JP4792025B2 - 5−ヒドロキシインドール−3−カルボン酸エステル類誘導体およびその用途 - Google Patents
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Description
R1は、水素原子、C1-C6アルキル基又はC3-C7シクロアルキル基であり、このアルキル基とシクロアルキル基は水酸基、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基及びトリフルオロメトキシ基よりなる群から選択された一個又は二個で置換されてもよい;
R2は、C1-C6アルキル基であり、このアルキル基は水酸基、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基及びトリフルオロメトキシ基よりなる群から選択された一個又は二個で置換されてもよい;
Xは水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基である;
Yは-NR3R4である;
Zは
R3およびR4は同一又は異なつてもよく、それぞれ独立に水素原子、アミノ基、C1-C10アルキル基、C3-C7シクロアルキル基、C2-C10アルケニル基及びC2-C10アルキニル基よりなる群から選択され、且つそれらが同一又は異なつている1-3個のR8で置換されてもよい;
或いは、R3およびR4とそれらが結合している窒素原子と一緒になつてグアニジノ基、5〜10員複素環基又は5〜10員芳香族複素環基を形成し、前記複素環基や芳香族複素環基はR3およびR4と結合している窒素原子を除いて、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでもよく、また前記複素環基はR3およびR4と結合している窒素原子を除いて、炭素−炭素二重結合や三重結合のいずれの一個又は二個を含んでもよく、前記複素環基や芳香族複素環基は同一又は異なつている1-3個のR8で置換されてもよい;
R5はC1-C10アルキル基、C3-C10シクロアルキル基、C2-C10アルケニル基又はC2-C10アルキニル基であり、それらが同一又は異なつている1-3個のR9で置換されてもよい;
nが0であるとき、Ar1は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された2〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員芳香族複素環基を表し、且つAr1は同一又は異なつている1-3個のR9で置換されてもよい;
nが1〜4であるとき、Ar1はC6-C10アリール基、5〜10員芳香族複素環基や5〜10員複素
環基を表し、そのうちの芳香族複素環基と複素環基は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された1〜3個のヘテロ原子を含んでもよく、且つAr1は同一又は異なつている1-3個のR9で置換されてもよい;
Ar2はC6-C10アリール基、5〜10員芳香族複素環基や5〜10員複素環基を表し、そのうちの芳香族複素環基と複素環基は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された1〜3個のヘテロ原子を含んでもよく、且つAr2は同一又は異なつている1-3個のR9で置換されてもよい;
R8はC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニトリル基、カルボキシル基、エステル基、ニトロ基である;
R9はC1-C6アルキル基;C1-C6アルコキシ基;水酸基;又は水酸基、アミノ基、ハロゲン原子のいずれかで置換されたC1-C6アルキル基あるいはC1-C6アルコキシ基;C1-C6アルキルチオ基;遊離体のカルボキシル基、塩になるカルボキシル基、エステル化又はアミド化されたカルボキシル基,ハロゲン原子;C1-C6アルキルアシル基;ニトロ基;シアノ基;アミノ基;C1-C6アルキルアミド基又は1〜2個のC1-C6アルキル基で置換されたアミノ基である;
ただし、
Zが
Zが
Zが
Zが
R1は水素原子、C1-C6アルキル基、C3-C7シクロアルキル基である;
R2はC1-C6アルキル基である;
Xは水素原子、ハロゲン原子である;
Yは-NR3R4である;
Zは
R3およびR4は同一又は異なつてもよく、それぞれ独立に水素原子、C1-C10アルキル基、C3-C7シクロアルキル基よりなる群から選択され、且つそれらが同一又は異なつている1-3個のR8で置換されてもよい;
又は、R3およびR4とそれが結合している窒素原子と一緒になつてグアニジノ基や5〜10員複素環基や5〜10員芳香族複素環基を形成し、前記複素環基や芳香族複素環基はR3およびR4と結合している窒素原子を除いて、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでもよく、前記複素環基や芳香族複素環基は同一又は異なつている1-3個のR8で置換されてもよい;
R5はC1-C10アルキル基やC3-C10シクロアルキル基であり、且つそれらが同一又は異なつている1-3個のR8で置換されてもよい;
nが0であるとき、Ar1は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された2個のヘテロ原子を含んでいる5〜10員芳香族複素環基を表し、且つAr1は同一又は異なつている1-3個のR9で置換されてもよい;
nが1〜4であるとき、Ar1はC6-C10アリール基、5〜10員芳香族複素環基を表し、且つそのうちの芳香族複素環基は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された1〜3個のヘテロ原子を含んでもよく、またAr1は同一又は異なつている1-3個のR9で置換されてもよい;
Ar2はC6-C10アリール基、5〜10員芳香族複素環基を表し、そのうちの芳香族複素環基は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された1〜3個のヘテロ原子を含んでもよく、またAr2は同一又は異なつている1-3個のR9で置換されてもよい。
R1は水素原子、C1-C4アルキル基、C3-C7シクロアルキル基である;
R2はC1-C4アルキル基である;
Xは水素原子、ハロゲン原子である;
Yは-NR3R4である;
Zは
R3およびR4は同一又は異なつてもよく、それぞれ独立にC1-C6アルキル基、C3-C7シクロアルキル基よりなる群から選択され、またそれらは同一又は異なつている1-3個のR8で置換されてもよい;
或いはR3およびR4とそれが結合している窒素原子と一緒になつてグアニジノ基や5〜10員複素環基や5〜10員芳香族複素環基を形成し、そのうちの複素環基や芳香族複素環基はR3およびR4と結合している窒素原子を除いて、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでもよく、前記複素環基や芳香族複素環基は同一又は異なつている1-3個のR8で置換されてもよい;
Ar1、Ar2はC6-C10アリール基、5〜10員芳香族複素環基を表し、そのうちの芳香族複素環基は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された1〜2個のヘテロ原子を含んでもよく、またAr1、Ar2は同一又は異なつている1-3個のR9で置換されてもよい。
R1はC1-C4アルキル基、C3-C7シクロアルキル基である;
R2はC1-C4アルキル基である;
Xは水素原子、ハロゲン原子である;
Yは-NR3R4である;
Zは
R3およびR4は同一又は異なつてもよく、それぞれ独立にC1-C6アルキル基、C3-C7シクロアルキル基よりなる群から選択されるものである;
或いはR3およびR4とそれが結合している窒素原子と一緒になつてグアニジノ基や5〜6員複素環基や5〜6員芳香族複素環基を形成し、そのうちの複素環基や芳香族複素環基はR3およびR4と結合している窒素原子を除いて、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでもよく、その複素環基や芳香族複素環基は同一又は異なつている1-3個のR8で置換されてもよい;
Ar1、Ar2はフェニル基、置換されたフェニル基、5〜6員芳香族複素環基を表し、そのうちの芳香族複素環基は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された1〜2個のヘテロ原子を含んでもよく、またAr1、Ar2は同一又は異なつている1-3個のR9で置換されても
よい。
R1はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基である;
R2はC1-C4アルキル基である;
Xは水素原子、ハロゲン原子である;
Yは-NR3R4である;
Zは
R3およびR4は同一又は異なつてもよく、それぞれ独立にC1-C6アルキル基、C3-C7シクロアルキル基よりなる群から選択されるものである;
或いはR3およびR4とそれが結合している窒素原子と一緒になつてグアニジノ基や4-モルフォリノ基、4-メチル-1-ピペラジニル基、1-ピペリジル基、1-ピロリジニル基、1H-1, 2, 4-トリアゾール-1-イル、1-イミダゾリル基、2-メチル-1-イミダゾリル基又は1H-テトラゾール-1-イルを形成する;
Ar2はフェニル基、置換されたフェニル基や5〜6員芳香族複素環基を表し、その芳香族複素環基は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された1〜2個のヘテロ原子を含んでもよく、またAr2は同一又は異なつている1〜3個のR9で置換されてもよい。
R1はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基である;
R2はC1-C4アルキル基である;
Xは水素原子、ハロゲン原子である;
Yは-NR3R4である;
Zは
R3およびR4は同一又は異なつてもよく、それぞれ独立にC1-C4アルキル基である;
或いはR3およびR4とそれが結合している窒素原子と一緒になつてグアニジノ基や4-モルフォリノ基、4-メチル-1-ピペラジニル基、1-ピペリジル基、1-ピロリジニル基、1H-1, 2, 4-トリアゾール-1-イル、1-イミダゾリル基、2-メチル-1-イミダゾリル基又は1H-テトラゾール-1-イルを形成する;
Ar2はフェニル基や同一又は異なつている1〜3個のR9で置換されたフェニル基を表す。
本発明は、特に好ましくは下記に定義された一般式(I)の化合物、そのラセミ体や光学異性体、又は薬学的に許容されるその塩及び/又は水和物に関し、式中、Zは
1-メチル-4-[(ジメチルアミン) メチル]-2-[(ベンゾ[d]イミダゾリル-2-イル)チオメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例3);
1-メチル-4-[(ジメチルアミン)メチル]-2-[(4-フルオロベンジル)チオメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例5);
1-シクロプロピル-4-[(1-ピロリジニル)メチル]-2-[(2-フルオロベンジル)チオメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例14);
1-メチル-4-[(4-モルフォリノ)メチル]-2-[(5-メトキシベンゾ[d]イミダゾリル-2-イル)チオメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例25);
1-シクロプロピル-4-[(ジメチルアミン)メチル]-2-[(4-チアゾリルメチル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例52);
1-メチル-4-[(ジメチルアミン)メチル]-2-[(3-メトキシフェニル)スルフォニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例55);
1-メチル-4-[(4-モルフォリノ)メチル]-2-[(2-メチルフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例57);
1-メチル-4-[(4-モルフォリノ)メチル]-2-[(4-フルオロフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例58);
1-メチル-4-[(4-モルフォリノ)メチル]-2-[(3-クロルフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例59);
1-メチル-4-[(4-モルフォリノ)メチル]-2-[(4-フルオロベンジル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例64);
1-シクロプロピル-4-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-2-[(3, 4-ジフルオロフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル・2塩酸塩(実施例67);
1-メチル-4-[(1-ピロリジニル)メチル]-2-[(2-フリルメチル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例71);
1-メチル-4-[(1-ピロリジニル)メチル]-2-[(3-メトキシフェニル)スルフォニルメチル]-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例72);
1-メチル-4-[(1-ピペリジル)メチル]-2-[(3-フリルメチル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例77);
1-シクロプロピル-4-[(ジメチルアミン)メチル]-2-[(4-トリフルオロメチルフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例79);
1-メチル-4-[(ジメチルアミン)メチル]-2-[(4-フルオロベンジル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例80);
1-メチル-4-[(ジメチルアミン)メチル]-2-[(3-フルオロベンジル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例81);
1-メチル-4-[(1-ピロリジニル)メチル]-2-[(4-トリフルオロメチルフェニル)スルフォニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例82);
1-シクロプロピル-4-[(1-ピロリジニル)メチル]-2-[(3-トリフルオロメチルフェニル)スルフォニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例83);
1-メチル-4-[(1-ピロリジニル)メチル]-2-[(4-フルオロベンジル)スルフォニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例84);
1-シクロプロピル-4-[(1-ピロリジニル)メチル]-2-[(2-フリルメチル)スルフォニルメチル]-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例85);
1-メチル-4-[(1-ピペリジル)メチル]-2-[(4-フルオロベンジル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例86);
1-メチル-4-[(4-モルフォリノ)メチル]-2-[(3-フルオロベンジル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例87);
1-シクロプロピル-4-[(1-イミダゾリル)メチル]-2-(ベンジルチオメチル)-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例91);
1-メチル-4-[(1-イミダゾリル)メチル]-2-[(4-フルオロベンジル)チオメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例92);
1-メチル-4-[(1-イミダゾリル)メチル]-2-[(2-ベンゾ[d]イミダゾリル)チオメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例94);
1-メチル-4-[(2-メチル-1-イミダゾリル)メチル]-2-[(4-フルオロベンジル)チオメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例100);
1-メチル-4-(グアニジノメチル)-2-(ベンジルチオメチル)-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例104);
1-メチル-4-(1-イミダゾリル)メチル-2-(フェニルスルフィニルメチル)-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例116);
1-シクロプロピル-4-[(1-イミダゾリル)メチル]-2-[(4-フルオロフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例117);
1-シクロプロピル-4-[(1-イミダゾリル)メチル]-2-[(3, 4-ジフルオロフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例119);
1-メチル-4-[(1-イミダゾリル)メチル]-2-[(4-フルオロフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例122);
1-メチル-4-[(1-イミダゾリル)メチル]-2-[(2-フルオロフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例125);
1-シクロプロピル-4-[(1-イミダゾリル)メチル]-2-(ベンジルスルフィニルメチル)-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例126);
1-シクロプロピル-4-[(1-イミダゾリル)メチル]-2-[(4-チアゾリルメチル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例128);
1-シクロプロピル-4-[(1-イミダゾリル)メチル]-2-[(2-フリルメチル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例130);
1-メチル-4-[(2-メチル-1-イミダゾリル)メチル]-2-[(3, 4-ジフルオロフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例133);
1-メチル-4-[(2-メチル-1-イミダゾリル)メチル]-2-[(3-メチルフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例134);
1-メチル-4-[(2-メチル-1-イミダゾリル)メチル]-2-[(2-メトキシフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例135);
1-シクロプロピル-4-[(2-メチル-1-イミダゾリル)メチル]-2-[(2, 6-ジクロルフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例137);
1-シクロプロピル-4-[(2-メチル-1-イミダゾリル)メチル]-2-[(4-フルオロフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例138);
1-メチル-4-[(2-メチル-1-イミダゾリル)メチル]-2-[(4-メチルフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例142);
1-メチル-4-[(1H-1, 2, 4-トリアゾール-1-イル)メチル-2-(フェニルスルフィニルメチル)-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例146);
1-メチル-4-[(1H-1, 2, 4-トリアゾール-1-イル)メチル-2-[(4-フルオロベンジル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例149);
1-メチル-4-(グアニジノメチル)-2-[(2-メトキシフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例151);
1-メチル-4-(グアニジノメチル)-2-[(4-メチルフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例152);
1-メチル-4-(グアニジノメチル)-2-[(4-フルオロフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例153);
1-シクロプロピル-4-(グアニジノメチル)-2-[(4-フルオロフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例154);
1-メチル-4-[(2-アミノエチルチオ)メチル]-2-[(2-ピリジル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例158);
1-シクロプロピル-4-[(1-イミダゾリル)メチル]-2-[(2-フリルメチル)スルフォニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例162);
1-メチル-4-[(1-イミダゾリル)メチル]-2-[(4-フルオロベンジル)スルフォニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例163);
1-シクロプロピル-4-[(1-イミダゾリル)メチル]-2-[(4-メチルフェニル)スルフォニルメチル]-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例164);
1-シクロプロピル-4-[(2-メチル-1-イミダゾリル)メチル]-2-[(2-フルオロベンジル)ス
ルフォニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例165);
1-メチル-4-[(2-メチル-1-イミダゾリル)メチル]-2-(フェニルスルフォニルメチル)-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例166);
1-メチル-4-[(2-メチル-1-イミダゾリル)メチル]-2-(ベンジルスルフォニルメチル)-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例168);
1-メチル-4-(グアニジノメチル)-2-(ベンジルスルフォニルメチル)-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例173);
1-メチル-4-[(1-イミダゾリル)メチル]-2-[(ベンジル)チオメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例176);
1-メチル-4-[(1-イミダゾリル)メチル]-2-[(4-トリフルオロメチルフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例177);
1-シクロプロピル-4-[(2-メチル-1-イミダゾリル)メチル]-2-(ベンジルスルフォニルメチル)-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例178);
1-メチル-4-[(2-メチルイミダゾリル)メチル]-2-[(1-アダマンタニル)スルフォニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例179);
1-メチル-4-[(2-メチル-1-イミダゾリル)メチル]-2-[(4-トリフルオロメチルフェニル)スルフォニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例180);
1-シクロプロピル-4-[(2-メチル-1-イミダゾリル)メチル]-2-[(4-チアゾリルメチル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル・塩酸塩(実施例182);
1-シクロプロピル-4-[(2-メチル-1-イミダゾリル)メチル]-2-[(2-フルオロベンジル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例183);
1-メチル-4-[(2-メチル-1-イミダゾリル)メチル]-2-[(4-フルオロベンジル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例184);
1-メチル-4-[(2-メチル-1-イミダゾリル)メチル]-2-[(4-フルオロベンジル)スルフォニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例185);
1-シクロプロピル-4-[(1H-1, 2, 4-トリアゾール-1-イル)メチル]-2-[(2-フルオロベンジル)チオメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例186);
1-メチル-4-[(1H-1, 2, 4-トリアゾール-1-イル)メチル]-2-[(4-フルオロベンジル)チオメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例187);
1-シクロプロピル-4-(グアニジノメチル)-2-(ベンジルチオメチル)-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例188);
1-メチル-4-(グアニジノメチル)-2-[(ベンゾ[d]イミダゾリル-2-イル)チオメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(実施例189)。
R2は、C1-C6アルキル基、前記アルキル基は水酸基、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基及びトリフルオロメトキシ基よりなる群から選択された1個又は2個の置換基で置換されてもよい;
Xは水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基である;
Yは-NR3R4、-S(CH2)mR8であり、mは1〜4の整数を表す。
R3およびR4は同一又は異なつてもよく、それぞれ独立に水素原子、アミノ基、C1-C10アルキル基、C3-C7シクロアルキル基、C2-C10アルケニル基及びC2-C10アルキニル基よりなる群から選択され、且つそれらが同一又は異なつている1-3個のR8で置換されてもよい;
或いは、R3およびR4とそれらが結合している窒素原子と一緒になつてグアニジノ基、5〜10員複素環基又は5〜10員芳香族複素環基を形成し、前記複素環基や芳香族複素環基はR3およびR4と結合している窒素原子を除いて、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでもよく、また前記複素環基はR3およびR4と結合している窒素原子を除いて、炭素−炭素二重結合や三重結合のいずれかの一個又は二個を含んでもよく、前記複素環基や芳香族複素環基は同一又は異なつている1-3個のR8で置換されてもよい;
R5はC1-C10アルキル基、C3-C10シクロアルキル基、C2-C10アルケニル基又はC2-C10アルキニル基であり、それらが同一又は異なつている1-3個のR8で置換されてもよい;
Ar1とAr2はC6-C10アリール基、5〜10員芳香族複素環基や5〜10員複素環基を表し、そのうちの芳香族複素環基と複素環基は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された1〜3個のヘテロ原子を含んでもよく、またAr1とAr2は同一又は異なつている1-3個のR9で置換されてもよい;
R8はC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニトリル基、カル
ボキシル基、エステル基、ニトロ基を表す;
R9はC1-C6アルキル基;C1-C6アルコキシ基;水酸基;又は水酸基、アミノ基、ハロゲン原子のいずれかで置換されたC1-C6アルキル基あるいはC1-C6アルコキシ基;C1-C6アルキルチオ基;遊離体のカルボキシル基、塩になるカルボキシル基、エステル化又はアミド化されたカルボキシル基;ハロゲン原子;C1-C6アルキルアシル基;ニトロ基;シアノ基;アミノ基;C1-C6アルキルアミド基又は1〜2個のC1-C6アルキル基で置換されたアミノ基である;
さらに、本発明の技術分野においてよく知られた常法により、本発明の上記式I又は式IIの5-ヒドロキシインドール-3-カルボン酸エステル類誘導体を酸と結合して、薬学的に許容されるその塩を形成し得る。そのような酸は無機酸又は有機酸が挙げられる。特に下記の酸により得られた塩はより好ましい。即ち、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、ラクチン酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、クエン酸、フマール酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、トルエン酸、あるいはP-トルエンスルホン酸等が挙げられる。
基、C1-C10アルキル基、C3-C7シクロアルキル基、C2-C10アルケニル基及びC2-C10アルキニル基よりなる群から選択され、且つそれらが同一又は異なつている1-3個のR8で置換されてもよい;或いは、R3およびR4とそれらが結合している窒素原子と一緒になつて5〜10員複素環基を形成し、前記複素環基はR3およびR4と結合している窒素原子を除いて、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでもよく、また前記複素環基はR3およびR4と結合している窒素原子を除いて、炭素−炭素二重結合や三重結合のいずれかの一個又は二個を含んでもよく、前記複素環基は同一又は異なつている1-3個のR8で置換されてもよい;QはR5、
h還流して、化合物B-2を得る。化合物B-2をエチレンクロライド中でP-ベンゾキノンと6-12 h還流、放冷、濾過することにより、化合物B-3を得て、またMannich反応を経て、上記式Iまたは式IIの化合物B-4を生成する。
メルカプタンやチオフェノールの一部は市場で購入できる。その他のメルカプタンやチオフェノールの製造方法は下記のとおりである
方法1:R5SHの製造
qが0であるとき、
qが1であるとき、
製造の共通法1(ルートA):
工程A:3-アルキルアミノ-2-クロトン酸エステル(A-1)の調製
気体発生装置を取り付け、三つ口フラスコに300mLの50%水酸化ナトリウム水溶液を添加し、攪拌しながらメチルアミン溶液やエチルアミン水溶液(1.4mol)を滴下し、発生したメチルアミンやエチルアミンの気体をアセトアセテート(1.3mol)に導入し、反応が放熱し、攪拌し、水浴で反応液を冷却して、反応温度を35−40℃に維持して、通気終了後、室温で17 h攪拌する。反応液に300mLのエーテルを入れ、有機層を分離して、pH8まで水洗して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を留去し、3-メチルアミノ(エチルアミノ)-2-クロトン酸エステルを得る。収率は70〜90%であり、その濃縮液が直接に次の反応に用いられる。
工程B:1-アルキル-2-メチル-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボキシレート(A-2)の調製
P-ベンゾキノン(0.096mol)を100mL のエチレンクロライドに溶かし、60℃まで加熱して、完全溶解まで攪拌する。化合物A-1を滴下し、滴下終了後、還流で8 h反応する。反応液はそのまま室温まで置いて、一夜放置して、結晶が析出させる。吸引濾過、冷たいアセトンで洗浄、乾燥し、アセトンで再結晶することにより、化合物A-2を得る。収率は40〜60%である。
化合物A-2(0.05mol)と10mLのピリジン (0.1mol)を80 mLのアセトンに加わえ、完全溶解まで攪拌する。5.5mLの塩化アセチル(0.075mol) を滴下し、反応温度を30℃に維持して、滴下終了後、室温で4 h反応し、攪拌しながら反応液を氷水に入れ、一夜放置して、結晶を析出させる。吸引濾過、水で洗浄、乾燥することにより、化合物A-3を得る。収率は75-90%である。
化合物A-3(0.04mol)を50mLの四塩化炭素に加え、完全溶解まで加熱し、還流する。触媒量の過酸化ベンゾイルを添加し、加熱・還流しながら、反応液に5.1mLの乾燥した臭素(0.1mol)を滴下して、滴下終了後、還流で5h反応して、反応終了後、そのままに置いて、冷却、吸引濾過、水で洗浄、エタノールで洗浄することにより、化合物Vを得る。収率は65%-85%である。
40mLのメタノールに、5gの水酸化カリウム(0.09mol)と置換されたチオフェノールやチオアルコール(0.03mol)を添加し、室温で2 h攪拌した後、複数回にて化合物A-4(0.03mol)を加え、室温で6〜8h攪拌する。希塩酸で反応液を中性になるまで中和して、結晶を析出させる。吸引濾過、水で洗浄、エタノールで洗浄、エステルで洗浄、エタノールで再結晶して、白い結晶を得て、乾燥し、化合物A-5を得る。収率は60〜90%である。
アルキルアミン (0.032mol)、1.1mLの37%ホルムアルデヒド溶液(0.014mol)と化合物A-5(0.013mol)を順次に50mLの氷酢酸に入れ、50〜55℃で6〜8h反応した後、酢酸を減圧留去し、濃縮液を20mLの水に入れ、20%水酸化ナトリウム水溶液でpH10に調整して、ジクロルメタンで抽出、有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を留去することにより油状物を得る。
工程A:置換されたチオアセト酢酸エステル(B-1)の調製
4.7gの水酸化ナトリウム(0.12mol)を80mLの無水アルコールに溶かし、Q1SH(0.11mol)を滴下し、室温で1 h攪拌し、クロルアセト酢酸エステル(0.1mol)を滴下し室温で6 h反応する。反応終了後、反応液を濃縮して、エーテルで抽出、10%炭酸ナトリウム水溶液で洗浄、乾燥、溶剤を留去することにより、アリルチオアセト酢酸エステルを得る。収率は60-80%である。
気体発生装置を取り付け、メチルアミンやエチルアミンの気体(約0.14mol)を化合物B-1(0.07mol)のエチレンクロライド溶液150mLに導入し (C3-C4アミンであるとき、直接に滴下可能)、50〜60℃で12-24 h反応する。反応終了後、水で洗浄、乾燥、溶剤を留去し、3-アルキルアミノ(アミノ)-4-置換チオ-2-クロトン酸エステルを得る。収率は65-85%である。
化合物B-2(0.1mol)のエチレンクロライド溶液100mLを置換されたP-ベンゾキノン(0.11mol)のエチレンクロライド溶液60mLに滴下し、滴下しながら溶液を微沸騰に保持し、滴下終了後、還流で6-12 h反応する。反応終了後、冷却、結晶を析出させ、濾過、乾燥して、1-アルキル-2-置換チオメチル-5-ヒドロキシ-6-置換(ヒドロ)-1H-インドール-3-カルボキシレート(B-3)を得る。収率は40-70%である。
共通な製造法1の工程Hに基づいて操作し、化合物B-3を適当なアルキルアミン、37%のホルムアルデヒド溶液と反応し、目的物B-4を得る。
工程A:1-アルキル-2-置換チオメチル-5-ヒドロキシ-6-置換(ヒドロ)-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル(C-1)の調製
化合物C-1は共通な製造法1と2に従って製造できる。
50mLの氷酢酸に、化合物C-1(0.01mol)と1.85gのペルボレート四水和物(NaBO3.4H2O) (0.012mol)を加え、攪拌し、反応液の温度を40-60℃に加熱し、1-2 h反応して、TLCで反応終点を検出する。反応終了後、溶剤を留去し、25mLの水を添加し、水酸化ナトリウム水溶液(10%)でpHを10に調整する。ジクロルメタンで抽出、抽出液を合わせて、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、溶剤を留去し、ジエチルエーテルを加えて、結晶を析出させ、ジエチルエーテル/アセトンで再結晶し、化合物C-2を得る。収率は60-80%である。
50mLの氷酢酸に、化合物C-1(0.01mol)と3.85gのペルボレート四水和物(NaBO3.4H2O) (0.025mol)を加え、攪拌し、反応液の温度を40-60℃に加熱し、24-36 h反応して、TLCで反応終点を検出する。反応終了後、溶剤を留去し、25mLの水を添加し、水酸化ナトリウム水溶液(10%)でpHを10に調整する。ジクロルメタンで抽出、抽出液を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、溶剤を留去
し、エタノールで再結晶し、化合物C-3を得る。収率は50-80%である。
共通な製造法1の工程Hに基づいて操作して、化合物C-2やC-3を適当なアルキルアミン、37%のホルムアルデヒド溶液と反応し、目的物C-4やC-5を製造することができる。
化合物D-1の調製:
化合物D-1は共通な製造法1、2または3に従って製造することができる。
化合物D-1(0.02mol)を80mLのエタノール:水(1:1)の混合液に加え、HNR3R4(グアニジン、アリールアミンまたは窒素原子を含んでいる芳香族複素環)又はHS(CH2)mR8(0.05mol)を添加し、反応液の温度を80℃まで昇温し、6〜8 h反応する。減圧濃縮し、ジクロルメタンで抽出、併合、乾燥、溶剤を留去し、適当な溶剤で再結晶またはシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、化合物D-2を得る。収率は50〜80%である。
下記は、本発明の上記式Iまたは式IIの5-ヒドロキシインドール-3-カルボキシレートの誘導体について、インビトロ(in vitro)でその抗B型肝炎ウイルス活性および抗HIV-1プロテアーゼ活性をスクリーニングした。
2.2.15細胞をB型肝炎ウイルスの担体とし、サンプルのB型肝炎ウイルスのDNA複製及びHBsAg、HBeAgの産生に対する抑制効果を測定した。
1、細胞株:2.2.15細胞;
2、サンプルの処理:サンプルをDMSOに溶かし、適当な濃度に調製し、各サンプルを培養液にて3倍希釈し、合わせて8個の希釈濃度が調製された。
4、主な試薬:B型肝炎ウイルスのe抗原及びs抗原ラジオ免疫測定キットが、北京北方生物技術研究所より提供、α32PdCTPが中国福瑞生物工程有限会社より提供。
HIV-1プロテアーゼは最適の反応条件及び反応系で蛍光標識サブストレートを切り開くことができる。したがって、酵素と反応し得た産物の蛍光の強さを検出することによりその酵素の活性を検出することができる。反応系にサンプルを加えることにより、その酵素の抑制剤をスクリーニングすることができる。
1、HIV-1プロテアーゼ:-85℃で保存。
4、サブストレート:MP会社より提供。
MDCK(ハムスターの腎臓)細胞をウイルス宿主とし、サンプルの甲型インフルエンザウイルスによるMDCK細胞の病理学的変化に対する抑制効果を測定した。
1、ウイルス株:A3型ウイルス90-15株。
4、測定方法:MDCK細胞を96ウェル培養プレートに接種し、24時間後A/済防/90-15株10-3を感染し、3時間後ウイルスの液を捨てて、前記希釈濃度のサンプルと陽性対照薬をそれぞれ入れ(細胞コントロールウェルとウイルスコントロールウェルが設けられた)、30時間後細胞の病理学的変化(CPE)を観察し、Reed-Muench法にてそれぞれサンプルの甲型インフルエンザウイルスに対するIC50を計算した。
Claims (12)
- 下記の一般式(I)
R1は、水素原子、C1-C4アルキル基又はC3-C7シクロアルキル基である。
R2は、C1-C4アルキル基である。
Xは水素原子又はハロゲン原子である。
Yは-NR3R4である。
Zは
R3およびR4は同一又は異なってもよく、それぞれ独立に水素原子、C1-C6アルキル基及びC3-C7シクロアルキル基よりなる群から選択され、且つそれらが同一又は異なっている1-3個のR8で置換されてもよい。
或いはR3およびR4とそれらが結合している窒素原子と一緒になってグアニジノ基、5〜10員複素環基又は5〜10員芳香族複素環基を形成し、前記複素環基及び芳香族複素環基はR3およびR4と結合している窒素原子を除いて、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでもよく、前記複素環基及び芳香族複素環基は同一又は異なっている1-3個のR8で置換されてもよい。
nが0であるとき、Ar1は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された2〜3個のヘテロ原子を含む5〜10員芳香族複素環基を表し、且つAr1は同一又は異なっている1-3個のR9で置換されてもよい;
nが1〜4であるとき、Ar1はC6-C10アリール基又は5〜10員芳香族複素環基を表し、そのうちの芳香族複素環基は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された1〜2個のヘテロ原子を含んでもよく、且つAr1は同一又は異なっている1-3個のR9で置換されてもよい。
Ar2はC6-C10アリール基又は5〜10員芳香族複素環基を表し、そのうちの芳香族複素環基は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された1〜2個のヘテロ原子を含んでもよく、且つAr2は同一又は異なっている1-3個のR9で置換されてもよい。
R8はC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ニトリル基、カルボキシル基、エステル基又はニトロ基である。
R9はC1-C6アルキル基;C1-C6アルコキシ基;水酸基;又は水酸基、アミノ基、ハロゲン原子のいずれかで置換されたC1-C6アルキル基又はC1-C6アルコキシ基;C1-C6アルキルチオ基;遊離体のカルボキシル基、塩になるカルボキシル基、エステル化又はアミド化されたようなカルボキシル基;ハロゲン原子;C1-C6アルキルアシル基;ニトロ基;シアノ基;アミノ基;C1-C6アルキルアミド基又は1〜2個のC1-C6アルキル基で置換されたアミノ基である。
ただし、
Zが
Zが
Zが
で表される化合物、そのラセミ体、光学異性体,又はその薬学的に許容されるその塩及び/又は水和物。 - 請求項1に記載の一般式(I)
[式中、
R1は水素原子、C1-C4アルキル基又はC3-C7シクロアルキル基である。
R2はC1-C4アルキル基である。
Xは水素原子又はハロゲン原子である。
Yは-NR3R4である。
Zは
R3およびR4は同一又は異なってもよく、それぞれ独立に水素原子、C1-C6アルキル基及びC3-C7シクロアルキル基よりなる群から選択される。
或いはR3およびR4とそれらが結合している窒素原子と一緒になってグアニジノ基、5〜6員複素環基又は5〜6員芳香族複素環基を形成し、前記複素環基及び芳香族複素環基はR3およびR4と結合している窒素原子を除いて、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでもよく、前記複素環基及び芳香族複素環基は同一又は異なっている1-3個のR8で置換されてもよい。
Ar1はフェニル基又は5〜6員芳香族複素環基を表し、且つそのうちの芳香族複素環基は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された1〜2個のヘテロ原子を含んでもよく、またAr1は同一又は異なっている1-3個のR9で置換されてもよい。
Ar2はフェニル基又は5〜6員芳香族複素環基を表し、そのうちの芳香族複素環基は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された1〜2個のヘテロ原子を含んでもよく、且つAr2は同一又は異なっている1-3個のR9で置換されてもよい。]
で表わされる化合物、そのラセミ体、光学異性体、及び薬学的に許容されるその塩及び/又は水和物。 - 請求項2に記載の一般式(I)
[式中、
R1はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はシクロプロピル基である。
R2はC1-C4アルキル基である。
Xは水素原子又はハロゲン原子である。
Yは-NR3R4である。
Zは
R3およびR4は同一又は異なってもよく、それぞれ独立にC1-C6アルキル基及びC3-C7シクロアルキル基よりなる群から選択される。
或いはR3およびR4とそれらが結合している窒素原子と一緒になってグアニジノ基、4-モルフォリノ基、4-メチル-1-ピペラジニル基、1-ピペリジル基、1-ピロリジニル基、1H-1, 2, 4-トリアゾール-1-イル、1-イミダゾリル基、2-メチル-1-イミダゾリル基又は1H-テトラゾール-1-イルを形成してもよい。
Ar2はフェニル基又は5〜6員芳香族複素環基を表し、そのうちの芳香族複素環基は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された1〜2個のヘテロ原子を含んでもよく、且つAr2は同一又は異なっている1-3個のR9で置換されてもよい。]
で表わされる化合物、そのラセミ体、光学異性体、及び薬学的に許容されるその塩及び/又は水和物。 - 請求項3に記載の一般式(I)
[式中、
R1はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はシクロプロピル基である。
R2はC1-C4アルキル基である。
Xは水素原子又はハロゲン原子である。
Yは-NR3R4である。
Zは
R3およびR4は同一又は異なってもよく、それぞれ独立にC1-C4アルキル基である。
或いはR3およびR4とそれらが結合している窒素原子と一緒になってグアニジノ基、4-モルフォリノ基、4-メチル-1-ピペラジニル基、1-ピペリジル基、1-ピロリジニル基、1H-1, 2, 4-トリアゾール-1-イル、1-イミダゾリル基、2-メチル-1-イミダゾリル基又は1H-テトラゾール-1-イルを形成してもよい。
Ar2はフェニル基、又は同一又は異なっている1-3個のR9で置換されてもよいフェニル基である。]
で表わされる化合物、そのラセミ体、光学異性体、及び薬学的に許容されるその塩及び/又は水和物。 - Ar2がフェニル基又は5〜6員芳香族複素環基を表し、その芳香族複素環基と複素環基が窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択された1〜3個のヘテロ原子を含んでもよく、且つAr2は同一または異なつている1〜3個のR9で置換されてもよいことを特徴とする請求項5に記載の一般式(I)の化合物、そのラセミ体、光学異性体、及び薬学的に許容されるその塩及び/又は水和物。
- Ar2がフェニル基又は1〜3個のハロゲン原子で置換されたフェニル基である請求項6に記載の一般式(I)の化合物、そのラセミ体、光学異性体、及び薬学的に許容されるその塩及び/又は水和物。
- Xが水素原子又は臭素原子である請求項1に記載の一般式(I)の化合物、そのラセミ体、光学異性体、及び薬学的に許容されるその塩及び/又は水和物。
- 下記の一般式(I)の化合物の誘導体、そのラセミ体や光学異性体、または薬理学的に許容されるその塩及び/又は水和物。
1-シクロプロピル-4-[(ジメチルアミン)メチル]-2-[(4-チアゾリルメチル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル;
1-メチル-4-[(ジメチルアミン)メチル]-2-[(3-メトキシフェニル)スルフォニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル;
1-メチル-4-[(4-モルフォリノ)メチル]-2-[(2-メチルフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル;
1-メチル-4-[(4-モルフォリノ)メチル]-2-[(4-フルオロフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル;
1-メチル-4-[(4-モルフォリノ)メチル]-2-[(3-クロルフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル;
1-メチル-4-[(4-モルフォリノ)メチル]-2-[(4-フルオロベンジル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル;
1-シクロプロピル-4-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-2-[(3, 4-ジフルオロフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル・2塩酸塩;
1-メチル-4-[(1-ピロリジニル)メチル]-2-[(2-フリルメチル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル;
1-メチル-4-[(1-ピロリジニル)メチル]-2-[(3-メトキシフェニル)スルフォニルメチル]-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル;
1-メチル-4-[(1-ピペリジル)メチル]-2-[(3-フリルメチル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル;
1-シクロプロピル-4-[(ジメチルアミン)メチル]-2-[(4-トリフルオロメチルフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル;
1-メチル-4-[(ジメチルアミン)メチル]-2-[(4-フルオロベンジル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル;
1-メチル-4-[(ジメチルアミン)メチル]-2-[(3-フルオロベンジル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル;
1-メチル-4-[(1-ピロリジニル)メチル]-2-[(4-トリフルオロメチルフェニル)スルフォニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル;
1-シクロプロピル-4-[(1-ピロリジニル)メチル]-2-[(3-トリフルオロメチルフェニル)スルフォニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル;
1-メチル-4-[(1-ピロリジニル)メチル]-2-[(4-フルオロベンジル)スルフォニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル;
1-シクロプロピル-4-[(1-ピロリジニル)メチル]-2-[(2-フリルメチル)スルフォニルメチル]-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル;
1-メチル-4-[(1-ピペリジル)メチル]-2-[(4-フルオロベンジル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル;
1-メチル-4-[(4-モルフォリノ)メチル]-2-[(3-フルオロベンジル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル;
1-メチル-4-(1-イミダゾリル)メチル-2-(フェニルスルフィニルメチル)-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル;
1-シクロプロピル-4-[(1-イミダゾリル)メチル]-2-[(4-フルオロフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル;
1-シクロプロピル-4-[(1-イミダゾリル)メチル]-2-[(3, 4-ジフルオロフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル;
1-メチル-4-[(1-イミダゾリル)メチル]-2-[(4-フルオロフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル;
1-メチル-4-[(1-イミダゾリル)メチル]-2-[(2-フルオロフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル;
1-シクロプロピル-4-[(1-イミダゾリル)メチル]-2-(ベンジルスルフィニルメチル)-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル;
1-シクロプロピル-4-[(1-イミダゾリル)メチル]-2-[(4-チアゾリルメチル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル;
1-シクロプロピル-4-[(1-イミダゾリル)メチル]-2-[(2-フリルメチル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル;
1-メチル-4-[(2-メチル-1-イミダゾリル)メチル]-2-[(3, 4-ジフルオロフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル;
1-メチル-4-[(2-メチル-1-イミダゾリル)メチル]-2-[(3-メチルフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル;
1-メチル-4-[(2-メチル-1-イミダゾリル)メチル]-2-[(2-メトキシフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル;
1-シクロプロピル-4-[(2-メチル-1-イミダゾリル)メチル]-2-[(2, 6-ジクロルフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル;
1-シクロプロピル-4-[(1-イミダゾリル)メチル]-2-[(4-フルオロフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル;
1-メチル-4-[(2-メチル-1-イミダゾリル)メチル]-2-[(4-メチルフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル;
1-メチル-4-[(1H-1, 2, 4-トリアゾール-1-イル)メチル-2-(フェニルスルフィニルメチル)-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル;
1-メチル-4-[(1H-1, 2, 4-トリアゾール-1-イル)メチル-2-[(4-フルオロベンジル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル;
1-メチル-4-(グアニジノメチル)-2-[(2-メトキシフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル;
1-メチル-4-(グアニジノメチル)-2-[(4-メチルフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル;
1-メチル-4-(グアニジノメチル)-2-[(4-フルオロフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル;
1-シクロプロピル-4-(グアニジノメチル)-2-[(4-フルオロフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル;
1-メチル-4-[(2-アミノエチルチオ)メチル]-2-[(2-ピリジル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル;
1-シクロプロピル-4-[(1-イミダゾリル)メチル]-2-[(2-フリルメチル)スルフォニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル;
1-メチル-4-[(1-イミダゾリル)メチル]-2-[(4-フルオロベンジル)スルフォニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル;
1-シクロプロピル-4-[(1-イミダゾリル)メチル]-2-[(4-メチルフェニル)スルフォニルメチル]-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル;
1-シクロプロピル-4-[(2-メチル-1-イミダゾリル)メチル]-2-[(2-フルオロベンジル)スルフォニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル;
1-メチル-4-[(2-メチル-1-イミダゾリル)メチル]-2-(フェニルスルフォニルメチル)-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル;
1-メチル-4-[(2-メチル-1-イミダゾリル)メチル]-2-(ベンジルスルフォニルメチル)-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル;
1-メチル-4-(グアニジノメチル)-2-(ベンジルスルフォニルメチル)-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル;
1-メチル-4-[(1-イミダゾリル)メチル]-2-[(4-トリフルオロメチルフェニル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル;
1-シクロプロピル-4-[(2-メチル-1-イミダゾリル)メチル]-2-(ベンジルスルフォニルメチル)-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル;
1-メチル-4-[(2-メチルイミダゾリル)メチル]-2-[(1-アダマンタニル)スルフォニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル;
1-メチル-4-[(2-メチル-1-イミダゾリル)メチル]-2-[(4-トリフルオロメチルフェニル)スルフォニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル;
1-シクロプロピル-4-[(2-メチル-1-イミダゾリル)メチル]-2-[(4-チアゾリルメチル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル・塩酸塩;
1-シクロプロピル-4-[(2-メチル-1-イミダゾリル)メチル]-2-[(2-フルオロベンジル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル;
1-メチル-4-[(2-メチル-1-イミダゾリル)メチル]-2-[(4-フルオロベンジル)スルフィニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル;
1-メチル-4-[(2-メチル-1-イミダゾリル)メチル]-2-[(4-フルオロベンジル)スルフォニルメチル]-5-ヒドロキシ-6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルエステル。 - 有効成分としての請求項9に記載の化合物、そのラセミ体、光学異性体、及び薬学的に許容されるその塩及び/又は水和物と、薬学的に許容されるその賦型剤とを含んでいる医薬組成物。
- 請求項9に記載の化合物、そのラセミ体、光学異性体、及び薬学的に許容されるその塩及び/又は水和物の、B型肝炎ウイルス及び/又はヒト免疫不全ウイルス感染を治療及び/又は予防するための薬物の製造における使用方法。
- 請求項9に記載の化合物、そのラセミ体、光学異性体、及び薬学的に許容されるその塩及び/又は水和物の、B型肝炎ウイルス感染を治療及び/又は予防するための薬物の製造における使用方法。
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AR090548A1 (es) | 2012-04-02 | 2014-11-19 | Incyte Corp | Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k |
CN102924443B (zh) * | 2012-11-15 | 2015-03-25 | 沈阳药科大学 | 含有杂环的5-羟基吲哚类衍生物及其用途 |
US9493413B2 (en) | 2013-11-27 | 2016-11-15 | Redwood Bioscience, Inc. | Hydrazinyl-pyrrolo compounds and methods for producing a conjugate |
US10077277B2 (en) | 2014-06-11 | 2018-09-18 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as PI3K inhibitors |
CN104193669B (zh) * | 2014-08-01 | 2016-12-07 | 大连理工大学 | 一类阿比朵尔类似物或其盐、其制备方法及应用 |
PE20180129A1 (es) | 2015-02-27 | 2018-01-18 | Incyte Corp | Sales de inhibidor de pi3k y procesos de preparacion |
US9988401B2 (en) | 2015-05-11 | 2018-06-05 | Incyte Corporation | Crystalline forms of a PI3K inhibitor |
US9732097B2 (en) | 2015-05-11 | 2017-08-15 | Incyte Corporation | Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor |
WO2018112128A1 (en) * | 2016-12-16 | 2018-06-21 | The Scripps Research Institute | Arbidol analogs with improved influenza hemagglutinin potency |
CN112972466B (zh) * | 2019-12-16 | 2022-09-09 | 沈阳药科大学 | 5-羟基吲哚-3-羧酸酯类化合物在抑制外周炎症及中枢神经系统炎症方面的用途 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06504030A (ja) * | 1989-01-12 | 1994-05-12 | フセソユズニイ ナウチノ―イススレドワテルスキイ ヒミコ―ファルマツェフティチェスキイ インスチチュート イーメニ エス.オルドジオニキドゼ(ヴニクフイ) | エチル 6―ブロモ―5―オキシ―4―ジメチルアミノメチル―1―メチル―2―フェニルチオメチルインドール―3―カルボキシレート ハイドロクロライド モノハイドレート,その調製方法、それを含む抗ウイルス性,インターフェロン―誘導及び免疫変調効果を持つ薬剤の調製 |
WO2000010569A1 (fr) * | 1998-08-20 | 2000-03-02 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Derives heterocycliques azotes de carboxamide ou certains de leurs sels et antiviraux les contenant les deux |
JP2001525365A (ja) * | 1997-12-11 | 2001-12-11 | バイオケム・フアーマ・インコーポレーテツド | 抗ウイルス化合物 |
WO2002059083A2 (en) * | 2000-10-23 | 2002-08-01 | Smithkline Beecham Corporation | Novel compounds |
JP2003504327A (ja) * | 1999-07-08 | 2003-02-04 | プレンダーガスト、パトリック、ティ. | 感染症の治療を目的としたフラボン類、クマリン類および関連化合物の使用 |
WO2003084938A2 (en) * | 2002-04-10 | 2003-10-16 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Pyrimidone derivatives useful for the treatment of inflammatin and immunological diseases |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU1685933A1 (ru) * | 1974-11-27 | 1991-10-23 | Всесоюзный Научно-Исследовательский Химико-Фармацевтический Институт Им.С.Орджоникидзе | Хлоргидрат 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6-броминдола, обладающий противовирусным действием, и способ его получени |
DE3891468C2 (de) | 1989-01-12 | 1994-02-24 | Vni Skij Chimiko Farmacevtices | Äthylester der 6-Brom-5-hydroxy-4-dimethylaminomethyl-1-methyl-2-phenylthiomethylindol-3-karbonsäure des monohydrat-hydrogenchlorids, Verfahren zu seiner Herstellung und Arzneipräparat mit antiviraler, interferoninduzierender und immunomodulierender Wirkung auf seiner Grundlage |
WO2002072549A1 (en) | 2001-03-12 | 2002-09-19 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Functionalized heterocycles as modulators of chemokine receptor function and methods of use therefor |
CN100361975C (zh) * | 2003-01-04 | 2008-01-16 | 沈阳药科大学 | 5-羟基-3-羧酸酯吲哚类衍生物及其制备方法 |
-
2004
- 2004-03-12 CN CNA2004100213644A patent/CN1560035A/zh active Pending
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2005
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Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06504030A (ja) * | 1989-01-12 | 1994-05-12 | フセソユズニイ ナウチノ―イススレドワテルスキイ ヒミコ―ファルマツェフティチェスキイ インスチチュート イーメニ エス.オルドジオニキドゼ(ヴニクフイ) | エチル 6―ブロモ―5―オキシ―4―ジメチルアミノメチル―1―メチル―2―フェニルチオメチルインドール―3―カルボキシレート ハイドロクロライド モノハイドレート,その調製方法、それを含む抗ウイルス性,インターフェロン―誘導及び免疫変調効果を持つ薬剤の調製 |
JP2001525365A (ja) * | 1997-12-11 | 2001-12-11 | バイオケム・フアーマ・インコーポレーテツド | 抗ウイルス化合物 |
WO2000010569A1 (fr) * | 1998-08-20 | 2000-03-02 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Derives heterocycliques azotes de carboxamide ou certains de leurs sels et antiviraux les contenant les deux |
JP2003504327A (ja) * | 1999-07-08 | 2003-02-04 | プレンダーガスト、パトリック、ティ. | 感染症の治療を目的としたフラボン類、クマリン類および関連化合物の使用 |
WO2002059083A2 (en) * | 2000-10-23 | 2002-08-01 | Smithkline Beecham Corporation | Novel compounds |
WO2003084938A2 (en) * | 2002-04-10 | 2003-10-16 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Pyrimidone derivatives useful for the treatment of inflammatin and immunological diseases |
Also Published As
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