CN111303055B - 喹唑啉衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类新化合物4‑(3'‑R取代‑5'‑R取代‑4'‑羟基苯胺基)喹唑啉类衍生物及其制备方法与应用。所述化合物的结构式如式I和II所示。本发明的化合物具有很好的防治鸡球虫病的活性，在制备防治鸡球虫病的药物领域，可以用作防治鸡球虫病的治疗剂。

Description

喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是制备用于防治鸡球虫病的药物技术领域，具体是一种4-(3'-R取代-5'-R取代-4'-羟基苯胺基)喹唑啉类用于防治鸡球虫病的化合物及其制备方法与应用。
背景技术
鸡球虫病是由艾美耳属(Eimeria)多种球虫寄生于鸡的肠上皮细胞内所引起的一种寄生性原虫病。鸡球虫分布广、危害大，10～30日龄的雏鸡或35～60日龄的青年鸡的发病率和致死率可高达80％。病愈的雏鸡生长受阻，增重缓慢；成年鸡一般不发病，但为带虫者，增重和产蛋能力降低，是传播球虫病的重要病源。全世界因鸡球虫病所造成的损失每年约20亿英镑。在养鸡生产中，几乎所有雏鸡饲料中都必须加入抗球虫药物，我国每年投入预防本病的药物费用平均每羽鸡0.2～0.3元，每年用于防治鸡球虫病的药费达数亿元人民币，占鸡病全部防治费用的近1/3。长期以来，控制鸡球虫病的主要手段是使用抗生素类和化学合成药物，这些药物对鸡球虫病的防治起了重要作用，但球虫抗药性的产生一直困扰着养殖户和兽医工作者，有些鸡群虽然使用抗球虫药，仍然面临球虫病的发生乃至暴发的威胁。近年来，鸡球虫病免疫预防的研究有了一定进展，但其推广应用尚存在一些问题。药物在一段较长的时间内仍将是防治鸡球虫病的主要武器。
喹唑啉又称苯并嘧啶，是一类重要的含氮杂环化合物。它广泛存在于各种生物碱和具有生物药理活性的有机分子中，其活性包括抗肿瘤、抗疟疾、抗炎、抗菌、抗惊厥、抗结核及抗高血压等。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种用于防治鸡球虫病的化合物制备方法及用途。该类化合物是4-(3'-R取代-5'-R取代-4'-羟基苯胺基)喹唑啉衍生物。该类化合物有较好的防治鸡球虫病的活性，可以作为新型防治鸡球虫病的药物，用于预防或者治疗鸡球虫病。
本发明提供通式I和II所示的衍生物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002401133700000021
其中，
式I中R为取代亚甲基-CH2-R'，式II中的两个R为相同的取代亚甲基-CH2-R'或卤素；
其中，R'为不含或含有烃基取代的氨基，或不含或含有杂原子取代的氮杂环。
作为优选，R'为不含或含有1-2个烃基取代的氨基，或不含或含有1-2个杂原子取代的氮杂环。
作为优选，R'为不含或含有1-2个C1-C4烃基取代的氨基，或不含或含有1-2个杂原子取代的五元或六元氮杂环。
作为优选，R'为甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基，或取代或未取代四氢吡咯、取代或未取代六氢吡啶、吗啉环；
卤素优选为氟、氯、溴、碘。
作为优选，所述衍生物的结构式如下：
Figure BDA0002401133700000031
作为优选，所述的盐为通式I和II的衍生物与无机酸或有机酸反应形成的盐，其中所述无机酸为盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸或磷酸；所述的有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸或酒石酸。
本发明提供一种药物组合物，包含上述的衍生物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
本发明还提供了该衍生物的制备方法，本发明提供的制备上述衍生物的方法，合成步骤简便且易于操作。该类化合物具有非常好的防治鸡球虫病活性，在制备防治鸡球虫病药物领域，具有重要的实用价值和应用前景。
本发明提供的制备上述的式I或II的衍生物的方法，包括如下步骤：
当R为取代亚甲基(-CH2-R')时：
1)使式III所示化合物与式IV所示化合物发生亲核取代反应，得到式V所示化合物；
2)使式V所示化合物与式VI所示化合物发生曼尼希反应得到式I或II所示化合物；
Figure BDA0002401133700000041
其中，式V中R'的定义同式I或II中R'；
作为优选，步骤1)中式III所示化合物与式IV所示化合物发生亲核取代反应的反应介质为乙酸乙酯，反应条件为75-80℃加热回流，反应时间为6-10h，优选8h；
步骤2)中所述曼尼希反应的反应介质为无水乙醇，反应条件为75-80℃加热回流，优选78℃。
本发明提供的制备上述的式I或II的衍生物的制备方法，包括如下步骤：
当R为卤素时：
1)使式VII所示化合物与卤素单质发生亲电取代反应，得到式VIII所示化合物；
2)使式VIII所示化合物还原，得到式IX所示化合物；
3)使式V所示化合物与式IX所示化合物发生曼尼希反应得到式II所示化合物；
Figure BDA0002401133700000042
作为优选，步骤1)中亲电取代反应的反应介质为水，反应条件为室温，反应时间为24-48h；优选48h；
步骤2)中所述还原反应的还原剂为二水合氯化亚锡，反应介质为无水乙醇，反应条件为75-80℃，优选78℃；反应时间为2h；
步骤3)中所述曼尼希反应的反应介质为乙酸乙酯，反应条件为75-80℃加热回流；优选78℃。
本发明提供上述衍生物或其药学上可接受的盐或药物组合物在制备用于防治鸡球虫病的药物中的应用。
本发明的化合物具有很好的防治鸡球虫病的活性，在制备防治鸡球虫病的药物领域，可以用作防治鸡球虫病的治疗剂。
具体实施方式
以下的实施例便于更好地理解本发明，但并不限定本发明。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为市售。
实施例1 4-(3'-吡咯烷基甲基-4'-羟基苯胺基)喹唑啉(化合物Ia)的制备
步骤1)4-(对-羟基苯氨基)喹唑啉(化合物V)的合成
将4-氯喹唑啉III(3.3g，20.05mmol)和对氨基苯酚IV(2.2g，20.05mmol)加入250mL三颈瓶中，加入乙酸乙酯(100mL)后，升温至78℃加热回流，反应8h，TLC 监测反应，展开剂为石油醚-乙酸乙酯(体积比为1:2，每1mL乙酸乙酯加入5滴甲醇)，基本完全。反应结束后，温度降至室温后，抽滤，滤饼用少量乙酸乙酯润洗。然后将滤饼放入250mL烧杯中，加入饱和碳酸氢钠溶液100mL，搅拌20min，抽滤，滤饼水洗至中性，自然干燥即可得灰白色纯品3.8g，收率为79.8％。
步骤2)4-(3'-吡咯烷基甲基-4'-羟基苯胺基)喹唑啉的合成
将4-(对-羟基苯氨基)喹唑啉(4.5g，18.97mmol)加入250mL三颈瓶后，加入无水乙醇(200mL)，摇匀后加入体积比为40％甲醛(7.5g，94.83mmol)和四氢吡咯(6.7g，94.83mmol)，温度升至78℃加热回流，反应2h，停止反应，减压除去溶剂，用石油醚- 乙酸乙酯(体积比1:2，每1mL乙酸乙酯加入2滴甲醇)柱层析，得目标产物淡黄色固体 2.2g，收率为37.03％。
结构确证数据如下：
熔点195℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),8.50(s,1H),8.49(s,1H),7.82(t,J＝7.6Hz,1H),7.74(d,J＝8.3Hz,1H),7.59(t,J＝7.6Hz,1H),7.52(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.49(s,1H),6.78(d,J＝8.6Hz,1H),3.82(s,2H),1.79(t,J＝3.9Hz,4H),1.24(d,J＝5.1 Hz,4H)。
实施例2 4-(3'-二乙胺基甲基-4'-羟基苯胺基)喹唑啉(化合物Ib)的制备
按照实施例1中的方法，本实施例以中间体V(制备时，反应条件78℃加热回流，反应时间为8h，其余制备过程同实施例1)为原料，与甲醛、二乙胺发生曼尼希反应得到化合物Ib(反应条件为78℃加热回流，反应时间为36h)。收率为46.6％。
结构确证数据如下：
熔点195℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),8.51–8.46(m,2H),7.82(ddd, J＝8.3,6.9,1.3Hz,1H),7.74(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),7.59(ddd,J＝8.2,6.8,1.3Hz,1H),7.50(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.44(d,J＝2.6Hz,1H),6.73(d,J＝8.6Hz,1H),3.75(s,2H),2.58(q,J＝7.1Hz,4H),1.05(t,J＝7.1Hz,6H).
实施例3 4-(3'-六氢吡啶甲基-4'-羟基苯胺基)喹唑啉(化合物Ic)的制备
按照实施例1中的方法，本实施例以中间体V(制备时，反应条件为75℃加热回流，反应时间为10h，其余制备过程同实施例1)为原料，与甲醛、六氢吡啶发生曼尼希反应得到化合物Ic(反应条件为75℃加热回流，反应时间为35h)。收率为72.7％。
结构确证数据如下：
熔点226℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),9.62(s,1H),8.49(d,J＝2.7Hz,1H),8.48(d,J＝1.3Hz,1H),7.81(ddd,J＝8.3,6.9,1.3Hz,1H),7.74(dd,J＝8.4,1.2Hz, 1H),7.58(ddd,J＝8.3,6.8,1.3Hz,1H),7.51(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.42(d,J＝2.6Hz,1H), 6.75(d,J＝8.6Hz,1H),3.63(s,2H),2.46(s,4H),1.54(p,J＝5.6Hz,4H),1.43(d,J＝7.6Hz, 2H).
实施例4 4-(3'-吗啉基甲基-4'-羟基苯胺基)喹唑啉(化合物Id)的制备
按照实施例1中的方法，本实施例以中间体V(制备时，反应条件为80℃加热回流，反应时间为6h，其余制备过程同实施例1)为原料，与甲醛、吗啉发生曼尼希反应得到化合物Id(反应条件为80℃加热回流，反应时间为24h)。收率为56.3％。
结构确证数据如下：
熔点238℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H),9.64(s,1H),8.49(d,J＝7.7Hz,2H),7.82(t,J＝7.6Hz,1H),7.74(d,J＝8.3Hz,1H),7.59(t,J＝7.6Hz,1H),7.54(dd,J＝ 8.6,2.6Hz,1H),7.49(d,J＝2.6Hz,1H),6.79(d,J＝8.6Hz,1H),3.61(d,J＝4.9Hz,6H),2.47(s,4H).
实施例5 4-[3'-(3-甲基六氢吡啶基)甲基-4'-羟基苯胺基]喹唑啉(化合物Ie)的制备
按照实施例1中的方法，本实施例以中间体V(制备时，反应条件为78℃加热回流，反应时间为9h，其余制备过程同实施例1)为原料，与甲醛、3-甲基六氢吡啶发生曼尼希反应得到化合物Ie(反应条件为78℃加热回流，反应时间为11h)。收率为59.0％。
结构确证数据如下：
熔点199℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.58(s,1H),9.62(s,1H),8.52–8.42(m,2H),7.82(t,J＝7.6Hz,1H),7.74(d,J＝8.3Hz,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.51(dd,J＝8.6, 2.6Hz,1H),7.43(d,J＝2.6Hz,1H),6.75(d,J＝8.6Hz,1H),3.64(q,J＝14.1Hz,2H),2.83(t, J＝12.6Hz,2H),2.05–1.96(m,1H),1.77–1.58(m,3H),1.48(tdt,J＝12.4,8.8,4.0Hz,1H), 1.23(s,1H),0.90(td,J＝10.6,9.0,5.7Hz,1H),0.84(d,J＝6.6Hz,3H).13CNMR(151MHz, DMSO-d6)δ157.89,154.72,153.91,149.53,132.72,130.12,127.66,125.96,124.08, 123.46,122.83,122.04,115.05,60.47,59.75,52.85,32.15,30.74,24.90,19.34.
实施例6 4-[3'-(4-甲基六氢吡啶基)甲基-4'-羟基苯胺基]喹唑啉(化合物If)的制备
按照实施例1中的方法，本实施例以中间体V(制备时，反应条件为78℃加热回流，反应时间为8h，其余制备过程同实施例1)为原料，与甲醛、4-甲基六氢吡啶发生曼尼希反应得到化合物If(反应条件为78℃加热回流，反应时间为24h)。收率为40.5％。
结构确证数据如下：
熔点186℃。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.86(s,1H),9.62(s,1H),8.49(s,1H),8.48(d,J＝3.8Hz,1H),7.82(ddd,J＝8.2,6.8,1.2Hz,1H),7.74(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.58 (ddd,J＝8.2,6.8,1.3Hz,1H),7.51(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.42(d,J＝2.6Hz,1H),6.75(d,J ＝8.6Hz,1H),3.65(s,2H),2.89(dt,J＝11.9,3.3Hz,2H),2.06(td,J＝11.7,2.4Hz,2H),1.68 –1.59(m,2H),1.45–1.36(m,1H),1.15(qd,J＝12.0,3.7Hz,2H),0.91(d,J＝6.5Hz,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ157.90,154.73,153.89,149.53,132.72,130.11,127.66, 125.96,124.07,123.46,122.84,122.11,115.04,59.52,52.74,33.83,30.02,21.63.
实施例7 4-(3',5'-二溴-4'-羟基苯胺基)喹唑啉(化合物IIh)的制备
步骤1)2,6-二溴-4-硝基苯酚的合成
称取对硝基苯酚(5.0g，35.94mmol)加入到100mL两颈瓶中，加入10mL水，搅拌。称取溴素(14.36g，89.86mmol)加入恒压漏斗中，加入100mL水。在搅拌下，缓慢滴加，在室温下反应48h。反应结束，抽滤，滤饼用饱和硫代硫酸钠(300mL)洗涤，水洗至中性，干燥得红色2,6-二溴-4-硝基苯酚纯品7.9g，产率为74.8％。
步骤2)2,6-二溴-4-氨基苯酚的合成
分别将2,6-二溴-4-硝基苯酚(5.0g，16.84mmol)，二水合氯化亚锡(17.48g，84.20mmol) 加入250mL三颈瓶中，加入100mL无水乙醇，78℃加热回流反应2h，反应结束后，冷却至室温，把反应液倒入大量水中(300mL)，有白色固体析出，用饱和碳酸氢钠溶液调节至pH＝8.3，用乙酸乙酯萃取两次，接着用饱和食盐水水洗有机层至中性，无水硫酸镁干燥。2小时后除去溶剂，得淡黄色粗品2,6-二溴-4-氨基苯酚4.5g。(含有少量的原料，原料不影响下一步反应，所以此步不需要额外纯化处理)。
步骤3)4-(3',5'二溴-4'-羟基苯胺基)喹唑啉的合成
分别将4-氯喹唑啉(1.1g，6.63mmol)、2,6-二溴-4-氨基苯酚(1.8g，6.63mmol)加入到100mL三颈瓶中，然后加入50mL乙酸乙酯，加热回流，77℃反应4h，反应结束后，抽滤，得淡黄色滤饼用饱和碳酸氢钠30mL洗涤20min，抽滤，干燥，得淡黄色纯品 2.1g，产率为80.1％。
结构确证数据如下：
熔点228℃。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.78(s,1H),9.77(s,1H),8.64(s,1H),8.49(d,J＝8.3Hz,1H),8.15(s,2H),7.87(t,J＝7.6Hz,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.66(t,J＝7.6Hz,1H).13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ157.48,154.24,149.26,146.95,133.34, 133.20,127.64,126.46,125.83,122.84,114.96,111.50.
实施例8 4-(3',5'-二吡咯烷基甲基-4'-羟基苯胺基)喹唑啉(化合物IIa)的制备
按照实施例1中的方法，本实施例以中间体V(制备时，反应条件为78℃加热回流，反应时间为8h，其余制备过程同实施例1)为原料，与甲醛、四氢吡咯发生曼尼希反应得到化合物IIa(反应条件为78℃加热回流，反应时间为24h)。收率为85.3％。
结构确证数据如下：
熔点192℃；1HNMR(600MHz,Methanol-d4)δ8.45(s,1H),8.35–8.32(m,1H),7.82(ddd,J＝8.4,6.9,1.3Hz,1H),7.75(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.67(s,2H),7.59(ddd,J＝8.3, 6.9,1.2Hz,1H),4.28(s,4H),3.25–3.19(m,120H),2.05–2.01(m,8H).
实施例9 4-(3',5'-二二乙胺基甲基-4'-羟基苯胺基)喹唑啉(化合物IIb)的制备
按照实施例1中的方法，本实施例以中间体V(制备时，反应条件为78℃加热回流，反应时间为8h，其余制备过程同实施例1)为原料，与甲醛、二乙胺发生曼尼希反应得到化合物IIb(反应条件为78℃加热回流，反应时间为168h)。收率为54.3％。
结构确证数据如下：
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.72(s,1H),9.62(s,1H),8.51(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),8.47(s,1H),7.81(ddd,J＝8.3,6.9,1.3Hz,1H),7.73(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.57(ddd,J＝ 8.3,6.9,1.3Hz,1H),7.45(s,2H),3.65(s,4H),2.55(q,J＝7.1Hz,8H),1.03(t,J＝7.1Hz, 12H).13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ157.93,154.73,152.95,149.55,132.67,129.63,127.62,125.90,123.06,122.94,115.13,53.16,46.05,11.26.
实施例10 4-(3',5'-二六氢吡啶基甲基-4'-羟基苯胺基)喹唑啉(化合物IIc)的制备
按照实施例1中的方法，本实施例以中间体V(制备时，反应条件为75℃加热回流，反应时间为10h，其余制备过程同实施例1)为原料，与甲醛、六氢吡啶发生曼尼希反应得到化合物IIc(反应条件为75℃加热回流，反应时间为131h)。收率为91.6％。
结构确证数据如下：
熔点155℃。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),9.62(s,1H),8.50(dd,J＝8.5,1.3Hz,1H),8.48(s,1H),7.81(ddd,J＝8.2,6.9,1.3Hz,1H),7.73(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),7.58(ddd,J＝8.2,6.9,1.3Hz,1H),7.44(s,2H),3.57(s,4H),2.44(s,8H),1.53(p,J＝5.5Hz, 8H),1.42(s,4H).
实施例11 4-(3',5'-二吗啉基甲基-4'-羟基苯胺基)喹唑啉(化合物IId)的制备
按照实施例1中的方法，本实施例以中间体V(制备时，反应条件为80℃加热回流，反应时间为6h，其余制备过程同实施例1)为原料，与甲醛、吗啉发生曼尼希反应得到化合物IId(反应条件为80℃加热回流，反应时间为145h)。收率为98.2％。
结构确证数据如下：
熔点215℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),9.64(s,1H),8.52–8.48(m,2H),7.82(t,J＝7.6Hz,1H),7.74(d,J＝8.3Hz,1H),7.59(t,J＝7.6Hz,1H),7.50(s,2H),3.61(d,J＝5.0Hz,10H),2.47(s,8H).13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ157.85,154.71, 152.26,149.53,132.74,129.91,127.66,125.97,123.52,122.86,121.97,115.09,66.16, 58.19,52.82.
实施例12 4-[3',5'-二-(3-甲基六氢吡啶基)甲基-4'-羟基苯胺基]喹唑啉(化合物IIe)的制备
按照实施例1中的方法，本实施例以中间体V(制备时，反应条件为78℃加热回流，反应时间为9h，其余制备过程同实施例1)为原料，与甲醛、3-甲基六氢吡啶发生曼尼希反应得到化合物IIe(反应条件为78℃加热回流，反应时间为75h)。收率为95.9％。
结构确证数据如下：
熔点98℃。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),8.50(d,J＝8.4Hz,1H),8.48(d,J＝1.3Hz,1H),7.81(t,J＝7.6Hz,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.43(s,2H),3.58(t,J＝10.6Hz,4H),2.81(t,J＝13.3Hz,6H),1.73–1.52(m,8H),1.52–1.41(m,2H),0.82(d,J＝6.9Hz,8H).13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ157.87,154.70,152.75, 149.54,132.68,129.57,127.64,125.93,123.19,122.87,122.47,115.11,60.71,58.34, 53.04,32.33,30.69,24.97,19.46.
实施例13 4-[3',5'-二-(4-甲基六氢吡啶基)甲基-4'-羟基苯胺基]喹唑啉(化合物IIf)的制备
按照实施例1中的方法，本实施例以中间体V(制备时，反应条件为78℃加热回流，反应时间为8h，其余制备过程同实施例1)为原料，与甲醛、4-甲基六氢吡啶发生曼尼希反应得到化合物IIf(反应条件为78℃加热回流，反应时间为24h)。收率为54.5％。
结构确证数据如下：
熔点96℃。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),8.50(d,J＝8.4Hz,1H),8.47(s,1H),7.81(t,J＝7.6Hz,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.43(s,2H),3.57 (s,4H),2.88(dd,J＝9.2,5.6Hz,4H),2.03(td,J＝11.8,2.4Hz,4H),1.65–1.56(m,4H),1.43 –1.33(m,2H),1.15(qd,J＝12.1,3.7Hz,4H),0.90(d,J＝6.5Hz,6H).13CNMR(151MHz, DMSO-d6)δ157.88,154.72,152.71,149.54,132.67,129.60,127.64,125.91,123.05, 122.88,122.55,115.13,58.23,52.94,33.91,30.14,21.71.
实施例14 4-(3',5'-二碘-4'-羟基苯胺基)喹唑啉(化合物IIg)的制备
分别将对硝基苯酚(5.0g，35.94mmol)，碘单质(22.8g，89.86mmol)加入500mL三颈瓶中，加入200mL水，搅拌，然后缓慢滴加双氧水(100mL，107.83mmol)。在50℃下反应24h。反应结束，抽滤，得到淡黄色固体与碘单质的混合物，加入饱和硫代硫酸钠300mL 充分搅拌，然后用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，饱和食盐水洗涤至中性，无水硫酸镁干燥，旋蒸除去溶剂，得黄色2,6-二碘-4-硝基苯酚纯品2a12.0g，收率85.4％。
将2a(5.0g，12.79mmol)、二水合氯化亚锡(13.28g，63.95mmol)加入500mL三颈瓶中，加入200mL无水乙醇，78℃加热回流反应5h。TLC监测反应结束，把反应液倒入大量水中(1000mL)，有白色固体析出，用饱和碳酸氢钠溶液调节至pH＝9，用乙酸乙酯萃取两次，用饱和食盐水水洗有机层至中性，无水硫酸镁干燥。2小时后除去溶剂，得淡黄色2,6-二碘-4-氨基苯酚2b4.0g(含有少量的原料，原料不影响下一步反应，所以此步不用处理)。
分别将4-氯喹唑啉(1.1g，6.37mmol)、2,6-二碘-4-氨基苯酚2b(2.3g，6.37mmol)加入250mL三颈瓶中，然后加入100mL乙酸乙酯，80℃加热回流反应5h。反应结束，抽滤，得淡黄色滤饼。滤饼用饱和碳酸氢钠150ml洗30min，抽滤，滤饼用水洗至中性，得淡黄色LG-2纯品2.3g，产率73.9％。
结构确证数据如下：
1HNMR(600MHz,Methanol-d4)δ8.82(s,1H),8.55(d,J＝8.6Hz,1H),8.13(s,2H),7.89(ddd,J＝8.3,7.2,1.1Hz,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H).
实施例15
本发明的化合物用于防治鸡球虫病的临床试验：
1、材料与方法：
1.1球虫卵囊：
巨型艾美耳球虫卵囊由中国农业科学院上海兽医研究所提供。试验前人工感染无球虫鸡继代1次，获得试验用卵囊，29℃培养至孢子化后，4℃冰箱保存备用。
1.2试验动物的分组与处理：
1日龄青脚麻雏鸡，购自广州市正祥禽业公司，刚出壳即放入专用鸡盒运回，在严格消毒无球虫鸡笼中，用无球虫饲料和饮水饲养，饲喂全价育雏颗粒饲料，其中不添加任何药物，采用自由采食、自由饮水的方式饲养。11日龄时，选取体质量相近，并经观察确认为健康的雏鸡，随机分为17组，每组10只，第1组为健康对照组，不感染球虫，饲喂无添加任何药物的饲料；第2组为感染对照组，感染球虫，不添加治疗药物，饲喂无添加任何药物的饲料；第3组为磺胺氯吡嗪钠药物对照组，感染球虫，饲喂只添加磺胺氯吡嗪钠的饲料，添加量0.6g/kg饲料；其余各组感染球虫，分别饲喂添加实施例1-14制备的化合物的饲料，添加量0.6g/kg饲料，各组自由采食，饮水。14日龄时，除过1组，其余各组雏鸡感染巨型艾美耳球虫孢子化卵囊1.0×105个/只，感染后第8天扑杀全部试验鸡。并且在感染球虫当天和感染后第8天空腹称重。
1.4临床症状观察：
接种球虫后每天观察和记录各组鸡的发病情况、临床症状。感染后第4、5、6、7天每天检查粪便，记录血便情况，进行卵囊计数，并对死亡鸡及时剖检，查明死亡原因。
1.5化合物疗效评定指标和标准：
1.5.1存活率：
存活率(％)＝存活鸡数/(试验鸡总数-因非球虫感染因素而意外死亡的鸡数)×100％。
1.5.2相对增重率：
相对增重率(％)＝给药组或感染不给药组的增重率/感染不给药组的增重率×100％。
1.5.3病变记分及病变值：
病变记分按Johnson等的5分制记分标准，根据剖检后肠道病变的严重程度记分。
0分：无肉眼病变；
1分：肠壁有极少散在点状出血，肠壁不增厚，内容物正常；
2分：肠内容物附有少量血液，肠壁增厚，可见多数出血病灶；
3分：肠内有多量血液或肠核(血凝块或灰白色干酪样的香蕉块状物)，肠壁肥厚及明显的变形和萎缩；
4分：肠显著萎缩，肠壁极度肥厚，肠内含有血凝块或肠核，在判断时，有时两侧盲肠的病变不一致，则应以病变重的一侧为准判定。
病变值＝每组平均病变记分×10。
1.5.4卵囊值：
根据角田清的克粪便卵囊值(Oocystspergramfeces，OPG)方法进行换算。当OPG值为0.00～0.10时，卵囊值为0；当OPG值为0.11～1.00时，卵囊值为1；当OPG值为 1.10～1.90时，卵囊值为10；当OPG值为2.00～5.90时，卵囊值为20；当OPG值为6.00～ 10.90时，卵囊值为30；当OPG值≥11.0时，卵囊值为40。
1.5.5抗球虫指数(AnticoccidialIndex，ACI)：
以美国默克公司的标准计算抗球虫指数。抗球虫指数(ACI)＝(相对增重率+存活率)-(病变值+卵囊值+血便记分)。药效判定标准为：当ACI小于120，判定为疗效差；当ACI为120～160，判定为疗效中等；当ACI为160～180，判定为疗效良好；当ACI大于180，判定为疗效优秀。
1.5.6粪便记分：
观察接种后第4、5、6天的粪便，参考Morehouse等的方法记分。
1.6病理学观察：
1.6.1眼观病理变化：
攻虫后第8天，剖杀全部试验鸡，对其进行剖检，分别取十二指肠、小肠前段、小肠后段、盲肠进行病理变化的观察和病变记分。
1.6.2病理组织学观察：
病理组织切片的制作(H.E染色)流程：取材-固定-冲洗-梯度酒精脱水(70％酒精-80％酒精-90％酒精-95％酒精-100％酒精Ⅰ-100％酒精Ⅱ)-二甲苯透明-浸蜡-包埋-贴片-染色(脱蜡-染细胞核-染细胞质-脱水)-封固。光镜下观察并记录病理组织学变化。
2、结果：
2.1临床症状：
接种球虫后第4天，除健康对照组外其他组鸡均表现出不同程度的临床症状，如精神状况差、沉郁、嗜睡、采食量减少、羽毛蓬乱、两翼下垂、缩头缩颈、闭眼昏睡、不愿走动、离群呆立、排血粪等。在接种后的第5、6天，球虫组鸡排出大量的血便，给药组血便记分均低于健康对照组。
2.2抗球虫指数(ACI＝相对增重+存活率-病变值-卵囊)：
表1化合物抗球虫活性结果
组别 成活率 相对增重率％ 卵囊值 病变值 ACI
健康对照 100 100 0 0 200
感染对照 90 64.5 40 21 92.5
磺胺吡嗪钠 100 83.1 10 3 170.1
1a 90 82.1 10 22 160.1
1b 100 79.4 10 19 162.4
1c 100 70.3 10 27 153.3
1d 90 78.2 20 27 121.2
1e 90 73.1 10 22 131.1
1f 90 74.3 10 28 146.3
2a 100 79.6 10 21 168.6
2b 100 71.6 10 19 162.6
2c 100 65.3 10 29 126.3
2d 90 74.8 20 23 121.8
2e 100 87.5 10 19 158.5
2f 100 79.4 10 17 152.4
2g 100 74.8 10 16 148.8
2h 90 73.3 20 21 122.3
本试验结果表明，本发明的化合物均具有一定的抗球虫效果。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述衍生物的结构式如下：
Figure 556378DEST_PATH_IMAGE001
。
2.如权利要求1所述的衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的盐为衍生物与无机酸或有机酸反应形成的盐，其中所述无机酸为盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸或磷酸；所述的有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸或酒石酸。
3.一种药物组合物，包含权利要求1或2所述的衍生物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
4.制备权利要求1或2所述的衍生物的方法，所述衍生物的结构式为Ⅰe，Ⅰf，Ⅱc，Ⅱd，Ⅱe或Ⅱf，其特征在于：包括如下步骤：
1) 使式III所示化合物与式IV所示化合物发生亲核取代反应，得到式V所示化合物；
2) 使式V所示化合物与3-甲基哌啶，4-甲基哌啶，哌啶或吗啉环发生曼尼希反应，得到结构式为Ⅰe，Ⅰf，Ⅱc，Ⅱd，Ⅱe或Ⅱf所示化合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤1)中式III所示化合物与式IV所示化合物发生亲核取代反应的反应介质为乙酸乙酯，反应条件为75-80 ℃加热回流，反应时间为6-10 h；
步骤2) 中所述曼尼希反应的反应介质为无水乙醇，反应条件为75-80℃加热回流。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：步骤1)中，反应时间为8 h；
步骤2) 中反应条件为78℃加热回流。
7.制备权利要求1或2所述的衍生物的方法，所述衍生物的结构式为Ⅱg或Ⅱh，其特征在于：包括如下步骤：
1) 使式VII所示化合物与溴或碘单质发生亲电取代反应，得到式VIII所示化合物；
2) 使式VIII所示化合物还原，得到式IX所示化合物；
3) 使式III所示化合物与式IX所示化合物发生亲核取代反应，得到结构式为Ⅱg或Ⅱh所示化合物；
Figure DEST_PATH_IMAGE002
Figure 411201DEST_PATH_IMAGE003
；
其中，式中R表示溴或碘。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：步骤1)中亲电取代反应的反应介质为水，反应条件为室温，反应时间为24-48 h；
步骤2) 中所述还原反应的还原剂为二水合氯化亚锡，反应介质为无水乙醇，反应条件为75-80℃；反应时间为2 h；
步骤3) 中所述亲核取代反应的反应介质为乙酸乙酯，反应条件为75-80℃加热回流。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：步骤1)中反应时间为48 h；
步骤2) 中反应条件为78℃；
步骤3) 中反应条件为78℃加热回流。
10.权利要求1或2的衍生物或其药学上可接受的盐或权利要求3所述的药物组合物在制备用于防治鸡球虫病的药物中的应用。
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