EA024643B1 - КЛАТРАТНЫЕ КОМПЛЕКСЫ β-ЦИКЛОДЕКСТРИНА С ПРОИЗВОДНЫМ 5-ГИДРОКСИ-4-АМИНОМЕТИЛ-1-ЦИКЛОГЕКСИЛ( ИЛИ ЦИКЛОГЕПТИЛ)-3-АЛКОКСИКАРБОНИЛИНДОЛА, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОВИРУСНЫМ ДЕЙСТВИЕМ, И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ - Google Patents

КЛАТРАТНЫЕ КОМПЛЕКСЫ β-ЦИКЛОДЕКСТРИНА С ПРОИЗВОДНЫМ 5-ГИДРОКСИ-4-АМИНОМЕТИЛ-1-ЦИКЛОГЕКСИЛ( ИЛИ ЦИКЛОГЕПТИЛ)-3-АЛКОКСИКАРБОНИЛИНДОЛА, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОВИРУСНЫМ ДЕЙСТВИЕМ, И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Download PDF

Info

Publication number
EA024643B1
EA024643B1 EA201370198A EA201370198A EA024643B1 EA 024643 B1 EA024643 B1 EA 024643B1 EA 201370198 A EA201370198 A EA 201370198A EA 201370198 A EA201370198 A EA 201370198A EA 024643 B1 EA024643 B1 EA 024643B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
hydroxy
cyclohexyl
aminomethyl
cycloheptyl
cyclodextrin
Prior art date
Application number
EA201370198A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201370198A1 (ru
Inventor
Анатолий Федорович ЦЫБ
Анна Яковлевна ГОНЧАРОВА
Рахимджан Ахметджанович РОЗИЕВ
Илья Владимирович ВОРОБЬЕВ
Владимир Константинович ПОДГОРОДНИЧЕНКО
Виктор Владимирович ХОМИЧЕНОК
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания" Медбиофарм"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания" Медбиофарм" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания" Медбиофарм"
Publication of EA201370198A1 publication Critical patent/EA201370198A1/ru
Publication of EA024643B1 publication Critical patent/EA024643B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новому клатратному комплексу (соединению включения) β-циклодекстрина с производным 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола:β-циклодекстрин от 1:1 до 1:5. Клатратный комплекс может представлять собой наночастицы размером менее 100 нм. Предпочтительны клатратные комплексы, в которых производное 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола представляет собой этиловый эфир 1-циклогексил-4-аминометил-5-гидрокси-2-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты. Новые клатратные комплексы обладают противовирусным действием и проявляют высокую активность против вирусов гриппа. Изобретение также включает фармацевтическую композицию и лекарственное средство на основе клатратных комплексов. Кроме того, изобретение относится к жидкофазному и твердофазному синтезу клатратных комплексов.

Description

Изобретение относится к новым клатратным комплексам (соединениям включения) β-циклодекстрина с производным 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил(или циклогептил)-3алкоксикарбонилиндола, обладающим противовирусным действием, и способам их получения. Клатратные комплексы могут найти применение в фармацевтической промышленности. Изобретение также относится к композициям и лекарственным средствам на основе новых клатратных комплексов циклодекстрина.
В настоящее время комплексы активных веществ с циклодекстринами нашли свое применение не только в фармацевтике, но и в косметологии. Например, существуют и пользуются спросом комплексы фитоаминокислот в составе циклодекстриновой капсулы. Известны аналогичные комплексы циклодекстрина с моносахаридами, уроновыми кислотами.
Получение клатратных комплексов в решении проблем транспорта лекарственных средств оказывает существенное влияние практически на каждый способ введения от перорального до инъекционного. Описана перспектива развития систем целевой доставки и систем транспортирования через слизистые оболочки (см. патент РФ 2005115883, опубл. в 2006 г.). Оценка общего потенциала систем транспортирования лекарственных средств на основе комплексов включения описана в патенте РФ 2121830, опубл. в 1998 г.
Новые формы и пути транспортирования лекарственных средств могут расширить терапевтический потенциал назначаемого лечения. Технологии транспортирования лекарственных веществ на основе комплексов могут в значительной степени изменить существующие лекарства, улучшая их биодоступность, позволяя снизить терапевтическую дозу. В патенте РФ 2121830, опубл. в 1998 г., описана водорастворимая лекарственная композиция и способ ее получения для таких известных препаратов, как Сибазон, Азалептин, Мезапам, Индометацин. Фармакологические испытания полученных комплексов на лабораторных животных показали снижение терапевтической дозы лекарственных средств в несколько раз.
Молекулы циклодекстринов имеют тороидальную форму, причем ее внутренняя полость гидрофобна. Водорастворимые межмолекулярные комплексы липофильных органических соединений образуются в растворе за счет интеркаляции их молекул в эту полость. Известны комплексы β-циклодекстрина с нестероидными противовоспалительными средствами (парацетамол, ибупрофен, кетопрофен, флуфенамовая и мефенамовая кислоты и др.), стероидами, простагландинами и простациклинами, барбитуратами, сульфонамидами, сердечными гликозидами и другими препаратами (см., например, патенты υδ 4524068, И8 4727064, патент РФ 2337710, опубл. в 2008 г., 1. δζςίΐΐκ 1пбиЧпа1 Аррйсайоик οί сус1обех1пп5. Ιη 1ис1и8юп Сошроипбк, ν. 3. еб. АЦуооб ТЬ., Όανίβδ ТЕ., МстсоЪ Ό.Ό., Асабешю Рге88, Ν-Υ., 1984, р. 331-390).
Известно также множество публикаций о соединениях включения (клатратных комплексах) α- или β-циклодекстринов с противовирусными соединениями, способах их получения и применении (см., например, заявку РФ 2005114097, патенты РФ 2288921, 2377243, 2247576, ΌΕ19814815 А1, ΌΕ19814814 А1, υδ4956351, υδ5221669, заявки υδ 2005/0209189, υδ2005/0281872, υδ2009/0286757, ТР10-045319, 1Р58-092691, 1Р-2005-179329 ТР-9-015632). Например, в патенте РФ 2128664, опубл. 10.04.1999 г., описаны соединения включения 9-2-оксиэтоксиметилгуанина (ацикловиров) с β-циклодекстрином, обладающего антигерпесной активностью, а также жидкофазный и твердофазный способы их получения. Жидкофазный способ заключается в поэтапном растворении компонентов при определенном соотношении в воде или водно-спиртовых растворах при нагревании с последующей концентрацией образовавшегося продукта и выделением готового продукта. Твердофазный метод заключается в механическом измельчении смеси кристаллического ацикловира и β-циклодекстрина в вибромельнице. При этом продукт остается кристаллическим в виде мелкодисперсного подвижного порошка. В патентах РФ 2242974, 2357968, 2377243 описаны кристаллические формы и наноформы клатратов циклодекстрина и противовоспалительных средств. В патенте РФ 2377243 описывается твердофазный способ, который включает получение твердых дисперсий компонентов с последующим необязательным размалыванием или растиранием данной дисперсии.
В патенте РФ 2386616 описываются производные 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндолов, а также их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противовирусной активностью.
Задачей настоящего исследования является изыскание новых клатратных комплексов β-циклодекстрина с противовирусным соединением, представляющими собой производное 5-гидрокси-4аминометил-1-циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола, обладающих повышенной растворимостью в воде, улучшенной биодоступностью. Предлагаемые клатратные комплексы позволяют уменьшить дозировки лекарственного средства, а, следовательно, уменьшить токсичность препарата. Задачей настоящего изобретения также является разработка новых способов получения клатратных комплексов и их применения в фармацевтических композициях и лекарственных средствах.
Настоящее изобретению относится к новым клатратным комплексам β-циклодекстрина с производным 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбоилиндола соответствующими общей формуле (Ι) при мольном соотношении производное 5-гидрокси-4-аминометил-1- 1 024643 циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбоилиндола:в-циклодекстрин от 1:1 до 1:5.
где X означает водород, хлор, йод; п=1 или 2;
К3 означает С1-С3-алкил;
АЬК означает С1-С6 алкильную группу;
Κι, К2 независимо выбираются из С -С4-алкила, преимущественно метила или Κι и К2 вместе с атомом азота (т.е. группа -ΝΚιΚ2) означает группы, соответствующие формулам:
вп рк ι I
в которых Вп означает бензил;
РН означает фенил.
К фармацевтически приемлемым солям относятся, прежде всего, гидрогалогениды, например гидрохлориды, мезилаты, оксалаты, тозилаты, малонаты, фосфаты и др.
Предпочтительным клатратным комплексом является комплекс β-циклодекстрина с этиловым эфиром 5-гидрокси-4-диметиламино-2-метил-1-циклогексил-1Н индол-3-карбоновой кислоты (формула (II) и его гидрохлорид (соединение А):
Необходимо отметить, что в клатратном комплексе мольные соотношения производных 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола:в-циклодекстрин варьируются в интервале от 1:1 до 1:5, позволяя нацело перевести соединение в клатратный комплекс, что существенно влияет на его биодоступность.
При этом обнаружено, что клатратный комплекс, как и нанокомплекс, предлагаемый согласно настоящему изобретению, обладает противовирусным действием и может быть использован для получения большинства применяемых в медицине лекарственных форм и путей введения.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции обладающей противовирусным действием, включающей в эффективном количестве вышеуказанный клатратный комплекс β-циклодекстрина с производными 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил(или циклогептил)-3алкоксикарбонилиндола общей формулы (I) (возможно в виде наночастиц) при мольном соотношении указанном выше и фармацевтически приемлемые наполнители.
Изобретение также относится к лекарственному средству, в виде капсул или таблеток в фармацевтически приемлемой упаковке, содержащему клатратный комплекс β-циклодекстрина с производным 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола общей формулы (I) при мольном соотношении указанном выше, или фармацевтическую композицию на его основе в эффективном количестве.
При этом клатратный комплекс может быть использован в фармацевтической композиции или в лекарственном средстве в виде наночастиц с размером менее 100 нм.
Понятие эффективное количество, используемое в данном описании, подразумевает использование того количества соединения формулы (I), которое вместе с его показателями активности и токсичности, а также на основании знаний специалиста должно быть эффективным в данной фармацевтической
- 2 024643 композиции или лекарственной форме.
При необходимости фармацевтическая композиция может содержать вспомогательные средства, такие как наполнители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы. Фармацевтически приемлемые добавки могут быть выбраны, например, из микроцеллюлозы, лактозы, стеарата кальция, крахмала. Выбор и соотношение указанных компонентов зависит от природы и способа назначения и дозировки.
Содержание активного ингредиента составляет обычно от 1 до 20 вес.% в сочетании с одной или более фармацевтически приемлемыми добавками, такими как разбавители, связующие, разрыхляющие агенты, адсорбенты, ароматизирующие вещества, вкусовые агенты.
Указанная фармацевтическая композиция и лекарственное средство могут быть получены известными в фармацевтике способами.
Для получения фармацевтической композиции активный ингредиент (соединение формулы (I)) смешивают с фармацевтически приемлемым носителем и, при необходимости с соответствующими добавками.
Лекарственное средство может быть в жидкой или твердой форме.
Примерами твердых лекарственных форм являются, например, таблетки, пилюли, желатиновые капсулы и др. Примерами жидких лекарственных форм для инъекций и парентерального введения являются растворы, эмульсии, суспензии и др. Получение указанных лекарственных форм осуществляется традиционными для фармацевтики методами - смешением компонентов, таблетированием, капсулированием и т.д.
Клатратные комплексы, предлагаемые согласно настоящему изобретению могут быть получены двумя путями:
1) жидкофазным методом синтеза;
2) твердофазным методом синтеза.
Жидкофазный способ заключается в том, что готовят водный раствор исходного β-циклодекстрина и спиртовой соответствующего производного 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола, которые затем смешивают при перемешивании и нагревании до температуры не выше 75°С, при мольном соотношении производное 5-гидрокси-4-аминометил-1циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола или его фармацевтически приемлемая соль: β-циклодекстрин от 1:1 до 1:5 с последующим перемешиванием при указанной температуре до получения однородного раствора и выделением полученного кристаллического клатратного комплекса. Согласно настоящему способу получают нековалентные клатратные комплексы, стабилизированные водородными связями. Нековалентный комплекс - комплекс, который образуется между молекулами веществ в подходящем растворителе за счет межмолекулярного ван-дер-ваальсового взаимодействий нековалентной природы, а именно - водородного связывания.
Твердофазный метод заключается в том, что β-циклодекстрин и кристаллическое производное 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола или его фармацевтически приемлемая соль при температуре 30-60°С, подвергают перемалыванию со скоростью от 400 до 800 об/мин в период времени от 10 до 60 мин, как правило, на планетарной шаровой мельнице, в режимах от Ударно-Сдвигового до Ударного, при мольном соотношении производное 5-гидрокси-4аминометил-1-циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола или его фармацевтически приемлемая соль: β-циклодекстрин от 1:1 до 1:5 (для соединения А оптимальными являются соотношения 1:1 и 1:2), с выделением полученного кристаллического клатратного комплекса, при необходимости, в виде наночастиц с размером частиц менее 100 нм.
Из теории механосинтеза известно, что пластическая деформация твердого тела обычно приводит не только к изменению формы твердого тела, но и к накоплению в нем дефектов, изменяющих физикохимические свойства, в том числе реакционную способность. Накопление дефектов может быть использовано в химии для ускорения реакций с участием твердых веществ, снижения температуры процессов и других путей интенсификации химических реакций в твердой фазе.
Особенностью процесса активирования твердого вещества в результате механической обработки является то, что активирование происходит, когда размер частиц по мере измельчения достигнет некоторой критической величины. В ходе механической активации не столько увеличивается поверхность, сколько накапливаются дефекты во всем объеме кристалла. Это резко изменяет многие физикохимические свойства твердых веществ, в том числе и реакционную способность.
Повышение реакционной способности в результате механической активации можно рассматривать как один из методов получения твердых веществ в метастабильной, активной форме. Поскольку химические реакции с участием твердых веществ в зависимости от особенностей их механизма по-разному чувствительны к различным дефектам, которые содержатся в кристалле, задача механической активации состоит не только в том, чтобы произвести накопление дефектов вообще, но и получить именно тот вид дефектов, который необходим для данной реакции. Эта цель может быть достигнута как подбором условий механического воздействия на кристалл (энергия воздействия, длительность, соотношение между
- 3 024643 давлением и сдвигом, температура обработки, состав окружающей атмосферы), так и учетом особенностей строения кристалла, характера химической связи, его прочностных характеристик и т.д.
Для получения наночастиц обычно вначале получают твердую дисперсию с последующим необязательным размалыванием или растиранием твердой дисперсии до получения соответствующего размера частиц. Тонкое измельчение частиц может быть осуществлено механическим способом путем приложения к частицам силы, под действием которой происходит их размельчение. Такая сила может быть обеспечена при столкновении частиц, которым придана высокая скорость, между собой. Тонкое измельчение с целью получения тонкоизмельченных частиц может быть осуществлено, например, с помощью перемалывания, с применением воздушно-струйной микронной коллоидной мельницы, с применением шаровой мельницы или с применение штифтовой мельницы. Размер получаемых наночастиц может быть определен любыми способами, общеизвестными в отрасли. Могут быть использованы, например, следующие способы: просеивание сквозь сита, седиментация, электрозонное сенсирование (с помощью счетчика Каултера), микроскопия, малоугловое лазерное светорассеяние ЬЛЬЬ§ (аббревиатура от Ьосу-ЛпДс Ьакег ЫдШ-БсаПсппд - малоугловое лазерное светорассеяние). Предпочтительными для использования в предлагаемом изобретении являются способы измерения размеров частиц, наиболее широко используемые в фармацевтической промышленности, такие как лазерная дифракция или ситовый анализ.
Клатратный комплекс, получаемый согласно настоящему изобретению, по сравнению с ранее известным близким по структуре и применяемым в промышленности противовирусным соединением - арбидолом, обладает не только повышенной растворимостью и биодоступностью, но и повышенной активностью, что является неожиданным и неочевидным для данного клатратного комплекса.
Более подробно изобретение раскрывается в нижеуказанных примерах, которые, однако, не ограничивают притязания, а только иллюстрируют возможность его осуществления.
Нижеследующие примеры иллюстрируют предлагаемое изобретение.
1. Жидкофазный метод. Рассчитанную навеску β-циклодекстрина растворяли в 0,5 л дистиллированной воды при температуре 65-70°С. Навеску соединения А растворяли в 0,25 л этанола при той же температуре, что и циклодекстрин. При перемешивании и нагревании раствор гидрохлорида этилового эфира 1-циклогексил-4-аминометил-5-гидрокси-2-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты приливается к раствору циклодекстрина. После смешения продолжали поддерживать температуру на уровне 65-70°С до получения истинного раствора, после чего в течение 2 ч понижали температуру до 55°С. Спирт из раствора упаривали, а водный остаток отправляли на лиофильную сушку.
2. Твердофазный метод. Испытания проводились на шаровой планетарной мельнице Активатор 28 с материалом помольных стаканов из оксида аллюминия. Оптимальными оказался режим 400 об/мин 5 мин, 600 об/мин - 10 мин, 400 об/мин - 5 мин, шары 10 мм (оксид циркония) для получения комплекса соединение А:в-циклодекстрин. Мольные соотношения компонентов также варьировались от 1:1 до 1:3.
Благодаря именно этим режимам были получены комплексы с оптимальным набором спектральных данных и растворимостью. Полученный комплекс имел размер частиц менее 100 нм.
Более подробно получение клатратного комплекса (1:1) в виде наночастиц с указанным размером подтверждает анализ, проведённый на приборе ΖοΚίδίζοΓ Ναηο Ζδ (фиг. 1). Условия измерения следующие: дисперсия в воде. Плотность 1,330, вязкость 0,8886 сП, температура 25°С, скорость истирания 210, средний диаметр получаемых в этом случае частиц 32,6 нм.
По представленной выше методике для соединения А был получен ряд клатратных комплексов соединений общей формулой (I) с β-циклодекстрин:
5-гидрокси-4-диметиламинометил-2-метил-1-циклогептил-3-этоксикарбонилиндол:вциклодекстрин (мольные соотношения от 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5),
5- гидрокси-4-диэтиламинометил-2-метил-1-циклогексил-3-этоксикарбонилиндол: β-циклодекстрин (мольные соотношения от 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5),
6- хлор-5-гидрокси-4-диметиламинометил-2-этил-1-циклогексил-3-этоксикарбонилиндол:вциклодекстрин (мольные соотношения от 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5),
6-йод-5-гидрокси-4-диметиламинометил-2-метил-1-циклогексил-3-этоксикарбонилиндол:вциклодекстрин (мольные соотношения от 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5),
5-гидрокси-4-морфолинометил-2-метил-1-циклогексил-3-этоксикарбонилиндол или его гидрохлорид: β-циклодекстрин (мольные соотношения от 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5),
5-гидрокси-4-^-метилпиперазино)метил-2-этил-1-циклогексил-3-этоксикарбонилиндол, его гидрохлорид или мезилат:в-циклодекстрин (мольные соотношения от 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5),
5-гидрокси-4-^-бензилпиперазино)метил-2-метил-1 -циклогексил-3 -этоксикарбонилиндол и его гидрохлорид:в-циклодекстрин (мольные соотношения от 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5),
5-гидрокси-4-^-фенилпиперазино)метил-2-метил-1 -циклогексил-3 -этоксикарбонилиндол, его оксалат и гидрохлорид : β-циклодекстрин (мольные соотношения от 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5).
Образование клатратных комплексов подтверждено набором спектральных данных.
Для соединения А.
Образование комплексов подтверждалось данными УФ- и ИК-спектроскопии.
- 4 024643
В качестве конкретного примера представлены сравнительные УФ-спектры чистого соединения А, комплексов в соотношении 1:2 и 1:3, а также чистого β-циклодекстрина. Результаты показаны на фиг. 2-5 соответственно.
Растворитель: вода.
Соединение А: 0,0483 г в 25 мл растворителя.
ЦД: Соединение А = 1:1: 0,1862 г в 25 мл растворителя.
ЦД: Соединение А = 2:1: 0,3245 г в 25 мл растворителя.
ТЩ: (циклодекстрин): 0,1750 г в 50 мл растворителя.
Для снятия спектров данные растворы разбавлены в 100 раз. Навески образцов содержали одинаковое количество соединения А (0,0483 г), поэтому падение интенсивности поглощения можно отнести за счет экранирования молекулы соединения А β-циклодекстрином, т.е. образование комплекса.
Кроме того, был проведён сравнительный анализ ИК-спектров чистого соединения А, комплексных препаратов (соотношения 1:1 и 1:2), фиг. 6-8 соответственно.
На этих спектрах отчётливо видно, что происходит перекрывание сигналов характерных групп соединения А: полос поглощения в области 2700- 2900 см-1 связанной с валентными колебаниями -СН и -СН2 групп циклогексильного фрагмента, полосы поглощения в области 1750 см-1, связанной с валентными колебаниями сложноэфирной группы -СООС2Н5, полос поглощения 1400-1600 см-1, соответствующих валентным колебаниям связей С-С бензольного кольца, а также полосы поглощения 1250 см-1 соответствующей фенильной -ОН группе. Данный факт говорит о том, что молекула противовирусного препарата находится в полости молекулы циклодекстрина, за счёт чего и происходит перекрывание сигналов и однозначно подтверждается образование клатратных комплексов.
По совокупности физико-химических характеристик оптимальным является мольное соотношение соединение А^-циклодекстрин 1:2.
Таблетки:
Клатратный комплекс 100 мг.
Соединения А и β-циклодекстрина при мольном соотношении 1:2.
Возможные добавки: микроцеллюлоза, лактоза, стеорат кальция, крахмал.
Получают смешением компонентов в смесителе Вес1осйет и прессованием на таблетирующей машине Рппес.
Капсулы:
Клатратный нанокомплекс 100 мг.
Соединения А и β-циклодекстрина при мольном соотношении 1:2.
Возможные добавки: микроцеллюлоза, лактоза, крахмал.
Получают смешением компонентов в смесителе Вес1осйет и заполнением желатиновых капсул
3УС.
Сравнительное изучение противовирусной активности соединения А и комплексной формы препарата соединение А с β-циклодекстрином при соотношении 1:2.
Противовирусную активность полученного комплекса этиловый эфир 1-циклогексил-4аминометил-5-гидрокси-2-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты с β-циклодекстрином в виде наночастиц при соотношении 1:2 и нативный этиловый эфир 1-циклогексил-4-аминометил-5-гидрокси2-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты изучали в экспериментах на модели гриппозной пневмонии мышей. Эффективность соединений оценивали по показателю защиты от смертности и средней продолжительности жизни, инфицированных вирусом и леченных животных.
В предварительном опыте была определена доза вируса А/Аичи/2/69, содержащая 10 ТН50.
Для этого группы, состоящие из 5-6 мышей, заражали целым аллантоисным вирусом и последовательными 10-кратными его разведениями. Данные по наблюдению за животными в течение 15 дней представлены в табл. 1. Исследования по противовирусной активности противовируса ίη νίνο проведены в Центре химии лекарственных средств (ЦХЛС-ВНИХФИ). Результаты исследований приведены в табл. 1 и 2.
Таблица 1
Определение ЬН50 на модели гриппозной пневмонии мышей
Раз введения Вируса Количество мышей в группе Выжившие/ погибшие Смертность, %
Цельный вирус 4 0/4 100
10-1 5 0/5 100
10-2 5 0/5 100
10-3 5 3/6 50
10-4 6 6/0 0
10-5 5 5/0 0
Из представленных данных видно, что 50% гибель животных вызывает заражение вирусом 10-3. Все животные в опыте были заражены дозой вируса с множественностью 10 ТН50.
- 5 024643
Таблица 2
Изучение эффективности нативной формы противовирусного средства и его клатратного комплекса с циклодекстрином на модели гриппозной инфекции у мышей
Пре- парат 1 опыт 2 опыт
Выживае- мость Показа тель зашит ы от смерти ости % Сред- няя продол житель ность жизни (дни) Выживаемо сть Показа тель Защиты от смерти ости % Средняя продол- житель- ность жизни (дни)**
жив/ общее % смерт ности жив/ общ ее % смер тнос ти
Нативная форма
30 мг/кг/ день 5/10 50 40 10,6 (1-5 д , 3-6 д., М3 д.) 4/10 60 40 9,4 (2-5 я, 3-7д„ 1-9 я)
60 мг/кг/ день 5/10 50 40 10,3 (1-5 Я, 1- 6 я, 2- 7 д., 1-8 я) 3/10 70 30 9,5 (1-5 Д·, 5-7 д., 2-9 д.)
Клатратная форма с циклодекстрином
30 мг/кг/ день 7/10 30 60 13,4 (1-Ю я, 2-11 д.) 7/10 30 70 14,1 (1-11 Я, 2-10 д.)
60 мг/кг/ день 6/10 40 50 12,6 1-3 я, 1- 6 я, 2- 8 д.) 6/10 40 60 13,2 (2-10 я, 4-7 д., 1-9 я)
Вирусный контроль
1/10 10 90 6,2 (4-5д., 2-6д„ 1-7д., 1-8д, 1-9д.) 0/10 100 5,7 (3-5 я, 4-7д„ 3-8 д.)
* Схема лечения: за 24 и 1 ч до заражения, далее через 8, 24, 48, 72 и 96 ч после заражения.
** Среднюю продолжительность жизни определяли по формуле ΣΓ(6-1)/η, где Г - количество мышей умерших на день б (выжившие мыши включены в Г и б в этом случае равно 16), η - количество мышей в группе.
Данные, приведенные в табл. 2, свидетельствуют о том, что препарат этиловый эфир 1-циклогексил-4-аминометил-5-гидрокси-2-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты в виде клатратного комплекса с β-циклодекстрином при соотношении 1:2, применявшийся в дозах 30 и 60 мг/кг/день по противовирусной активности превосходил нативный этиловый эфир 1-циклогексил-4-аминометил-5гидрокси-2-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты, о чем свидетельствуют показатели защиты от смертности 50-70 и 30-40% соответственно.

Claims (24)

1. Клатратный комплекс β-циклодекстрина с производным 5-гидрокси-4-аминометил-1циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола общей формулы (I), обладающий противовирусной активностью:
где X означает водород, хлор, йод; п=1 или 2;
К3 означает С1-С3-алкил;
АЬК означает С1-С6-алкильную группу;
К1, К2 независимо выбираются из С1 -С4-алкила, представляющего собой метил, или К1 и К2 вместе с атомом азота образуют группу, соответствующую формулам:
в которых Вп означает бензил;
Рй означает фенил, при мольном соотношении производное 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола:в-циклодекстрин от 1:1 до 1:5.
2. Клатратный комплекс по п.1, в котором мольное соотношение β-циклодекстрина и производного 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола составляет от 1:1 до 1:3.
3. Клатратный комплекс по п.2, в котором мольное соотношение β-циклодекстрина и производного 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола составляет 1:2.
4. Клатратный комплекс по любому из пп.1-3, согласно которому он представляет собой наночастицы размером менее 100 нм.
5. Клатратный комплекс по п.1, в котором производное 5-гидрокси-4-аминометил-1циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола представляет собой этиловый эфир 1-циклогексил-4-аминометил-5-гидрокси-2-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты.
6. Клатратный комплекс по п.5, обладающий активностью против вирусов гриппа А.
7. Жидкофазный способ получения клатратного комплекса по п.1, который заключается в том, что смешивают водный раствор β-циклодекстрина и спиртовой раствор соответствующего производного 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли при мольном соотношении производное 5-гидрокси-4аминометил-1-циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола или его фармацевтически приемлемая соль: β-циклодекстрин от 1:1 до 1:5 при перемешивании и нагревании до температуры не выше 75°С, затем выдерживают при перемешивании при указанной температуре до получения однородного раствора с последующим выделением полученного клатратного комплекса.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что используют мольное соотношение производное 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола:в-циклодекстрин от 1:1 до 1:3.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что используют мольное соотношение производное 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола:в-циклодекстрин равное 1:2.
10. Способ по п.7, согласно которому в качестве производного 5-гидрокси-4-аминометил-1циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола общей формулы (I) используют этиловый эфир 1-циклогексил-4-аминометил-5-гидрокси-2-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты.
11. Твердофазный способ получения клатратного комплекса по п.1, отличающийся тем, что β-циклодекстрин и соответствующее производное 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил(или цикло- 7 024643 гептил)-3-алкоксикарбонилиндола обшей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль подвергают перемалыванию на шаровой мельнице со скоростью от 400 до 800 об/мин в течение времени от 10 до 60 мин при мольном соотношении производное 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола или его фармацевтически приемлемая соль: β-циклодекстрин от 1:1 до 1:5 при температуре от 30 до 60°С с получением клатратного комплекса, который при необходимости дополнительно перемалывают для получения продукта в виде наночастиц размером менее 100 нм.
12. Способ по п.11, отличающийся тем, что производное 5-гидрокси-4-аминометил-1циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола:в-циклодекстрин используют при мольном соотношении от 1:1 до 1:3.
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что мольное соотношение производного 5-гидрокси-4аминометил-1 -циклогексил(или циклогептил)-3 -алкоксикарбонилиндола: β -циклодекстрина составляет 1:2.
14. Способ по п.11, согласно которому в качестве производного 5-гидрокси-4-аминометил-1циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола общей формулы (I) используют этиловый эфир 1 -циклогексил-4-аминометил-5 -гидрокси-2-метил-1Н-индол-3 -карбоновой кислоты.
15. Способ по любому из пп.11-13, согласно которому получают клатратный комплекс в виде наночастиц размером менее 100 нм.
16. Фармацевтическая композиция, обладающая противовирусным действием, которая содержит в эффективном количестве клатратный комплекс β-циклодекстрина с производным 5-гидрокси-4аминометил-1-циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола общей формулы (I) по п.1 и фармацевтически приемлемый наполнитель.
17. Фармацевтическая композиция по п.16, обладающая активностью против вируса гриппа А или вируса гриппа В или гриппозной пневмонии.
18. Фармацевтическая композиция по п.16, которая содержит клатратный комплекс β-циклодекстрина с производным 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил(или циклогептил)-3алкоксикарбонилиндола общей формулы (I) при мольном соотношении производное 5-гидрокси-4аминометил-1-циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндол:β-циклодексΊрин от 1:1 до 1:3.
19. Фармацевтическая композиция по п.18, в которой мольное соотношение производное 5 -гидрокси-4-аминометил-1 -циклогексил(или циклогептил) -3 -алкоксикарбонилиндол: β -цикло декстрин составляет 1:2.
20. Фармацевтическая композиция по п.16, которая содержит клатратный комплекс β-циклодекстрина с производным 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил(или циклогептил)-3алкоксикарбонилиндола общей формулы (I) по п.1 в виде наночастиц размером менее 100 нм.
21. Фармацевтическая композиция по п.16, которая содержит в клатратном комплексе этиловый эфир 1-циклогексил-4-аминометил-5-гидрокси-2-метил-1Н-индол-3-карбоновой кислоты в качестве производного 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола.
22. Лекарственная форма, обладающая противовирусной активностью, в виде капсул, таблеток или инъекции в фармацевтически приемлемой упаковке, которая содержит клатратный комплекс β-циклодекстрина с производным 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил(или циклогептил)-3алкоксикарбонилиндола общей формулы (I) по п. 1 или фармацевтическую композицию на его основе по п.16 в эффективном количестве.
23. Лекарственная форма по п.22, в которой мольное соотношение производное 5-гидрокси-4аминометил-1-циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола:β-циклодекстрин общей формулы (I) составляет от 1:1 до 1:3.
24. Лекарственная форма по п.22, отличающаяся тем, что содержит клатратный комплекс β-циклодекстрина и этиловый эфир 1-циклогексил-4-аминометил-5-гидрокси-2-метил-1Н-индол-3карбоновой кислоты в качестве производного 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола.
EA201370198A 2011-03-31 2012-03-27 КЛАТРАТНЫЕ КОМПЛЕКСЫ β-ЦИКЛОДЕКСТРИНА С ПРОИЗВОДНЫМ 5-ГИДРОКСИ-4-АМИНОМЕТИЛ-1-ЦИКЛОГЕКСИЛ( ИЛИ ЦИКЛОГЕПТИЛ)-3-АЛКОКСИКАРБОНИЛИНДОЛА, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОВИРУСНЫМ ДЕЙСТВИЕМ, И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ EA024643B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2011112073/04A RU2464042C1 (ru) 2011-03-31 2011-03-31 КЛАТРАТНЫЙ КОМПЛЕКС β-ЦИКЛОДЕКСТРИНА С ПРОИЗВОДНЫМ 5-ГИДРОКСИ-4-АМИНОМЕТИЛ-1-ЦИКЛОГЕКСИЛ(ИЛИ ЦИКЛОГЕПТИЛ)-3-АЛКОКСИКАРБОНИЛИНДОЛА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО
PCT/RU2012/000222 WO2012134351A1 (ru) 2011-03-31 2012-03-27 Клатратные комплексы бетта-циклодекстрина с производным 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола, обладающие противовирусным действием и способы их получения

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201370198A1 EA201370198A1 (ru) 2014-01-30
EA024643B1 true EA024643B1 (ru) 2016-10-31

Family

ID=46931722

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201370198A EA024643B1 (ru) 2011-03-31 2012-03-27 КЛАТРАТНЫЕ КОМПЛЕКСЫ β-ЦИКЛОДЕКСТРИНА С ПРОИЗВОДНЫМ 5-ГИДРОКСИ-4-АМИНОМЕТИЛ-1-ЦИКЛОГЕКСИЛ( ИЛИ ЦИКЛОГЕПТИЛ)-3-АЛКОКСИКАРБОНИЛИНДОЛА, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОВИРУСНЫМ ДЕЙСТВИЕМ, И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

Country Status (3)

Country Link
EA (1) EA024643B1 (ru)
RU (1) RU2464042C1 (ru)
WO (1) WO2012134351A1 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2570382C1 (ru) * 2014-12-10 2015-12-10 Общество с ограниченной ответственностью "ЛАЙФ САЙНСЕС ОХФК" Фармацевтическая композиция и лекарственное средство на основе клатратного комплекса 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1н-1,4-бензодиазепин-2-она с циклодекстрином, способы его получения (варианты)
RU2761429C2 (ru) * 2018-06-13 2021-12-08 Общество с ограниченной ответственностью "Тиацен" Средство, обладающее противоопухолевым действием, для лечения онкологических заболеваний

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4727064A (en) * 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
US4956351A (en) * 1987-07-01 1990-09-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Frame-543 Antiviral pharmaceutical compositions containing cyclodextrins
RU2099354C1 (ru) * 1990-01-23 1997-12-20 Дзе Юниверсити оф Канзас Очищенное производное циклодекстрина, клатратный комплекс очищенного производного циклодекстрина с лекарственным средством, фармацевтическая композиция
RU2128664C1 (ru) * 1996-08-14 1999-04-10 Закрытое акционерное общество "Производственно-коммерческая Ассоциация АЗТ" СОЕДИНЕНИЕ ВКЛЮЧЕНИЯ 9-(2-ОКСИЭТОКСИМЕТИЛ)ГУАНИНА С β-ЦИКЛОДЕКСТРИНОМ, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНТИГЕРПЕСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ
RU2386616C2 (ru) * 2008-04-23 2010-04-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Бинатех" Производные 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндолов, их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противовирусной активностью, и способ их получения
US20100204179A1 (en) * 2007-07-23 2010-08-12 Andre Arigony Souto Resveratrol complex and process for the preperation

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5221669A (en) * 1991-04-19 1993-06-22 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Antiviral compositions containing α-cyclodextrin sulfates alone and in combination with other known antiviral agents and glucocorticoids and methods of treating viral infections
DE19814815C2 (de) * 1998-04-02 2000-10-12 Gerhard Steffan Sterinverknüpfte, anionische Cyclodextrinderivate und deren Verwendung in Arzneimittelformulierungen
US20050209189A1 (en) * 2001-03-06 2005-09-22 Roger Hershline Antiviral composition
MXPA06013313A (es) * 2004-05-17 2007-02-02 Tibotec Pharm Ltd 1-fenil-1,5-dihidro-pirido[3,2-b]indol-2-onas sustituidas en las posiciones 6,7,8,9 utiles como agentes farmaceuticos anti-infecciosos.
MX2007011110A (es) * 2005-03-11 2008-02-21 Pfizer Formas de cristal de un derivado de imidazol.
RU2455996C2 (ru) * 2005-09-30 2012-07-20 Лундбек Инк. Новая парентеральная композиция карбамазепина

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4727064A (en) * 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
US4956351A (en) * 1987-07-01 1990-09-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Frame-543 Antiviral pharmaceutical compositions containing cyclodextrins
RU2099354C1 (ru) * 1990-01-23 1997-12-20 Дзе Юниверсити оф Канзас Очищенное производное циклодекстрина, клатратный комплекс очищенного производного циклодекстрина с лекарственным средством, фармацевтическая композиция
RU2128664C1 (ru) * 1996-08-14 1999-04-10 Закрытое акционерное общество "Производственно-коммерческая Ассоциация АЗТ" СОЕДИНЕНИЕ ВКЛЮЧЕНИЯ 9-(2-ОКСИЭТОКСИМЕТИЛ)ГУАНИНА С β-ЦИКЛОДЕКСТРИНОМ, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНТИГЕРПЕСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ
US20100204179A1 (en) * 2007-07-23 2010-08-12 Andre Arigony Souto Resveratrol complex and process for the preperation
RU2386616C2 (ru) * 2008-04-23 2010-04-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Бинатех" Производные 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндолов, их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противовирусной активностью, и способ их получения

Also Published As

Publication number Publication date
WO2012134351A1 (ru) 2012-10-04
EA201370198A1 (ru) 2014-01-30
RU2464042C1 (ru) 2012-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2451680C1 (ru) Клатратный комплекс циклодекстрина или арабиногалактана с 9-фенил-симм-октагидроселеноксантеном, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство
RU2448120C1 (ru) Клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином, обладающие противовирусной активностью, их получение и применение
Tolstikova et al. The complexes of drugs with carbohydrate-containing plant metabolites as pharmacologically promising agents
WO2014161131A1 (en) PREPARING AMORPHOUS MELOXICAM-β-CYCLODEXTRIN INCLUSION COMPLEX VIA SPRAY DRYING PROCESS
CA2723119C (fr) Composition pharmaceutique comprenant un sel de strontium, de la vitamine d et une cyclodextrine
Shi et al. Improving the solubility, dissolution, and bioavailability of ibrutinib by preparing it in a coamorphous state with saccharin
WO2003095498A1 (fr) Complexe d'agents therapeutiques organiques et de derives de beta-cyclodextrine et son procede de preparation
Timóteo et al. Layered double hydroxides of CaAl: A promising drug delivery system for increased dissolution rate and thermal stability of praziquantel
Ndlovu et al. Domperidone nanocrystals with boosted oral bioavailability: fabrication, evaluation and molecular insight into the polymer-domperidone nanocrystal interaction
Ren et al. Preparation and pharmacokinetic study of aprepitant–sulfobutyl ether-β-cyclodextrin complex
RU2248963C2 (ru) Способ получения фармацевтической композиции, обладающей противовоспалительной и анальгезирующей активностью, включающей аморфные нитроэфиры
WO2008031286A1 (fr) Composition pharmaceutique contenant une inclusion de cyclodextrine/paclitaxel et procédé de fabrication
EP0647451A1 (en) Inclusion complex of beta-cyclodextrin with diclofenac
Awasthi et al. Development of meloxicam formulations utilizing ternary complexation for solubility enhancement
RU2464042C1 (ru) КЛАТРАТНЫЙ КОМПЛЕКС β-ЦИКЛОДЕКСТРИНА С ПРОИЗВОДНЫМ 5-ГИДРОКСИ-4-АМИНОМЕТИЛ-1-ЦИКЛОГЕКСИЛ(ИЛИ ЦИКЛОГЕПТИЛ)-3-АЛКОКСИКАРБОНИЛИНДОЛА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО
Sherje et al. Inclusion complexes of hydroxy propyl-β-cyclodextrin and paliperidone: preparation and characterization
Altaani et al. Enhancement of the release of curcumin by the freeze drying technique using inulin and neusilin as carriers
EP2529742B1 (en) Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin and cyclodextrin
Mehta et al. Formulation and evaluation of solid dispersions of an anti-diabetic drug
Tolstikova et al. Complex of nifedipine with glycyrrhizic acid as a novel water-soluble antihypertensive and antiarrhythmic agent
RU2570382C1 (ru) Фармацевтическая композиция и лекарственное средство на основе клатратного комплекса 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1н-1,4-бензодиазепин-2-она с циклодекстрином, способы его получения (варианты)
JP6887195B1 (ja) 新規有機ゲルマニウム化合物
Asija et al. Solubility Enhancement, Physicochemical Characterization and In Vivo Evaluation of the Anti-Inflammatory Activity of Sulfasalazine in Complex with β-Cyclodextrin
Aher et al. Formulation and Evaluation of ketoprofen nanosuspension
RU2521572C1 (ru) Сокристаллическая форма фенбуфена

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU