WO2012047133A1 - Средство против вируса гриппа в - Google Patents

Средство против вируса гриппа в Download PDF

Info

Publication number
WO2012047133A1
WO2012047133A1 PCT/RU2011/000775 RU2011000775W WO2012047133A1 WO 2012047133 A1 WO2012047133 A1 WO 2012047133A1 RU 2011000775 W RU2011000775 W RU 2011000775W WO 2012047133 A1 WO2012047133 A1 WO 2012047133A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
influenza
drug
viruses
virus
against influenza
Prior art date
Application number
PCT/RU2011/000775
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Владимир Константинович ПОДГОРОДНИЧЕНКО
Анатолий Федорович ЦЫБ
Рахимджан Ахметджанович РОЗИЕВ
Анна Яковлевна ГОНЧАРОВА
Нина Гавриловна ЦЫШКОВА
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Исследовательская Компания "Медбиофарм"
Priority to EA201370057A priority Critical patent/EA201370057A1/ru
Publication of WO2012047133A1 publication Critical patent/WO2012047133A1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses

Definitions

  • the invention relates to the field of medicine, namely to pharmacology and the creation of medicines and can be used for the treatment of influenza caused by influenza viruses B.
  • Influenza viruses in 60-65% are the cause of epidemic and infectious diseases in the world. According to the World Health Organization (WHO) in the world, up to 100 million people get sick every year during flu epidemics and the number of deaths from influenza in different age groups ranges from tens to hundreds of cases per 100,000 people. Since vaccination, which is the main means of combating influenza, does not allow, in a significant number of cases, to prevent the incidence of influenza among the population, etiotropic chemotherapy drugs that suppress the reproduction of the virus remain an important means of combating this disease. Currently in the world uses several such drugs.
  • the first generation includes drugs of the adamantane series: Amantadine (1-aminoadamantane hydrochloride and its derivative rimantadine (alpha-methyl-1-adamantane-methylamine hydrochloride), which are blockers of ion channels formed by the M 2 protein of the influenza virus.
  • drugs of the adamantane series Amantadine (1-aminoadamantane hydrochloride and its derivative rimantadine (alpha-methyl-1-adamantane-methylamine hydrochloride), which are blockers of ion channels formed by the M 2 protein of the influenza virus.
  • Widely used preparations of adamantane derivatives are therapeutically and prophylactically effective against influenza A virus, but not effective against influenza B virus (Douglas RG 1990. Prophylaxis and treatment of influenza. New Engl.J.Med., 322.443-450 Review, Hayden FG1996, Amantadine and rimantadine-clin
  • Second-generation drugs which include neuraminidase inhibitors zanamivir, used in the form of an aerosol, and oseltamivir, used in the form of capsules or suspensions for children, are effective against both influenza A and influenza B viruses (Von Itzstein M., Wu, WY , Kok Gk et al., 1993, Nature 363, 418-423, Kim CU, Lew W., Williams MA 1997, Influenza neuraminidase inhibitors in the field of active hydrophobic interactions design, synthesis, and structural analysis of carbocyclic sialic acid with potent anti-influenza activity (J. Am. Chem. Soc. 1 19, 681-690) for their use is also often associated with the occurrence obochnyh effects.
  • Arbidol In Russia, the domestic drug Arbidol, created by the joint efforts of scientists from the Medical Center for Chemistry of Medicinal Products (TsHAS-VNIHFI, Moscow) and the Research Institute of Epidemiology and microbiology them. Pasteur (St. Russia).
  • Antiviral drug Arbidol (1-methyl-2-phenyl-thiomethyl-3-carboxy-4-dimethyl-aminomethyl-5-hydroxy-6-bromoindolhydrochloride monohydrate) inhibits the reproduction of influenza A and B viruses in cell culture and protects against the death of mice infected flu virus.
  • Arbidol acts in the early stages of viral reproduction by inhibiting the fusion of the viral lipid membrane with cellular membranes and prevents the virus from penetrating into the cell. Antiviral activity of Arbidol has been proven in numerous clinical studies.
  • the present invention is based on the discovery of 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexyl-3-ethyloxycarbonyl-indole hydrochloride (hereinafter referred to as the preparation) effectively suppressing the reproduction of influenza A viruses and the ability to suppress the reproduction of influenza B viruses.
  • the preparation 5-hydroxy-4-aminomethyl-1-cyclohexyl-3-ethyloxycarbonyl-indole hydrochloride
  • the antiviral effect of the drug against influenza B viruses was demonstrated in an experiment to study the effect of the drug on the reproduction of influenza B viruses in the culture of MDSC cells (transplanted dog kidney tissue culture cells).
  • Tests of antiviral activity of the drug were carried out on strains of influenza B viruses in conditions of the same multiplicity of infection with the virus. Antiviral activity of the drug was studied on the basis of its ability to suppress the reproduction of viruses when used at a concentration of 10 ⁇ g / ml.
  • the anti-influenza drug Arbidol was used as a reference drug.
  • the study was carried out according to the following scheme: a preparation was applied to a monolayer of MDSC cells in a 96 well panel and Arbidol at a concentration of 10 ⁇ g / ml, incubated for 2-3 hours at 37 ° C, and then infected viruses with the same multiplicity. Panels were incubated for 24 hours at 37 ° C. Then, enzyme immunoassay was performed to determine the concentration of the virus. To this end, mouse monoclonal antibodies to influenza B viruses, horseradish peroxidase conjugate and antibodies to mouse antibodies, substrate for peroxidase were successively introduced into the wells of the panels. After stopping the reaction, the results were compared when comparing the density indices in the control (virus) and experimental wells (virus + drug). The results of the study of the effect of the drug on the reproduction of influenza B viruses are shown in Table 1.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармакологии и созданию лекарственных средств и может быть использовано для лечения гриппа, вызываемого вирусами гриппа В. Предложено средство против вируса гриппа В, представляющее собой гидрохлорид 5-гидрокси-4-аминометил-1- циклогексил-3-этилоксикарбонилиндол.

Description

Средство против вируса гриппа В
Изобретение относится к области медицины, а именно к фармакологии и созданию лекарственных средств и может быть использовано для лечения гриппа, вызываемого вирусами гриппа В.
Вирусы гриппа в 60-65% являются причиной эпидемических и инфекционных заболеваний в мире. По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) в мире, ежегодно болеют до 100 миллионов человек во время эпидемии гриппа и смертность от гриппа в разных возрастных группах колеблется от десятков до сотен случаев на 100 тысяч населения. Поскольку вакцинация, являющая основным средством борьбы с гриппом, не позволяет в значительном числе случаев предупредить заболеваемость населения гриппом, важным средством борьбы с этим заболеванием остаются этиотропные химиопрепараты, подавляющие репродукцию вируса. В настоящее время в мире используется несколько таких препаратов. К первому поколению относятся препараты адамантанового ряда: Амантадин (1-аминоадамантан гидрохлорид и его производное римантадин (альфа-метил- 1- адамантан-метиламин гидрохлорид), являющихся блокаторами ионных каналов, образованных М 2 белком вируса гриппа. Широко используемые препараты производные адамантана терапевтически и профилактически эффективны в отношении вируса гриппа А, но не эффективны в отношении вируса гриппа В (Douglas R.G. 1990. Prophylaxis and treatment of influenza. New Engl.J.Med., 322,443-450 Review, Hayden F.G.1996, Amantadine and rimantadine-clinical aspects. In: Richman, D.D.(Ed) Antiviral Drug Resistance. John Wiley and Sons, Ltd, New York, pp 43-51, Zlydnikov D.M., Kubar O.I., Kovaleva T.P. et al 1981. Study of rimantadine in the USSR: a review of the literature. Rev. Infect. Dis.3, 408-421) и кроме того вызывают возникновение ряда побочных эффектов. Препараты второго поколения, к которым относятся ингибиторы нейраминидазы занамивир, используемый в форме аэрозоля, и озельтамивир, применяемый в виде капсул или суспензии для детей, эффективны в отношении как вируса гриппа А, так и вируса гриппа В (Von Itzstein М., Wu, W-Y, Kok G.K.et al 1993 Rational design of potent sialidase-based inhibitors of influenza virus protection. Nature 363, 418-423, Kim C.U., Lew W., Williams M.A. 1997, Influenza neuraminidase inhibitors possessing a novel hydrophobic interactions in the enzyme active site: design, synthesis, and structural analysis of carbocyclic sialic acid analogues with potent anti-influenza activity. J. Am. Chem. Soc 1 19, 681-690) по их применению также часто сопряжено с возникновением побочных эффектов.
В России широкое распространение получил отечественный препарат Арбидол, созданный совместными усилиями ученых Медицинского Центра Химии лекарственных средств (ЦХАС-ВНИХФИ, г. Москва) и НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера (г. Санкт-Петербург). Антивирусный препарат Арбидол (1-метил-2-фенил-тиометил-3-карботокси-4- диметил-аминометил-5-гидрокси-6-бромоиндолгидрохлорид моногидрат) ингибирует репродукцию вируса гриппа А и В в культуре клеток и защищает от гибели мышей, инфицированных вирусом гриппа. Арбидол действует на ранних стадиях вирусной репродукции, ингибируя слияние вирусной липидной оболочки с клеточными мембранами, предотвращаяет проникновение вируса внутрь клетки. Противовирусная активность Арбидол а доказана в многочисленных клинических исследованиях.
Поскольку длительное применение противовирусных препаратов, как правило, приводит к усилению резистентности к ним вирусов гриппа и тем самым к снижению терапевтической эффективности, совершенно очевидно, что только новые препараты могут обеспечить прогресс в лечении гриппа.
Предлагаемое изобретение основано на обнаружении авторами у заявленного ими противогриппозного средства гидрохлорид 5- гидрокси-4-аминометил- 1 -циклогексил-3 -этилоксикарбонил- индол (далее препарат), эффективно подавляющего репродукцию вирусов гриппа А, способности подавлять репродукцию вирусов гриппа В. Указанный препарат имеет следующую структуру:
Figure imgf000005_0001
Противовирусное действие препарата в отношении вирусов гриппа В продемонстрировано в эксперименте по изучению влияния препарата на репродукцию вирусов гриппа В в культуре клеток МДСК (перевиваемые клетки культуры ткани почки собаки).
В предварительных экспериментах было исследовано цитотоксическое действие препарата для установления минимально токсической концентрации, которая составила 15 мкг/мл.
Испытания противовирусной активности препарата были проведены на штаммах вирусов гриппа В в условиях одинаковой множественности заражения вирусом. Противовирусная активность препарата изучена на основании его способности подавлять репродукцию вирусов при использовании в концентрации 10 мкг/мл.
В качестве препарата сравнения был использован противогриппозный препарат Арбидол. Исследование выполнялось по следующей схеме: на монослой клеток МДСК в 96 луночной панели вносили препарат и Арбидол в концентрации 10 мкг/мл, инкубировали 2-3 часа при 37°С, а затем заражали вирусами с одинаковой множественностью. Панели инкубировали 24 часа при 37°С. Затем осуществляли постановку иммуноферментного анализа для определения концентрации вируса. С этой целью в лунки панелей последовательно вносили мышиные моноклональные антитела к вирусам гриппа В, конъюгат пероксидазы хрена и антител к мышиным антителам, субстрат для пероксидазы. После остановки реакции проводили учет результатов при сравнении показателей плотности в контрольных (вирус) и опытных лунках (вирус + препарат). Результаты исследования влияния препарата на репродукцию вирусов гриппа В приведены в таблице 1.
Таблица 1
Сравнительная эффективность действия препарата и Арбидола на вирус гриппа В
Штаммы вируса Подавление репродукции вирусов гриппа В гриппа, % (препарат и Арбидол
10)мкг/мл)
Препарат Арбидол
В/Хабаровск/57/05 50,0 51,0
В/Москва/3/05 19,0 0
В/Москва/4/05 39,0 25,0
В/В ладимир/30/05 4,0 19,0
В/Москва/35/05 42,0 20,0 Кроме этого для оценки противовирусной активности препарата были определены концентрации (мкг/мл), ингибирующие вирусную репродукцию вируса гриппа В Москва 79/08 на 50% (ИК5о). Результаты определения ИК50 препарата для вируса гриппа В в клетках MDCK в сравнении с Арбидолом приведены в таблице 2.
Таблица 2
Противовирусная активность препарата в отношении вируса гриппа В в клетках MDCK
Figure imgf000007_0001
Из данных, приведенных в таблицах 1 и 2, видно, что препарат в отношении вируса гриппа В обладает специфической активностью, соизмеримой с активностью препарата сравнения - Арбидола.

Claims

Формула изобретения
Средство против вируса гриппа В, представляющее собой гидрохлорид 5 -гидрокси-4-аминометил- 1 -циклогексил-3 -этил- оксикарбонилиндол следующей структурной формулы:
Figure imgf000008_0001
PCT/RU2011/000775 2010-10-05 2011-10-04 Средство против вируса гриппа в WO2012047133A1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EA201370057A EA201370057A1 (ru) 2010-10-05 2011-10-04 Средство против вируса гриппа b

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2010140485/15A RU2440114C9 (ru) 2010-10-05 2010-10-05 Средство против вируса гриппа в
RU2010140485 2010-10-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2012047133A1 true WO2012047133A1 (ru) 2012-04-12

Family

ID=45785600

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2011/000775 WO2012047133A1 (ru) 2010-10-05 2011-10-04 Средство против вируса гриппа в

Country Status (3)

Country Link
EA (1) EA201370057A1 (ru)
RU (1) RU2440114C9 (ru)
WO (1) WO2012047133A1 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2564919C1 (ru) * 2014-06-03 2015-10-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Гамаветфарм" Противовирусное средство

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007120079A2 (fr) * 2006-04-18 2007-10-25 Obschestvo S Ogranichennoy Otvetstvennostju 'mbf' Dérivés de 4-aminométhyl-6-brome-5-hydroxyindol-3-carboxylates
WO2009131493A2 (ru) * 2008-04-23 2009-10-29 Общество С Ограниченной Ответственностью "Биhatex" Производные 5-гидpoкcи-4-aминoмeтил-l-циклoгeкcил (или циклoгeптил)--3-aлкoкcикapбoнилиндoлoв, их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противовирусной активностью, и способ их получения

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007120079A2 (fr) * 2006-04-18 2007-10-25 Obschestvo S Ogranichennoy Otvetstvennostju 'mbf' Dérivés de 4-aminométhyl-6-brome-5-hydroxyindol-3-carboxylates
WO2009131493A2 (ru) * 2008-04-23 2009-10-29 Общество С Ограниченной Ответственностью "Биhatex" Производные 5-гидpoкcи-4-aминoмeтил-l-циклoгeкcил (или циклoгeптил)--3-aлкoкcикapбoнилиндoлoв, их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противовирусной активностью, и способ их получения

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BORISKIN YURY S ET AL.: "Arbidol: a broad-spectrum antiviral that inhibits acute and chronic HCV infection", VIROLOGY JOURNAL, vol. 3, 2006, pages 56, XP021019361, Retrieved from the Internet <URL:http://www.virologyj.com/content/3/1/56> DOI: doi:10.1186/1743-422X-3-56 *
GLUSHKOV R.G. ET AL.: "Mechanisms of arbidole's immunomodulating action", VESTN ROSS AKAD MED NAUK, 1999, pages 36 - 40 *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2440114C1 (ru) 2012-01-20
RU2440114C9 (ru) 2012-06-27
EA201370057A1 (ru) 2013-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Zarubaev et al. Broad range of inhibiting action of novel camphor-based compound with anti-hemagglutinin activity against influenza viruses in vitro and in vivo
KR102607599B1 (ko) 인플루엔자의 치료 방법
Lee et al. Targeting the host or the virus: current and novel concepts for antiviral approaches against influenza virus infection
Boltz et al. Drugs in development for influenza
Smee et al. Treatment of influenza A (H1N1) virus infections in mice and ferrets with cyanovirin-N
JP6952379B2 (ja) 急性ウイルス性呼吸器疾患を治療するための経鼻医薬組成物
EA037529B1 (ru) Способ получения соединения для ингибирования репликации вирусов гриппа
Haasbach et al. Antiviral activity of the proteasome inhibitor VL-01 against influenza A viruses
RU2435582C1 (ru) Средство против вируса гриппа в
US20090318379A1 (en) Statins for the Treatment of Viral Influenza Infections
TWI453026B (zh) 魚針草萃取物及其純化物抗流感病毒之用途
WO2012047133A1 (ru) Средство против вируса гриппа в
Kakuta et al. Efficacy of a single intravenous administration of laninamivir (an active metabolite of laninamivir octanoate) in an influenza virus infection mouse model
JP2013512222A (ja) シアロキメラ化合物
WO2017201030A1 (en) Methods of treating viral infection
WO2014146218A1 (zh) 马替麦考酚酯或其盐类用于制备抗流感病毒之药物的用途
RU2537025C1 (ru) Лекарственное средство на основе дииндолилметана и его применение для лечения гриппа и респираторных вирусных инфекций
Mohan et al. Host-directed therapy: a new arsenal to come
RU2530554C1 (ru) Применение 1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илиден-аминоэтанола в качестве ингибитора репродукции вируса гриппа
RU2444363C2 (ru) Противовирусное средство для профилактики и лечения клещевого энцефалита
RU2568849C1 (ru) Средство, представляющее собой амид глицирризиновой кислоты с 5-аминоурацилом, проявляющее противовирусную активность в отношении вируса гриппа a/h1n1
RU2580305C1 (ru) ПРОТИВОВИРУСНОЕ СРЕДСТВО НА ОСНОВЕ СУХОГО ЭКСТРАКТА ЛИШАЙНИКА Cetraria islandica
WO2007089562A2 (en) Compositions and methods for the treatment of viral infections
RU2464033C1 (ru) Усниновая кислота и ее окисленное производное в качестве ингибиторов репродукции вируса гриппа
US20240041823A1 (en) Use of mycolactone (mln) and derivatives thereof for treatment of microbial infections

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 11830989

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201370057

Country of ref document: EA

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 11830989

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1