RU2386616C2 - Производные 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндолов, их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противовирусной активностью, и способ их получения - Google Patents

Производные 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндолов, их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противовирусной активностью, и способ их получения Download PDF

Info

Publication number
RU2386616C2
RU2386616C2 RU2008115405/04A RU2008115405A RU2386616C2 RU 2386616 C2 RU2386616 C2 RU 2386616C2 RU 2008115405/04 A RU2008115405/04 A RU 2008115405/04A RU 2008115405 A RU2008115405 A RU 2008115405A RU 2386616 C2 RU2386616 C2 RU 2386616C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compounds
cyclohexyl
hydroxy
cycloheptyl
antiviral activity
Prior art date
Application number
RU2008115405/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2008115405A (ru
Inventor
Юрий Григорьевич Верховский (RU)
Юрий Григорьевич Верховский
Нина Гавриловна Цышкова (RU)
Нина Гавриловна Цышкова
Федор Александрович Трофимов (RU)
Федор Александрович Трофимов
Рахимджан Ахметджанович Розиев (RU)
Рахимджан Ахметджанович Розиев
Анатолий Федорович Цыб (RU)
Анатолий Федорович Цыб
Анна Яковлевна Гончарова (RU)
Анна Яковлевна Гончарова
Владимир Константинович Подгородниченко (RU)
Владимир Константинович Подгородниченко
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Бинатех"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Бинатех" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Бинатех"
Priority to RU2008115405/04A priority Critical patent/RU2386616C2/ru
Priority to UAA201013501U priority patent/UA74114U/ru
Priority to EP09735362A priority patent/EP2277862A4/en
Priority to EA201001470A priority patent/EA018346B1/ru
Priority to PCT/RU2009/000184 priority patent/WO2009131493A2/ru
Publication of RU2008115405A publication Critical patent/RU2008115405A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2386616C2 publication Critical patent/RU2386616C2/ru
Priority to US12/950,845 priority patent/US20110144353A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к средству, обладающему противовирусной активностью в отношении вируса гриппа А, которое представляет собой производное 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндолов общей формулы (I) ! ! где Х означает - Н; n=1, 2; R3 означает С1-С5алкил; Alk означает С1-С6алкил; R1, R2 независимо выбираются из С1-С4-алкила, преимущественно СН3, или его фармацевтически приемлемые соли. 2 табл.

Description

Изобретение относится к новой группе производных 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндолов, а также их фармацевтически приемлемым солям, обладающим противовирусной активностью. Указанные соединения могут найти применение для получения лекарственных средств для профилактики и лечения вирусных заболеваний.
Известные противовирусные соединения и лекарственные препараты на их основе, как правило, обладают противовирусной активностью только в отношении определенных вирусов. Поэтому поиск и создание новых соединений, обладающих противовирусной активностью, и создание препаратов на их основе являются жизненно необходимыми.
Механизм действия современных противовирусных средств заключается в блокировании одного из этапов воспроизводства вирусов в клетках вирусоносителя (человека), которые включают этап прикрепления вируса к клетке и проникновение внутрь ее, встраивание нуклеиновой кислоты вируса в геном клетки-хозяина, синтез собственной ДНК и РНК, синтез и сборку собственных белков вируса. Большая часть имеющихся противовирусных средств представляет собой аналоги нуклеозидов. Они эффективны, однако после их применения у ряда больных возможен феномен рикошета, приводящий к обострению болезни. Кроме того, для ряда соединений с противовирусной активностью характерно развитие устойчивости вирусов к ним.
В настоящее время для лечения гриппа широко используются в медицинской практике препараты, имеющие в качестве активной компоненты соединения группы амантадина (амантадин и ремантадин) (RU 2214997). Однако такие препараты оказывают побочное действие на ЦНС. Важным направлением в поиске новых противовирусных средств является поиск биологически активных соединений, на основе которых могут быть созданы лекарственные средства, которые обладали бы новым механизмом действия. Это могут быть средства, способные модулировать (стимулировать или подавлять) иммунные реакции организма. Таким средством является арбидол (RU 2033156 и RU 2033157) представляющий собой 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси-6-броминдол. Арбидол способен стимулировать различные функции системы иммунитета и, как показано, оказывает профилактическое и лечебное действие при вирусных инфекциях. При этом арбидол практически не токсичен и хорошо переносится здоровыми и больными гриппом людьми. Однако арбидол недостаточно эффективен к некоторым штаммам вирусов, например к вирусам гриппа А и В.
Имеется ряд других патентных публикаций (ЕР 1731506 А1, JP-63-188665 и CN 1482118), относящихся к производным 5-гидроксииндол-3-карбоксилатов, обладающим противовирусной активностью. Наиболее близкими к соединениям настоящего изобретения являются 5-гидроксииндол-3-карбоксилаты и их использование для получения лекарственных средств для лечения и предупреждения вирусных инфекций, таких как гепатит В и ВИЧ-инфекция, описанных в ЕР 1731506 А1.
Однако ни в одной из указанных публикаций не получены и не раскрываются соединения настоящего изобретения, а также их использование для получения лекарственных средств для лечения или предупреждения вирусных инфекций, таких как грипп А или В, а также птичий грипп.
Задача предлагаемого изобретения - поиск новых производных индола, обладающих иммуностимулирующей активностью одновременно с высокой противовирусной активностью в отношении конкретных вирусов, например вирусов гриппа А и В, а также птичьего гриппа.
Согласно настоящему изобретению предлагаются производные 1-циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонил-4-диаминометил-5-гидроксииндолы, соответствующие общей формуле (I):
Figure 00000001
где X означает - водород, хлор, иод, n=1 или 2,
R3 - С1-С3 алкил,
Alk означает C1-С6 алкильную группу,
R1, R2 независимо выбираются из С1-С4-алкила, преимущественно метила, или R1 R2 вместе с атомом азота (т.e.группа NR1R2) означает группы, соответствующие формулам
Figure 00000002
,
Figure 00000003
,
Figure 00000004
,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
.
Изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям указанных соединений общей формулы I. Соли могут быть получены обычными методами, например обработкой соединения формулы (I) соответствующими кислотами.
К фармацевтически приемлемым солям относятся, прежде всего, гидрохлориды, мезилаты, оксалаты и др.
Предпочтительным соединением является 5-гидрокси-4-диметиламино-2-метил-1-циклогексил-3-этоксикарбонилиндол (соединение А) и его гидрохлориды.
Синтез соединений осуществляют согласно схеме 1:
Figure 00000007
В указанной схеме R1, R2, R3, X, Alk, n имеют вышеуказанные значения.
Согласно указанной схеме 1 способ осуществляют следующим образом:
При взаимодействии алкилкарбонилуксусного эфира формулы
R3COCH2COOAlk,
предпочтительно ацетоуксусного эфира, с циклогексиламином или циклогептиламином в присутствии каталитического количества кислоты, например соляной кислоты, в среде растворителя, например бензола или толуола, получают соответствующий алкиловый эфир β-циклогексил (или циклогептил) амино-алкениловой кислоты, преимущественно, С1-С6 алкиловый эфир β-циклогексил (или циклогептил)аминокротоновой кислоты, формулы (II)
Figure 00000008
При взаимодействии эфира формулы (II) с бензохиноном получают 5-гидрокси-2-алкил - 1-циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндол формулы (III)
Figure 00000009
Затем соединение формулы (III) подвергают аминометилированию соответствующим бис-аминометаном общей формулы:
CH2(N(R1R2)2)2
в условиях реакции Манниха с получением соответствующего 5-гидрокси-4-аминометил-2-алкил-1-циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола формулы 1А:
Figure 00000010
Значения радикалов R1, R2, R3, X, Alk, n во всех структурных формулах такие, как указано выше.
При галоидировании соединения формулы (III) получают соответствующий 5-гидрокси-6-галоид-2-алкил-1-циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндол формулы (IV)
Figure 00000011
Соединение (IV) затем аминометилируют соответствующим соединением общей формулы
CH2(N(R1R2)2)2
в условиях реакции Манниха, с получением соответствующего 5-гидрокси-6-галоид-4-аминометил-2-алкил-1-циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола формулы 1В
Figure 00000012
Значения радикалов R1, R2, R3, X, n такие, как указано выше.
Для получения соединения формулы 1А или 1В, где группа NR1R2 означает группы, соответствующие формулам
Figure 00000002
,
Figure 00000003
,
Figure 00000004
,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
,
предпочтительно использовать в качестве аминометилирующего агента соответствующий циклический вторичный амин и формальдегид. При получении соединения 1А, где каждый из R1 и R2 означают, например, метил, также можно использовать в качестве аминометилирующего агента формальдегид и соответствующий диалкиламин.
Полученные продукты выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых солей.
Предлагаемые согласно настоящему изобретению соединения являются активными в отношении различных штаммов вируса гриппа. При этом имеются различия в эффективности предлагаемых соединений и аналога - Арбидола по отношению к различным штаммам. Предлагаемые соединения также эффективны и против других вирусов и при этом не являются аналогами нуклеозидов. Это позволяет предполагать, что соединения данного изобретения пополнят список соединений с «мягким», не затрагивающим обменные процессы в клетках механизмом действия. Кроме того, способ получения соединений проще и предполагает меньшее количество стадий, чем при получении известных аналогов. Поэтому способ получения предлагаемых соединений является более экономически выгодным.
При этом способ получения предлагаемых соединений не требует использования неприятных и ядовитых исходных соединений, таких как тиофенол.
Нижеприведенные примеры более подробно иллюстрируют предлагаемое изобретение.
Способ получения 5-гидрокси-4-диметиламинометил-2-метил-1-циклогексил-3-этоксикарбонилиндол (А).
Схема синтеза 2.
Figure 00000013
Пример 1. Этиловый эфир β-циклогексил аминокротоновой кислоты(II).
К 13 г (0,1 моль) ацетоуксусного эфира в 20 мл толуола добавляют 11,9 г (0,12 моль) циклогексиламина и 1 каплю концентрированной HC1. Оставляют при комнатной температуре на сутки. Затем отгоняют выделившуюся воду с насадкой Дина-Старка. Толуол упаривают в вакууме, остаток перегоняют. Т.кип. 130-134°C /1 мм.
Figure 00000014
1,514. Выход (II) 18,5 г (87%).
Пример 2. 5-гидрокси-2-метил-1-циклогексил-3-этоксикарбонилиндол(III).
К раствору 2,1 г (0,01 моль) (II) в 10 мл ледяной уксусной кислоты при помешивании добавляют 1,08 г (0,01 моль) 1,4-бензохинона. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на сутки. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают холодной уксусной кислотой и сушат. Выход (III) 0,6 г (20%), т.пл. 237°C (из уксусной кислоты).
Найдено, %: C 71,14; H 7,87; N 4,78. C18H23NO3. Вычислено, C 71,74; H 7,69; N 4,65.
Пример 3. 5-гидрокси-4-диметиламинометил-2-метил-1-циклогексил-3-этоксикарбонилиндол (А).
Смесь 1,2 г (0,004 моль) (III), 0,9 мл бис(диметиламино)метана в 10 мл диоксана кипятят 4 часа. После отгонки диоксана в вакууме добавляют 5 мл спирта, охлаждают, осадок отфильтровывают. Выход 1,0 г (69,7%), т.пл. 141-142°C (из спирта).
Найдено, %: С 70,25; Н 8,32; N 7,72. C21H30N2O3. Вычислено: C 70,35; Н 8,44; N 7,82.
Гидрохлорид получают добавлением HCl в эфире к раствору основания в ацетоне, т.пл. 194-195°C (из спирта с эфиром).
Найдено, %: С 63,93; Н 7,70; N 6,99. C21H31ClN2O3. Вычислено, С 63,87; Н 7,91; N 7,09.
В аналогичных условиях с использованием соответствующих исходных соединений получают:
5-гидрокси-4-диметиламинометил-2-метил-1-циклогептил-3-этоксикарбонилиндол,
5-гидрокси-4-диэтиламинометил-2-метил-1-циклогексил-3-этоксикарбонилиндол,
6-хлор-5-гидрокси-4-диметиламинометил-2-этил-1-циклогексил-3-этоксикарбонилиндол,
6-иод-5-гидрокси-4-диметиламинометил-2-метил-1-циклогексил-3-этоксикарбонилиндол.
При обработке соединений соответствующей кислотой были получены соли этих соединений.
Используя соответствующее исходное соединение (III), формальдегид и вторичный циклический амин в условиях реакции Манниха, получают следующие соединения:
5-гидрокси-4-пиперидинометил-2-метил-1-циклогексил-3-этоксикарбонилиндол и его гидрохлорид,
5-гидрокси-4-морфолинометил-2-метил-1-циклогексил-3-этоксикарбонилиндол и его гидрохлорид,
5-гидрокси-4-(N-метилпиперазино)метил-2-этил-1-циклогексил-3-этоксикарбонилиндол, его гидрохлорид и мезилат,
5-гидрокси-4-(N-бензилпиперазино)метил-2-метил-1-циклогексил-3-этоксикарбонилиндол и его гидрохлорид,
5-гидрокси-4-(N-фенилпиперазино)метил-2-метил-1-циклогексил-3-этоксикарбонилиндол, его оксалат и гидрохлорид.
Соли соединений были получены при обработке оснований соответствующей кислотой.
Индивидуальность полученных продуктов подтверждена хроматографически в системе
бензол-спирт 10:2 на пластинках Silufol UV 254.
Была изучена in vitro антивирусная активность этих соединений и была обнаружена антигриппозная активность этих соединений в отношении вирусов гриппа А.
Противовирусная активность.
Изучение действия соединения А на вирус гриппа А методом иммуноферментного анализа (ИФА) проводились по следующей схеме: на монослой клеток МДСК в 96 луночной панели вносили исследуемое соединение (предварительно растворенное в этиловом спирте, затем в питательной среде MEM). К вирусному контролю добавляли по 100 мкл этой же среды, а к клеточному контролю - по 200 мкл. Панели инкубировали при 37°C в атмосфере 5% CO2 в течение двух часов.
При определении действия противовирусных препаратов на экспрессию вирусных антигенов к клеткам после их инкубации с соединением А добавляли десятикратные разведения вируса с учетом разведения препаратом (1:5, 1:50, 1:500 и т.д.) в объеме 100 мкл среды MEM. Панели инкубировали в термостате в атмосфере 5% CO2 в течение 24 часов при 37°C.
Среду удаляли, и клетки фиксировали 80% ацетоном на фосфатно-солевом буфере PBS в течение 15-20 минут в объеме 100 мкл, затем хорошо высушивали и отмывали раствором PBS. Затем к клеткам добавляли по 100 мкл ИФА-буфера (фосфатно-солевой буфер с 1% фетальной сывороткой и 0,05% TWEEN 20) и инкубировали при 37°C в течение 30 мин. После удаления раствора к клеткам добавляли по 100 мкл моноклональных антител (МКА) к внутренним белкам М и NP вируса гриппа А в разведении 1:1000 на ИФА-буфере. После инкубации с антителами в течение в течение 1 часа при 37°C и последующей 2-кратной отмывки в лунки вносили по 100 мкл IgG кролика против IgG мыши, меченных пероксидазой хрена, в разведении 1:5000 на ИФА-буфере и инкубировали 1 час при 37°C. После 3-кратной отмывки легированную пероксидазу выявляли добавлением в лунки 100 мкл 0,05% раствора ортофенилендиамина (ОФД) в 0,003% цитратном буфере pH 5,0, содержащем 0,003% H2O2 (субстрактный буфер). Панели выдерживали 15-30 минут в темноте до появления желтого окрашивания, реакцию останавливали добавлением в каждую лунку 50 мкл 1H H2SO4. Далее измеряли оптическую плотность (ОП) на автоматическом спектрофотометре при длине волны 492 нм. В качестве контроля использовали лунки, незараженные вирусом.
Процент ингибирования вирусной репродукции соединением А определяли по формуле: процент ингибирования = 100-(ОП опыта - ОП клеточного контроля/ОП вирусного контроля в отсутствии соединения - ОП клеточного контроля)×100. Для одной точки опыта использовали три лунки панели. Концентрацию препарата или соединения, уменьшающую значение величины ОП на 50%, принимали за минимальную ингибирующую концентрацию (МИК50).
Таблица 1
Минимальная ингибирующая концентрация (МИК50) и активность соединения А по отношению к эталонному вирусу А/Новая Каледония/20/99 (H1N1) в опытах in vitro
Соединения Растворитель МИК50, мкг/мл Активность при 10 мкг/мл, %
Арбидол Спирт 6,0 89,5
Соединение А Спирт 5,4 96,5
Определение эффективности соединения А на модели гриппозной пневмонии мышей.
Опыты выполнены на 60 белых мышах массой 12-15 г. Животных инфицировали интраназально под легким эфирным наркозом вирусом гриппа А/Аичи/2/69 (H3N2) (10 ЛД50). Испытуемые соединения вводили per os в дозе 60 или 15 мг/кг/день. Лечение проводили по следующей схеме: за 24 часа и за 1 час до инфицирования, далее 2 раза в день (в 8 часов утра и в 8 часов вечера) в течение 5 дней. Химиотерапевтическую активность Арбидола и соединения А на модели гриппозной пневмонии мышей оценивали по двум критериям: показатель защиты от смертельной вирусной инфекции и увеличение средней продолжительности жизни леченных животных по сравнению с контрольной группой. Средняя продолжительность жизни мышей высчитывалась по формуле:
Figure 00000015
, где f - количество мышей, умерших на день d (выжившие мыши включены в f, d в этом случае = 16), n - количество мышей в группе.
Таблица 2
Эффективность соединения А в сравнении с Арбидолом на модели гриппозной инфекции у мышей (вируса А/Аичи/2/69).
Соедине-
ния		 Выживаемость Смертность, % Снижение смертности, % Средняя продолжительность жизни, дни
Арбидол, 60 мг/кг/день 6/10 40 50 10,8
Арбидол, 15 мг/кг/день 3/10 70 20 7,3
Соединение А, 15 мг/кг/день 5/8 40 50 11,5
Вирусный контроль (10 LD50) 1/10 90   7,2
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о вирусспецифической активности заявленных соединений. Соединение А в опытах in vitro оказалось несколько активнее Арбидола (таблица 1).
В опытах на животных соединение А было значительнее активнее Арбидола. Так эффективность соединения А в дозе 15 мг/кг/день при лечении гриппозной пневмонии мышей была равна эффективности Арбидола в дозе, в 4 раза большей (60 мг/кг/день). В дозе 15 мг/кг/день Арбидол был практически не активен (таблица 2).

Claims (1)

  1. Средство, обладающее противовирусной активностью в отношении вируса гриппа А и представляющее собой производное 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндолов общей формулы (I)
    Figure 00000016

    где Х означает водород, n=1 или 2,
    R3 - С1-С5алкил,
    Alk означает C1-С6алкильную группу,
    R1, R2 независимо выбираются из С1-С4-алкила, преимущественно метила, или его фармацевтически приемлемые соли.
RU2008115405/04A 2008-04-23 2008-04-23 Производные 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндолов, их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противовирусной активностью, и способ их получения RU2386616C2 (ru)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2008115405/04A RU2386616C2 (ru) 2008-04-23 2008-04-23 Производные 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндолов, их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противовирусной активностью, и способ их получения
UAA201013501U UA74114U (ru) 2008-04-23 2009-04-20 Производные 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндолов, их фармацевтически приемлемые соли, которые имеют противовирусную активность
EP09735362A EP2277862A4 (en) 2008-04-23 2009-04-20 5-HYDROXY-4-AMINOMETHYL-1-CYCLOHEXANE OR (CYCLOHEPTYL) -3-ALKOXYCARBONYLINDOL DERIVATIVES, PHARMACEUTICALLY UNANIMENTAL ANTIVIRAL SALTS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
EA201001470A EA018346B1 (ru) 2008-04-23 2009-04-20 Производные 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола и их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противовирусной активностью в отношении вируса гриппа а
PCT/RU2009/000184 WO2009131493A2 (ru) 2008-04-23 2009-04-20 Производные 5-гидpoкcи-4-aминoмeтил-l-циклoгeкcил (или циклoгeптил)--3-aлкoкcикapбoнилиндoлoв, их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противовирусной активностью, и способ их получения
US12/950,845 US20110144353A1 (en) 2008-04-23 2010-11-19 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexane or (cycloheptyl)--3-alkoxycarbonyl indole derivatives, pharmaceutically acceptable antiviral salts thereof and a method for the production thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2008115405/04A RU2386616C2 (ru) 2008-04-23 2008-04-23 Производные 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндолов, их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противовирусной активностью, и способ их получения

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2008115405A RU2008115405A (ru) 2009-10-27
RU2386616C2 true RU2386616C2 (ru) 2010-04-20

Family

ID=41217309

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008115405/04A RU2386616C2 (ru) 2008-04-23 2008-04-23 Производные 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндолов, их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противовирусной активностью, и способ их получения

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20110144353A1 (ru)
EP (1) EP2277862A4 (ru)
EA (1) EA018346B1 (ru)
RU (1) RU2386616C2 (ru)
UA (1) UA74114U (ru)
WO (1) WO2009131493A2 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012134351A1 (ru) * 2011-03-31 2012-10-04 Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" Клатратные комплексы бетта-циклодекстрина с производным 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола, обладающие противовирусным действием и способы их получения

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2440114C9 (ru) * 2010-10-05 2012-06-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" Средство против вируса гриппа в
RU2470634C2 (ru) * 2010-10-05 2012-12-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" Интерферониндуцирующее средство для лечения острых респираторных вирусных инфекций (орви)

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2033156C1 (ru) 1974-11-27 1995-04-20 Центр по химии лекарственных средств Этиловый эфир 6-бром-5- гидрокси -4-диметиламинометил -1-метил -2-фенилтиометилиндол -3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрат для профилактики и лечения гриппа типа а и острых респираторных заболеваний
JPS63188665A (ja) 1987-01-30 1988-08-04 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ５−ヒドロキシインド−ル−３−カルボン酸エステル化合物
RU2033157C1 (ru) 1987-12-16 1995-04-20 Центр по химии лекарственных средств Средство, обладающее интерферониндуцирующей и иммуномодулирующей (иммуностимулирующей) активностью
SE9704544D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Pharma Prod Novel compounds
CN100361975C (zh) 2003-01-04 2008-01-16 沈阳药科大学 5－羟基－3－羧酸酯吲哚类衍生物及其制备方法
CN1560035A (zh) 2004-03-12 2005-01-05 沈阳药科大学 5－羟基吲哚－3－羧酸脂类衍生物
RU2330018C2 (ru) * 2006-04-18 2008-07-27 Общество с ограниченной ответственностью "МБФ" Производные 4-аминометил-6-бром-5-гидроксииндол-3-карбоксилатов, способы их получения (варианты) и применение

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
. *
CHEMCATS AN 2041651116, RN /893773-92-7/. *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012134351A1 (ru) * 2011-03-31 2012-10-04 Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" Клатратные комплексы бетта-циклодекстрина с производным 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола, обладающие противовирусным действием и способы их получения
RU2464042C1 (ru) * 2011-03-31 2012-10-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" КЛАТРАТНЫЙ КОМПЛЕКС β-ЦИКЛОДЕКСТРИНА С ПРОИЗВОДНЫМ 5-ГИДРОКСИ-4-АМИНОМЕТИЛ-1-ЦИКЛОГЕКСИЛ(ИЛИ ЦИКЛОГЕПТИЛ)-3-АЛКОКСИКАРБОНИЛИНДОЛА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО
EA024643B1 (ru) * 2011-03-31 2016-10-31 Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания" Медбиофарм" КЛАТРАТНЫЕ КОМПЛЕКСЫ β-ЦИКЛОДЕКСТРИНА С ПРОИЗВОДНЫМ 5-ГИДРОКСИ-4-АМИНОМЕТИЛ-1-ЦИКЛОГЕКСИЛ( ИЛИ ЦИКЛОГЕПТИЛ)-3-АЛКОКСИКАРБОНИЛИНДОЛА, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОВИРУСНЫМ ДЕЙСТВИЕМ, И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

Also Published As

Publication number Publication date
WO2009131493A2 (ru) 2009-10-29
EP2277862A2 (en) 2011-01-26
EA018346B1 (ru) 2013-07-30
UA74114U (ru) 2012-10-25
US20110144353A1 (en) 2011-06-16
EP2277862A4 (en) 2011-11-23
WO2009131493A3 (ru) 2010-01-21
RU2008115405A (ru) 2009-10-27
EA201001470A1 (ru) 2011-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102254315B1 (ko) 글루타르이미드 유도체, 이의 용도, 이를 기반으로 한 약학 조성물 및 글루타르이미드 유도체를 생산하는 방법
BR112017002370B1 (pt) Compostos indóis, composição farmacêutica que os compreende e seu uso na inibição da replicação do vírus da gripe
JP7001601B2 (ja) インフルエンザウイルス感染に使用するための官能化ペンタン酸
PT96321B (pt) Processo para a preparacao de nucleosidos de purina
KR20180100375A (ko) 인플루엔자 바이러스 감염에서 사용하기 위한 아릴 치환 피리미딘
US10273233B2 (en) Inhibitors of influenza viruses replication
US20110065762A1 (en) Methods of use of antiviral compounds
RU2386616C2 (ru) Производные 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндолов, их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противовирусной активностью, и способ их получения
EP4248997A1 (en) Therapeutic agent or prophylactic agent for covid-19
CA3092315A1 (en) Crystal form and salt form of pyridopyrazole compound and preparation method therefor
JP6415568B2 (ja) Ａ型インフルエンザｒｎａ依存性ｒｎａポリメラーゼの低分子阻害剤
CN100361975C (zh) 5－羟基－3－羧酸酯吲哚类衍生物及其制备方法
CN114805307A (zh) 一种用于制备冠状病毒治疗药物的吲哚类化合物
CN108299255B (zh) 组蛋白去乙酰化酶8选择性抑制剂及其制备方法和应用
RU2330018C2 (ru) Производные 4-аминометил-6-бром-5-гидроксииндол-3-карбоксилатов, способы их получения (варианты) и применение
RU2387642C2 (ru) Производные 5-замещенных индол-3-карбоновой кислоты, обладающие противовирусной активностью, способ их получения и применение
RU2401263C2 (ru) Аминопроизводные адамантана, обладающие противовирусной активностью в отношении вируса гриппа
US20130287841A1 (en) Drug with Activity against the Herpes Virus Family
PL165856B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych 3-/merkaptoalkilo/-chinazolino-/1 H,3H/-dionów-2,4 PL
CN112079785A (zh) 一种新型抗流感病毒奥司他韦衍生物、其制备方法及用途
CZ20012482A3 (cs) Deriváty ((aminoiminomethyl)amino)alkankarboxamidu a jejich pouľití v terapii
JPH0417195B2 (ru)
CN113979935A (zh) 2-芳脲基-n-(4-氟苄基)烟酰胺类化合物及其应用
RU2552422C2 (ru) Производные индол-3-карбоновой кислоты, обладающие противовирусной активностью
OWEN An Orally Available Clinical Candidate to Treat Covid-19

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20110518

QB4A Licence on use of patent

Free format text: LICENCE

Effective date: 20120511

QZ41 Official registration of changes to a registered agreement (patent)

Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20120511

Effective date: 20150525

QC41 Official registration of the termination of the licence agreement or other agreements on the disposal of an exclusive right

Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20120511

Effective date: 20170221

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20170424