogenfritt vann eller en parenteralt godtagbar olje eller en blanding av væsker som kan inneholde bakteriostatiske midler, antioksydasjonsmidler, konserveringsmidler, buffere eller andre oppløste stoffer for å gjøre oppløsningen isotonisk med blodet, fortykningsmidler, suspensjonshjelpestoffer eller andre farmasøytisk godtagbare tilsetningsstoffer.
Forbindelser fremstillet ifølge denne oppfinnelse kan også hensiktsmessig fremlegges for administrering via luftveiene som en aerosol eller oppløsning til en forstøver, eller som et mikrofint pulver til insufflasjon, alene eller sammen med et inert bærestoff så som laktose. I et slikt tilfelle er diameteren på partiklene i den aktive forbindelse gjerne mindre enn 20 mikron, fortrinnsvis mindre enn 10 mikron. Der det passer, kan små mengder av andre antiallergiske midler, antiastmatiske midler og bronkodilatorer, for eksempel sympatomimetiske aminer, så som isoprenalin, isoetarin, metaproterenol, salbutamol, fenylefrin, fenoterol og efedrin; xantin-derivater så som teofyllin og aminofyllin; kortikosteroider så som prednisolon og binyrestimulerende midler så som ACTH inkluderes.
Forbindelser fremstillet ifølge denne oppfinnelse kan også fremstilles som en salve, krem, lotion, gel, aerosol eller oppløsning til topisk applikering på hud, nese eller øye.
Forbindelsene fremstillet ifølge denne oppfinnelsen kan administreres oralt og parenteralt i flytende eller fast form. Som injeksjonsmedium, foretrekkes det å benytte vann som inneholder stabiliseringsmidler, oppløsningshjelpestoffer og/eller buffere som vanligvis benyttes til injeksjonsopp-løsninger. Tilsetningsstoffer av denne type omfatter for eksempel tartrat, citrat og acetatbuffere, etanol, propylen-glykol, polyetylenglykol, kompleksdannere (så som EDTA), antioksydasjonsmidler (så som natriumbisulfat, natriummeta-bisulfat eller ascorbinsyre), polymere med stor molekylvekt (så som flytende polyetylenoksyder) til regulering av viskositet, og polyetylen-derivater av sorbitolanhydrider.
Konserveringsmidler kan også tilsettes om nødvendig, så som benzosyre, metylenpropylparaben, benzalkoniumklorid eller andre kvartære ammoniumforbindelser.
Faste bærestoffer som kan benyttes omfatter for eksempel stivelse, laktose, mannitol, metylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose, talkum, pyrogensilisiumoksyd, dikalsiumfosfat og polymere med stor molekylvekt (så som polyetylenglykol). De følgende eksempler viser reaksjonsbetingelser hvorunder forbindelsene i den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles. Slike eksempler er bare illustrerende og begrenser ikke omfanget av den foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1
3, 5- dimetyl- 4- hydroksybenzaldehvd 2,6-dimetylfenol (50 g, 0,41 mol) og heksametylentetramin (57 g, 0,41 mol) ble blandet i 400 ml eddiksyre og varmet til tilbakeløp i 4,5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i 1500 ml vann og rørt inntil et bunnfall ble dannet. Blandingen ble avkjølt over natten, filtrert og det faste produkt tørret og omkrystallisert fra EtOH. To porsjoner 3,5-dimetyl-4-hydroksybenzaldehyd ble oppnådd og utgjorde totalt 19,02 g (0,127 mol, 31%), smp. 114-115°C.
Eksempel 2
Forbindelsen i Eksempel 1 kan også fremstilles under de følgende forhold: 2,6-dimetylfenol (100 g, 0,818 mol), heksametylentetramin (195 g, 1,39 mol) og borsyre (270 g, 4,37 mol) ble blandet i 1000 ml etylenglykol og varmet ved 130°C under røring i 1 time. Den varme reaksjonsblanding ble blandet med 1400 ml 30% H2SOA og rørt over natten ved omgivelsenes temperatur. Det utfelte produkt ble filtrert fra, renset med vann og omkrystallisert fra EtOH og ga 85 g 3,5-dimetyl-4-hydroksybenzaldehyd (0,54 mol, 66%), smp. 112-113°C.
Eksempel 3
3- etvl- 5- metoksv- 4- hydroksybenzaldehyd 2-etyl-6-metoksyfenol (11,4 g, 0,075 mol) og heksametylentetramin (10,5 g, 0,075 mol) ble blandet i 65 ml eddiksyre og varmet til tilbakeløp i 4,5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i is og vann og produktet ble ekstrahert i CH2C12 (3 x 150 ml) . De samlede organiske ekstrakter ble vasket med mettet NaCl-oppløsning, tørret (Na2S0A) og konsentrert i vakuum. Produktet ble omkrystallisert fra EtOH og ga 2,53 g. Det urene produktet fra moderluten ble renset ved kolonnekromatografering på silikagel, utvasking med CH2Cl2, og ga ytterligere 2,1 g til totalt 4,63 g (0,026 mol, 34%) .
De følgende eksempler illustrerer de generelle fremgangsmåter anvendt for å fremstille forbindelsene med generell formel 1 som er ført opp i Tabell 1.
Eksempel 4
2. 6- dimetvl- 4- f 2-( 2- tienyl) etenvl1 fenol
Piperidin (58 g, 0,68 mol) ble tilsatt til 2-tiofeneddiksyre (34 g, 0,24 mol) suspendert i 75 ml CH2C12. 3,5-dimetyl-4-hydroksybenzaldehyd (30 g, 0,2 mol) ble tilsatt og blandingen ble varmet i et oljebad (badtemperatur: 130°C) med mekanisk røring under N2. CH2C12 fikk koke bort. Etter oppvarming i 7 timer, ble den mørkebrune rest vasket ut gjennom en silikagelkolonne med CH2C12. Hovedfraksjonene ble konsentrert og produktet omkrystallisert fra toluen og det ga 21,5 g 2,6-dimetyl-4-[2-(2-tienyl)etenyl]fenol, (0,093 mol, 47%) , smp. 133-134°C.
Anal.: Ber. for CuH14OS:
C, 73,01; H, 6,13; S, 13,92
Funnet: C, 73,04; H, 6,02; S, 13,98
<J>H NMR: 2,3 (6H, s, CH3) , 4,7 (1H, S, OH), 6,75-7,2 (7H, aromatiske og olefiniske protoner).
Eksempel 5
Produktet i Eksempel 4 kan også fremstilles ved følgende fremgangsmåte: 2-tiofeneddiksyre (15 g, 0,105 mol) og piperidin (12,9 g, 0,15 mol) ble blandet i 450 ml toluen og rørt i 20 minutter. 3,5-dimetyl-4-hydroksybenzaldehyd (15 g, 0,100 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble varmet med tilbakeløp med en Dean-Stark-felle satt på for å fjerne vann som dannes under reaksjonen. Etter 20 timer, ble blandingen avkjølt til romtemperatur og helt på et lag silikagel pakket 3/4 full på en 2L filtertrakt av sintrert glass. Produktet ble vasket ut med toluen og det lysegule faste stoff ble omkrystallisert fra ligroin og ga 14 g 2,6-dimetyl-4-[2-(2-tienyl)etenyl]fenol (0,061 mol, 61%), smp. 133-134°C.
Anal.: Ber. for C1AH1A0S:
C, 73,01; H, 6,13; S, 13,92
Funnet: C, 73,19; H, 6,18; S, 13,97
<X>H NMR: 2,3 (6H, s, CH3) , 4,7 (1H, s, OH) , 6,75-7,2 (7H, aromatiske og olefiniske protoner).
Eksempel 5a
Etyl 3-( 3, 5- dimetyl- 4- hydroksyfenyl)- 2-( 2 - tienyl) propenoat
En blanding av 3,5-dimetyl-4-hydroksybenzaldehyd (15 g, 0,1 mol) etyl 2-tiofenacetat (17,9 g, 0,105 mol), piperidin (9 g, 0,105 mol) og p-toluensulfonsyre (100 mg) i 300 ml EtOH ble varmet med tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert ned til omtrent halve av det opprinnelige volum på en rotasjonsinndamper og det ble dannet et bunnfall. Blandingen ble lagret i fryseren over natten, filtrert og det faste stoff renset med kald EtOH. Det faste stoff ble deretter suspendert i vann, blandingen ble gjort sur med IN HC1 og det faste stoff filtrert og tørret og det ga 12,2 g etyl 3-(3,5-dimetyl-4-hydroksyfenyl)-2-(2-tienyl)propenoat (0,04 mol, 40%) , smp. 85-87°C. En liten prøve ble omkrystallisert fra EtOH, smp. 87-89°C.
Anal.: Ber. for C17H1803S:
C, 67,52; H, 6,00; S, 10,60
Funnet: C, 67,64; H, 6,00; S, 10,62
<X>H NMR: 1,3 (3H, t, CH3) , 2,05 (6H, s, CH3) , 4,26 (2H, q, CH2) , 5,0 (1H, s, OH), 6,8-7,8 (6H, aromatiske og olefiniske protoner).
Eksempel 5b
3- f3, 5- dimetyl- 4- hvdroksyfenvl)- 2-( 2- tienyl) propensvre
En blanding av etyl 3-(3,5-dimetyl-4-hydroksyfenyl)-2-(2-tienyl)propenoat (1,5 g, 5 mmol), 10 ml 2N NaOH og 10 ml EtOH ble varmet med tilbakeløp i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert til halvparten av det opprinnelige volum og blandet med 15 ml 2N HCl under røring i et isbad. Det resulterende faste stoff ble filtrert fra, tørret og omkrystallisert fra toluen og ga 0,97 g 3-(3,5-dimetyl-4-hydroksyfenyl)-2-(2-tienylJpropensyre (3,5 mmol, 71%), smp. 195-197°C.
Anal.: Ber. for C15H1/|03S:
C, 65,67; H, 5,14; S, 11,69
Funnet: C, 65,60; H, 5,08; . S, 11,60
<X>H NMR: 2,0 (6H, s, CH3) , 6,7-7,7 (6H, aromatiske og olefiniske protoner), 8,8 (1H, s, OH), 12,6 (1H, s, C02H).
Eksempel 5c
Produktet fra Eksempel 4 kan også fremstilles ved følgende fremgangsmåte: 3-(3,5-dimetyl-4-hydroksyfenyl)-2-(2-tienyl)propensyre (5,3 g, 19,3 mmol) ble blandet med piperidin (1,7 g, 2 0 mmol) og dannet en lysbrun masse. Toluen (200 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 20 minutter og deretter tilbakeløpsbehandlet i 4 0 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til halvparten av det opprinnelige volum og sendt gjennom en glasstrakt som inneholder silikagel (250 g) og vasket ut med toluen. De lysegule fraksjoner som inneholder produktet ble konsentrert og ga 1,98 g 2,6-dimetyl-4-[2-(2-tienyl)etenyl]fenol (la, Tabell 1), (8,6 mmol, 44%, smp. 132-133°C) . <4>i NMR-spekteret
var identisk med det i Eksempel 4.
Eksempel 6
2- metoksy- 6- metyl- 4- r2-( 2- tienyl) etenyllfenol Piperidin (2,7 g, 32 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av 2-tiofeneddiksyre (3,3 g, 23 mmol) i 10 ml CH2C12, fulgt av 3,5 g (21 mmol) 4-hydroksy-3-metoksy-5-metylbenzaldehyd. Den rørte blanding ble varmet på et oljebad, temperaturen i oljebadet fikk stige til 135°C i løpet av 3 til 4 timer. Etter 2 timer ble mere piperidin (2,6 g, 30 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble fjernet fra oljebadet etter ca. 4,5 timer. Resten ble tatt opp i 100 ml EtOAc og vasket med IN HCl (100 ml), vann (100 ml), mettet NaHC03 (100 ml), IN HCl (75 ml), mettet NaCl-oppløsning (100 ml), tørret (Na2S04) og konsentrert. Resten ble omkrystallisert to ganger fra EtOH og ga 0,95 g 2-metoksy-6-metyl-4-[2-(2-tienyl)etenyl]fenol (3,9 mmol, 18%), smp. 113-114°C.
Anal.: Ber. for C14H1402S:
C, 68,26; H, 5,74; S, 13,02
Funnet: C, 68,63; H, 5,78; S, 12,89
<:>H NMR: 2,55 (3H, s, CH3) , 3,9 (3H, s, CH3) , 5,7 (1H, s, OH) , 6,8-7,2 (7H, aromatiske og olefiniske protoner).
Eksempel 7
2 , 6- dietyl- 4- \ 2 -( 2- tienyl) etenyl"[ fenol
En blanding av 3,5-dietyl-4-hydroksybenzaldehyd (2,5 g, 14 mmol), 2-tiofeneddiksyre (2,58 g, 18,2 mmol) og piperidin (4,3 g, 51 mmol) i 20 ml CH2C12 ble varmet i et oljebad (130-140°C) i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble tatt opp i EtOAc (100 ml) , vasket med vann (100 ml) , mettet NaHC03-oppløsning (2 x 50 ml), mettet NaCl (50 ml), tørket (Na2SOJ og deretter konsentrert. Resten ble sendt gjennom en silikagelkolonne, vasket ut med CH2C12, fraksjonene som inneholder produktet ble konsentrert og residuet omkrystallisert fra EtOH og ga 1,57 g 2,6-dietyl-4-[2-(2-tienyl)etenyl]fenol (6,1 mmol, 43%), smp. 113-115°C.
Anal.: Ber. for C16H18OS:
C, 74,38; H, 7,02; S, 12,41
Funnet: C, 74,24; H, 7,03; S, 12,36
<X>H NMR: 1,25 (6H, t, CH3) , 2,6 (4H, q, CH2) , 4,75 (1H, s, OH) , 6,8-7,2 (7H, aromatiske og olefiniske protoner).
De følgende to eksempler illustrerer fremgangsmåter hvorved en "pro-drug" av type 2a eller 2b kan fremstilles.
Eksempel 8
2. 6- dimetvl- 4-[ 2 -( 2- tienyl) etenyl] fenyl- succinat
1,47 g 4-dimetylaminopyridin (12 mmol), 1 g ravsyreanhydrid (10 mmol) og 1 g trietylamin (10 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av la (Tabell 1) (2,3 g, 10 mmol) i 25 ml CH2C12. Etter rør ing ved romtemperatur i 2,5 timer ble reaksjonsoppløsningen varmet med tilbakeløp i 1 time. Deretter ble mere 4-dimetylaminopyridin (0,5 g), ravsyreanhydrid (0,3 g) og trietylamin (1 g) tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i ytterligere 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 50 ml CH2C12, vasket med IN HCl (2 x 50 ml), mettet NaCl (50 ml), tørret (Na2S04) og konsentrert. Resten ble omkrystallisert fra isopropanol og ga 2,25 g 2,6-dimetyl-4-[2-(2-tienyl)etenyl]fenyl-succinat (6,8 mmol, 68%), smp. 168-170°C.
Anal.: Ber. for C18H180AS:
C, 65,43; H, 5,50; S, 9,70
Funnet: C, 65,28; H, 5,48; S, 9,60
<X>H NMR: 2,2 (6H, s, CH3) ; 2,9 (4H, m, CH2CH2) , 6,75-7,3 (7H, aromatiske og olefiniske protoner). 11 (1H, bred s, C02H).
Eksempel 9
2, 6- dimetyl- 4- f2-( 2- tienyl) etenyl1 fenyl qlycinat- hydroklorid
En blanding av la (Tabell 1) (4,6 g, 20 mmol), N-(tert-butoksykarbonyl)glycin (3,5 g, 20 mmol), 4-dimetylaminopyridin (0,8 g, 6,5 mmol) og dicykloheksylkarbodiimid (4,2 g, 2 0 mmol) i 175 ml CH2C12 ble rørt i 16 timer ved romtemperatur. Det hvite bunnfallet ble filtrert fra og renset med CH2C12. Filtratet ble vasket med IN HCl (2 x 75 ml), mettet NaHC03-oppløsning (1 x 75 ml) og mettet NaCl-oppløsning (1 x 75 ml), tørret (Na2S04) og konsentrert. Resten ble omkrystallisert fra etanol og ga 5,6 g av den beskyttede glycinester (14,5 mmol,
72%, smp. 124-125°C) .
3,8 g av den beskyttede glycinester (9,8 mmol) ble løst
opp i 250 ml vannfri eter og HCl-gass ble boblet gjennom under røring i 3 0 minutter. Reaksjonsblandingen ble rørt i 18 timer ved romtemperatur, deretter ble det utfelte produkt filtrert fra. Etter røring av filtratet i ytterligere 24 timer, ble mere produkt samlet opp til totalt 3,1 g 2,6-dimetyl-4-[2-(2-tienyl)etenyl]fenyl-glycinat-hydroklorid (9,6 mmol, 98%), smp. 275-277°C.
Anal.: Ber. for C16H17N02S.HCl:
C, 59,34; H, 5,60; Cl, 10,95; N, 4,33; S, 9,90;
Funnet: C, 58,97; H, 5,64; Cl, 11,38; N, 4,38; S, 9,72
<X>H NMR: 2,1 (6H, s, CH3) , 4,25 (2H, s, CH2) , 6,8-7,5 (7H,
aromatiske og olefiniske protoner), 8,6 (3H, s, NH3+) .
Hemming av 5- lipoksygenase i humane polymorfonukleære
leukocytter ( PMN)
Hemmingen av 5-lipoksygenase måles ved å bestemme
hvorvidt og i hvilken grad testforbindelser hemmer mengden av 5-HETE som biosyntetiseres av humant PMN. 5-HETE-biosyntese tjener som en markør for arakidonsyremetabolisme ved 5-lipoksygenase.
Humane PMN (5 x 10<6> celler/0,5 ml) i pH 7,2 fosfatbuffer
som inneholder Ca<2+> (0,6 mM) og Mg<2+> (1,0 mM) ble inkubert med testforbindelse i 15 minutter ved 37°C under risting. Kalsiumionofor A23187 (0,25 mM, 0,01 ml) og [UC]arakidonsyre (0,10 mikroCi i 0,025 ml 0,01N NaOH) ble tilsatt og blandingen inkubert i ytterligere 2,5 minutter. Reaksjonen ble avsluttet ved tilsetning av 0,025 ml 1,0N HCl. Blandingen ble deretter ekstrahert med etylacetat-metylenklorid (2:3) tilsatt 12 mikrogram/ml kald arakidonsyre for å redusere nedbrytning av metabolittene. Etter konsentrering av den organiske fase, ble antall mikroliter som inneholder 5 x 10A cpm bestemt og det volumet ble påført en silikagelplate. Platen ble utviklet i metylenklorid-metanol-eddiksyre-vann (90:8:1:0,8), luft-tørret
og tellet i et Berthold lineært TLC-analyseapparat. Det integrerte område av 5-HETE-båndet ble bestemt og sammenlignet med kontrollen (ikke noe medikament).
Tabell 1 viser prosent hemming av 5-lipoksygenase ved forbindelser fremstillet ifølge oppfinnelsen i testkonsen-trasjoner på 1 mikroM. I tilfeller der IC50 ble bestemt, er resultatene vist i mikroM.
Tabell 1: Hemming av 5-lipoksygenase av forbindelser med generell formel 1
Hemming av antigen- bevirket. SRS- A- formidlet
bronKokonstriksion hos bevisste marsvin
Denne modell er anvendt for å måle evnen et legemiddel har når det gjelder å hemme 5-lipoksygenase in vivo. SRS-A (langsomt reagerende anafylaksesubstans - også referert til som leukotrienene C4, D4 og E4) frigjøres av celler hos det sensibiliserte marsvin ved stimulering med antigen, og resulterer i bronkokonstriksjon og endring i lungefunksjon. Leukotrienene biosyntetiseres fra arakidonsyre ved enzym 5-lipoksygenase. Derfor, kunne en inhibitor av 5-lipoksygenase redusere dannelsen av SRS-A og svekke bronkokonstriksjonen.
Utavlede albino hannmarsvin av Hartley-stamme (250-300 g) ble sensibilisert ved i.p. injeksjon av ovalbumin (3 mg/kg) fulgt av en i.p. injeksjon av Bordetella pertussis (ca. 5 x 10<9 >drepte organismer) og undersøkt 14 dager senere.
Sensibiliserte marsvin (som hadde fastet i 18 timer) ble bedøvet og en kateterspiss trykktransducer ble ført inn i pleurahulen på hvert dyr. Dyrene forbehandles (i.p.) med pyrilamin (10 mg/kg) og indomethacin (10 mg/kg) for henholdsvis å motvirke virkningene av histamin og hemme cyklooksygenase. Cyklooksygenaseprodukter og histamin frigjøres endogent sammen med SRS-A, ved antigenutfordring. Testforbindelse administreres også i.p., 60 minutter før antigenutfordringen.
Marsvinene ble plassert i en "head out" plethysmograf og fikk våkne fra bedøvelsen. Luftstrømmen i
respirasjonssystemet, pleuraltrykket og luftstrømssignaler ble målt og respirasjonsvolum, dynamisk lungeelastisitet (dynamic pulmonary compliance) (CdyT1) og pustefrekvens ble beregnet ifølge en publisert teknikk (E. G. Damen et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 1982, 64, 465). Etterat utgangsverdier for lungefunksjonen var oppnådd, ble dyrene utfordret med ovalbumin i aerosol. De totale endringer i
lungefunksjonsparameteret ble bestemt ved å beregne de midlere endringer fra grunnverdiene i løpet av perioden 5 til 15 minutter etter antigenutfordringen.
Medikamentvirkning ble bestemt ved å sammenligne midlet av prosent minking i Cdyn fra grunnverdien i
medikamentbehandlede dyr (N=4-6) med kontrolldyrene (N=10-12).
Tabell 2 viser virkningen av flere av forbindelsene fra Tabell 1 i den antigenbevirkede, SRS-A-formidlede bronko-konstriks j onsmodell.
Tabell 2. Hemming av antigenbevirket SRS-A-formidlet bronko-konstriks jon hos bevisste marsvin.
Hemming av antigenbevirket, sen fase inflammatorisk celle-infiltrasnon hos marsvin
Denne modell anvendes for å måle evnen et medikament har når det gjelder å hemme 5-lipoksygenase in vivo. I tillegg til SRS-A, frigjøres også en kjemotaktisk substans LTBA av celler i den sensibiliserte marsvinlunge ved stimulering med antigen. Som et resultat er det en målbar innstrømning av celler i lungen. Derfor, kunne en inhibitor ev 5-lipoksygenase redusere dannelsen av LTB4 og derved redusere celleinnstrømningen i lungen.
Utavlede albino hannmarsvin av Hartley-stamme (250-300 g) ble sensibilisert overfor ovalbumin som i fremgangsmåten for hemming av antigenbevirket SRS-A-formidlet bronkokonstriksjon hos bevisste marsvin.
Sensibiliserte marsvin fastet og ble forbehandlet med pyrilamin og indomethacin som i bronkokonstriksjonstesten. Testforbindelser, suspendert i 1% gummi arabicum-oppløsning, ble administrert 60 minutter før antigenutfordring. 4 timer etter utfordring med ovalbumin i aerosol, ble dyrene bedøvet og blodet ble tappet ved å skjære over underlivsarterien og nedre hulvene. Fullstendig lungeutskylling ble gjort med tre 5 ml alikvoter av normal saltoppløsning bufret med natriumbikarbonat.
Totalcelletellinger ble utført med en Coulter Counter og differensialcelletellinger ble gjennomført. Forbindelser ble bedømt med hensyn på deres evne til å endre antigenbevirket total celleinnstrømning og, mer spesifikt, neutrofil (PMN) innstrømning.
Tabell 3. Hemming av antigenbevirket, sen fase inflammatorisk celleinfiltrering hos marsvin.
Ex vivo- hemminq av A23187- bevirket LTB/,- dannelse hos ekornaper
Inkubering av fullblod fra ekornaper med kalsiumionofor A23187 stimulerer dannelsen av LTBA. Denne LTB4-produksjonen kan hemmes ved en lipoksygenase-inhibitor in vitro ved å inkubere blodet med inhibitoren før A23187-utfordringen. Ved å dosere ekornapene med en lipoksygenase-inhibitor før blodprøven taes, kan man bestemme evnen som lipoksygenase-inhibitoren har når det gjelder å bli absorbert i blodstrømmen, ved å måle hemmingen av A23187-bevirket LTB4-dannelse ex vivo.
Ekornaper (400-650 g) fastet i 18 timer, ble bedøvet og fikk testforbindelsen dosert enten oralt eller intraperitonealt. Etter det ønskede tidsforløp, ble blodet tatt ut fra lårvenen. Blodet (0,5 ml) ble tilsatt heparin, ble f or inkubert ved 37°C i 5 minutter og stimulert med A23187 i DMSO så det ga en sluttkonsentrasjon på 30 mikroM. Reaksjonen ble avsluttet med EGTA (endelig konsentrasjon 10 mikroM) og blodet ble sentrifugert. Nivåene av LTB4 i plasmaet ble
deretter bestemt ved radioimmunoanalyse.
Resultatene vist i Tabell 4 illustrerer den evnen en "pro-drug" av type 2a eller 2b har når det gjelder å bli absorbert etter ip. eller po. dosering, sammenlignet med opphavsforbindelsen la.
Tabell 4. Ex vivo-hemming av A23187-bevirket LTB4-dannelse i ekornapeblod.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel I hvori Ri °g R2 begge er uavhengig lavere alkyl med forgrenede eller rette kjeder, allyl, lavere alkoksy, eller halogen, R5 er hydrogen eller -C02R8, hvori R8 er hydrogen eller C^-Caalkyl, og Ar er en eventuelt med lavere alkyl, lavere alkoksy, trifluormetyl eller halogen substituert tiofen-, pyridin- eller fenylring med det forbehold at Ar ikke er når Rx og R2 begge er metyl, eller et farmasøytisk godtagbart salt eller syreaddisjonssalt av de foregående forbindelser, karakterisert veda) for å fremstille en forbindelse med formel 1 hvori R5 er hydrogen, omsetning av en forbindelse med formel 7 med en aryl- eller heteroaryl-eddiksyre 8 så det dannes en forbindelse med formel 1" som har strukturen hvori Ar, Ri og R2 er som definert ovenfor, b) for å fremstille en forbindelse med formel 1, hvori R5 er C02R8, omsetning av en forbindelse med formel 7 som definert ovenfor med en aryl- eller heteroaryl-eddiksyre-ester som har formel 9 så det dannes en forbindelse som har formel 10 hvori Ar, Rx og R2 er som definert ovenfor og R8 er Ci-Caalkyl, c) for å danne en forbindelse med formel 1, hvori R8 er hydrogen, hydrolyse av en ester med formel 10' hvori R, som kan være være R8 når denne er Cj-Cjalkyl, er en esterdannende gruppe som kan fjernes på en måte som er kjent i og for seg, så det dannes den frie syre 11 hvori Ar, Rx og R2 er som definert ovenfor: d) for å danne en forbindelse med formel 1 hvori R5 er hydrogen, dekarboksylering av en syre med formel 11 for å danne en forbindelse med formel 1" og deretter om ønsket, behandling av produktet av reaksjonene a) til d) for dannelse av et farmasøytisk godtagbart salt av den frie syre, for eksempel saltet av et alkalimetall eller jordalkalimetall, for eksempel natrium, kalium eller kalsium.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, for fremstilling av forbindelsen
NO891114A 1988-03-21 1989-03-15 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive arakidonsyre-derivater NO169648C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17051288A 1988-03-21 1988-03-21

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO891114D0 NO891114D0 (no) 1989-03-15
NO891114L NO891114L (no) 1989-09-22
NO169648B true NO169648B (no) 1992-04-13
NO169648C NO169648C (no) 1992-07-22

Family

ID=22620151

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO891114A NO169648C (no) 1988-03-21 1989-03-15 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive arakidonsyre-derivater

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0334119B1 (no)
JP (1) JPH024729A (no)
KR (1) KR890014514A (no)
AU (1) AU628324B2 (no)
DD (1) DD283602A5 (no)
DE (1) DE68907095T2 (no)
DK (1) DK134489A (no)
ES (1) ES2056983T3 (no)
FI (1) FI891295A (no)
HU (2) HU9201174D0 (no)
IL (1) IL89666A0 (no)
NO (1) NO169648C (no)
NZ (1) NZ228410A (no)
PH (1) PH26928A (no)
PT (1) PT90066B (no)
ZA (1) ZA892086B (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3499553B2 (ja) * 1992-02-11 2004-02-23 アラーガン、インコーポレイテッド レチノイド様生物学的活性を有するヘテロアリール置換フェニルエテニル化合物
DE69301894T2 (de) * 1992-10-28 1996-11-07 Shionogi & Co Benzylidenderivate
ES2087019B1 (es) * 1994-02-08 1997-03-16 Bobel246 S L Uso de derivados de fenoles 2,4-disubstituidos como inhibidores de la 5-lipoxigenasa.
TW544448B (en) * 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
US6376524B1 (en) * 2000-06-21 2002-04-23 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Triphenyl compounds as interleukin-4 antagonists
KR100836207B1 (ko) * 2001-01-18 2008-06-09 웰리켐 바이오 테크 인크. 면역 질환 치료용의 신규한 1,2-디페닐에텐 유도체
EP1435894A4 (en) 2001-07-23 2005-07-06 Galileo Pharmaceuticals Inc CYTOPROTECTIVE COMPOUNDS, METHODS AND PHARMACEUTICAL AND COSMETIC FORMULATIONS
EP2520290B1 (en) 2003-12-23 2014-12-10 Abraxis BioScience, LLC Propofol analogs, process for their preparation, and methods of use
WO2006078941A2 (en) * 2005-01-20 2006-07-27 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Novel sirtuin activating compounds and methods of use thereof
MX2020004785A (es) 2017-11-10 2020-08-13 Dermavant Sciences GmbH Proceso para preparar tapinarof.

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3188315A (en) * 1960-05-18 1965-06-08 Schering Corp Novel compounds for lowering blood cholesterol levels
FR1390978A (fr) * 1963-11-20 1965-03-05 Ind Chimique Sa Procédé de préparation de l'alpha-(thiényl-2) 4-hydroxystilbène et de quelques dérivés et produits obtenus
US4758586A (en) * 1985-02-01 1988-07-19 Usv Pharmaceutical Corp. Indolyl compounds and hyposensitivity use thereof
DE3602473A1 (de) * 1986-01-28 1987-07-30 Basf Ag Vinylphenolderivate, ihre herstellung und verwendung
US4743606A (en) * 1986-03-25 1988-05-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 3-[2-(3',5'-di-t-butyl-4'-hydroxyphenyl)ethenyl]pyridine having anti-inflammatory and anti-arthritic properties
US4851423A (en) * 1986-12-10 1989-07-25 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
CA1338645C (en) * 1987-01-06 1996-10-15 George R. Pettit Isolation, structural elucidation and synthesis of novel antineoplastic substances denominated "combretastatins"

Also Published As

Publication number Publication date
FI891295A (fi) 1989-09-22
HU207858B (en) 1993-06-28
DE68907095D1 (de) 1993-07-22
HU9201174D0 (en) 1992-07-28
IL89666A0 (en) 1989-09-28
NO891114D0 (no) 1989-03-15
ZA892086B (en) 1990-11-28
AU628324B2 (en) 1992-09-17
PT90066B (pt) 1994-05-31
KR890014514A (ko) 1989-10-24
ES2056983T3 (es) 1994-10-16
DE68907095T2 (de) 1994-01-05
PH26928A (en) 1992-12-03
NO891114L (no) 1989-09-22
FI891295A0 (fi) 1989-03-20
DD283602A5 (de) 1990-10-17
AU3151489A (en) 1989-09-21
DK134489A (da) 1989-09-22
PT90066A (pt) 1989-11-10
NO169648C (no) 1992-07-22
NZ228410A (en) 1993-08-26
HUT50093A (en) 1989-12-28
DK134489D0 (da) 1989-03-20
JPH024729A (ja) 1990-01-09
EP0334119A1 (en) 1989-09-27
EP0334119B1 (en) 1993-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0048615B1 (en) Improvements in or relating to 3-aryl-5-isothiazole derivatives
US20080090860A1 (en) Retinoid x receptor modulators
US4720493A (en) Thienylthiazole compounds
CA1267146A (en) 2-naphthalens substituted quinoline compounds
JP2006517199A5 (no)
US4711888A (en) Hydroxy and alkoxy pyrimidines
US5037853A (en) Cyclopropyl derivative lipoxygenase inhibitors
NO169648B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive arakidonsyre-derivater
US5110831A (en) Vinylogous hydroxamic acids and derivatives thereof as 5-lipoxygenase inhibitors
JPH072770A (ja) 新規な置換インドール類、その製造法及びそのインドール類を含有する製剤組成物
US4694018A (en) Substituted 1,5-diphenyl-2-pyrrolepropionic acids and derivatives
NO174892B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, substituerte dihydropyrrolizinforbindelser
US3579529A (en) Heterocyclic compounds
US4590205A (en) Antiinflammatory and/or analgesic 2,3-diaryl-5-halo thiophenes
JP3140494B2 (ja) 置換されたフエニルアセチレン、これを含有する薬剤、この化合物及び薬剤を製造する方法
US4677113A (en) Di-t-butylphenols substituted by a thenoyl group
JPH03190872A (ja) 新規なチオフェン誘導体
EA000061B1 (ru) Замещенные фенильные производные в качестве антагонистов эндотелина
JPH05105664A (ja) ロイコトリエン拮抗剤としてのヒドロキシアルキルキノリンエーテル酸
EP0294994B1 (en) 3-4-Dihydro-2-alkyl-3-oxo-N-aryl-2H-[1]benzothieno[3,2-el]-1,2-thiazine-4-carboxamide-1,1-dioxides
JP2013544855A (ja) チアゾールアミン誘導体および抗ピコルナウイルス感染薬剤としてのその使用
PT88116B (pt) Processo de preparacao de derivados de acido naftalenopropionico uteis como agentes anti-inflamatorios/antialergicos
US4609660A (en) Substituted carboxy-thiazolo[3,2-a]pyrimidine derivatives
US20200163950A1 (en) Piperidine-dione derivatives for use as contraceptives
US4624964A (en) Aryl oxo-alkynoates as 5-lipoxygenase inhibitors