CS235177B1 - 4-Karboxyalkylamino-l,3-dimethyl-lH-pyrazolo(3,4-b jchinollny a způsob jejích přípravy - Google Patents

Abstract

Vynález se týká 4-karboxylalkylamino-l,3- -dimethyl-lH-pyrazolo( 3,4-b jchinolinů obecného vzorce I kde n je 1 nebo 2 a způsobu jejich přípravy. Tyto nové, dosud nepopsané látky vykazují protivirovou aktivitu proti viru A2-Honkong a proti viru encefalomyokarditldy u myší.

Description

Vynález se týká 4-karboxylalkylamino-l,3-dimethyl-lH-pyrazolO' (3,4-b) chinolinů obecného vzorce I

kde n je 1 nebo 2. Vynález se týká rovněž způsobu přípravy látek obecného vzorce I.

Tyto nové, dosud nepopsané látky, vykazují protivirovou aktivitu proti viru A2-Honkong a proti viru encefalomyokarditidy (EMC) u myší.

Sloučeniny obecného vzorce I lze podle vynálezu připravit reakcí o sobě známého 4-chlor-l,3-dimethyl-lH-pyrazolo (3,4-b Jchinolinu [Stein R. G., Biel J. H.: J. Med. Chem. 13, 153 (1973)] s příslušnou aminokyselinou, výhodně s přebytkem 0,1 molárním, ve fenolu při teplotě 80 °C až 120 °C, výhodně při teplotě 100 °C.

Sloučeniny obecného vzorce I lze také připravit zmýdelněním 4-alkoxykarbonylalkylamino-l,3-dimethyl-lH-pyrazolo (3,4-b) chinolinů, kde alkoxy je methoxy, ethoxy nebo propoxy a alkyl je methyl nebo ethyl, vodné methanolickým roztokem hydroxidu sodného při teplotě 0 až 30 °C.

Uvedené sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, patří do skupiny látek s protivirovým účinkem. Uvedené sloučeniny byly hodnoceny ve formě hydrochloridů proti viru A2-Honkong a proti viru encefalomyokarditidy (EMC) u myší.

Hodnocení účinnosti proti viru chřipky A2-Honkong u myší:

Byly užity samice bílých myší SPF (Velaz) o hmotnosti 10 až 11 g. Virus byl aplikován myším v lehké etherové narkose intranasálně. Množství LDso viru bylo stanoveno v samostatném pokuse a bylo vypočítáno podle REEDA a MUENCHA (Reed L. J., Muench H.: Amer. J. Hyg. 27, 493 (1938)]. Pro každou koncentraci viru bylo užito 7 myší. Neléčené myši hynuly na pneumonii podle použité koncentrace viru 3 až 10 dní po infekci. Zkoušené látky byly suspendovány pomocí monoesteru kyseliny olejové s tripolyethylenglykolanhydrosorbitetherem (Tween 80).

Zvířatům byly látky aplikovány per os sondou, nebo byly podávány subktutánně do řasy kůže na hřbetu vždy v objemu 0,2 mililitrů. Myši byly léčeny perorálně nebo subkutánně 2 X denně po dobu 5 dní (1 den před a 4 dny po infekci). Denní dávka byla 2 X 150 mg/kg. Účinnost byla posuzována podle prodloužení průměrné doby přežití v porovnání s neléčenou kontrolou.

Po subkutánním podání byla účinná sloučenina obecného vzorce I, kde n je 1 (prodlužuje dobu přežití proti 5 LDso viru o 23 % a proti 50 LDso viru o 74 %). Po perorálním podání je účinná sloučenina obecného vzorce I, kde n je 2 (prodlužuje dobu přežití proti 50 LDso viru o 23,5 %).

Hodnocení proti viru EMC u myší:

Byly užity samice bílých myší SPF (Velaz) o hmotnosti 10 až 11 g. Virus byl myším aplikován subkutánně v objemu 0,2 ml do záhybu kůže zad. Neléčené myši hynuly v závislosti na koncentraci viru 3 až 7 dní po infekci. Množství viru bylo stanoveno způsobem uvedeným u hodnocení účinnosti proti viru chřipky. Subkutánní léčba byla prováděna čtyřmi dávkami po 100 mg/kg vždy 28, 22, 2 hodiny před a 2 hodiny po infekci. Perorální léčba byla provedena 24 hodin před Infekcí jenorázovou dávkou 400 mg/kg. Vyhodnocení účinnosti bylo prováděno stejně jako při hodnocení účinnosti látek proti viru chřipky.

Po subkutánním podání byla účinná sloučenina obecného vzorce I, kde n je 2 (prodlužuje dobu přežití proti 50 LDso viru o 80%). Po perorálním podání sloučenina obecného vzorce I, kde n je 1, prodlužuje dobu přežití proti 50 LDso viru o 15 %, sloučenina obecného vzorce I, kde n je 2, prodlužuje dobu přežití proti 50 LDso viru o 16 %.

Jak plyne z uvedených údajů, jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde n je 1 nebo 2, účinné proti viru A2-Honkong a proti viru EMC u myší. Způsob přípravy je jednoduchý a poskytuje žádané produkty v uspokojivých výtěžcích. Bližší podrobnosti vyplývají z následujích příkladů provedení. Uvedené příklady vynález pouze ilustrují, nikoliv omezují

Příklad 1

Hydrochlorid 4- (2-karboxyethylamino) -1,3-dimethyl-lH-pyrazolo (3,4-b J chinolinů

Směs 2,32 g 4-chlor-l,3-dimethyl-lH-pyrazolo(3,4-b)chinolinů (10 mmolj, 1,09 g 3-aminopropionové kyseliny (12 mmol) a 10 gramů fenolu byla míchána 6 hodin při teplotě 100 °C. Reakční směs byla zředěna 25 mililitry ethanolu a po ochlazení byl roztok srážen etherem. Nerozpustný podíl byl odsát, promyt etherem a překrystalován z ethanolu. Bylo získáno 2,28 g látky (71,7 %) o t. t. 297,2 až 300,0 °C.

Příklad 2

Hydrochlorid 4-karboxymethylamino-l,3-dimethyl-lH-pyrazolo (3,4-b) chinolinů

Směs 1,67 g hydrochloridu 4-ethoxykarbonylmethylamino-l,3-dimethyl-lH-pyrazolo235177 (3,4-bjchinolinu (5 mmol), 30 ml 1,5 M roztoku hydroxidu sodného a 30 ml methanolu byla míchána 5 hodin při teplotě 20 °C. Vzniklý roztok byl okyselen kyselinou octovou, vyloučená látka byla odsáta a promyta vodou. Surová látka byla za horka rozpuštěna v 90% vodném ethanolu a roztok byl okyselen kyselinou chlorovodíkovou. Krystaly vyloučené po ochlazení byly promyty malým množstvím ethanolu. Překrystalováním z 90 procentního vodného ethanolu bylo získáno 1,1 g látky (71,7%j o t. t. 298 až 304 °C.

Claims (3)

1 vzorce I, kde n je 2, vyznačující se tím, že se zahřívá 4-chlor-l,3-dimethyl-lH-pyrazolo(3,4-b)chinolin s 3-aminopropionovou kyselinou, výhodně s 0,1 molárním přebytkem, ve fenolu, na teplotu 80 až 120 °C, výhodně na teplotu 100 °C.

1. 4-Karboxyalkylamino-l,3-dimethyl-lH-pyrazolo( 3,4-b jchlnoliny obecného vzorce I kde n je 1 nebo 2.

2. Způsob přípravy sloučeniny podle bodu

YNÁLEZU

3. Způsob přípravy sloučenin podle bodu 1 vzorce I, kde n je 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se zmýdelní příslušný 4-alkoxykarbonylalkylamino-l,3-dimethyl-lH-pyrazolo(3,4-b)chinolin, kde alkoxy je methoxy, ethoxy nebo propoxy, s výhodou ethoxy a alkyl je methyl nebo ethyl, vodně methanolickým roztokem hydroxidu sodného při teplotě 0 až 30 °C, výhodně při teplotě 20 °C.