WO2009131493A2 - Производные 5-гидpoкcи-4-aминoмeтил-l-циклoгeкcил (или циклoгeптил)--3-aлкoкcикapбoнилиндoлoв, их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противовирусной активностью, и способ их получения - Google Patents

Производные 5-гидpoкcи-4-aминoмeтил-l-циклoгeкcил (или циклoгeптил)--3-aлкoкcикapбoнилиндoлoв, их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противовирусной активностью, и способ их получения Download PDF

Info

Publication number
WO2009131493A2
WO2009131493A2 PCT/RU2009/000184 RU2009000184W WO2009131493A2 WO 2009131493 A2 WO2009131493 A2 WO 2009131493A2 RU 2009000184 W RU2009000184 W RU 2009000184W WO 2009131493 A2 WO2009131493 A2 WO 2009131493A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
hydroxy
cyclohexyl
compound
cycloheptyl
Prior art date
Application number
PCT/RU2009/000184
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2009131493A3 (ru
Inventor
Юрий Григорьевич ВЕРХОВСКИЙ
Нина Гавриловна Цышкова
Рахимджан Ахметджанович РОЗИЕВ
Анатолий Федорович ЦЫБ
Анна Яковлевна ГОНЧАРОВА
Федор Александрович ТРОФИМОВ
Владимир Константинович ПОДГОРОДНИЧЕНКО
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Биhatex"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Биhatex" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Биhatex"
Priority to EP09735362A priority Critical patent/EP2277862A4/en
Priority to EA201001470A priority patent/EA018346B1/ru
Publication of WO2009131493A2 publication Critical patent/WO2009131493A2/ru
Publication of WO2009131493A3 publication Critical patent/WO2009131493A3/ru
Priority to US12/950,845 priority patent/US20110144353A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses

Definitions

  • the invention relates to a new group of derivatives of 5-hydroxy-4-aminomethyl-l-cyclohexyl (or cycloheptyl) -3-alcoxycarbonyl indoles, as well as their pharmaceutically acceptable salts having antiviral activity. These compounds can be used to obtain drugs for the prevention and treatment of viral diseases.
  • the mechanism of action of modern antiviral agents is to block one of the stages of the reproduction of viruses in the cells of the virus carrier (human), which includes the step of attaching the virus to the cell and penetrating into it, embedding the nucleic acid of the virus in the genome of the host cell, synthesis of its own DNA and RNA, synthesis and assembly of the virus’s own proteins.
  • Most of the available antiviral agents are nucleoside analogues. They are effective, but after their use in a number of patients, a rebound phenomenon is possible, leading to an exacerbation of the disease.
  • a number of compounds with antiviral activity are characterized by the development of virus resistance to them.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) components of the compound of the amantadine group (amantadine and remantadine) (RU 2214997).
  • amantadine and remantadine components of the compound of the amantadine group (amantadine and remantadine) (RU 2214997).
  • drugs have a side effect on LJHC.
  • An important direction in the search for new antiviral agents is the search for biologically active compounds on the basis of which drugs can be created that would have a new mechanism of action. These can be means that can modulate (stimulate or suppress) the body's immune responses.
  • arbidol (RU 2033156 and RU 2033157), which is l-methyl-2-phenylthiomethyl-3-carbetoxy-4-dimethylaminomethyl-5-oxo-6-bromindole.
  • Arbidol is able to stimulate various functions of the immune system and, as shown, has a preventive and therapeutic effect in viral infections. At the same time, arbidol is practically non-toxic and is well tolerated by healthy and flu-infected people. However, arbidol is not effective enough for some strains of viruses, such as influenza A and B.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26)
  • the objective of the invention is the search for new indole derivatives having immunostimulatory activity simultaneously with high antiviral activity against specific viruses, for example, influenza A and B viruses, as well as bird flu.
  • the present invention provides derivatives of 1-cyclohexyl (or cycloheptyl) -3-alkoxycarbonyl-4-diaminomethyl-5-hydroxyindoles corresponding to the general formula (I):
  • AIk means a Ci-C 6 alkyl group
  • R 2 are independently selected from CpCd alkyl, preferably methyl, or R 1 , R 2 together with a nitrogen atom (i.e., NR 1 R 2 group) means groups corresponding to the formulas
  • the invention also relates to pharmaceutically acceptable salts of said compounds of general formula I. Salts may be prepared by conventional methods, for example, by treating a compound of formula (I) with appropriate acids.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26)
  • Pharmaceutically acceptable salts include primarily hydrochlorides, mesylates, oxalates, and others.
  • a preferred compound is 5-hydroxy-4-dimethylamino-2-methyl-l-cyclohexyl-3-ethoxycarbonylindinol (compound A) and its hydrochloride.
  • an alkylcarbonyl acetic ester of the formula R 3 COCH 2 COOAIk preferably acetoacetic ester
  • cyclohexylamine or cycloheptylamine in the presence of a catalytic amount of an acid, for example hydrochloric acid, in a solvent, for example benzene or toluene
  • an acid for example hydrochloric acid
  • a solvent for example benzene or toluene
  • the corresponding ⁇ -cyclohexyl (or cycloheptyl) alkyl ester is obtained amino-alkenyl acid, predominantly Ci- C b- alkyl ester of ⁇ -cyclohexyl (or cycloheptyl) aminocrotonic acid, of the formula (II)
  • each of Ri and R 2 is , for example, methyl, formaldehyde and the corresponding dialkylamine can also be used as an aminomethylating agent.
  • the resulting products are isolated in free form or in the form of pharmaceutically acceptable salts.
  • the compounds of the invention are active against various strains of influenza virus. Moreover, there are differences in the effectiveness of the proposed compounds and the analogue - Arbidol in relation to different strains. Proposed
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) the compounds are also effective against other viruses and are not nucleoside analogues. This suggests that the compounds of this invention will replenish the list of compounds with a “soft” mechanism of action not affecting metabolic processes in cells.
  • the method for producing compounds is simpler and involves fewer steps than in the preparation of known analogues. Therefore, the method of obtaining the proposed compounds is more cost-effective.
  • the method of obtaining the proposed compounds does not require the use of unpleasant and toxic starting compounds, such as thiophenol.
  • Salts of the compounds were obtained by treating the bases with the appropriate acid.
  • test compound A previously dissolved in ethanol, then in a nutrient medium MEM
  • MEM a nutrient medium
  • 100 ⁇ l of the same medium was added to the virus control, and 200 ⁇ l to the cell control.
  • the panels were incubated at 37 ° C in an atmosphere of 5% CO 2 for two hours.
  • the medium was removed and the cells were fixed with 80% acetone in PBS phosphate-buffered saline for 15-20 minutes in a volume of 100 ⁇ l, then they were well dried and washed with a PBS solution. Then, 100 ⁇ l of ELISA buffer (phosphate-buffered saline with 1% SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) was added to the cells. fetal serum and 0.05% TWEEN 20) and incubated at 37 ° C for 30 min. After removal of the solution, 100 ⁇ l of monoclonal antibodies (MKA) were added to the cells to the internal proteins M and NP of influenza A virus at a dilution of 1: 1000 on ELISA buffer.
  • MKA monoclonal antibodies
  • mice were infected intranasally under mild ether anesthesia with the influenza virus A / Aichi / 2/69 (HZN2) (10 LD 50 ).
  • Test compounds were administered at a dose of 60 or 15 mg / kg / day.
  • the treatment was carried out according to the following scheme: 24 hours and 1 hour before infection, then 2 times a day (at 8 in the morning and at 8 in the evening) for 5 days.
  • the chemotherapeutic activity of Arbidol and Compound A in a mouse influenza pneumonia model was evaluated according to two criteria: protection against fatal viral infection and an increase in the average life expectancy of treated animals compared to the control group.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым производным 5-гидpoкcи-4-aминoмeтил-1- циклoгeкcил-3-aлкoкcикapбoнилиндoлoв общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим противовирусной активностью. Соединения могут быть использованы для лечения и/или профилактики таких вирусных заболеваний таких, как грипп А, а также птичий грипп. Изобретение также относится к способу получения соединений. В общей формуле ( I ) X означает - водород, хлор, иод, n=1 или 2, R3- С1-С5алкил,Аlk означает C1-C6 aлкильнyю группу, R1, R2 независимо выбираются из C1-C4-aлкилa, преимущественно метила, или группа NR1R2 означает группы соответствующие формулам (II).

Description

Производные 5-гидpoкcи-4-aминoмeтил-l-циклoгeкcил (или циклогептил)— 3-aлкoкcикapбoнилиндoлoв, их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противовирусной активностью, и способ их получения.
Изобретение относится к новой группе производных 5-гидpoкcи-4- aминoмeтил-l-циклoгeкcил(или циклогептил )-3 -ал коксикарбонил индолов, а также их фармацевтически приемлемым солям, обладающим противовирусной активностью. Указанные соединения могут найти применение для получения лекарственных средств для профилактики и лечения вирусных заболеваний.
Известные противовирусные соединения и лекарственные препараты на их основе, как правило, обладают противовирусной активностью только в отношении определенных вирусов. Поэтому поиск и создание новых соединений, обладающих противовирусной активностью, и создание препаратов на их основе является жизненно необходимым.
Механизм действия современных противовирусных средств заключается в блокировании одного из этапов воспроизводства вирусов в клетках вирусоносителя (человека), которые включают этап прикрепления вируса к клетке и проникновение внутрь её, встраивание нуклеиновой кислоты вируса в геном клетки-хозяина, синтез собственной ДНК и РНК, синтез и сборку собственных белков вируса. Большая часть имеющихся противовирусных средств представляет собой аналоги нуклеозидов. Они эффективны, однако после их применения у ряда больных возможен феномен рикошета, приводящий к обострению болезни. Кроме того, для ряда соединений с противовирусной активностью характерно развитие устойчивости вирусов к ним.
В настоящее время для лечения гриппа широко используются в медицинской практике препараты, имеющие в качестве активной
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) компоненты соединения группы амантадина (амантадин и ремантадин) ( RU 2214997). Однако такие препараты оказывают побочное действие на LJHC. Важным направлением в поиске новых противовирусных средств является поиск биологически активных соединений, на основе которых могут быть созданы лекарственные средства, которые обладали бы новым механизмом действия. Это могут быть средства, способные модулировать (стимулировать или подавлять) иммунные реакции организма. Таким средством является арбидол (RU 2033156 и RU 2033157) -представляющий собой l-мeтил-2-фeнилтиoмeтил-3-кapбэтoкcи-4-димeтилaминoмeтил-5- oкcи-6-бpoминдoл. Арбидол способен стимулировать различные функции системы иммунитета и, как показано, оказывает профилактическое и лечебное действие при вирусных инфекциях. При этом арбидол практически не токсичен и хорошо переносится здоровыми и больными гриппом людьми. Однако арбидол недостаточно эффективен к некоторым штаммам вирусов, например к вирусам гриппа А и В.
Имеется ряд других патентных публикаций (EP 1731506Al, JP-63- 188665 и CN 1482118) относящихся к производным 5-гидpoкcииндoл-З- карбоксилатов, обладающим противовирусной активностью. Наиболее близкими к соединениям настоящего изобретения являются 5- гидpoкcииндoл-3-кapбoкcилaты и их использование для получения лекарственных средств для лечения и предупреждения вирусных инфекций, таких, как гепатит В и ВИЧ-инфекция описанные в EP1731506A1.
Однако ни в одной из указанных публикаций не получены и не раскрываются соединения настоящего изобретения, а также их использование для получения лекарственных средств для лечения или предупреждения вирусных инфекций, таких как грипп А или В, а также птичий грипп.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Задача предлагаемого изобретения - поиск новых производных индола, обладающих иммуностимулирующей активностью одновременно с высокой противовирусной активностью в отношении конкретных вирусов, например, вирусов гриппа А и В, а также птичьего гриппа.
Согласно настоящему изобретению предлагаются производные 1- циклoгeкcил(или циклoгeптил)-3-aлкoкcикapбoнил-4-диaминoмeтил-5- гидроксииндолы соответствующие общей формуле (I):
Figure imgf000005_0001
где X означает - водород, хлор, иод, n=l или 2,
R3- C|-C3aлкил,
AIk означает Ci-C6aлкильнyю группу,
Ri, R2 независимо выбираются из СрСд-алкила, преимущественно метила, или R1, R2 вместе с атомом азота (т.е.группа NR1R2 )oзнaчaeт группы соответствующие формулам
CH3 CH2C6H5 C6H5
Figure imgf000005_0002
Изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям указанных соединений общей формулы I. Соли могут быть получены обычными методами, например, обработкой соединения формулы (I) соответствующими кислотами.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) К фармацевтически приемлемым солям относятся прежде всего гидрохлориды, мезилаты, оксалаты и др.
Предпочтительным соединением является 5-гидpoкcи-4- димeтилaминo-2-мeтил-l-циклoгeкcил-З-этoкcикapбoнилиндoл (соединение А) и его гидрохлориды.
Синтез соединений осуществляют согласно схеме 1 :
R3COC
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
(iв)
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) В указанной схеме Ri , R2, R3, X, AIk, п имеют вышеуказанные значения.
Согласно указанной схеме 1 способ осуществляют следующим образом:
При взаимодействии алкилкарбонилуксусного эфира формулы R3COCH2COOAIk предпочтительно, ацетоуксусного эфира, с циклогексиламином или циклогептиламином в присутствии каталитического количества кислоты, например, соляной кислоты, в среде растворителя, например, бензола или толуола, получают соответствующий алкиловый эфир β-циклогексил (или циклогептил) амино-алкениловой кислоты, преимущественно, Ci- Сбалкиловый эфир β-циклогексил (или циклoгeптил)aминoкpoтoнoвoй кислоты, формулы (II)
R3C = CHCOOAIk
Figure imgf000007_0001
При взаимодействии эфира формулы (II) с бензохиноном получают 5-гидpoкcи-2- алкил - l-циклoгeкcил(или циклoгeптил)-3- алкоксикарбонилиндол формулы (III)
Figure imgf000007_0002
(III)
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Затем соединение формулы (III) подвергают аминометилированию соответствующим бис- аминометаном общей формулы:
CH2(N(R1R2),,),, в условиях реакции Манниха с получением соответствующего 5- гидpoкcи-4-aминoмeтил-2-aлкил- l-циклoгeкcил(или циклoгeптил)-3- алкоксикарбонилиндола формулы IA:
Figure imgf000008_0001
(IA)
Значения радикалов Rь R2, R3, X, AIk, п во всех структурных формулах такие, как указано выше.
При галоидировании соединения формулы (III) получают соответствующий 5-гидpoкcи-6-гaлoид -2-aлкил- 1 -циклoгeкcил(или циклoгeптил)-3-aлкoкcикapбoнилиндoл формулы (IV)
Figure imgf000008_0002
(IV)
Соединение (IV) затем аминометилируют соответствующим соединением общей формулы
CH2(N(R1R2).,);,
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) в условиях реакции Манниха , с получением соответствующего 5- гидpoкcи-6-гaлoид-4-aминoмeтил-2-aлкил- 1 -циклoгeкcил(или циклoгeптил)-3-aлкoкcикapбoнилиндoлa формулы IB
Figure imgf000009_0001
(IB)
Значения радикалов Ri , R2, R3, X, п такие, как указано выше. Для получения соединения формулы IA или IB, где группа NR1R2 означает группы соответствующие формулам
Figure imgf000009_0002
предпочтительно использовать в качестве аминометилирующего агента соответствующий циклический вторичный амин и формальдегид. При получении соединения IA, где каждый из Ri и R2 означают, например, метил, также можно использовать в качестве аминометилирующего агента формальдегид и соответствующий диалкиламин.
Полученные продукты выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых солей.
Предлагаемые согласно настоящему изобретению соединения являются активными в отношении различных штаммов вируса гриппа. При этом имеются различия в эффективности предлагаемых соединений и аналога - Арбидола по отношению к различным штаммам. Предлагаемые
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) соединения также эффективны и против других вирусов и при этом не являются аналогами нуклеозидов. Это позволяет предполагать, что соединения данного изобретения пополнят список соединений с «мягким», не затрагивающим обменные процессы в клетках механизмом действия. Кроме того, способ получения соединений проще и предполагает меньшее количество стадий, чем при получении известных аналогов. Поэтому способ получения предлагаемых соединений является более экономически выгодным.
При этом способ получения предлагаемых соединений не требует использования неприятных и ядовитых исходных соединений, таких, как тиофенол.
Ниже приведенные примеры более подробно иллюстрируют предлагаемое изобретение.
Способ получения 5-гидpoкcи-4-димeтилaминoмeтил-2-мeтил-l- циклoгeкcил-3 -этоксикарбонилиндол (А) .
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Схема синтеза 2.
Figure imgf000011_0001
CH3OOCH2OOOC2H5 CH3C=OIOOOC2H5
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000011_0003
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Пример 1. Этиловый эфир β-циклогексил аминокротоновой киcлoты(II).
К lЗг (0,1 моль) ацетоуксусного эфира в 20 мл толуола добавляют 11, 9г (0,12 моль) циклогексиламина и 1 каплю концентрированной HCl. Оставляют при комнатной температуре на сутки. Затем отгоняют выделившуюся воду с насадкой Дина-Старка. Толуол упаривают в вакууме, остаток перегоняют. T.кип.lЗO-134°C /l мм . Пд 21 l,514.Bыxoд (II) 18,5г(87%).
Пример 2. 5-Гидpoкcи-2-мeтил-l-циклoгeкcил-3-этoкcикapбoнилиндoл(Ш).
К раствору 2, Ir (0,01 моль) (II) в 10мл ледяной уксусной кислоты при помешивании добавляют l,08г (0,01 моль) 1 ,4-бeнзoxинoнa. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на сутки. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают холодной уксусной кислотой и сушат. Выход (III) 0,6г(20%),т.пл.237°C (из уксусной кислоты)
Haйдeнo,% С 71 ,14; H 7,87;N 4,78. C18H23NO3 .Вычислено, С 71,7 4; H 7,69;N 4,65
Пример 3. 5-Гидpoкcи-4-димeтилaминoмeтил-2-мeтил-l-циклoгeкcил-3- этоксикарбонилиндол (А).
Смесь l,2г (0,004 моль) (III) , 0,9мл биc(димeтилaминo)мeтaнa в 10 мл диоксана кипятят 4 часа. После отгонки диоксана в вакууме добавляют 5 мл спирта, охлаждают, осадок отфильтровывают. Выход 1,0Г(69,7%),T.ПЛ.141-142°C(ИЗ спирта )
Haйдeнo,% С 70,25; H 8,32;N 7,72. C21H30N2O3 .Вычислено, С 70,35; H 8,44;N 7,82.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Гидрохлорид получают добавлением HCl в эфире к раствору основания в ацетоне, т.пл.194-195 °C°(из спирта с эфиром)
Haйдeнo,% С 63,93; H 7,70;N 6,99 . C2]H31ClN2O3 .Вычислено, С 63,87; H 7,91 ;N 7,09.
В аналогичных условиях с использованием соответствующих исходных соединений получают :
5 -гидpoкcи-4-димeтилaминoмeтил-2-мeтил- 1 -циклoгeптил-3 - этоксикарбонилиндол,
5 -Гидpoкcи-4-диэтилaминoмeтил-2-мeтил- 1 -циклoгeкcил-3 - этоксикарбонилиндол
6-xлop-5-гидpoкcи-4-димeтилaминoмeтил-2-этил- 1 -циклoгeкcил-3- этоксикарбонилиндол,
6-иoд-5-гидpoкcи-4-димeтилaминoмeтил-2-мeтил-l-циклoгeкcил-3- этоксикарбонилиндол.
При обработке соединений соответствующей кислотой были получены соли этих соединений.
Используя соответствующее исходное соединение (III), формальдегид и вторичный циклический амин в условиях реакции Манниха получают следующие соединения
5 -гидpoкcи-4-пипepидинoмeтил-2-мeтил- 1 -циклoгeкcил-3 - этоксикарбонилиндол и его гидрохлорид,
5-гидpoкcи-4-мopфoлинoмeтил-2-мeтил-l-циклoгeкcил-3- этоксикарбонилиндол и его гидрохлорид.
5-гидpoкcи-4-(N-мeтилпипepaзинo)мeтил-2-этил-l-циклoгeкcил-3- этоксикарбонилиндол, его гидрохлорид и мезилат,
5 -гидpoкcи-4-(N-бeнзилпипepaзинo)мeтил-2-мeтил- 1 -циклoгeкcил-3 - этоксикарбонилиндол и его гидрохлорид,
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) 5-гидpoкcи-4-(N-фeнилпипepaзинo)мeтил-2-мeтил- 1 -циклoгeкcил-3- этоксикарбонилиндол , его оксалат и гидрохлорид
Соли соединений были получены при обработке оснований соответствующей кислотой.
Индивидуальность полученных продуктов подтверждена хроматографически в системе бензол-спирт 10:2 на пластинках Silиfоl UV 254.
Была изучена iп vitrо антивирусная активность этих соединений и была обнаружена антигриппозная активность этих соединений в отношении вирусов гриппа А.
Противовирусная активность.
Изучение действия соединения А на вирус гриппа А методом иммуноферментного анализа (ИФА) проводились по следующей схеме: на монослой клеток МДСК в 96 луночной панели вносили исследуемое соединение (предварительно растворённое в этиловом спирте, затем в питательной среде MEM). К вирусному контролю добавляли по 100 мкл этой же среды, а к клеточному контролю - по 200 мкл. Панели инкубировали при 37°C в атмосфере 5% CO2 в течение двух часов.
При определении действия противовирусных препаратов на экспрессию вирусных антигенов к клеткам после их инкубации с соединением А добавляли десятикратные разведения вируса с учетом разведения препаратом (1 :5, 1 :50, 1 :500 и т.д.) в объёме 100 мкл. Среды MEM. Панели инкубировали в термостате в атмосфере 5% CO2 в течение 24 часов при 37°C.
Среду удаляли и клетки фиксировали 80% ацетоном на фосфатно- солевом буфере PBS в течение 15-20 минут в объёме 100 мкл, затем хорошо высушивали и отмывали раствором PBS. Затем к клеткам добавляли по 100 мкл ИФА-буфера (фосфатно-солевой буфер с 1% ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) фетальной сывороткой и 0,05% TWEEN 20) и инкубировали при 37°C в течение 30 мин. После удаления раствора к клеткам добавляли по 100 мкл моноклональных антител (MKA) к внутренним белкам M и NP вируса гриппа А в разведении 1 : 1000 на ИФА-буфере. После инкубации с антителами в течение в течение 1 часа при 37°C и последующей 2-х кратной отмывки в лунки вносили по 100 мкл IgG кролика против IgG мыши, меченных пероксидазой хрена, в разведении 1:5000 на ИФА-буфере и инкубировали 1 час при 37°C. После 3-х кратной отмывки легированную пероксидазу выявляли добавлением в лунки 100 мкл 0,05% раствора ортофенилендиамина (ОФД) в 0,003% цитратном буфере pH=5,0, содержащем 0,003% H2O2 (субстрактный буфер). Панели выдерживали 15- 30 минут в темноте до появления жёлтого окрашивания, реакцию останавливали добавлением в каждую лунку 50 мкл IH H2SO4. Далее измеряли оптическую плотность (ОП) на автоматическом спектрофотометре при длине волны 492 нм. В качестве контроля использовали лунки, незаражённые вирусом.
Процент ингибирования вирусной репродукции соединением А определяли по формуле: процент ингибирования = 100 - (ОП опыта - ОП клеточного контроля/ОП вирусного контроля в отсутствии соединения — ОП клеточного контроля) х 100. Для одной точки опыта использовали три лунки панели. Концентрацию препарата или соединения, уменьшающую значение величины ОП на 50%, принимали за минимальную ингибирующую концентрацию (MИK5o).
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Таблица 1. Минимальная ингибирующая концентрация (MИK5o) и активность соединения А по отношению к эталонному вирусу А/Новая Kaлeдoния/20/99 (HlNl) в опытах iп vitrо
Figure imgf000016_0001
Определение эффективности соединения А на модели гриппозной пневмонии мышей.
Опыты выполнены на 60 белых мышах массой 12 - 15 г. Животных инфицировали интраназально под лёгким эфирным наркозом вирусом гриппа A/Aичи/2/69 (HЗN2) (10 ЛД50). Испытуемые соединения вводили реr оs в дозе 60 или 15 мг/кг/день. Лечение проводили по следующей схеме: за 24 часа и за 1 час до инфицирования, далее 2 раза в день (в 8 часов утра и в 8 часов вечера) в течение 5 дней. Химиотерапевтическую активность Арбидола и соединения А на модели гриппозной пневмонии мышей оценивали по двум критериям: показатель защиты от смертельной вирусной инфекции и увеличение средней продолжительности жизни леченных животных по сравнению с контрольной группой. Средняя продолжительность жизни мышей высчитывалась по формуле: ∑f(d-l)/n, где f — количество мышей, умерших на день d (выжившие мыши включены в f , d в этом случае =16), п - количество мышей в группе.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Таблица 2. Эффективность соединения А в сравнении с Арбидолом на модели гриппозной инфекции у мышей (виpycA/Aичи/2/69).
Figure imgf000017_0001
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о вирусспецифической активности заявленных соединений. Соединение А в опытах iп vitrо оказалось несколько активнее Арбидола (таблица 1).
В опытах на животных соединение А было значительнее активнее Арбидола. Так эффективность соединения А в дозе 15 мг/кг/день при лечении гриппозной пневмонии мышей была равна эффективности Арбидола в дозе в 4 раза большей (60 мг/кг/день). В дозе 15 мг/кг/день Арбидол был практически не активен (таблица 2).
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1.Производные 5-гидpoкcи-4-aминoмeтил-l-циклoгeкcил(или циклoгeптил)-3-aлкoкcикapбoнилиндoлoв общей формулы (I)
Figure imgf000018_0001
О) где X означает —водород, хлор, иод, n=l или 2, R3- C|-C5aлкил,
AIk означает CrC6aлкильнyю группу,
Ri, R2 независимо выбираются из
Figure imgf000018_0002
преимущественно метила, или группа NRiR2 означает группы соответствующие формулам
CH, CH2C6H5 C6H5
Figure imgf000018_0003
и их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, представляющее собой 5-гидpoкcи-4- димeтилaминoмeтил-2-мeтил-l-циклoгeкcил-З-этoкcикapбoнилиндoл.
3. Способ получения производных 5-гидpoкcи-4-aминoмeтил-l- циклoгeкcил(или циклoгeптил)-3-aлкoкcикapбoнилиндoлoв общей формулы (I) по п. l , заключающийся в том, что 5-гидpoкcи-2-aлкил - 1 -
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) циклoгeкcил(или циклoгeптил)-3-aлкoкcикapбoнилиндoл формулы (III) или (IV):
Figure imgf000019_0001
(III)
Figure imgf000019_0002
(IV) где значения радикалов R3, AIk, п указаны в п.l, подвергают аминометилированию соединением общей формулы:
Figure imgf000019_0003
где Ri ,R2 указаны в п.l в условиях реакции Манниха с получением соответствующего 5- гидpoкcи-4-aминoмeтил-2-aлкил- 1 -циклoгeкcил(или циклoгeптил)-3- алкоксикарбонилиндола формулы (I).
4. Способ по п.З, отличающийся тем, что используют соединение формулы (Ш),пoлyчeннoe взаимодействием соответствующего алкилкарбонилуксусного эфира формулы
R3COCH2CXTAIk где значения R3 указаны в п.l
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) с циклогексиламином или циклогептиламином в присутствии каталитического количества кислоты в среде растворителя для получения соответствующего алкилового эфира β-циклогексил (или циклогептил) аминовинилкарбоновой кислоты формулы (II)
Figure imgf000020_0001
где значения R3, AIk, п указаны в п.l, которую подвергают взаимодействию с бензохиноном.
5. Способ по любому из пп.З и 4, отличающийся тем, что в качестве алкилкарбонилуксусного эфира используют ацетоуксусный эфир с получением β-циклогексил (или циклoгeптил)aминoкpoтoнoвoй кислоты формулы (II), где R3 означает метил.
6. Способ по любому из пп.З или 4 отличающийся тем, что аминометилированию подвергают соединение формулы (III) для получения соединения (IA)
Figure imgf000020_0002
(IA) где значения R| ,R2 ,R3, AIk, п указаны в п.1.
7. Способ по любому из пп. 3 или 4 согласно которому получают 5- гидpoкcи-4-димeтилaминoмeтил-2-мeтил- 1 -циклoгeкcил-3 - этоксикарбонилиндол.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
8. Способ по любому из пп. п.З, 4, отличающийся тем, что используют соединение формулы (IV), полученное галоидированием соединения формулы (III), с последующим аминометилированием для получения соединения (IB):
Figure imgf000021_0001
X означает хлор или иод.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
PCT/RU2009/000184 2008-04-23 2009-04-20 Производные 5-гидpoкcи-4-aминoмeтил-l-циклoгeкcил (или циклoгeптил)--3-aлкoкcикapбoнилиндoлoв, их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противовирусной активностью, и способ их получения WO2009131493A2 (ru)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09735362A EP2277862A4 (en) 2008-04-23 2009-04-20 5-HYDROXY-4-AMINOMETHYL-1-CYCLOHEXANE OR (CYCLOHEPTYL) -3-ALKOXYCARBONYLINDOL DERIVATIVES, PHARMACEUTICALLY UNANIMENTAL ANTIVIRAL SALTS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
EA201001470A EA018346B1 (ru) 2008-04-23 2009-04-20 Производные 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола и их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противовирусной активностью в отношении вируса гриппа а
US12/950,845 US20110144353A1 (en) 2008-04-23 2010-11-19 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexane or (cycloheptyl)--3-alkoxycarbonyl indole derivatives, pharmaceutically acceptable antiviral salts thereof and a method for the production thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2008115405/04A RU2386616C2 (ru) 2008-04-23 2008-04-23 Производные 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил (или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндолов, их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противовирусной активностью, и способ их получения
RU2008115405 2008-04-23

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US12/950,845 Continuation US20110144353A1 (en) 2008-04-23 2010-11-19 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexane or (cycloheptyl)--3-alkoxycarbonyl indole derivatives, pharmaceutically acceptable antiviral salts thereof and a method for the production thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2009131493A2 true WO2009131493A2 (ru) 2009-10-29
WO2009131493A3 WO2009131493A3 (ru) 2010-01-21

Family

ID=41217309

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2009/000184 WO2009131493A2 (ru) 2008-04-23 2009-04-20 Производные 5-гидpoкcи-4-aминoмeтил-l-циклoгeкcил (или циклoгeптил)--3-aлкoкcикapбoнилиндoлoв, их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противовирусной активностью, и способ их получения

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20110144353A1 (ru)
EP (1) EP2277862A4 (ru)
EA (1) EA018346B1 (ru)
RU (1) RU2386616C2 (ru)
UA (1) UA74114U (ru)
WO (1) WO2009131493A2 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012047133A1 (ru) * 2010-10-05 2012-04-12 Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" Средство против вируса гриппа в
WO2012047130A1 (ru) * 2010-10-05 2012-04-12 Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" Интерферониндуцирующее средство для лечения острых респираторных вирусных инфекций (орви)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2464042C1 (ru) * 2011-03-31 2012-10-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" КЛАТРАТНЫЙ КОМПЛЕКС β-ЦИКЛОДЕКСТРИНА С ПРОИЗВОДНЫМ 5-ГИДРОКСИ-4-АМИНОМЕТИЛ-1-ЦИКЛОГЕКСИЛ(ИЛИ ЦИКЛОГЕПТИЛ)-3-АЛКОКСИКАРБОНИЛИНДОЛА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63188665A (ja) 1987-01-30 1988-08-04 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ５−ヒドロキシインド−ル−３−カルボン酸エステル化合物
RU2033156C1 (ru) 1974-11-27 1995-04-20 Центр по химии лекарственных средств Этиловый эфир 6-бром-5- гидрокси -4-диметиламинометил -1-метил -2-фенилтиометилиндол -3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрат для профилактики и лечения гриппа типа а и острых респираторных заболеваний
RU2033157C1 (ru) 1987-12-16 1995-04-20 Центр по химии лекарственных средств Средство, обладающее интерферониндуцирующей и иммуномодулирующей (иммуностимулирующей) активностью
RU2214997C2 (ru) 1997-12-05 2003-10-27 АСТРАЗЕНЕКА Ю Кей ЛИМИТЕД Производные адамантана, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ получения фармацевтической композиции
CN1482118A (zh) 2003-01-04 2004-03-17 沈阳药科大学 新颖的5－羟基－3－羧酸酯吲哚类衍生物及其制备方法
EP1731506A1 (en) 2004-03-12 2006-12-13 Shenyang Pharmaceutical University 5-hydroxyindole-3-carboxylates derivatives and their use

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2330018C2 (ru) * 2006-04-18 2008-07-27 Общество с ограниченной ответственностью "МБФ" Производные 4-аминометил-6-бром-5-гидроксииндол-3-карбоксилатов, способы их получения (варианты) и применение

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2033156C1 (ru) 1974-11-27 1995-04-20 Центр по химии лекарственных средств Этиловый эфир 6-бром-5- гидрокси -4-диметиламинометил -1-метил -2-фенилтиометилиндол -3-карбоновой кислоты гидрохлорид моногидрат для профилактики и лечения гриппа типа а и острых респираторных заболеваний
JPS63188665A (ja) 1987-01-30 1988-08-04 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ５−ヒドロキシインド−ル−３−カルボン酸エステル化合物
RU2033157C1 (ru) 1987-12-16 1995-04-20 Центр по химии лекарственных средств Средство, обладающее интерферониндуцирующей и иммуномодулирующей (иммуностимулирующей) активностью
RU2214997C2 (ru) 1997-12-05 2003-10-27 АСТРАЗЕНЕКА Ю Кей ЛИМИТЕД Производные адамантана, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ получения фармацевтической композиции
CN1482118A (zh) 2003-01-04 2004-03-17 沈阳药科大学 新颖的5－羟基－3－羧酸酯吲哚类衍生物及其制备方法
EP1731506A1 (en) 2004-03-12 2006-12-13 Shenyang Pharmaceutical University 5-hydroxyindole-3-carboxylates derivatives and their use

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP2277862A4

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012047133A1 (ru) * 2010-10-05 2012-04-12 Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" Средство против вируса гриппа в
WO2012047130A1 (ru) * 2010-10-05 2012-04-12 Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" Интерферониндуцирующее средство для лечения острых респираторных вирусных инфекций (орви)
EA021442B1 (ru) * 2010-10-05 2015-06-30 Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" Интерферон-индуцирующее средство для лечения острых респираторных вирусных инфекций (орви)

Also Published As

Publication number Publication date
UA74114U (ru) 2012-10-25
RU2386616C2 (ru) 2010-04-20
EP2277862A2 (en) 2011-01-26
EA201001470A1 (ru) 2011-08-30
WO2009131493A3 (ru) 2010-01-21
US20110144353A1 (en) 2011-06-16
RU2008115405A (ru) 2009-10-27
EA018346B1 (ru) 2013-07-30
EP2277862A4 (en) 2011-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6620324B2 (ja) グルタルイミド誘導体、その使用、それに基づいた医薬組成物及びグルタルイミド誘導体を製造するための方法
JP4854850B2 (ja) 代謝的に不活性な抗炎症性および抗腫瘍性葉酸拮抗剤
US9695156B2 (en) Compounds for the treatment and prevention of infections
KR20230110723A (ko) Covid-19의 치료제 또는 예방제
WO2009131493A2 (ru) Производные 5-гидpoкcи-4-aминoмeтил-l-циклoгeкcил (или циклoгeптил)--3-aлкoкcикapбoнилиндoлoв, их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противовирусной активностью, и способ их получения
CN114805307A (zh) 一种用于制备冠状病毒治疗药物的吲哚类化合物
FI61688C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara oxminsyraderivat
CN108299255B (zh) 组蛋白去乙酰化酶8选择性抑制剂及其制备方法和应用
TW201446774A (zh) 抗病毒化合物
RU2330018C2 (ru) Производные 4-аминометил-6-бром-5-гидроксииндол-3-карбоксилатов, способы их получения (варианты) и применение
US20110065919A1 (en) 5-Substituted Indol-3-Carboxylic Acid Derivatives Exhibiting Antiviral Activity a Method for the Production and Use Thereof
WO2019062661A1 (zh) 含脲基的神经氨酸酶抑制剂及其医药用途
WO2012091610A1 (ru) Лекарственное средство с активностью против семейства герпес-вирусов
JP2012211086A (ja) 関節リウマチの治療剤又は予防剤
US20130131126A1 (en) Derivatives of 1,4-dihydropyridine possessing antiviral efficacy
JPH0417195B2 (ru)
JP2006169176A (ja) 抗コロナウイルス活性を有するインドリル−ペンテン−ジオン誘導体
JP4475487B2 (ja) Ｈｉｖの核局在化阻害剤
RU2738848C1 (ru) Ингибитор вируса гепатита В (ВГВ), представляющий собой производные N-{ 3-[6-(диалкиламино)пиридазин-3-ил]фенил} арилсульфонамида и производные N-{ 4-[6-(диалкиламино)пиридазин-3-ил]фенил} арилсульфонамида
OWEN An Orally Available Clinical Candidate to Treat Covid-19
RU2552422C2 (ru) Производные индол-3-карбоновой кислоты, обладающие противовирусной активностью
RU2446150C2 (ru) Метил 4-гидрокси-4-метил-6-фенил-2-цианоацетилгидразоноциклогексан-1-карбоксилат, обладающий анальгетической активностью
WO2004024142A1 (ja) Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤
CZ108692A3 (en) 5,7-dihydroxy-2-methyl-8-|4-(3-hydroxy-1-(1-propyl) piperidinyl¨-4h-1-benzopyran-4-one, process of its preparation and use
CS235177B1 (cs) 4-Karboxyalkylamino-l,3-dimethyl-lH-pyrazolo(3,4-b jchinollny a způsob jejích přípravy

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201001470

Country of ref document: EA

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 7493/CHENP/2010

Country of ref document: IN

Ref document number: 2009735362

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: A201013501

Country of ref document: UA