CS233445B1 - Substituovaná 4-anilino-1,3-dimethyl-1M-pyrazolo/3,4-b/cMholiriy a způsoby jejich přípravy - Google Patents
Substituovaná 4-anilino-1,3-dimethyl-1M-pyrazolo/3,4-b/cMholiriy a způsoby jejich přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CS233445B1 CS233445B1 CS837872A CS787283A CS233445B1 CS 233445 B1 CS233445 B1 CS 233445B1 CS 837872 A CS837872 A CS 837872A CS 787283 A CS787283 A CS 787283A CS 233445 B1 CS233445 B1 CS 233445B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dimethyl
- methoxy
- hydrogen
- pyrazolo
- virus
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 title description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 title description 2
- BPDFZEVHFDBOTO-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-N-phenylpyrazol-4-amine Chemical class N(C1=CC=CC=C1)C=1C(=NN(C1)C)C BPDFZEVHFDBOTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- -1 hydroxy, methoxy, propyloxy, cetyloxy, ethoxycarbonylmethoxy, dimethylamino, carboxy Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- GZMROABBOYGIOA-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-n-phenylpyrazolo[3,4-b]quinolin-4-amine Chemical class C=12C(C)=NN(C)C2=NC2=CC=CC=C2C=1NC1=CC=CC=C1 GZMROABBOYGIOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 abstract description 23
- 241000700605 Viruses Species 0.000 abstract description 17
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- CLRNUDVGJVDYTG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1,3-dimethylpyrazolo[3,4-b]quinoline Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=C3C(C)=NN(C)C3=NC2=C1 CLRNUDVGJVDYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 241000710188 Encephalomyocarditis virus Species 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMVOXQPQNTYEKQ-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-amine Chemical group C1=CC(N)=CC=C1C1=CC=CC=C1 DMVOXQPQNTYEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- XGNXYCFREOZBOL-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2OCOC2=C1 XGNXYCFREOZBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNTGIJLWHDPAFN-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCBr HNTGIJLWHDPAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGDHZCLREKIGKJ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1OC LGDHZCLREKIGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBTBFTRPCNLSDE-UHFFFAOYSA-N 3,7-bis(dimethylamino)phenothiazin-5-ium Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 RBTBFTRPCNLSDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 101100369915 Drosophila melanogaster stas gene Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-1,4-phenylenediamine Chemical compound CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTCLCSCHTACERP-AWEZNQCLSA-N N-[(1S)-1-[3-chloro-5-fluoro-2-[[2-methyl-4-(2-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)quinolin-8-yl]oxymethyl]phenyl]ethyl]-2-(difluoromethoxy)acetamide Chemical compound C1=C(C=C(C(=C1Cl)COC1=CC=CC2=C(C=3N(N=CN=3)C)C=C(C)N=C12)[C@@H](NC(=O)COC(F)F)C)F ZTCLCSCHTACERP-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- IBGBOGKPIMZRRU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-aminophenoxy)acetate Chemical compound CCOC(=O)COC1=CC=C(N)C=C1 IBGBOGKPIMZRRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCBZRJODKRCREW-UHFFFAOYSA-N m-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC(N)=C1 NCBZRJODKRCREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- GWFPMSIIVJMYRZ-UHFFFAOYSA-N n-(4-amino-2-methylphenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(N)C=C1C GWFPMSIIVJMYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIVSXNOTCMZTDX-UHFFFAOYSA-N n-(4-methoxyphenyl)-1,3-dimethylpyrazolo[3,4-b]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC1=C(C(C)=NN2C)C2=NC2=CC=CC=C12 CIVSXNOTCMZTDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000011421 subcutaneous treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02W—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES RELATED TO WASTEWATER TREATMENT OR WASTE MANAGEMENT
- Y02W10/00—Technologies for wastewater treatment
- Y02W10/10—Biological treatment of water, waste water, or sewage
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Vynález se týká substituovaných
4-anilino-1,3-dimethyl-1 H-pyrazolo/3,4-b/
ohinolinů obecného vzorce I
HN
Ί
CH, (I)
CH3
ye kterém R1 značí hydroxyskupinu, methoxyskupinu,
propyloxýskupinu, cetyloxyskuplnu,
ethoxykarbonylmethoxyskupinu,
dimethylaminoskupinu, karboxyskupinu nebo
fenylskupinu a R2 značí atom vodíku,
nebo R1 je atom vodíku a R2 je methoxyskupina,
nebo R1 i R2 je methoxyskupina,
nebo R1 je acetamidoskupina-a R2 je
methylskupina, nebo R1 a R2 spolu tvoři
methylendioxyskupinu. Tyto nové, dosud
nepopsané látky vykazuji protivirovou
aktivitu proti viru chřipky A2-Honkong,
proti viru encefalomyokardltidy a proti
viru vakcinie u myší.
Description
Vynález se týká substituovaných 4-enÍlino-1,3-dimethyl-1H-pyrazolo/3,4-b/chinoliňů obecného vzorce I
ve kterém R1 značí hydroxyskupinu, methoxyskupinu, propyloxyskupinu, cetyloxyskupinu, ethoxykarbonylmethoxyskuplnu. dimethylaminoskupinu, karboxyskupinu nebo fenyiskupinu a
R2 značí atom vodíku, nebo R je atom vodíku a R2 je methoxyskupina, nebo R i R2 je
2 1 2 * methoxyskupina, nebo R je acetamidoskupina a R je methyl skupina, nebo R a R spolu tvoří methylendioxyskupinu. Vynález se rovněž týká způsobu přípravy substituovaných 4-anilino-1,3-dimethyl-1H-pyrazolo/3,4-b/ chlnolinů obecného vzorce 1.
. Tyto nové, dosud nepopsané látky, vykazují proti virovou aktivitu proti viru chřipky A2-Honkong, proti viru encefálomyokarditidy a proti viru vakcinie u myěí. *
Sloučeniny obecného vzorce I lze podle vynálezu připravit reakci o sobě známého 4-chlor-1,3-dimethyl-lH-pyrazolo/3»4-b/-chinolinu Jstein R. 0., Biel J. H, í J. Med.
Chem. 13, 153 O973j] s příslušným derivátem anilinu ve fenolu při teplotě 80 °C až 120 °C, výhodně při teplotě 100 °C. Sloučeniny obecného vzorce 1, kdeR’ je propyloxyskupina nebo eetyloxyskupina a R2 je atom vodíku, lze podle vynálezu připravit alkylací sloučeniny .
' i o obecného vzorce 1, kde R je hydroxyskupina a R je atom vodíku, odpovídajícím alkylbromidem v acetonu za přítomnosti bezvodého uhličitanu draselného a výhodně za přítomnosti jodidu draselného.
Uvedené Sloučeniny podle vynálezu patří do skupiny látek s protivirovými účinky. Uvedené sloučeniny byly hodnoceny ve formě hydrochloridů proti voru A2-Honkong a proti viru encefálomyokarditidy (EMC) u myěí. U některých sloučenin byle xjiělována i účinnost proti viru vakcinie u myěí.
Hodnocení účinnosti proti viru chřipky A2-Honkong u myěí:
Byly užity samice bílých myěí SPF (Velaz) o hmotnosti 10 až 11 g. Virus byl aplikován myěím v lehké etherové narkose intranásálně. Množství LD^q viru bylo stanoveno v samostatném pokuse a bylo vypočítáno podle REEDA a MUENCHA / Řeed L. J., Muench H.: Amer. J. Hyg. 27, 493 (1938)/. Pro každou koncentraci viru bylo užito 7 myěí. Neláčené myěi hynuly na pneumonii podle použité koncentrace viní 3 ež 10 dní po infekci. Zkouěené látky byly suspendovány pomocí mono esteru kyseliny olejové s tripolyethylenglykolanhydrosorbitetherem (Tween 80). Zvířatům byly látky aplikovány per os sondou, nebo byly podávány subkutánně do řasy kůže na hřbetu vždy v objemu 0,2 ml. Mygi byly léčeny perorálně nebo subkutánně 2 x denně po dobu 5 dní (1 den před a 4 dny po infekci). Cenní dávka byla , x 150 mg/kg. Účinnost byla posuzována podle prodloužení, průměrné doby přežití v porovnání s neléčenou kontrolou. ,
Po perorálním podání byly účinné sloučeniny obecného vzorce 1, kde R1 je methoxyskupina a R2 je atom vodíku (prodlužuje dobu přežití mySí proti 5 viru o 50 56), kde
R1 hydroxyskupina a R2 je atom vodíku (prodlužuje dobu přežiti myěi proti 5 LD5q viru o 66 Sé a proti 50 LC^q viru o 15 %) a kde R1 a R2 spolu tvoří methyl endioxy skupinu (prodlužuje dobu přežití myěí proti 5O.LDgQ viru o 25 %).
Sloučeniny obecného vzorce I, které mají účinnost proti viru chřipky A2-Honkong u myší po subkuténním podání, jsou shrnuty v tabulce 1 a jsou uvedeny v proudloužení průměrné doby přežití v %.
Tabulka I
| R1 | R2 | 0.5 ld50 (%) | 5 LD50 (%) | 50 LD50 (%) |
| OCH3 | H | 59 | - | 46 |
| NÍCH3)2 | H | - | - | 105 |
| COOH | H | - | 35 | 49 |
| OH | H | - | 46,5 | 70 |
| OC3H7 | H | - | 61 | - |
| OC16H33 | H | - | 63 | - |
| -o-ch2-o- | - | 44 | - | |
| 0CH2C00C2H5 | H | - | 75 | |
| H | och3 | 60 | 60 | 0 |
| OCH3 | och3 | 49 | 44 | 0 |
| C6H5 | Η | 21 | 37,5 | 0 |
Vysvětlivky k tabulce 1:
-......nebylo zkoušeno
Hodnocení proti viru EMC u myší:
*
Byly užity aemice bílých myší SPF (Velaz) o hmotnosti 10 až 11 g. Virus byl myším aplikován sublcutánnš v objemu 0,2 ml do záhybu kůže zad. NeléSené myši hynuly podle koncentrace použitého viru 3 až 7 dní po infekci. Subkuténní léčba byla prováděna čtyřmi dávkami po 100 mg/kg vždy 28, 22, 2 hodiny před a 2 hodiny po infekci. Perorální léčba byla provedena 24 hodin před infekcí jednorázovou dávkou 400 mg/kg. Stanovení množství použitého viru a vyhodnocení účinnosti látek provedeno stejně jako při hodnocení účinnosti proti viru chřipky A2-Honkong.
Účinnost sloučenin obecného vzorce I proti viru EMC u myší po perorálním (p. o.) a subkuténním (a. p.) podání těchto látek je uvedena v tabulce II v prodloužení průměrné doby přežiti myší v % po aplikaci dévky 5 LD^q viru.
Tabulka II
| R1 | R2 | p. O· (%) | Se C* W |
| OH | H | 0 | 66 |
| oc3h7 | H | 32 | 33 |
| OC16H33 | H | 47 | 83 |
| -o-ch2-o- | 47 | 95 | |
| 0CH2C00C2H5 | H | 50 | 100 |
| NHC0CH3 | ch3 | 0 | 40 |
| C6«5 | H | 0 | 36 |
233445 4
Hodnocení proti viru vakcinie u myší:
Virus vakcinie jako lyofilisované vakcina Sevac (ÚSOL Praha). Vakcina obsahuje 5x10? jednotek viru v 1 ml. Byly užity samice bílých myší SPF (Velaz) o hmotnosti 15 g. Virus byl mySím aplikován intravenósně, v objemu 0,1 ml bylo podáno 1,25 x 10^ jednotek viru, které způsobily u neléčených myší tvorbu přibližné '00 nekrotických lesí na ocase 6 až é dní po infekci. Pro snadnější počítání lesí byly ocasy barveny roztokem obsahujícím 1 % fluoreaceinu a 0,5 % methylenové modři, který barvil nekrotiokou tkáň. Kožní lese se po 14 dnech samovolně hojily a příznaky onemocnění mizely. Léčba byla prováděna stejným způsobem jako u hodnocení účinnosti proti viru EMC. Účinnost byla hodnocena podle procenta snížení počtu nekrotických lesí v porovnání s neléčenou kontrolou.
Účinnost proti viru vakcinie u myší byla stanovena u Sloučenin obecného vzorce I, kde R1 je methoxyekupina a nebo dimethylamino skupina a R2 je atom vodíku. Sloučenina 1 2 obecného vzorce I, kde R je dimethylamino skupina a R je atom vodíku, snižuje počet lesí po perorálním podáni o .82 % a po subkutánním podání o 74 %. ’ ♦
Jak plyne z uvedených údajů, jsou sloučeniny obecného vzorce I účinné proti viru A2-Honkong, proti viru EMC a proti viru vakcinie u mySí, Způsob přípravy je jednoduchý a poskytuje žádané produkty v uspokojivých výtěžcích. Bližěi podrobnosti vyplývají z následujících příkladů provedení. Uvedené příklady vynález pouze ilustrují, nikoliv omezují.
Přikladl
4-(4-methoxyanilino)-1,3-dimethyl-1H-pyrazolo/3,4-b/chinolin
Směs 2,32 g 4-chlor-l,3-dimethyl-lH-pyrazolo/3,4-b/chinolinu (10 mmol), 1,35 g 4-methoxyanilinu (11 mmol) a 15 g fenolu byla míchána 1 hodinu při teplotě 100 °C.
Reakční směs byla vlita do 100 ml 2M roztoku hydroxidu sodného, nerozpustný podíl byl odsát, promyt vodou a poté za varu rozpuětěn ve 200 ml 10% kyseliny octové. Filtrát po odfiltrování nerozpustného podílu byl ochlazen a zalkalizován 3M roztokem hydroxidu sodného. Vyloučená látka byla odsáta, promyta vodou a překrystalovéna z 3.0% vodného dimethylformamidu. Bylo získáno 2,2 g látky (69,2 %) o t.t. 154,4 až 155,4 °C. Po rozpuštění v ethanolu byla látka běžným způsobem převedena na hydrochlorld o t. t.
201,1 až 202,4 °C.
»
Příklad 2
4- (4-H.methylaminoanilino)-1,3-dimethyl-1 H-pyrazolo/3,4-b/ chinolin
Stašs 1,16 g 4-chlor-l, 3-dimethyl-IH-pyrazolo/3,4-b/chinolinu (5 mmol),0,75 g 4-dimethylaminoanilinu (5,5 mmol) a 7 g fenolu byla 1 hodinu míchána při teplotě 100 °C Po zředění 25 ml ethanolu byl roztok srážen etherem, sraženina byla promyta etherem a rozpuštěna ve vodě okyselené několika kapkami kyseliny chlorovodíkové. Nerozpustný podíl byl odfiltrován a filtrát byl zalkalizován 2M roztokem hydroxidu sodného na pří 10. Vyloučená látka byla odsáta a promyta vodou. Po rozpuštění v ethanolu byl modrý roztok prolit sloupeem 100 g silikagélu (Kieselgel 60 Merck). Slutý roztok prošlý sloupcem byl odpařen k suchu, bylo získáno 1,33 g látky (80,3 %) 0 t.t. 79,6 °C až 81,3 °C, Odparek byl rozpuštěn za horka v 10 ml ethanolu a roztok byl okyselen několika kapkami ethanollckého chlorovodíku. Krystaly vyloučené po ochlazení byly odsáty a překrystalovény z ethanolu. Bylo získáno 1,52 g látky (75,2 %) o t.t. 237,9 °G až 239,7 °C.
Příklad 3
Hydrochlorid 4-(4-hydroxyanilino)-1,3-dimethyl- 1H-pyrazolo-/3,4-b/chinolinu
Směs 2,32 g 4~chlor-1,3-dimethyl- IH-pyrazolo/3,4-b/chlnolinu (10 maol), 1,21 g 4-amino fenolu (11 mmol) a 15 g fenolu byla míchána 1 hodinu při teplotě 100 ^G, Po zředění 50 ml ethanolu byla směs srážena etherem. Nerozpustný podíl byl odsát, promyt etherem a překrystálován z ethanolu. Bylo získáno 3,1 g látky (91,0%) o t, t. 346 °c ež 352 °C (za rozkladu).
Přiklad 4
Hydrochlorid 4-(4-ethoxykarbonylmethoxyanilino)-1,3-dimethyl- 1H-pyrazolo/3,4-: b/chinolinu
Směs 2,78 g 4-chlor-l ,3-dimethyl-1H-pyrazolo/3,4-b/chinolinu (12 maol), 2,55 g 4-ethoxykarbonylmethoxyanilinu (13 mmol) a 20 g fenolu byla míchána 2 hodiny při teplotě 100 °C. Stejným způsobem zpracování, jako je uvedeno v příkladu 3, bylo získáno 2,95 g látky (57,6 «) o t.t. 199,2 °C až 203,8 °C.
Příklad 5
Hydrochlorid 4-(4-karboxyanilino)-1,3-dimethyl- 1H-pyrazolo-/3,4-b/chinolinu .
Směs 2,32 g 4-chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazolo/3,4-b/chinolinu (10 mmol), 1,65 g 4-aminobenzoové kyseliny (12 mmol) a 15 g fenolu byla 8 hodin míchána při teplotě 100 ?C. Po zředění 50 ml ethanolu byla směs srážena etherem. Nerozpustný podíl byl odsát, promyt etherem a povařen v acetonu. Bylo získáno 2,7 g látky (73,2 %) o t.t. 308 °C až 310 °C.
Přiklad6
Hydrochlorid 4-(4-bifenylamino)-1,3-dimethyl-IH-pyrazolo/3,4-b/-chinolinu
Směs 1,85 g 4-chlor-1,3-dimethyl- IH-pyrazolo/3,4-b/chinolinu (8 mmol), 1,49 g 4-aminobifenylu (8,8 mmol) a 10 g fenolu byla 4 hodiny míchána při teplotě 100 ?C.
Způsobem zpracování, uvedeným v příkladu 3, bylo získáno 1,8 g látky (56,1 %) o t.t.
207,3 °C až 211,8 °C.
Příklad 7
Hydrochlorid 4-(3-methoxyanilino)-1,3-dimethyl- 1H-pyrazolo-/3,4-b/chinolinu
Směs 0,46 g 4-chlor-1,3-dimethyl-IH-pyrazolo/3,4-b/chinolinu (2 mmol)', 0,26 g 3-methoxyanilinu (2,1 mmol) a 3 g fenolu byla míchána 2 hodiny při teplotě 100 °C.
Stejným způsobem zpracování, jako je uvedeno v příkladu 3, bylo získáno 0,44 £ látky o t.t. 151,0 až 154,7 °C.
Příklad 8
Hydrochlorid 4-(3,4-dimethoxyanilino)-1,3-dimethyl- 1H-pyrazolo/3,4-b/chinolinu
Směs 1,74 g 4-chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazolo/3,4-b/chinolinu (7;5 maol), 1,26 g 3, 4-dimethoxyanilinu (8,25 mmol) a 10 g fenolu byla míchána 2 hodiny při teplotě 100 °C. Stejným způsobem zpracování, jako je uvedeno v příkladu 3, bylo získáno 1,82 g látky (63,0 %) o t.t. 208,6 °C až 218,7 °C (za rozkladu).
Příklad 9
Hydrochlorid 1, 3-dimethyl-4-( 3,4-methylendioícyanilino)-lH-pyrazolo/3,4-b/chinolinu
Směs 2,32 g 4-chlor-1,3-dlmethyl-1H-pyrazolo/3,4-b/chinolinu (10 mmol), 1,51 g 3,4-methylendioxyanilinu (11 mmol) a 15 g fenolu byla míchána 1 hodinu při teplotě 100 °C. Stejným způsobem zpracování, jako je uvedeno v příkladu 3,.bylo získáno 3,1 g. látky (84,0 %) o t.t. 251,0 °C až 252,8 °C.
Přikladlo
Hydrochlorid 4-(4-acetamido-3-methylanilino)-1,3-dimethyl-1H-pyrazolo/3,4-b/chinolinu
Směs 2,32 g 4-chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazolo/3,4-b/chinolinu (10 mmol), 1,8 g 5-amino-2-acetamido toluenu (11 mmol) a 15 g fenolu byla míchána 1 hodinu při teplotě 100 °C. Stejným způsobem, jako je uvedeno v příkladu 3, bylo získáno 2,32 g látky (58,6 %) o t.t. 238,6 °C až 241,8 °C.
Přikladli
Hydrochlorid 1,3-dimethyl-4-(4-propoxyanilino)- 1H-pyrazolo-/3,4-b/chinollnu
K suspensi 1,7 g hydrochloridu 4-(4-hydroxyanilino)-1,3-dimethyl-1H-pyrazolo/3,4-b/ chinolinu (5 mmol) ve 150 ml suchého acetonu bylo přidáno 2,05 g bezvodého uhliSitanu draselného a 0,15 g jodidu draselného a 10,7 g propylbromidu (5,5 mmol). Směs byla 80 hodin vařena pod zpětným chladičem za míchání. Po odpaření k suchu byl odparek extrahován chloroformem po zředění 25 ml vody. Extrakt byl vytřepán 5% roztokem hydroxidu sodného a suSen síranem hořečnatým. Filtrát po odpaření k suchu byl rozpuštěn ve 2-propanolu a okyselen kyselinou chlorovodíkovou. Krystaly vyloučené po ochlazení byly odsáty a překrystalovány z ethanolu. Bylo získáno 0,97 g látky (50,7 %).o t.t. 199 °C až 202,6 °C.
Příklad 12
Hydrochlorid 4-(4-cetyloxyanilino)-1,3-dimethyl-1H-pyrazolo/3,4-b/chiholinu
Z 1,7 g hydrochloridu 4-(4-hydroxyanilino)-1,3-dimethyl-1H-pyrazolo/3,4-b/chinolinu (5 mmol) a 1,7 g cetylhromidu (5,5 mmol) bylo způsobem, popsaným v příkladu 11, získáno 1,15 g látky (40,6 %) o t.t. 170,1 °C až 176,5 '°C. Látka byla získána srážením etherem z roztoku v ethylacetátu.
Claims (3)
- předmEt vynálezu1. Substituované 4-anilino-1,3-dimethyl- 1H-pyrazolo/3>4-b/chinoliny obecného vzorce !(I) kde R1 je methoxyskupina, hydroxyskupina, propyloxyskupina, cetyloxyskupina, ethoxykerbonylmethoxyakupína, dimethylaminoskupina, karboxyskupina nebo fenylskupina a R2 je atom vodíku,12 12 nebo kde R je atom vodíku a R je methoxyskupina, nebo kde R i R je methoxyskupina, , 2 12 nebo kde R je acetamidoskupina a R je methyl skupina, nebo kde R a R spolu tvoří ethylendioxyskupinu.
- 2. Způsob přípravy sloučenin podle bodu 1 vzorce I, kde R je methoxyskupina, hydroxyskupina, ethoxykarbonylmethoxyskupina, dimethylaminoskupina, karboxyskupina nebo fenyl slňipina a R2 je atom vodíku, nebo kde R1 je atom vodíku a R2 je methoxyskupina, nebo kde R1 i R2 je methoxyskupina, nebo kde R1 je acetamidoskupina a R2 je methylskupina, nebo kde R a R apelu tvoří methylendioxyskupinu, vyznačující se tím, že se 4-chlor-1,3-dimethyl-1H-pyrazolo/3,4-b/chlnolin zahřívá s pří služným derivátem anilinu, výhodně s 0,1 molární· přebytkem, ve fenolu na teplotu 80 °C až 120 °c, výhodně na teplotu ioo °c.
- 3, Způsob přípravy sloučenin podle bodu 1 vzorce I, kde R1 je propyloxyskupina nebo cetyloxyskupina a R2 je atom vodíku, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vsorce I, kde R1 je hydroxyskupina a R2 je atom vodíku, alkyluje odpovídajícím álkylbroaidem, kde alkyl je propyl nebo cetyl, -výhodně v 0,1 molárním přebytku, v acetonu za přítomnosti bezvodého uhličitanu draselného, s výhodou za přítomnosti jodidu draselného.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS837872A CS233445B1 (cs) | 1983-10-26 | 1983-10-26 | Substituovaná 4-anilino-1,3-dimethyl-1M-pyrazolo/3,4-b/cMholiriy a způsoby jejich přípravy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS837872A CS233445B1 (cs) | 1983-10-26 | 1983-10-26 | Substituovaná 4-anilino-1,3-dimethyl-1M-pyrazolo/3,4-b/cMholiriy a způsoby jejich přípravy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS233445B1 true CS233445B1 (cs) | 1985-03-14 |
Family
ID=5428610
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS837872A CS233445B1 (cs) | 1983-10-26 | 1983-10-26 | Substituovaná 4-anilino-1,3-dimethyl-1M-pyrazolo/3,4-b/cMholiriy a způsoby jejich přípravy |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS233445B1 (cs) |
-
1983
- 1983-10-26 CS CS837872A patent/CS233445B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI89921B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tertiaera hydroxialkylxantiner | |
| EP0010531B1 (en) | 3-alkylxanthines, processes for their preparation and compositions for use in the treatment of chronic obstructive airway disease and cardiac disease | |
| SU1248533A3 (ru) | Способ получени сульфамоилзамещенных производных фенэтиламина или его сол нокислой соли | |
| SU1597096A3 (ru) | Способ получени производных дифенилпропиламина или их фармакологически приемлемых солей | |
| US4325956A (en) | Method and pharmaceutical preparation for treating chronic obstructive airway disease and cardiac disease, and intermediates for the preparation of therapeutically active xanthine derivatives | |
| WO2002076946A2 (en) | Fused pyridine derivatives for use as vanilloid receptor antagonists for treating pain. | |
| NZ199254A (en) | Pyrimidone derivatives and pharmaceutical compositions | |
| PT100132A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de 2,4-diaminoquinazolina, uteis para aumentar a actividade antitumoral | |
| CS235043B2 (en) | Method of 9-(l1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)p-guanin preparation | |
| EP0092786A2 (en) | 1,8-Naphthyridine and 1,5,8-azanaphthyridine derivatives | |
| NZ188566A (en) | Certain 1,8-dialkyl-3-hydrocarbyl-3,7-dihydro-1h-purine-2,6-diones | |
| JPS6331465B2 (cs) | ||
| SU1195903A3 (ru) | Способ получени 1-фенил- 2-аминокарбонилиндольных соединений или их солей присоединени кислот | |
| EP0133766A2 (en) | Coumarin derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, and the use thereof in the treatment of cancer | |
| RU2036929C1 (ru) | Эфиры эстрамастина или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения | |
| NZ227149A (en) | (2-piperazinyl)-2-oxoethylene-substituted flavonoid derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US3485845A (en) | Methyl and ethyl 6- and 7-substituted 4-hydroxy-quinoline-3-carboxylates useful as coccidiostats | |
| HU195486B (en) | Process for preparing new pyridine derivatives | |
| CS233445B1 (cs) | Substituovaná 4-anilino-1,3-dimethyl-1M-pyrazolo/3,4-b/cMholiriy a způsoby jejich přípravy | |
| SU1579459A3 (ru) | Способ получени производных 1-метиламинохино-линкарбоновой кислоты или их солей присоединени фармацевтически приемлемых кислот | |
| GB1572920A (en) | Quinoline carboxalic acid esters | |
| CS235168B1 (cs) | Substituované 4,9-dihydro-3-methyl-4-oxo-2H-pyrazolo(3,4-b)chinoliny a způsob jejich výroby | |
| US4927849A (en) | Sulfonamido derivatives inhibiting the aldose reductase enzyme system and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS235177B1 (cs) | 4-Karboxyalkylamino-l,3-dimethyl-lH-pyrazolo(3,4-b jchinollny a způsob jejích přípravy | |
| CS235167B1 (cs) | Substituované 4,9-dihydro-3-methyi-4-oxo-lH-pyrazglo( 3,4-b Jchinoliny a způsob jejich výroby |