JP2013544855A - チアゾールアミン誘導体および抗ピコルナウイルス感染薬剤としてのその使用 - Google Patents

チアゾールアミン誘導体および抗ピコルナウイルス感染薬剤としてのその使用 Download PDF

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Abstract

開示するのは、式Ｉによって示される置換チアゾールアミン誘導体あるいはその薬学的に許容されうる塩または水和物（式中の各基の定義は、説明中に示す通りである）、およびピコルナウイルスによって誘導されるウイルス疾患の防止および／または治療におけるその適用である。開示するのはまた、該化合物を含有する薬学的組成物である。

Description

本発明は、チアゾールアミン誘導体あるいはその薬学的に許容されうる塩または水和物、該物質を含有する薬学的組成物、ならびにピコルナウイルスによって誘導されるウイルス疾患の防止および／または治療における抗ピコルナウイルス感染薬剤としてのその使用に関する。
ピコルナウイルス科は、知られる最小の動物ＲＮＡウイルスである。該ウイルス科は７つの属、すなわち、いくつかの分類されていないピコルナウイルスに加えて、ライノウイルス属、エンテロウイルス属、アフトウイルス属、カルジオウイルス属、ヘパトウイルス属、および二重のエコーウイルス（ｄｏｕｂｌｅ ｅｃｈｏｖｉｒｕｓ）属からなる。ピコルナウイルスは、多系統における疾患、例えば呼吸器疾患、手足口病、髄膜炎／脳炎、急性灰白髄炎、心臓血管疾患、出血性結膜炎、および肝炎等を誘導する可能性がある。
１９８０年代後期、ウイルス学には大きな進歩があった。ウイルス生活環におけるいくつかの重要な事象が、すばらしく解明されてきた。多くの分子ターゲットもまた確認されてきている。多くの新規抗ウイルス薬剤の出現とともに、ウイルス学の発展もまた、近年、最高潮に達している。これらの阻害剤は、比較的保存されたカプシド構造、ウイルスタンパク質１（ＶＰ１）仲介ウイルスの吸着／脱コートプロセスをターゲティングする。異なる血清型のウイルスのＶＰ１は、非常に保存された構造であるが、ウイルス複製に必要である。このターゲットに作用する阻害剤は、抗ピコルナウイルス薬剤になりうる。
本発明の目的は、ＶＰ１に作用する新規タイプの小分子化合物であって、ピコルナウイルスによって誘導される疾患を防止および／または治療する目的を達成するために、ウイルスの接着および脱コートを防止可能である、前記化合物を見出すことである。
研究後、本発明者らは、以下の一般式Ｉを有する化合物が、ピコルナウイルスのＶＰ１に作用して、ウイルスの接着および脱コートを防止することが可能であり、そしてしたがって、ピコルナウイルスによって誘導される疾患の防止および／または治療に有用であることを見出した。
本発明の第一の側面は、式Ｉの化合物あるいはその薬学的に許容されうる塩または水和物：
Figure 2013544855
であって、式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８直鎖または分枝鎖アルキルであり；
ｎは、２、３、４、５または６であり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８直鎖または分枝鎖アルキル、−ＣＯＯＲ７または−ＯＲ８であり；そしてＲ７およびＲ８は、各々独立に、水素、あるいはＣ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルである
前記化合物に関する。
本発明にしたがって、式Ｉの化合物あるいはその薬学的に許容されうる塩または水和物は、好ましくは以下の化合物より選択される：
２−｛４−［５−（４−メトキシフェノキシ）ペンチル］−ピペラジン−１−イル｝チアゾール、
２−｛４−［５−（４−エトキシフェノキシ）ペンチル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール、
２−｛４−［５−（４−フルオロフェノキシ）ペンチル］−ピペラジン−１−イル｝チアゾール、
２−｛４−［５−（４−エチルフェノキシ）ペンチル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール、
２−｛４−［５−（４−イソプロピルフェノキシ）ペンチル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール、
２−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）ペンチル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール、
２−｛４−［５−（４−メチルフェノキシ）ペンチル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール、
２−｛４−［６−（４−メチルフェノキシ）ヘキシル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール、
２−｛４−［６−（４−エチルフェノキシ）ヘキシル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール、
２−［４−（６−フェノキシヘキシル）ピペラジン−１−イル］チアゾール、
２−｛４−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）ヘキシル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール、
２−｛４−［６−（４−フルオロフェノキシ）ヘキシル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール、
２−｛４−［６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール、
２−｛４−［６−（４−ブロモフェノキシ）ヘキシル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール、
５−｛４−［３−（４’−エトキシビフェニル−４−オキシ）ペンチル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール、
２−｛４−［５−（４−クロロフェノキシ）ペンチル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール、
２−｛４−［５−（４−ブロモフェノキシ）ペンチル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール、
２−｛４−［５−（４−ブロモフェノキシ）ペンチル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール塩酸塩、
２−［４−（５−フェノキシペンチル）ピペラジン−１−イル］チアゾール塩酸塩、
２−｛４−［６−（４−メトキシフェノキシ）ヘキシル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール塩酸塩、
２−｛４−［６−（４−エトキシフェノキシ）ヘキシル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール塩酸塩、
２−｛４−［６−（４−エチルフェノキシ）ヘキシル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール塩酸塩、および
２−｛４−［６−（４−イソプロピルフェノキシ）ヘキシル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール塩酸塩。
本発明の第二の側面は、式Ｉの少なくとも１つの化合物あるいはその薬学的に許容されうる塩または水和物、および１またはそれより多い薬学的に許容されうるキャリアーまたは賦形剤を含む、薬学的組成物に関する。
本発明の第三の側面は、ピコルナウイルス感染に関連する疾患の防止および／または治療のための薬剤調製における、式Ｉの化合物あるいはその薬学的に許容されうる塩または水和物の使用に関する。
本発明の第四の側面は、ピコルナウイルス感染に関連する疾患の防止および／または治療のための方法であって、式Ｉの少なくとも１つの化合物あるいはその薬学的に許容されうる塩または水和物の予防的および／または療法的有効量を、ピコルナウイルス感染に関連する疾患の防止および／または治療が必要な患者に投与する工程を含む、前記方法に関する。
本発明の第五の側面は、ピコルナウイルス感染に関連する疾患の防止および／または治療に有用な、式Ｉの化合物あるいはその薬学的に許容されうる塩または水和物に関する。
本発明にしたがって、式Ｉの化合物あるいはその薬学的に許容されうる塩または水和物は、好ましくは以下より選択される。
２−｛４−［５−（４−メトキシフェノキシ）ペンチル］−ピペラジン−１−イル｝チアゾール、
２−｛４−［５−（４−エトキシフェノキシ）ペンチル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール、
２−｛４−［５−（４−フルオロフェノキシ）ペンチル］−ピペラジン−１−イル｝チアゾール、
２−｛４−［５−（４−エチルフェノキシ）ペンチル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール、
２−｛４−［５−（４−イソプロピルフェノキシ）ペンチル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール、
２−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）ペンチル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール、
２−｛４−［５−（４−メチルフェノキシ）ペンチル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール、
２−｛４−［６−（４−メチルフェノキシ）ヘキシル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール、
２−｛４−［６−（４−エチルフェノキシ）ヘキシル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール、
２−［４−（６−フェノキシヘキシル）ピペラジン−１−イル］チアゾール、
２−｛４−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）ヘキシル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール、
２−｛４−［６−（４−フルオロフェノキシ）ヘキシル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール、
２−｛４−［６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール、
２−｛４−［６−（４−ブロモフェノキシ）ヘキシル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール、
５−｛４−［３−（４’−エトキシビフェニル−４−オキシ）ペンチル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール、
２−｛４−［５−（４−クロロフェノキシ）ペンチル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール、
２−｛４−［５−（４−ブロモフェノキシ）ペンチル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール、
２−｛４−［５−（４−ブロモフェノキシ）ペンチル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール塩酸塩、
２−［４−（５−フェノキシペンチル）ピペラジン−１−イル］チアゾール塩酸塩、
２−｛４−［６−（４−メトキシフェノキシ）ヘキシル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール塩酸塩、
２−｛４−［６−（４−エトキシフェノキシ）ヘキシル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール塩酸塩、
２−｛４−［６−（４−エチルフェノキシ）ヘキシル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール塩酸塩、および
２−｛４−［６−（４−イソプロピルフェノキシ）ヘキシル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール塩酸塩。
本発明にしたがって、式Ｉの化合物は、以下の反応スキームによって調製可能である：
Figure 2013544855
アセトニトリルを溶媒として用いて、炭酸カリウムの存在下、Ｎ−ピペラジンカルボン酸エチルおよび式ＩＩの化合物を室温で反応させて、式ＩＩＩの化合物を得る；エタノールを溶媒として用いて、水酸化ナトリウムの１０％水溶液の存在下、式ＩＩＩの化合物を還流下で加熱して、式ＩＶの化合物を得る；クロロホルム、アセトン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）を溶媒として用いて、炭酸ナトリウムの存在下、式Ｖの化合物および式ＩＶの化合物を室温で反応させて、一般式ＶＩの化合物を得る；テトラヒドロフランを溶媒として用いて、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルの存在下、一般式ＶＩの化合物および一般式ＶＩＩの化合物を反応させて、式Ｉの化合物を得る；アセトンを溶媒として用いて、塩化水素−ジエチルエーテルの飽和溶液の存在下、式Ｉの化合物を室温で反応させて、式Ｉの化合物の対応する塩酸塩を得る。
本発明にしたがって、用語、本発明の化合物の「薬学的に許容されうる塩」には、本発明の化合物とともに、薬学的に許容されうる無機または有機酸によって形成される酸塩、あるいは該化合物とともに、薬学的に許容されうる塩基によって形成される塩基塩が含まれる。ここで、酸塩には、限定されるわけではないが：塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、重リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、シュウ酸塩、３−メチル酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピクリン酸塩、アスパラギン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩が含まれ；塩基塩には、限定されるわけではないが：アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基塩、例えばジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ならびにアミノ酸塩、例えばアルギニンおよびリジン塩が含まれる。
本発明にしたがって、薬学的組成物は、式Ｉの化合物あるいはその薬学的に許容されうる塩または水和物の有効量、および１またはそれより多い適切な薬学的に許容されうるキャリアーを含む。本明細書において、薬学的に許容されうるキャリアーには、限定されるわけではないが：イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝剤、例えばリン酸塩、グリセリン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、重リン酸カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、蜜蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマーおよびラノリンが含まれる。
本発明の化合物は、ピコルナウイルスの強力な阻害剤のタイプである。このタイプの化合物の傑出した特徴は、これらがピコルナウイルスによって誘導される疾患を防止するだけでなく、治療することも可能である点にある。ピコルナウイルスによって誘導される疾患には、限定されるわけではないが：呼吸器疾患、手足口病、髄膜炎／脳炎、急性灰白髄炎、心臓血管疾患、出血性結膜炎、肝炎等が含まれる。
エンテロウイルスによって誘導される疾患は、限定されるわけではないが：手足口病、心筋炎、呼吸器感染、肺浮腫、無菌性髄膜炎、脳幹脳炎および灰白髄炎様麻痺等を含む。こうした病変は、一般的に、ピコルナウイルス科に属するエンテロウイルスＥＶ７１およびコクサッキーウイルスＡ１６によって誘導される。
本発明にしたがって、本発明の化合物を含む薬学的組成物を、任意の以下の経路：経口、スプレー吸入、直腸、鼻、頬、膣、局所、非経口、例えば皮下、静脈内、筋内、腹腔内、クモ膜下腔内、脳室内、胸骨内または頭蓋内注射または注入にしたがって、あるいは外植容器によって投与することも可能であり、ここで経口、腹腔内または静脈内投与経路が好ましい。さらに、本発明の化合物を中枢神経系障害の治療に有効であるようにするため、化合物のありうる低い血液脳関門浸透性を回避するため、脳室内投与経路が好ましい。
経口投与のため、本発明の化合物を、限定されるわけではないが、錠剤、カプセル、水溶液または水性懸濁物を含む、任意の経口的に許容されうる調製型に作製してもよい。ここで、錠剤に一般的に用いられるようなキャリアーには、ラクトースおよびコーンスターチが含まれ、そしてさらに、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムもまた添加可能である。カプセル調製物に一般的に用いられるような希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが含まれる。水性懸濁調製物は、一般的に、活性成分を適切な乳化剤および懸濁剤と混合することによって用いられる。必要な場合、いくつかの甘味剤、フレーバー剤または着色剤もまた、上記経口調製型に添加可能である。
直腸投与のため、本発明の化合物は、一般的に、座薬の形に作製され、これは、薬剤と適切な非刺激性賦形剤を混合することによって調製される。賦形剤は、室温で固体状態であるが、直腸温度で融解し、そして薬剤を放出する。こうした賦形剤には、カカオバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが含まれる。
局所投与のため、特に局所適用によって容易に到達可能な罹患表面または臓器、例えば目、皮膚または下部消化管神経疾患の治療のため、異なる罹患表面または臓器にしたがって、本発明の化合物を異なる局所調製型に作製してもよい。これを以下に特異的に記載する：
目の局所投与のため、本発明の化合物を、微粒子化懸濁物または溶液の調製型に配合してもよい。用いるキャリアーは、特定のｐＨの等張無菌生理食塩水であり、ここで、塩化ベンジルアルコキシドなどの保存剤を添加してもまたはしなくてもよい。さらに、目への適用のため、化合物はまた、軟膏、例えばワセリン軟膏の形に作製されてもよい。
皮膚に対する局所適用のため、本発明の化合物を、軟膏、ローション、またはクリームの適切な型に作製してもよく、ここで、活性成分は、１またはそれより多いキャリアー中、懸濁されるかまたは溶解される。軟膏中で使用可能なキャリアーには、限定されるわけではないが、ミネラルオイル、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックスおよび水が含まれ；ローションおよびクリーム中で使用可能なキャリアーには、限定されるわけではないが、ミネラルオイル、モノステアリン酸ソルビタン、Ｔｗｅｅｎ６０、セチルエステルワックス、ヘキサデセンアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。
下部消化管局所適用のため、本発明の化合物を、上述のような直腸座薬調製型、または適切な浣腸調製型に作製してもよい。さらに、局所経皮パッチもまた使用可能である。
また、本発明の化合物を、無菌注射可能水性または油性懸濁物、あるいは無菌注射可能溶液を含む、無菌注射可能調製物の形で投与してもよい。ここで、使用可能なキャリアーおよび溶媒には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、無菌不揮発性油、例えばモノグリセリドまたはジグリセリドもまた、溶媒または懸濁媒体として使用可能である。
やはり注目すべきことに、異なる患者に対して向けられる本発明の化合物の特定の投薬および使用法は、患者の年齢、体重、性別、自然な健康状態、栄養状態、化合物の活性レベル、使用時間、代謝速度、疾患の重症度および医師の主体的判断を含む、多くの要因に応じる。投薬量が０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間であることが好ましい。
以下の実施例は、本発明を例示するために用いられる好ましい態様であるが、いかなる方式でも本発明を制限しない。
化合物の融点は、ＲＹ−１型融点装置によって決定され、温度計は補正されない。１Ｈ ＮＭＲは、日本エレクトロニクス（Ｊａｐａｎ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ）ＪＮＭ−ＥＣＡ−４００型ＮＭＲ分光光度計によって決定される。質量スペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ ５８７５（ＥＩ）およびＡＰＩ３０００（ＥＳＩ）型質量分析計によって決定される。示されない場合、すべての反応で用いた溶媒は、標準的な前処理に供されている。
実施例１：
２−｛４−［５−（４−メトキシフェノキシ）ペンチル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール
１．１ エチル４−（５−ヒドロキシペンチル）ピペラジンカルボキシレートの合成
Ｎ−ピペラジンカルボン酸エチル（２５．５０ｇ、１６１．３９ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−１−ペンタノール（２６．９６ｇ、１６１．３９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５５．６８ｇ、４０３．４８ｍｍｏｌ）および無水アセトニトリル（２００ｍＬ）を、５００ｍＬ丸底フラスコ中に入れ、そして還流下で攪拌しながら一晩加熱し；反応系を室温まで冷却し、ろ過し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーによって分離して（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン系、ｖ／ｖ／ｖ １００：１：０．５）、淡黄色油２０．４８ｇ、収率５２．０％を得た（これを次の工程の反応に直接用いた）。
１．２ １−（５−ヒドロキシペンチル）ピペラジンの合成
エチル４−（５−ヒドロキシペンチル）ピペラジンカルボキシレート（１０．８７ｇ、６５．０９ｍｍｏｌ）、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）およびエタノール（１５０ｍＬ）を、５００ｍＬ丸底フラスコ中に入れ、そして還流下で攪拌しながら一晩加熱し；反応系を室温まで冷却し、そして溶媒を減圧下で蒸留して、淡黄色油を得て；この油に、２００ｍＬの飽和塩水を添加し、その後、ジクロロメタン（５ｘ２００ｍＬ）で抽出し；生じた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して淡黄色油９．６９ｇ、収率８６．５％を得た（これを次の工程の反応に直接用いた）。
１．３ ５−［４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］−ペンチル−１−オールの合成
２−ブロモチアゾール（１２．３０ｇ、７５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５．３０ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４０ｍＬ）を、１５０ｍＬ三ツ口フラスコ中に入れ、これに、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−（５−ヒドロキシペンチル）ピペラジン（８．６０ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ氷槽条件下で３０分以内にゆっくりと添加し、その後、８０℃で攪拌しながら一晩反応させ；その後、溶媒を減圧下で蒸留して、黄色油を得て、これをジエチルエーテル（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、そして再結晶化（石油エーテル）して、白色固体５．９５ｇ、収率４６．５％を得た。
１．４ ２−｛４−［５−（４−メトキシフェノキシ）ペンチル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール（ｔｈｉｏａｚｏｌｅ）の合成
５−［４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］−ペンチル−１−オール（０．５１ｇ、２ｍｍｏｌ）、ｐ−メトキシフェノール（０．２２ｇ、２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．５２ｇ、２ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）を、５０ｍＬ三ツ口フラスコ中に入れ、これにＤＥＡＤ（０．３５ｇ、２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ氷槽条件下で１０分以内にゆっくりと添加し、その後、室温で攪拌しながら一晩反応させ；その後、反応混合物をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：石油エーテル／アセトン系、ｖ／ｖ １５：１）によって分離して、白色固体０．１５ｇ、収率２０．７％を得た。
Figure 2013544855
実施例１の工程１．４に記載するのと同じ方法にしたがって、実施例１の工程１．４で用いるｐ−メトキシフェノールの代わりに異なる反応物質（多様な置換フェノール）を用いることによって、以下の化合物を調製することも可能である。
実施例２：
２−｛４−［５−（４−エトキシフェノキシ）ペンチル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール
実施例１の工程１．４に記載するのと同じ方法にしたがって、表題化合物を得て、該物質は白色固体であり、収率３３．３％であった。
Figure 2013544855
実施例３：
２−｛４−［５−（４−フルオロフェノキシ）ペンチル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール
実施例１の工程１．４に記載するのと同じ方法にしたがって、表題化合物を得て、該物質は白色固体であり、収率２０．８％であった。
Figure 2013544855
実施例４：
２−｛４−［５−（４−エチルフェノキシ）ペンチル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール
実施例１の工程１．４に記載するのと同じ方法にしたがって、表題化合物を得て、該物質は白色固体であり、収率２２．３％であった。
Figure 2013544855
実施例５：
２−｛４−［５−（４−イソプロピルフェノキシ）ペンチル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール
実施例１の工程１．４に記載するのと同じ方法にしたがって、表題化合物を得て、該物質は白色固体であり、収率２６．８％であった。
Figure 2013544855
実施例６：
２−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）ペンチル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール
実施例１の工程１．４に記載するのと同じ方法にしたがって、表題化合物を得て、該物質は白色固体であり、収率２８．５％であった。
Figure 2013544855
実施例７：
２−｛４−［５−（４−メチルフェノキシ）ペンチル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール
実施例１の工程１．４に記載するのと同じ方法にしたがって、表題化合物を得て、該物質は白色固体であり、収率４３．５％であった。
Figure 2013544855
実施例８：
２−｛４−［６−（４−メチルフェノキシ）ヘキシル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール
実施例１の工程１．４に記載するのと同じ方法にしたがって、表題化合物を得て、該物質は白色固体であり、収率４０．４％であった。
Figure 2013544855
実施例９：
２−｛４−［６−（４−エチルフェノキシ）ヘキシル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール
実施例１の工程１．４に記載するのと同じ方法にしたがって、表題化合物を得て、該物質は白色固体であり、収率４０．２％であった。
Figure 2013544855
実施例１０：
２−［４−（６−フェノキシヘキシル）ピペラジン−１−イル］チアゾール
実施例１の工程１．４に記載するのと同じ方法にしたがって、表題化合物を得て、該物質は白色固体であり、収率５３．６％であった。
Figure 2013544855
実施例１１：
２−｛４−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）ヘキシル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール
実施例１の工程１．４に記載するのと同じ方法にしたがって、表題化合物を得て、該物質は白色固体であり、収率６３．０％であった。
Figure 2013544855
実施例１２：
２−｛４−［６−（４−フルオロフェノキシ）ヘキシル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール
実施例１の工程１．４に記載するのと同じ方法にしたがって、表題化合物を得て、該物質は白色固体であり、収率１３．８％であった。
Figure 2013544855
実施例１３：
２−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）ペンチル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール
実施例１の工程１．４に記載するのと同じ方法にしたがって、表題化合物を得て、該物質は白色固体であり、収率３９．６％であった。
Figure 2013544855
実施例１４：
２−｛４−［６−（４−ブロモフェノキシ）ヘキシル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール
実施例１の工程１．４に記載するのと同じ方法にしたがって、表題化合物を得て、該物質は白色固体であり、収率３６．６％であった。
Figure 2013544855
実施例１５：
５−｛４−［３−（４’−エトキシビフェニル−４−オキシ）ペンチル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール
実施例１の工程１．４に記載するのと同じ方法にしたがって、表題化合物を得て、該物質は白色固体であり、収率１４．９％であった。
Figure 2013544855
実施例１６：
２−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）ペンチル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール
実施例１の工程１．４に記載するのと同じ方法にしたがって、表題化合物を得て、該物質は白色固体であり、収率１１．０％であった。
Figure 2013544855
実施例１７：
２−｛４−［５−（４−ブロモフェノキシ）ペンチル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール
実施例１の工程１．４に記載するのと同じ方法にしたがって、表題化合物を得て、該物質は白色固体であり、収率９．８％であった。
Figure 2013544855
実施例１８：
２−｛４−［５−（４−ブロモフェノキシ）ペンチル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール塩酸塩
実施例１の工程１．４に記載するのと同じ方法にしたがって、白色固体０．０８ｇを得て；該白色固体をアセトン（１０ｍＬ）で完全に溶解し、これにＨＣｌ−ジエチルエーテルの飽和溶液を一滴ずつゆっくりとｐＨ＝５まで添加し、その後、ろ過して、白色固体０．０８ｇ、収率７．８％を得た。
Figure 2013544855
実施例１９：
２−［４−（５−フェノキシペンチル）ピペラジン−１−イル］チアゾール塩酸塩
実施例１の工程１．４に記載するのと同じ方法にしたがって、白色固体０．１１ｇを得て；該白色固体をアセトン（１０ｍＬ）で完全に溶解し、これにＨＣｌ−ジエチルエーテルの飽和溶液を一滴ずつゆっくりとｐＨ＝５まで添加し、その後、ろ過して、白色固体０．０６ｇ、収率７．４２％を得た。
Figure 2013544855
実施例２０：
２−｛４−［６−（４−メトキシフェノキシ）ヘキシル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール塩酸塩
実施例１の工程１．４に記載するのと同じ方法にしたがって、白色固体０．３０ｇを得て；該白色固体をアセトン（１０ｍＬ）で完全に溶解し、これにＨＣｌ−ジエチルエーテルの飽和溶液を一滴ずつゆっくりとｐＨ＝５まで添加し、その後、ろ過して、白色固体０．３１ｇ、収率４９．５％を得た。
Figure 2013544855
実施例２１：
２−｛４−［６−（４−エトキシフェノキシ）ヘキシル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール塩酸塩
実施例１の工程１．４に記載するのと同じ方法にしたがって、白色固体０．３２ｇを得て；該白色固体をアセトン（１０ｍＬ）で完全に溶解し、これにＨＣｌ−ジエチルエーテルの飽和溶液を一滴ずつゆっくりとｐＨ＝５まで添加し、その後、ろ過して、白色固体０．３８ｇ、収率４１．１％を得た。
Figure 2013544855
実施例２２：
２−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）ペンチル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール塩酸塩
実施例１の工程１．４に記載するのと同じ方法にしたがって、白色固体０．３０ｇを得て；該白色固体をアセトン（１０ｍＬ）で完全に溶解し、これにＨＣｌ−ジエチルエーテルの飽和溶液を一滴ずつゆっくりとｐＨ＝５まで添加し、その後、ろ過して、白色固体０．１２ｇ、収率１３．４％を得た。
Figure 2013544855
実施例２３：
２−｛４−［６−（４−イソプロピルフェノキシ）ヘキシル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール塩酸塩
実施例１の工程１．４に記載するのと同じ方法にしたがって、白色固体０．３２ｇを得て；該白色固体をアセトン（１０ｍＬ）で完全に溶解し、これにＨＣｌ−ジエチルエーテルの飽和溶液を一滴ずつゆっくりとｐＨ＝５まで添加し、その後、ろ過して、白色固体０．３３ｇ、収率３５．８％を得た。
Figure 2013544855
実施例２４：
ｉｎ ｖｉｔｒｏモデルにおける本発明の化合物の抗ピコルナウイルス活性
試験項目：エンテロウイルスＥＶ７１およびＣｏｘ Ａ１６に対する化合物の活性スクリーニング
試験原理：ウイルス宿主としてＶｅｒｏ細胞を用い、エンテロウイルスＥＶ７１およびＣｏｘ Ａ１６に対する化合物の阻害によって誘導されるＶｅｒｏ細胞の細胞変性効果を測定した。
試験材料および方法：
１．ウイルス株：エンテロウイルスＥＶ７１（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ９８）およびＣｏｘ Ａ１６、実験室中で継代。
２．試料処理：実施例中の化合物１〜２３の試料をＤＭＳＯを含む母液内に配合して；検出時には、特定の濃度に、その後、４倍希釈で、全部で８希釈、母液を培地で希釈した。
３．陽性対照：対照：リバビリン（ＲＢＶ）、Ｘｉｎｘｉａｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ（ロット番号２００８０３０１）。異なる中国名を有するリバビリンは、広域強力抗ウイルス薬剤であり、そして現在、エンテロウイルスを含むウイルスによって誘導される疾患の防止および治療に広く用いられている。
試験法：Ｖｅｒｏ細胞を９６ウェル培養プレート中でインキュベーションした。２４時間後、これらを２時間の吸着によってＥＶ７１およびＣｏｘ Ａ１６に感染させた。ウイルス溶液を廃棄した後、異なる濃度の試料および陽性対照を含有する維持溶液を添加し、そして同時に、細胞対照ウェルおよびウイルス対照ウェルをセットした。ウイルス対照群の細胞変性効果（ＣＰＥ）が４＋に到達した際、多様な群の細胞変性効果（ＣＰＥ）を観察した。Ｒｅｅｄ−Ｍｕｅｎｃｈ法にしたがって、ＥＶ７１およびＣｏｘ Ａ１６に対する試料の半阻害濃度（ＩＣ５０）をそれぞれ計算した。
陽性対照である対照１、対照２および実施例中の化合物１〜２３の活性スクリーニングデータを、表７−１に列挙した。
表７−１ 化合物の活性スクリーニングデータ
Figure 2013544855

Claims (7)

  1. 式Ｉの化合物あるいはその薬学的に許容されうる塩または水和物：
    Figure 2013544855
     であって、式中：
    Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８直鎖または分枝鎖アルキルであり；
    ｎは、２、３、４、５または６であり；
    Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８直鎖または分枝鎖アルキル、−ＣＯＯＲ７または−ＯＲ８であり；そしてＲ７およびＲ８は、各々独立に、水素、あるいはＣ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルである
    前記化合物。
  2. 請求項１記載の式Ｉの化合物あるいはその薬学的に許容されうる塩または水和物であって：
    ２−｛４−［５−（４−メトキシフェノキシ）ペンチル］−ピペラジン−１−イル｝チアゾール、
    ２−｛４−［５−（４−エトキシフェノキシ）ペンチル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール、
    ２−｛４−［５−（４−フルオロフェノキシ）ペンチル］−ピペラジン−１−イル｝チアゾール、
    ２−｛４−［５−（４−エチルフェノキシ）ペンチル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール、
    ２−｛４−［５−（４−イソプロピルフェノキシ）ペンチル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール、
    ２−｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）ペンチル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール、
    ２−｛４−［５−（４−メチルフェノキシ）ペンチル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール、
    ２−｛４−［６−（４−メチルフェノキシ）ヘキシル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール、
    ２−｛４−［６−（４−エチルフェノキシ）ヘキシル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール、
    ２−［４−（６−フェノキシヘキシル）ピペラジン−１−イル］チアゾール、
    ２−｛４−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）ヘキシル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール、
    ２−｛４−［６−（４−フルオロフェノキシ）ヘキシル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール、
    ２−｛４−［６−（４−クロロフェノキシ）ヘキシル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール、
    ２−｛４−［６−（４−ブロモフェノキシ）ヘキシル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール、
    ５−｛４−［３−（４’−エトキシビフェニル−４−オキシ）ペンチル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール、
    ２−｛４−［５−（４−クロロフェノキシ）ペンチル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール、
    ２−｛４−［５−（４−ブロモフェノキシ）ペンチル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール、
    ２−｛４−［５−（４−ブロモフェノキシ）ペンチル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール塩酸塩、
    ２−［４−（５−フェノキシペンチル）ピペラジン−１−イル］チアゾール塩酸塩、
    ２−｛４−［６−（４−メトキシフェノキシ）ヘキシル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール塩酸塩、
    ２−｛４−［６−（４−エトキシフェノキシ）ヘキシル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール塩酸塩、
    ２−｛４−［６−（４−エチルフェノキシ）ヘキシル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール塩酸塩、および
    ２−｛４−［６−（４−イソプロピルフェノキシ）ヘキシル］ピペラジン−１−イル｝チアゾール塩酸塩
    より選択される、前記化合物。
  3. 請求項１〜２のいずれか一項記載の式Ｉの少なくとも１つの化合物あるいはその薬学的に許容されうる塩または水和物、および１またはそれより多い薬学的に許容されうるビヒクルまたは賦形剤を含む、薬学的組成物。
  4. ピコルナウイルス、例えばエンテロウイルスおよびライノウイルスによって誘導される疾患の防止および／または治療のための薬剤調製における、請求項１〜２のいずれか一項記載の式Ｉの化合物あるいはその薬学的に許容されうる塩または水和物の使用。
  5. エンテロウイルスによって誘導される疾患が、手足口病、心筋炎、呼吸器感染、肺浮腫、無菌性髄膜炎、脳幹脳炎および灰白髄炎様麻痺等を含む、請求項４記載の使用。
  6. ピコルナウイルス感染に関連する疾患の防止および／または治療のための方法であって、請求項１〜２のいずれか一項記載の式Ｉの少なくとも１つの化合物あるいはその薬学的に許容されうる塩または水和物の予防的および／または療法的有効量を、ピコルナウイルス感染に関連する疾患の防止および／または治療が必要な患者に投与する工程を含む、前記方法。
  7. ピコルナウイルス感染に関連する疾患の防止および／または治療に有用な、請求項１〜２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物あるいはその薬学的に許容されうる塩または水和物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017513914A (ja) * 2014-04-28 2017-06-01 ジアンス カニョン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド 抗エンテロウイルス７１チアジアゾリジン誘導体

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104211666B (zh) * 2013-05-31 2017-11-14 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2,3‑环氧丁二酰胺类化合物、其制备方法和用途
CA3075812A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Haplogen Gmbh Antiviral compounds

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01207278A (ja) * 1987-11-23 1989-08-21 Janssen Pharmaceut Nv 新規なピリダジンアミン誘導体
JPH0347174A (ja) * 1989-05-15 1991-02-28 Janssen Pharmaceut Nv 抗ライノウイルス性のピペリジニル、ピロリジニルおよびピペラジニルアルキルフエノールエーテル類
JPH0673049A (ja) * 1992-07-02 1994-03-15 Sterling Winthrop Inc 抗ウイルス剤としてのテトラゾリル−（フェノキシ及びフェノキシアルキル）−ピペリジニルピリダジン類
JP2003509422A (ja) * 1999-09-16 2003-03-11 バイオウタ サイエンティフィック マネジメント プロプライエタリー リミテッド 抗ウィルス剤
JP2004517848A (ja) * 2000-12-18 2004-06-17 バイオウタ サイエンティフィック マネジメント プロプライエタリー リミテッド 抗ウイルス剤

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2781797B1 (fr) * 1998-07-28 2000-11-03 Lipha Derives de piperazine antidiabetiques, leurs procedes de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01207278A (ja) * 1987-11-23 1989-08-21 Janssen Pharmaceut Nv 新規なピリダジンアミン誘導体
JPH0347174A (ja) * 1989-05-15 1991-02-28 Janssen Pharmaceut Nv 抗ライノウイルス性のピペリジニル、ピロリジニルおよびピペラジニルアルキルフエノールエーテル類
JPH0673049A (ja) * 1992-07-02 1994-03-15 Sterling Winthrop Inc 抗ウイルス剤としてのテトラゾリル−（フェノキシ及びフェノキシアルキル）−ピペリジニルピリダジン類
JP2003509422A (ja) * 1999-09-16 2003-03-11 バイオウタ サイエンティフィック マネジメント プロプライエタリー リミテッド 抗ウィルス剤
JP2004517848A (ja) * 2000-12-18 2004-06-17 バイオウタ サイエンティフィック マネジメント プロプライエタリー リミテッド 抗ウイルス剤

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017513914A (ja) * 2014-04-28 2017-06-01 ジアンス カニョン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド 抗エンテロウイルス７１チアジアゾリジン誘導体

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