FI89921B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tertiaera hydroxialkylxantiner - Google Patents

Description

.89921

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten tertiääristen hydroksialkyyliksantiinien valmistamiseksi

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien 5 ksantiinijohdannaisten valmistamiseksi, joissa on vähintään yksi tertiäärinen hydroksialkyyliryhmä 1- tai 7-ase-massa. Niitä voidaan käyttää vaikutusaineina lääkeaineissa, jotka soveltuvat erityisesti perifeeristen ja aivoverenkiertohäiriöiden hoitoon.

10 FI-patenttijulkaisussa 61703 ja DE-patenttijulkai suissa 2207860 ja 2432702 kuvataan pääasiassa ksantiineja, jotka sisältävät primäärisiä tai sekundäärisiä hydroksial-kyylisivuketjuja mutta eivät sitä vastoin tertiäärisiä hydroksialkyylisivuketjuja, kuten tässä keksinnössä kuva-15 tut ksantiinit.

Tämän keksinnön mukaisesti yllättäen havaittiin, että korvaamalla tunnettu sekundäärinen alkoholirakenne tertiäärisellä alkoholilla aikaansaataisiin ratkaisevasti edullisempi vaikutus metabolisessa toiminnassa. Keksinnön 20 mukaisesti valmistetut ksantiinijohdannaiset, joissa on tertiäärinen alkoholirakenne, ovat stabiileja maksan seka-funktionaalisia mikrosomaalisia oksidaaseja vastaan ja niillä on siten huomattavasti parempi biohyödynnettävyys tunnettuihin ksantiinijohdannaisiin nähden. Lisäksi ne - 25 täyttävät myös muut tavalliset terapeuttiset vaatimukset.

Ne sopivat näin ollen erinomaisesti käytettäväksi vaikuttavina aineina lääkeaineissa, joita voidaan käyttää tun-. nettuihin verenkiertoa edistäviin aineisiin nähden huomat tavasti laajakirjoisemmin.

30 Entuudestaan tunnetaan edelleen verenkiertoa edis tävästi vaikuttavia l-oksoalkyyli-3,7-dialkyyli- ja 7-ok-soalkyylil,3-dialkyyliksantiineja tai 1-hydroksialkyyli- 3,7-dialkyyli- ja 7-hydroksialkyyli-l,3-dialkyyliksantii-: : neja, joissa on sekundäärinen alkoholitunktio. Tähän aine- ;'· 35 ryhmään kuuluva vasoaktiivinen lääke pentoksifylliini, 2 ..--9 921 3,7-diitietyyli-l- (5-oksoheksyyli) -ksantiini, on saavuttanut huomattavaa terapeuttista merkitystä sekä perifeeristen että aivoverenkiertohäiriöiden lääkehoidossa. Uudemman sukupolven vasoaktiivisena lääkkeenä (Schweiz, med. Wschr.

5 111 (1981), ss. 637 - 640) sillä on tänään useissa maissa vahva asema perifeeristen valtimoiden tukossairauden hoitoon käytettyjen lääkeaineiden joukossa, samalla kun sitä joissakin maissa käytetään suurella menestyksellä myös puutteellisen aivoverenkierron yhteydessä.

10 Tämän valmisteen kliinisesti hyvin aikaansaadun vaikutuksen vastapainona on kuitenkin se haitta, että sekä vaikutusaine sinänsä että myös sen ensimmäinen, samoin farmakologisesti aktiivinen metaboliitti, l-(5-hydroksi-heksyyli)-3,7-dimetyyliksantiini, ovat eläimillä ja ihmi-15 sillä nopean ja täydellisen biologisen muutoksen alaisia, joka muutos tapahtuu lähes kokonaan okso- tai hydroksihek-syylisivuketjun entsymaattisen muutoksen kautta ja muutokseen liittyy selvä maksan "first-pass" -efekti. Tämä tarkoittaa sitä, että ennen kaikkea ainetta suun kautta otet-20 taessa metabolisoituu huomattava osa otetusta annoksesta sen jälkeen, kun ainetta on absorboitunut mahasuoli-aluee-lta ja kun aine on siirtynyt porttisuoniston kautta maksaan, vieraiden aineiden tärkeimpään suodatuselimeen, jo maksan kautta tapahtuneen ensimmäisen läpikulkeutumisen 25 kuluessa lääkeainetta hajottavien entsyymien vaikutuksesta, joten täydellisestä adsorptiosta huolimatta vain määrätty osa lääkkeestä saavuttaa muuttumattomassa muodossa systeemisen, suuren verenkierron. "First-pass" -efekti, jota myöskin nimitetään esisysteemiseksi eliminoitumisek-30 si, johtaa siten muuttumattoman vaikutusaineen systeemisen käyttökelpoisuuden pienenemiseen. Selvän "first-pass" -efektin varsinainen haitta on kuitenkin vähemmän siinä, että suun kautta nautittu annos pienenee matkallaan systeemiseen kiertokulkuun, kuin siinä, että tämä tapahtuma 35 osoittaa yleensä suurta yksilön sisäistä tai yksilöiden

II

3 O f'. 'Oi

y y c I

välistä vaihtelevuutta (Schweiz, med. Wschr. 110 (1989) ss. 354 - 362), joka voi vaikeuttaa sitovien annostusohjeiden laatimista ja siten haittaa hoitomenestystä.

Tämä epätyydyttävä asianlaita selittää kliinikkojen 5 ymmärrettävän toivon ja farmaseuttisen tutkimuksen voimakkaan yrityksen löytää uusia ksantiiniyhdisteitä, joilla on yhtä hyvän ja ehkä vielä voimakkaamman farmakologisen vaikutuksen ja yhtä oivallisen siedettävyyden yhteydessä selvästi suurempi metabolinen stabiliteetti, joilla yhdis-10 teillä sen vuoksi on huomattavasti vähäisempi tai jopa aivan vähäpätöinen "first-pass" -efekti ja jotka sen johdosta parantavat hoidon varmuutta ratkaisevasti edellä kuvatun annostuspropleeman osalta. Tällaiset valmisteet merkitsevät aitoa edistysaskelta perifeeristen ja aivoveren-15 kiertohäiriöiden lääkehoidossa, jotka häiriöt lukeutuvat teollistuneissa maissa yleisimmin esiintyviksi sairaudenja kuolinsyiksi.

Nyt on siis yllättäen keksitty, että tähän asti ei-tutkittu sekundäärisen hydroksyylialkyyliryhmän alkyyli-20 haarautuma hydroksyyliryhmän kantavassa hiiliatomissa johtaa riippumatta tämän ryhmän asemasta ksantiinirungossa 1-ja/tai 7-asemassa yhdisteisiin, joiden hydroksialkyylisi-vuketju, jolla on tertiäärinen alkoholirakenne, on stabiili maksan sekafunktionaalisiin, mikrosomaalisiin oksi-25 daaseihin nähden ja jotka samanaikaisesti täyttävät myös muut edellä mainitut terapeuttiset vaatimukset.

Esillä olevan keksinnön kohteena on siten menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten tertiääristen hydroksial-kyyliksantiinien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava 30 I

«‘/υΊ

-N

35 -2 -9921 jossa ainakin toinen ryhmistä R1 ja R3 esittää tertiääristä hydroksialkyyliryhmää, jolla on kaava R4 5 -(CH2)n-C-CH3 (la)

OH

jossa R4 tarkoittaa alkyyliryhmää, jossa on enintään 3 C-atomia, ja n on kokonaisluku 2 - 5 ja mikäli vain toinen 10 ryhmistä R1 ja R3 tarkoittaa kaavan Ia mukaista tertiääristä hydroksialkyyliryhmää, niin toinen ryhmä tarkoittaa vetyatomia tai alifaattista hiilivetyryhmää R5, jossa on enintään 6 C-atomia ja jonka hiiliketju voi olla enintään kahden happiatomin katkaisema tai substituoitu oksoryhmäl-15 lä tai enintään kahdella hydroksiryhmällä, jolloin okso-ryhmä tai hydroksiryhmät ovat vähintään kahden C-atornin erottamia typestä, ja R2 esittää alkyyliryhmää, jossa on 1-4 C-atomia.

Edullisia ovat tällöin sellaiset kaavan I mukaiset 20 yhdisteet, joissa R2 tarkoittaa metyyli- tai etyyliryhmää. Samassa määrin edullisia ovat ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa vain jompi kumpi ryhmistä R1 tai R3 tarkoittaa edellä määriteltyä tertiääristä hydroksialkyyliryhmää. Lisäksi edullisia ovat sellaiset yhdisteet, joissa R4 tar-• 25 koittaa metyyliryhmää ja n tarkoittaa kokonaislukua väliltä 3 - 5, niin että tertiäärinen hydroksialkyylitähde Ia tarkoittaa joko [(ω -1)-hydroksi-(ω-l)-metyylijpentyyliä, -heksyyliä tai -heptyyliä; edullisesti sellaiset, joissa R2 tarkoittaa metyyliä tai etyyliä. Edelleen erityisen edul-30 lisiä ovat ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R1 esittää tertiääristä hydroksialkyyliryhmää ja R3 tarkoittaa alkyyliä, hydroksialkyyliä tai alkoksialkyyliä, joissa kussakin on 1-4 C-atomia, kuten 7-etoksimetyyli-l-(5-hyd-roksi-5-metyyliheksyyli)-3-metyyliksantiini.

: 35 Tyypillisiä ryhmää R5 merkitseviä ryhmiä asemassa R1

II

,Ί .' C ^ Λ h J > l 1 5 tai R3 ovat esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, isopro-pyyli, butyyli, isobutyyli, pentyyli ja heksyyli, näiden hydroksi- ja oksojohdannaiset, joiden hydroksi- tai okso-ryhmä on vähintään kahden C-atomin erottama typestä, kuten 5 hydroksietyyli, 2- ja 3-hydroksipropyyli, 2,3-dihydroksi-propyyli, 2-, 3- ja 4-hydroksibutyyli, 2-hydroksi-2-metyy-lipropyyli, 3,4-dihydroksibutyyli, 4,5- tai 3,4-dihydrok-sipentyyli, 5,6- tai 4,5-dihydroksiheksyyli, 4-hydroksi-pentyyli, 5-hydroksiheksyyli, 2-oksopropyyli, 3-oksobutyy-10 li, 4-oksopentyyli ja 5-oksoheksyyli, samoin kuin alkoksi-alkyyli-ja alkoksialkoksialkyyliryhmät, kuten metoksime-tyyli, -etyyli ja -propyyli, etoksimetyyli, -etyyli ja -propyyli, propoksimetyyli ja -etyyli, metoksietoksimetyyli ja -etyyli ja etoksietoksimetyyli ja -etyyli.

15 Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan (I) mu

kaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) 3-alkyyliksantiinit, joilla on kaava II

\ H

20 ""/Vj1 -N (11) R2 jossa R2 esittää alkyyliä, jossa on enintään 4 C-atomia, 25 saatetaan reagoimaan mahdollisesti emäksisen aineen läsnä

ollessa tai suolojensa muodossa alkyloimisaineiden kanssa, joilla on kaava III

R4 i X- (CH2 )n-C-CH3 (III)

30 OH

jossa X on halogeeni tai sulfonihappoesteri- tai fosfori-happoesteriryhmittymä ja symboleilla R4 ja n on edellä määritellyt merkitykset, jolloin saadaan yhdisteitä, joilla 35 on kaava Ib 6 "99?1 R4

0 (CH2)n-C-CH3 ^JI^N OH

>1 (lb) = Ä R2 jossa on tertiäärinen hydroksialkyyliryhmä asemassa R3 ja vety asemassa R1, ja nämä yhdisteet, jälleen edullisesti 10 emäksisen aineen läsnä ollessa tai suolojensa muodossa, a,) alkyloidaan saman tai jonkin muun alkyloimisai-neen kanssa, jolla on kaava III, jolloin saadaan yhdisteitä, joilla on kaava Ie R4 15 o (CH2)„-C-CH3

?* OH

HjC-C- (CHj )n-N J| || OH 0 -N ( Ic) k2 20 jossa on kaksi samanlaista tai erilaista tertiääristä hyd-roksialkyyliryhmää asemissa R1 ja R3, tai a2) saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 25 R5-X (IV) jossa symbolilla X on kaavan III yhteydessä ja symbolilla R5 edellä määritellyt merkitykset, jolloin saadaan yhdisteitä, joilla on kaava Id 30 4 R4

0 (CH2)n-C-CH3 11 N OH

R’-N'Ti "j] (Id)

H

3 5 i , R2

II

7 ?/) > 21 tai b) 1,3-dialkyloidut ksantiinit, joilla on kaava v

n H

5 N

R5-N^|| Ί] (v> k* 10 substituoidaan 7-asemassa tarkoituksenmukaisesti emäksisen aineen läsnä ollessa tai suolojensa muodossa yksivaiheisessa reaktiossa kaavan III mukaisen yhdisteen avulla yhdisteiksi, joilla on kaava Id, tai c) 3-alkyyliksantiinit, joilla on kaava II, saate-15 taan reagoimaan samoin edullisesti emäksisen aineen läsnä ollessa tai suolojensa muodossa ensin yhdisteen kanssa, jolla on kaava R6-X (IVa)

20 jolloin muodostuu 3,7-disubstituoituja ksantiineja, joilla on kaava VI

0 R6 25 χNXJ (Vi, R2 jossa symbolilla R6 on symbolille R5 mainittu merkitys tai se tarkoittaa bentsyyliä tai difenyylimetyyliä ja symbo-30 lilla X on kaavan III yhteydessä esitetty merkitys, ja nämä yhdisteet substituoidaan sen jälkeen 1-asemassa, jälleen edullisesti emäksisen aineen läsnä ollessa tai suolojensa muodossa, yhdisteen kanssa, jolla on kaava III, jolloin saadaan yhdisteitä, joilla on kaava Ie 8 09921 * H,C-f «CM,, OH N " R2 ja nämä yhdisteet, joilla on kaava Ie ja joissa R6 esittää 10 bentsyyli- tai difenyylimetyyliryhmää tai myös alkoksime-tyyli- tai alkoksialkoksimetyyliryhmää, muutetaan pelkistävissä tai hydrolyyttisissä olosuhteissa yhdisteiksi, joilla on kaava If

, R ,0 H

r H3C-C- (CH2 )n-N I |l

OH O^N^ N

R2 20 jotka yhdisteet sen jälkeen haluttaessa saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava III tai IV, jolloin saadaan yhdisteitä, joilla on kaava Ie tai vastaavasti Ie, tai d) yhdisteet, joilla on kaava Id tai Ie, joissa R5 25 ja vastaavasti R6 tarkoittavat oksoalkyyliryhmää, pelkistetään tavallisten pelkistysaineiden avulla ketoryhmän kohdalta vastaaviksi kaavan I mukaisiksi hydroksialkyloiduik-si ksantiineiksi, tai e) substituoidut ksantiinit, joilla on kaava VIII 30 O R10

JL/V

R’-M || (VIII)

oKuJ-N

35 R^ 9 53921 ja jotka 6j) sisältävät asemissa R9 ja R10 kaksi samanlaista tai erilaista ryhmää, joilla on kaava 5 “ (CH2) n-CO-CHj (IXa) tai - (CH2)n-CO-R4 (IXb) 10 tai myöskin vain yhden substituentin, jolla on kaava IXa tai IXb, ja toisessa asemassa vedyn tai ryhmän R5 tai R6, saatetaan reagoimaan kaavan IXa mukaisten yhdisteiden tapauksessa (C,.3) alkyylimetalliyhdisteiden kanssa ja vastaavasti kaavan IXb mukaisten yhdisteiden tapauksessa metyy-15 limetalliyhdisteiden kanssa, jolloin tapahtuu karbonyyli-ryhmien pelkistävä "alkyloituminen", jolloin saadaan ksan-tiineja, joilla on kaavat Ib - If, tai e2) sisältävät asemissa R9 ja R10 kaksi samanlaista tai erilaista ryhmää, joilla on kaava 20 - (CH2) n-Hal (X) tai vain yhden tällaisen ryhmän ja vedyn tai substituentin R5 tai R6 toisessa asemassa, metalloidaan pääteasemassa ja 25 sen jälkeen saatetaan reagoimaan ketonien kanssa, joilla on kaava R4-C0-CHj (XI) 30 jolloin tapahtuu karbonyyliryhmän pelkistävä alkyloitumi-nen, jolloin saadaan ksantiineja, joilla on kaavat Ib -If, tai e,) sisältävät asemissa R9 tai R10 tai R9 ja R10 ryhmän 35 - (CH2) n-COO- (Cm) alkyyli (XII) 10 09921 ja mahdollisesti vedyn tai ryhmän Rs tai R6 toisessa asemassa, muutetaan käyttäen kaksi ekvivalenttia metyylime-talliyhdistettä alkoksikarbonyylifunktiota kohti sellaisiksi ksantiineiksi, joilla on kaavat Ib - If, joissa sym-5 bolin R4 merkityksenä on metyyli, tai e4) sisältävät asemissa R9 ja R10 kaksi samanlaista tai erilaista ryhmää, joilla on kaava R4 10 -(CH2)„,-CH=C-CH, (XIII) tai vain yhden tällaisen ryhmän ja toisessa asemassa vedyn tai ryhmän R5 tai R6, jolloin ryhmä XIII voi sisältää -C=C-kaksoissidoksen myös paikkaisomeerisissä systeemeissä haa-15 rautuneen C-atomin kohdalla, muutetaan happokatalysoidun, Markownikoff'in sääntöä noudattavan hydratoinnin avulla ksantiineiksi, joilla on kaava Ib - If, ja e5) haluttaessa tämän jälkeen saatetaan menetelmien e,) - e4) mukaan saadut tertiääriset hydroksialkyyliksan- 20 tiinit, joilla on kaavat Ib ja If, joissa 1- tai 7-asemas-sa on vetyatomi, mahdollisesti emäksisen aineen läsnä ollessa tai suolojensa muodossa, reagoimaan alkyloimisainei-den kanssa, joilla on kaava III tai IV tai vastaavasti IVa, trisubstituoiduiksi yhdisteiksi, joilla on kaava Ie 25 tai vastaavasti Id tai Ie, jolloin edellä olevissa kaavoissa symboleilla R2, R4, R5 ja n on edellä määritellyt merkitykset.

Kaavan III mukaisessa yhdisteessä X merkitsee edullisesti klooria, bromiaa tai jodia. Kaavan (X) mukaisessa 30 yhdisteessä Hai merkitsee edullisesti klooria tai bromia.

Lähtöaineina käytetyt kaavan II tai V mukaiset 3-alkyyli- tai vastaavasti 1,3-dialkyyliksantiinit ja kaavojen III, IV ja IVa mukaiset "alkyloimisaineet" ovat suurimmaksi osaksi tunnettuja tai niitä voidaan helposti val-35 mistaa kirjallisuuden tuntemien menetelmien mukaan. Niinpä 11 0 9 921 kaavan III mukaisia tertiäärisiä alkoholeja voidaan saada esimerkiksi metalliorgaanisen synteesin avulla siten, että steerisesti ei-estyneet halogeeniketonit, joilla on kaava Hal-(CH2)0-CO-CH3 (Vila), saatetaan reagoimaan niin kutsu-5 tussa rakennusreaktiossa (Aufbaureaktion), jossa tapahtuu karbonyyliryhmän pelkistävä alkyloituminen, alkyylimetal-liyhdisteiden R4-M kanssa, jossa M tarkoittaa metallia, edullisesti magnesiumia, sinkkiä tai litiumia, yhdisteiden ollessa mahdollisesti alkyylimagnesiumhalogenidien R4-MgHal 10 (Grignardin yhdisteet) tai alkyylilitiumyhdisteiden R4-Li muodossa, tavanomaisissa olosuhteissa (katso esim. Houben-Weyl, nide VI/1 a, osa 2 (1980), ss. 928 - 940, erityisesti sivulta 1021 eteenpäin ja sivut 1104 -1112) . Kaavan Hal-(CH2)„-CO-R4 (Vllb) mukaisten halogeeniketonien vastaa-15 vanlainen reaktio metyylimagnesiumhalogenidien tai metyy-lilitiumin kanssa johtaa samaan tulokseen.

Myös kaavojen Vila ja Vllb vastaavat hydroksike-tonit voidaan muuttaa suoraan tai välillä hydroksiryhmä suojaamalla, mahdollisesti asetalisoimalla esimerkiksi 20 5,6-dihydro-4H-pyraanin avulla, helposti alkyylimetalliyh- disteien kanssa tavalliseen tapaan dioleiksi (katso esim. Houben-Weyl, nide VI/1 a, osa 2 (1980), ss. 1113 - 1124), joista esteröimällä selektiivisesti pääteasemassa oleva primäärinen hydroksyylifunktio sulfonihappo- tai fosfori-25 happohalogenidien tai -anhydridien kanssa muodostetaan edullisesti emäksisen aineen läsnä ollessa kaavan III mukaisia yhdisteitä.

Muita mahdollisuuksia kaavan III mukaisten tertiää-risten alkoholijohdannaisten valmistamiseksi ovat ω-kloo-30 ril-bromialkaanien monometalloiminen ω-kloorialkyyli-me- talliyhdisteiksi (Houben-Weyl, nide XIII/2 a (1973), s. 102 ja 319) ja näiden sen jälkeen suoritettu reaktio keto-nien R4-C0-CH, kanssa, jolloin välillä syntyneistä al-kanolaateista, niiden taipumuksen johdosta aikaansaada 35 renkaan sulkeutuminen, johtuva sivutuotteen muodostumisen 12 3 9 921 laajuus metallisuolan eliminoimisen yhteydessä on ehkäistävä sopivan lämpötilasäädön avulla, tai ω-halogeeni-l-al-kanolien käyttö lähtöaineina, jotka metalloidaan tavalliseen tapaan edullisesti tetrahydropyranyyli-(2)-eetterin 5 muodossa tai myös sen jälkeen, kun mielivaltaisen alkyyli-metalliyhdisteen kanssa on suoritettu alkanolaatin muodostus hydroksiryhmän kohdalla (MO-(CH2)n-Hal) (katso esim. Houben-Weyl, nide XIII/2 a, 1973, s. 113), jonka jälkeen reagoitetaan ketonien R4-CO-CH3 kanssa edellä olevassa kap-10 paleessa mainituiksi dioleiksi (Houben-Weyl, nide VI/1 a, osa 2 (1980), s. 1029) ja sen jälkeen esteröidään primäärinen hydroksiryhmä selektiivisesti sopivien sulfonihappo-tai fosforihappojohdannaisten kanssa.

Mukavan valmistustavan kaavan III mukaisille yhdis-15 teille, joissa R4 tarkoittaa metyyliryhmää, tarjoaa myös ω-halogeenialkaanihappoalkyyliesterien (Hai-(CH2)n-COO-alkyyli) reaktio kahden ekvivalentin kanssa metyylimetal-liyhdistettä, jolloin esteri reagoi ketonin kautta terti-ääriseksi alkoholiksi, samalla kun yhdisteeseen liittyy 20 kaksi metyyliryhmää (Houben-Weyl, nide VI/1 a, osa 2 (1980), ss. 1171 - 1174). Samalla tavalla voidaan -hyd-roksi-karboksyylihappoesterit käyttämättä tai käyttämällä hydroksiryhmän suojausta, esimerkiksi tetrahydropyra-nyyli-(2)- tai metoksimetyylieetterin muodossa tai mahdol-25 lisesti myös laktonit syklisinä estereinä, muuttaa metyy-1imetälliyhdisteiden kanssa dioleiksi (katso esim. Houben-Weyl, nide VI/1 a, osa 2 (1980), ss. 1174 - 1179), joista vuorostaan saadaan primäärisen hydroksyylifunktion selektiivisen es. teröinnin avulla sulfonihappo- tai fosfori-30 happohalogenidien tai -anhydridien kanssa kaavan III mukaisia aktiivisia alkyloimisaineita.

Sopivia, edellä kuvattujen menetelmien mukaan valmistettavia kaavan III mukaisia yhdisteitä ovat tällöin (( <o—1)-hydroksi-( m-l)-metyyli]-butyyli-, -pentyyli-, 35 -heksyyli- ja -heptyyli-, ((ω -2) -hydroksi-( <»>-2)-metyy- 0 9 921 13 li]-pentyyli-, -heksyyli-, -heptyyli- ja -oktyyli-, samoin kuin [( ω-3)-hydroksi-( ω-3)-metyyli]-heksyyli-, -heptyyli-, -oktyyli- ja -nonyylikloridit, -bromidit, -jodidit, -sulfonaatit ja -fosfaatit.

5 Symbolin R5 liittämiseen ksantiinirungon 1- tai 7- asemaan ja symbolin R6 liittämiseen 7-asemaan sopivina yhdisteinä, joilla on kaava R5-X (IV) tai R6-X (IVa) , ovat erityisasemassa alkoksimetyyli- ja alkoksialkoksimetyyli-johdannaiset, kun niiden halogenidit ovat käytettävissä 10 tosin menestyksellisesti reaktantteina, mutta ainakin suu-rteknisessä käytössä ne voivat aiheuttaa myrkkyprobleemo-ja. Tämän vuoksi on pidettävä parempana tässä erityisessä tapauksessa vastaavien sulfonaattien käyttämistä, joita on helposti saatavissa esimerkiksi antamalla alifaattisten 15 karboksyylihappojen ja alifaattisten tai aromaattisten sulfonihappojen seka-anhydridejä (M. H. Karger et.ai., J. Org. Chem. 36 (1971), ss. 528 - 531) reagoida formaldehy-di-dialkyyliasetaalien tai -dialkoksialkyyliasetaalien kanssa selväpiirteisesti ja likimain täydellisesti tapah-20 tuvassa reaktiossa (M. H. Karger et ai., J. Amer. Chem. Soc. 91 (1969), SS. 5663 - 5665) R’-SOj-O-CO-CC^Cjjcdkyyli + R8-0-CH2-0-R8 25 J-(C1-C4jalkyyll-C02R8 r7-so2-o-ch2-o-r8 Tällöin R7 tarkoittaa alifaattista ryhmää, kuten 30 metyyliä, etyyliä tai trifluorimetyyliä, tai aromaattista ryhmää esimerkiksi fenyyliä, 4-tolyyliä tai 4-bromifenyy-liä, edullisesti kuitenkin metyyliä tai 4-tolyyliä ja Rs tarkoittaa symbolien R5 tai R6 määritelmän puitteisiin kuuluvaa alkyyli- tai alkoksialkyyliryhmää.

35 Reaktio voidaan suorittaa sekä pelkkien aineiden 09921 14 kesken että myös vedettömässä, reaktioon osallistujiin nähden inertissä, aproottisessa liuottimessa lämpötiloissa, jotka ovat välillä -20 - +40 °C, edullisesti välillä 0 - 20 °C. Erittäin reaktiivisen, hydrolyysiherkkien ja kuu-5 muudessa labiilien sulfonaattien eristäminen välillä ei ole tarpeen; niitä käytetään sopivasti välittömästi raaka-tuotteina ksantiinien substituutioon typpiatomin kohdalla, jolloin emäksisen kondensaatioaineen muutoin tavanomainen lisääminen on tarpeetonta.

10 Mono- tai disubstituoitujen ksantiinijohdanaisten

Ib, If, II V ja VI reaktio kyseisten alkloimisaineiden kanssa, joilla on kaava III tai IV tai IVa, tapahtuu tavallisesti reaktioon osallistuvien aineiden suhteen inertissä dispergoimisaineessa tai luottimessa. Tällaisina 15 tulevat kysymykseen ennen kaikkea dipolaariset, aprootti-set luottimet, esimerkiksi formamidi, dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi, N-metyylipyrrolidoni, tetrametyylikar-bamidi, heksametyylifosforihappotriamidi, dimetyylisulfoksidi, asetoni tai butanoni; käytettäväksi soveltuvat myös 20 alkoholit, kuten metanoli, etleeniglykoli ja sen mono- tai dialkyylieetteri, jolloin alkyyliryhmässä on 1-4 C-atomia, joissa kummassakin on yhteensä kuitenkin korkeintaan 5 C-atomia, etanoli, propanoli, isopropanoli ja eri butanolit; hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; halo-25 genoidut hiilivedyt, kuten dikloorimetaani tai kloroformi; pyridiini, sekä mainittujen liuottimien seokset tai näiden seokset veden kanssa.

Alkylointireaktiot suoritetaan sopivasti emäksisen kondensaatioaineen läsnä ollessa. Tähän tarkoitukseen so-30 veltuvat esimerkiksi alkali- tai maa-alkalihydroksidit, -karbonaatit, -hydridit, -alkoholaatit ja orgaaniset emäkset, kuten trialkyyliamiinit (esim. trietyyli- tai tribu-tyyliamiini), kvaternääriset ammonium- tai fosfoniumhyd-roksidit tai verkkoutetut hartsit, joissa on niihin lii-35 tettyinä mahdollisesti substituoituja ammonium- tai fosfo- 15 •19921 niumryhmiä. Alkylointireaktiossa voidaan käyttää ksantii-nijohdannaisia myös välittömästi niiden erikseen valmistettujen suolojen, mahdollisesti alkali-, maa-alkali- tai mahdollisesti substituoitujen ammonium- tai fosfoniumsuo-5 lojen muodossa. Mono- ja disubstituoituja ksantiinijohdannaisia voidaan edelleen mukavasti alkyloida sekä edellä mainittujen epäorgaanisten kondensaatioaineiden läsnä ollessa että alkali- tai maa-alkalisuolojensa muodossa käyttämällä apuna niin kutsuttuja faasinsiirtokatalyyttejä, 10 esimerkiksi tertiäärisiä amiineja, kvaternäärisiä am monium- tai fosfoniumsuoloja tai myös kruunueettereitä, edullisesti 2-faasi järjestelmässä faasinsiirtokatalyysin olosuhteissa. Sopivia, enimmäkseen kaupallisesti saatavia faasinsiirtokatalyytte jä ovat mm. tetra-(CM)alkyyli- ja 15 metyylitrioktyyliammonium- ja -fosfonium-, metyyli-, my- ristyyli-, fenyyli- ja bentsyyli-tri(CM)alkyyli- ja setyy-litrimetyyliammonium-, sekä (C112) alkyyli- ja bentsyylitri-fenyylifosfoniumsuolat, jolloin yleensä sellaiset yhdisteet osoittautuvat tehokkaammiksi, joissa on suurempi ja 20 rakenteeltaan symmetrisempi kationi.

Liitettäessä ryhmät Ia, R5 ja Rs edellä selostettujen menettelytapojen mukaan työskennellään yleensä reak-tiolämpötilassa, joka on 0 °C:n ja kulloinkin käytetyn reaktioväliaineen kiehumispisteen välillä, edullisesti 25 välillä 20 - 130 °C, mahdollisesti kohotetussa tai alenne tussa paineessa, tavallisesti kuitenkin ilmakehän paineessa, jolloin reaktioaika voi vaihdella alle tunnista useampiin tunteihin.

3-alkyyliksantiinien II reaktio keksinnön mukaisik-30 si yhdisteiksi, joilla on kaava Ie, edellyttää kahden ter-tiäärisen hydroksialkyyliryhmän tuomista. Tällöin voidaan ksantiinirunkoon liittää yhdessä ja samassa astiassa tapahtuvassa reaktiossa joko peräkkäin samanlaiset tai erilaiset substituentit tai myös kaksi samankaltaista hydrok-35 sialkyyliryhmää välituotteita eristämättä.

ie -921

Bentsyyli- ja difenyylimetyyliryhmän pelkistävä lohkaiseminen kaavan Ie mukaisista yhdisteistä, jolloin muodostuu ksantiinijohdannaisia If, joissa on 7-asemassa vetyatomi, tapahtuu standardiolosuhteissa, jotka kehitet-5 tiin ennen kaikkea suojaryhmätekniikan puitteissa alkaloidi- ja peptidisynteesien yhteydessä ja joiden voidaan siten edellyttää olevan laajalti tunnettuja. Erityisesti bentsyyliyhdisteiden natriumin avulla nestemäisessä ammoniakissa suoritetun kemiallisen pelkistyksen ohella (Hou-10 ben-Weyl, nide XI/1 (1957), ss. 974 - 975) tulee kysymykseen edullisesti molempien edellämainittujen aralkyyliryh-mien eliminoiminen katalyyttisellä hydrogenolyysillä jalo-metallikatalysaattorin avulla (Houben-Weyl, nide XI/1 (1957), SS. 968 - 971 ja nide IV/1 c, osa 1 (1980), ss. 15 400 - 404). Reaktion väliaineena toimii tällöin tavalli sesti alempi alkoholi (jolloin mahdollisesti lisätään muurahaishappoa tai myös ammoniakkia), aproottinen liuotin, kuten dimetyyliformamidi tai erityisesti jääetikka,· mutta myös näiden seoksia veden kanssa voidaan käyttää. Sopivia 20 hydrauskatalyyttejä ovat edullisesti palladium-musta ja palladium aktiivihiilellä tai bariumsulfaatilla, kun taas muut jalometallit, kuten platina, rodium ja rutenium aiheuttavat usein sivureaktioita kilpailevan renkaanhydrautu-misen johdosta, ja ne ovat sen vuoksi vain varauksin käy-25 tettävissä. Hydrogenolyysi suoritetaan sopivasti lämpöti loissa, jotka ovat välillä 20 - 100 °C, ilmakehän paineessa tai vähäisessä ylipaineessa, mahsollidedti enintään 10 baarin paineessa, jolloin yleensä tarvitaan reaktioaikoja, jotka vaihtelevat muutamasta minuutista useisiin tuntei-30 hin.

Kaavan Ie mukaiset 1,3,7-trisubstituoidut ksan-tiinit, joissa on alkoksimetyyli- tai alkoksialkyylioksi-metyyliryhmä asemassa R6, esittävät Ο,Ν-asetaaleja. Tämän johdosta voidaan niiden 7-asemassa olevat substituentit 35 lohkaista pois happaman hydrolyysin tavanomaisissa olosuh- 17 -:9921 teissä (katso Houben-Weyl, nide VI/1 b (1984), ss. 741 -745), jolloin synty myös kaavan If mukaisia 7H-yhdisteitä. Edullisia hydrolyyttisesti eliminoitavia ryhmiä ovat esimerkiksi metoksi-, etoksi- ja propoksimetyyli- sekä metok-5 sietoksi- ja etoksietoksimetyyliryhmä. Reaktio suoritetaan edullisesti kuumentamalla laimeissa mineraalihapoissa, kuten suola- tai rikkihapossa, jolloin liukenemista helpottavaksi aineeksi lisätään mahdoolisesti jääetikkaa, dioksaania, tetrahydrofuraania tai alempaa alkoholia. Toi-10 sinaan tulevat kysymykseen myös perkloorihappo tai orgaaniset haot, kuten trifluorietikka-, muurahais- ja etik-kahappo, yhdessä katalyyttisten määrien kanssa mineraali-happoja. Erityisesti alkoksialkoksimetyyliyhdisteet voidaan lohkaista myös Lewis-happojen, kuten sinkkibromidin 15 ja titaanitetrakloridin avulla vedettömässä ympäristössä, edullisesti dikloorimetaanissa tai kloroformissa, jolloin välituotteena muodostuneet 7-bromimetyyli- tai 7-bro-misinkkijohdannaiset hydrolysoituvat spotaanisti vesipitoisessa väliaineessa suoritetun jatkokäaittelyn yhteydes-20 sä. Mineraalihappoisessa liuoksessa tapahtuvan lohkaisun yhteydessä on reaktion lämpötila valittava siten, että mitään merkittävää 1-asemassa olevan tertiäärisen hydrok-syylialkyyliryhmän dehydratoitumista ei tapahdu; lämpötilan tulisi tämän vuoksi olla yleensä 100 °C:n alapuolella. 25 Kaavojen Id ja Ie mukaisten ksantiinien, joiden asemassa R5 tai R6 on oksoalkyyliryhmä, pelkistäminen vas-I taaviksi hydroksialkyyliyhdisteiksi voidaan tosin suorit taa periaatteessa sekä epäjaloja metalleja käyttäen että katalyyttisen hydrauksen avulla, joskin valittu menetelmä 30 käsittää hyvin lievissä olosuhteissa ja korkein saannoin tapahtuvan reaktion yksinkertaisten metallihydridien (MHn) , kompleksisten metallihydridien (M'[M2Hn]m) tai orgaanisten metallihydridien kanssa (Houben-Weyl, nide IV/1 d (1981), SS. 267 - 282, ja nide VI/1 b (1984), SS. 141 - 155). Lu-35 kuisista ketonien pelkistämiseen käyttökelpoisista komp- is o 21 leksisista metallihydrideistä mainittakoon esimerkiksi useinmiten käytetyt reaktantit, nimittäin litiumalanaatti, litiumboranaatti ja erityisesti natriumboranaatti, joka on vähäisen reaktivisuutensa johdosta yksinkertaisemmin käy-5 tettävissä ja joka sallii ennen kaikkea työskentelyn alkoholipitoisissa, alkoholi/vesipitoisissa sekä puhtaasti vesipitoisissa liuoksissa ja suspensioissa. Myöskin nit-riilejä, kuten asetonitriiliä voidaan käyttää reaktion väliaineena muuten tavallisten, inerttien liuottimien, 10 kuten eetterien (esim. dietyylieetterin, tetrahydrofuraanin, 1,2-dimetoksietaanin), hiilivetyjen ja pyridiinien ohella. Hydraus, joka suoritetaan tarkoituksenmukaisesti lämpötiloissa, jotka ovat 0 °C:n ja kulloisenkin liuottimen kiehumispisteen välillä, edullisesti kuitenkin huoneen 15 lämpötilassa, sujuu yleensä nopeasti ja sen kestoaika vai-htelee muutamasta minuutista muutamaan tuntiin.

Menetelmävaihtoehdossa e) lähtöaineina tarvitut 3-alkyloidut mono- tai dioksoalkyyli- (Villa), -( ω-halo-geenialkyyli)- (Vlllb), -( ω-alkoksikarbonyylialkyyli)- 20 (Ville) ja -alkenyyliksantiinit (Vllld) ovat joko tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa helposti esimerkiksi 3-alkyyliksantiineista II ja sulfonyylioksi- tai halo-geeniketoneista Vila ja Vllb, ω-halogeenialkyylisulfonaa-teista tai Ι,ω -dihalogeenialkaaneista (katso esim. V.B. 25 Kalcheva et ai., Journal fiir prakt. Chemie 327 (1985), ss.

165 - 168), ω -sulfonyylioksi- tai ω-halogeenikarboksyyli-happoalkyyliestereistä tai sulfonyylioksi- tai halogeeni-alkeeneista, jotka vastaavat kaavaa XIII, sellaisten reaktio-olosuhteiden alaisena, joita on jo perusteellisesti 30 selostettu mono- ja disubstituoitujen ksantiinien alkyloi-misen yhteydessä, joka suoritetaan kaavojen III ja IV mukaisten yhdisteiden avulla.

Ryhmissä R9 ja R10 funktionalisouitujen ksantiinien Villa - Ville metalliorgaanisessa reaktiossa menetellään 35 periaatteessa samalla tavalla kuin mitä on selostettu ai- ·- m r \ r> a iJ'y 11 19 kyloimisaineena käytettyjen kaavan III mukaisten tertiää-risten alkoholien valmistuksessa. Niinpä ketonien Villa ja esterien Ville pelkistävä alkylointi voidaan suorittaa esimerkiksi alkyylikalium-, -natrium-, litium-, -mag-5 nesium-, -sinkki-, -kadmium-, -alumiini- ja -titaaniyhdis-teiden avulla. Viime aikoina suositellut alkyylititaani-ja -sirkoniumyhdisteet (D. Seebach et ai., Angew. Chem. 95 (1983), ss. 12 - 26) ovat samoin käyttökelpoisia. Koska kuitenkin natriumin ja kaliumin alkyylimetalliyhdisteet 10 ovat niiden korkean reaktiivisuuden johdosta taipuvaisia sivureaktioihin ja sinkin ja kadmiumin vastaavat yhdisteet ovat suhteellisen hitaita reagoimaan, suositaan tavallisesti alkyylilitium- ja -magnesium (Grignard)-yhdisteitä.

Voimakkaasti nukleofiiliset metalliorgaaniset yh-15 disteet ovat hyvin herkkiä hydrolysoitumaan ja hapettumaan. Niiden luotettava käsittely vaatii tämän vuoksi työskentelyä vedettömässä väliaineessa, mahdollisesti suo-jakaasuatmosfäärin alaisena. Tavalliset liuottimet tai dispergoimisaineet ovat edullisesti sellaisia, jotka so-20 veltuvat myös alkyylimetalliyhdisteiden valmistukseen.

Tällaisina tulevat kysymykseen ennen kaikkea eetterit, joissa on yksi tai useampia eetterin happiatomeja, esimerkiksi dietyyli-, dipropyyli-, dibutyyli- tai di-isoamyyli-eetteri, 1,2-dimetoksietaani, tetrahydrofuraani, dioksaa-25 ni, tetrahydropyraani, furaani ja anisoli, sekä alifaatti-set tai aromaattiset hiilivedyt, kuten petrolieetteri, sykloheksaani, bentseeni, tolueeni, ksyleeni, dietyyli-bentseeni ja tetrahydronaftaleeni; voidaan kuitenkin käyttää menestyksellisesti myös tertiäärisiä amiineja, kuten 30 trietyyliamiinia, tai dipolaarisia, aproottisia liuotti mia, mahdollisesti heksametyylifosforihappotriamidia, sekä mainittujen liuottimien seoksia. Reagoitettaessa karbonyy-liyhdisteitä Villa ja Ville Grignardin yhdisteiden kanssa, joilla on kaava R4-MgHal, voidaan menetellä myös edullises-35 ti siten, että metalliorgaaninen yhdiste lisätään eette- 20 o o o n λ

J y /l I

riin ja ketoni tai esteri lisätään tipottain liuotettuna dikloorimetaaniin tai 1,2-dikloorietaaniin. Usein on suositeltavaa magnesiumbromidin lisääminen, joka kompleksin tapaiseen sykliseen ylimenotilaan osallistumisensa johdos-5 ta saattaa kohottaa metalliorgaanisen yhdisteen nukleofii-1isyyttä.

Ketonin tai esterin ja metalliorgaanisen yhdisteen puhdistaminen suoritetaan yleensä lämpötiloissa, jotka ovat välillä -20 - 100 °C, edullisesti välillä 0 - 60 °C 10 tai huoneen lämpötilassa ilman ulkopuolista jäähdytystä, jolloin alkyylimetalliyhdistettä käytetään tavallisesti vähäisin ylimäärin. Tämän jälkeen reaktio saatetaan tapahtumaan loppuun tavallisesti kuumentamalla lyhyen ajan palautus jäähdyttä jää käyttäen, mihin yleensä riittää muuta-15 masta minuutista muutamiin tunteihin vaihteleva aika. Muodostuneen alkanolaatin hajottaminen suoritetaan edullisesti ammoniumkloridin vesiliuoksella tai laimealla etikkaha-polla.

ω -halogeenialkyyliksantiinien VHIb metalloimista 20 varten tulevat kysymykseen edullisesti metallinen magnesium ja litium. Sitä vastoin on samoin mahdollisella halo-geeniatomin vaihtamisella litiumiin litiumorgaanisten re-aktanttien, enimmäkseen butyyli-(l)-, butyyli-(2)-, tert.-butyyli- tai fenyylilitiumin avulla, toissijainen merki-.25 tys. Etusijassa käytetään hyväksi kuitenkin Grignardin yhdisteitä, joiden valmistuksessa työskennellään edullisesti ksantiinien Villa ja Ville reaktiolle alkyylimetal-liyhdisteiden kanssa erityisen sopivasti valituissa eettereissä, hiilivedyissä, tertiäärisissä amiineissa tai ap-30 roottisissa liuottimissa lämpötiloissa, jotka ovat välillä 25 - 125 °C, edullisesti 100 °C:n alapuolella. Jos metal-lointireaktio suoritetaan hiilivedyissä, niin osoittautuu usein hyväksi lisätä eetteriä, kuten tetrahydrofuraania, tai tertiääristä amiinia, kuten trietyyliamiinia, stökio-35 metrinen määrä. Myös katalyyttien, kuten butanolin, alu- 21 miinikloridin, piitetrakloridin, tetrakloorimetaanin ja alumiini- tai magnesiumalkoholaattien käyttö saattaa olla edullista. Halogeenimetallivaihdon yhteydessä kloridit reagoivat tosin tavallisesti hitaammin kuin vastaavat bro-5 midit ja jodidit, mutta antavat sen sijaan yleensä parempia metalliorgaanisen yhdisteen saantoja. Reaktion alkamisen jouduttamiseksi on usein suositeltavaa lisätä hiukan magnesiumbromidia, joitakin jodikiteitä tai muutamia tippoja bromia, tetrakloorimetaania tai metyylijodidia samal-10 la lievästi lämmittäen. Saatuja Grignardin yhdisteitä ei normaalisti eristetä, vaan ne saatetaan regoimaan välittömästi kaavan XI mukaisten ketonien kansssa ksantiinien Villa ja Ville pelkistävän alkyloinnin suorittamiseksi kuvatuissa reaktio-olosuhteissa.

15 Veden lisääminen alkenyyliksantiinien Vllld, joissa on kaavan XIII mukainen rakenne-elementti, C=C-kaksoissi-dokseen, jolloin hydroksiryhmä liittyy Markownikoffin säännön mukaan vähemmän vettä sisältävään C-atomiin tertiää-risten alkoholien muodostuesssa, onnistuu tavallisesti 20 vesiliuoksessa tai- suspensioss voimakkaiden happojen, kuten rikki-, typpi- tai fosforihapon läsnä ollessa. Katalyytteinä voidaan käyttää myös halogeenivety- ja sul-fonihappoja, mahdollisesti trifluorimetyylisulfonihappoa, happamia ionivaihtohartseja, booritrifluooridikomplekseja ____25 tai oksaalihappoa. Suositeltavaa on kuitenkin työskentely rikkihapossa, jolloin yleensä hapokonsentraatio välillä 50 - 65 % ja lämpötila välillä 0 - 10 °C ovat riittäviä. Voidaan käyttää kuitenkin myös alempia tai korkeampia hapon konsentraatioita ja/tai reaktiolämpötiloja. Joka tapauk-30 sessa tulisi reaktiolämpötila pysyttää niin alhaisena kuin suinkin mahdollista, koska lämpötiloissa, jotka ovat suunnilleen 60 °C:n yläpuolella, voi taaksepäin tapahtuva de-hydratoituminen olefiiniksi tulla häiritsevässä määrin merkittäväksi. Toisinaan tarjoaa etuja happoihin nähden 35 myös inertin liuottimen, kuten 1,4-dioksaanin, bentseenin 22 J Z 1 tia tolueenin lisääminen. Koska hapolla katalysoidun hyd-ratoinnin yhteydessä, erityisesti käytettäessä korkeampia hapon konsentraatioita, voi syntyä välituotteena esterei-tä, on suositeltavaa käsitellä reaktiopanosta happokäsit-5 telyn jälkeen kuumentaen lyhyen ajan tai sitten suorittamalla jatkokäsittely alkalisesti.

Koeolosuhteita keksinnön mukaisten 1 - 7H-yhdistei-den Ib tai If muuttamiseksi valinnan varaisesti trisubsti-tuoiduiksi ksantiineiksi, joilla on kaava Ie tai Id tai 10 Ie, N-alkyloimalla yhdisteiden III tai IV tai IVa avulla selostettiin jo edellä yksityiskohtaisesti.

Yhdisteisiin, joissa toinen ryhmistä R1 ja R3 tarkoittaa dihydroksialkyyliryhmää, on tämä dihydroksialkyy-liryhmä rakennettavissa tai tuotavissa tavallisten mene-15 telmien mukaan, esim. siten kuin EP-OS-julkaisussa 75 850 on selostettu.

Kaavan I mukaisissa tertiäärisissä hydroksialkyyli-ksantiineissa voi riippuen alkyyliryhmän R4 ketjun pituudesta (vähintään C2) ja/tai substituentin R5 rakenteesta 20 (esim. 2-hydroksipropyyli) olla 1 tai 2 asymmetristä C-atomia, ja siten ne voivat esiintyä stereoisomeerisissä muodoissa. Keksintö koskee tällöin sekä puhtaita stereo-isomeerisiä yhdisteitä että niiden seoksia.

Keksinnön mukaisesti valmistetut ksantiinijohdan- : 25 naiset, joilla on kaava I, soveltuvat arvokkaiden farmakologisten ja suotuisten metabolisten ominaisuuksiensa johdosta, esim. maksan sekafunktionaalisten, mikrosomaalisten oksidaasien suhteen, oivallisella tavalla käytettäviksi vaikutusaineina lääkkeissä, erityisesti sellaisissa, jotka 30 tekevät mahdolliseksi perifeerisistä ja aivoverenkiertohäiriöistä johtuvien sairauksien, kuten perifeeristen valtimoiden tukkeutumasairauden tehokkaamman ehkäisevän ja hoidollisen käsittelyn, ja siten ne merkitsevät lääke-ainekannan oleellista rikastumista. Niitä voidaan antaa 35 joko sellaisenaan esimerkiksi mikrokapselien muodossa,

II

23 3 9 9 2 1 keskinäisinä seoksina tai yhdistelmänä sopivien kantaja-aineiden kanssa.

Kaavan I mukaista yhdistettä sisältäviä lääkkeitä annetaan yleensä oraalisesti tai parenteraalisesti, mutta 5 myös rektaalinen käyttö on periaatteessa mahdollinen. Sopivia kiinteitä tai nestemäisiä galeenisia valmistemuotoja ovat esimerkiksi rakeet, pulverit, tabletit, (mikro)kapselit, lääkepuikot, siirapit, emulsiot, suspensiot, aerosolit, tipat tai injektoitavat liuokset ampullien muodossa, 10 sekä valmisteet, joilla on vaikutusaineen vapautumista hidastava vaikutus. Valmisteiden valmistuksen yhteydessä käytetään tavallisesti apuaineita, kuten kantaja-aineita, hajottavia aineita, side-, pinnoitus-, turvotus-, liuku-tai voiteluaineita, mausteita, makeutusaineita tai liuke-15 nemista edistäviä aineita. Usein käytettyinä apuaineina mainittakoon esim. magnesiumkarbonaatti, titaanidioksidi, laktoosi, mannitoli ja muut sokerit, talkki, maidon valkuaisaine, gelatiini, tärkkelys, vitamiinit, selluloosa ja sen johdannaiset, eläin- ja kasviöljyt, polyetyleeniglyko-20 lit ja liuottimet, kuten mahdollisesti steriili vesi, alkoholit, glyseroli ja moniarvoiset alkoholit.

Farmaseuttiset valmisteet valmistetaan edullisesti annosyksiköiksi ja annetaan sellaisina, jolloin jokainen yksikkö sisältää aktiivisena aineosana määrätyn annoksen 25 kaavan I mukaista yhdistettä. Kiinteiden annostusyksiköi-den, kuten tablettien, kapselien ja peräpuikkojen ollessa kysymyksessä voi tämä annos olla enintään 1000 mg, edullisesti kuitenkin 100 - 600 mg, ja ampullien muodossa ole- · vien injektioliuosten ollessa kyseessä enintään 300 mg, 30 edullisesti kuitenkin 20 - 200 mg.

Kysymyksen ollessa täysikasvuisista ihmisistä potilaiden päiväannokset ovat - aina kaavan I mukaisten yhdisteiden tehon mukaan - 100 - 2000 mg vaikutusainetta, edullisesti 300 - 900 mg, oraalisen lääkkeenannon yhteydessä 35 ja 10 - 500 mg, edullisesti 20 - 200 mg, suonensisäisen , O o 1 24 lääkkeenannon yhteydessä. Olosuhteista riippuen voidaan kuitenkin antaa myös suurempia tai pienempiä päiväannoksia. Päiväannoksen antaminen voi tapahtua sekä yhdellä kerralla antaen yhden ainoan annostusyksikön tai useampien 5 pienempien annostusyksiköiden muodossa että myös jaettujen annosten useita kertoja tapahtuvana antamisena määrätyin aikavälein.

Valmistettaessa edellä mainittuja galeenisia valmistemuotoja voidaan kaavan I mukaisia ksantiinijohdannai-10 siä käyttää valmisteessa myös yhdessä muiden sopivien vai-kutusaineiden kanssa, joita ovat esimerkiksi hyytymistä estävät aineet, veren liikarasvaisuutta torjuvat aineet, kipulääkkeet, rauhoittavat lääkkeet, masennuslääkkeet, kurkkutulehdusta torjuvat lääkkeet, sydänlääkkeet, sykin-15 nän epäsäännöllisyyttä torjuvat lääkkeet, virtsaneritystä lisäävät lääkkeet, verenpainetta alentavat lääkkeet, mukaan luettuna β-reseptori- ja kalsiumkanava-salpaajat, plasman laajentajat ja muut verenkiertoon vaikuttavat lääkkeet.

20 Kaikkien jäljempänä selostettujen yhdisteiden ra kenne varmistettiin alkuaineanalyysin ja IR- sekä 'H-NMR-apektrien avulla. Seuraavien esimerkkien 1-14, 55 ja 56 mukaisesti sekä analogisella tavalla valmistetut kaavan I mukaiset yhdisteet 15 - 54 on koottu taulukkoon 1. Seuraa-.25 vassa tarkoitetaan eetterillä kulloinkn dietyylieetteriä ja tyhjöllä vesisuihkupumpulla aikaansaatua tyhjöä. Esimerkki 1 7-(5-hvdroksi-5-metvvliheksvvli)-3-metvvliksantiini a) l-kloori-5-hvdroksi-5-metvvliheksaani 30 CH3 ci-(ch2)4-c-ch3

OH

35 .-. - - Γ', ·1

25 ν 'J / I

a,) lähtien l-kloori-5-heksanonista: 20-%:iseen liuokseen, joka sisältää 44,9 g (0,6 mol) metyylimagnesium-kloridia tetrahydrofuraanissa, ja 200 ml:aan kuivaa eetteriä lisätään tipoittain samalla sekoittaen 0-5 °C:ssa 5 liuos, joka sisältää 67,3 g (0,5 mol) l-kloori-5-heksano-nia 50 ml:ssa vedetöntä eetteriä. Tämän jälkeen sekoitetaan ensin tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen vielä tunnin ajan palautustislausolosuhteissa. Muodostunut tertiäärinen alkanolaatti hajotetaan lisäämällä ammonium-10 kloridin 50-%:ista vesiliuosta, eetterifaasi erotetaan ja vesifaasia ravistellaan eetterin kanssa. Yhdistetyt eette-riuutokset pestään peräkkäin natriumvetysulfiitin ja nat-riumvetykarbonaatin vesiliuoksella sekä vähäisellä määrällä vettä, kuivataan natriumsulfaatin avulla, suodatetaan, 15 haihdutetaan tyhjössä ja nestemäiselle jäännökselle suoritetaan jakotislaus alipaineessa.

Saanto: 64,1 g (85,1 % teoreettisesta määrästä) kiehumispiste (2 kPa) 95 - 97 °C taitekerroin n,2/ = 1,4489 20 C7Hl5C10 (molekyylipaino = 150,65)

Yhdistettä voidaan valmistaa analogisella tavalla myös 5-klooripentaanihappometyyli- tai -etyyliesteristä käyttämällä kaksinkertaista moolimäärää metyylimagnesium-kloridia (katso esimerkki 13a).

... 25 a2) lähtien l-bromi-4-klooributaanista ia asetonis ta: 24.3 g:aan (1 gramma-atomi) magnesiumia, jonka päälle on kerrostettu vedetöntä eetteriä, lisätään 10 g l-bromi-4-klooributaania. Niin pian kuin reaktio on alkanut, lisä- 30 tään tipottain vielä 161,5 g dihalogeenialkaania (yhteensä 1 mol) liuotettuna 200 ml:aan kuivaa eetteriä niin, että reaktioseos kiehuu heikosti.

Metallin reagoinnin päätyttyä lisätään tipottain 52.3 g (0,9 mol) asetonia sekoitettuna yhtä suuren tila-35 vuuden kanssa kuivaa eetteriä. 2 tuntia kestäneen, huoneen 26 ; 9 921 lämpötilassa tapahtuneen jälkisekoituksen jälkeen lisätään 100 g jäitä ja kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta, eette-rikerros erotetaan ja vesifaasi uutetaan useita kertoja eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vähäisel-5 lä määrällä vettä, kuivataan natriumsulfaatin avulla, eetteri poistetaan tislaamalla tyhjössä ja nestemäinen jäännös fraktioidaan alipaineessa.

Saanto: 71,6 g (52,8 % teoreettisesta määrästä) kiehumispiste (1,7 kPa) 95 °C

10 b) 7-(5-hvdroksi-5-metvyliheksvvli)-3-metvvliksan- tiini CH3 S (CHj)4-C-Chj

is H¥ ιΓΝΊι 0H

1 J·—n Λ ch3 20 83 g (0,5 mol) 3-metyyliksantiinia liuotetaan 500 ml:aan kuumaa 1 N natronlipeää (0,5 mol). Liuos suodatetaan, vesi tislataan pois alipaineessa ja jäljelle jäävä natriumsuola kuivataan korkeassa tyhjössä. Sen jälkeen kun on lisätty 1,5 litraa dimetyyliformamidia ja 75,3 g (0,5 25 mol) l-kloori-5-hydroksi-5-metyyliheksaania, kuumennetaan seosta 6 tuntia samalla sekoittaen 110 °C:ssa, seos suodatetaan kuumana, haihdutetaan alipaineessa, saatu jäännös otetaan yhteen litraan kuumaa 1 N natronlipeää, kuuma liuos suodatetaan ja huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen 30 jälkeen siihen lisätään tipottain 6 N suolahappoa pH-arvon 9 saavuttamiseen asti. Sakka erotetaan imusuodattamella, pestään neutraaliksi ja kuivataan tyhjössä.

Saanto: 100,5 g (71,7 % teoreettisesta määrästä) sulamispiste: 228 - 230 °C 3 5 C13H20N4O3 (molekyylipaino = 280,3) 27 )9921

Analyysi: lasketut arvot: C 55,70 % H 7,19 % N 19,99 % saadut arvot: C 55,60 % H 7,31 % N 19,92 %

Esimerkki 2 1.7-bis- (S-hydroksi-S-metyvlihekswli^-3-metvvliksantiini 5 ch3 «3 i

H3C-C-(CHp4JASj^K OH

10 CHj

Seosta, joka sisältää 14 g (0,05 mol) 7-(5-hydrok-si-5-metyyliheksyyli)-3-metyyliksantiinia (esimerkki Ib). 15 8,2 g (0,054 mol) l-kloori-5-hydroksi-5-metyyliheksaania (esimerkki la) ja 7,5 g (0,054 mol) kaliumkarbonaattia 300 ml:ssa dimetyyliformamidia, sekoitetaan 18 tuntia 110 °C:ssa, sen jälkeen suodatetaan kuumana ja haihdutetaan alipaineessa. Jäännös otetaan kloroformiin, pestään ensik-20 si laimealla natronlipeällä ja sen jälkeen vedellä neutraaliksi, kuivataan natriumsulfaatin avulla ja liuotin tislataan pois tyhjössä.

Raakatuote on saatavissa analyysipuhtaaksi edullisesti suodattamalla piihappogeelipylvään läpi liuotinseok-. 25 sessa kloroformi/metanoli (10:1) ja hiertämällä sen jäl keen di-isopropyylieetterissä.

Saanto: 14,9 g (75,5 % teoreettisesta määrästä) sulamispiste: 93 - 95 °C C20H34N4O4 (molekyylipaino = 394,5) 30 Analyysi: lasketut arvot: C 60,89 % H 8,69 % N 14,20 % saadut arvot: C 60,89 % H 8,98 % N 14,17 %

Samaan yhdisteeseen päädyttiin mm. myös dialkyloi-malla yhdessä vaiheessa 3-metyyliksantiinia kaksinkertaisen moolimäärän kanssa l-kloori-5-hydroksi-5-metyylihek-35 saania tai saattamalla 1,7-bis-(5-oksoheksyyli)-3-metyy- 28 '9921 liksantiini reagoimaan kahden ekvivalentin kanssa metyyli-magnesiumkloridia tai -bromidia vedettömässä tetrahydrofu-raanissa.

Esimerkki 3 5 7-(5-hvdroksi-5-roetvvliheksvvli)-3-metyyli-l-propvvliksan- tiini CH3 0 (CHj)4-i-CHj

10 HjC-CHj-CHjjKkQ OH

(TN

CH3 15 40 g (0,14 mol) 7-(5-hydroksi-5-metyyliheksyyli)-3- metyyliksantiinia (esimerkki Ib) kuumennetaan yhdessä 18,5 g:n (0,15 mol) kanssa 1-bromipropaania ja 20,7 g:n (0,15 mol) kanssa kaliumkarbonaattia 300 ml:ssa dimetyyliforma-midia samalla sekoittaen 8 tuntia 130 °C:ssa. Jäähdyttämi-20 sen ja alipaineessa suoritetun haihdutuksen jälkeen lisätään laimeaa natronlipeää ja uutetaan huolellisesti kloroformilla. Orgaaninen faasi antaa vedellä neutraaliksi suoritetun pesun, natriumsulfaatin avulla suoritetun kuivauksen ja alipaineessa haihduttamisen jälkeen öljymäistä 25 raakatuotetta, joka puhdistetaan suodattamalla piihappo-geelipylvään läpi liuotinseoksessa kloroformi/metanoli (25:1) ja hiertämällä di-isopropyylieetterissä.

Saanto: 36,5 g (80,9 % teoreettisesta määrästä) sulamispiste: 59 - 60 °C 30 C16H26N403 (molekyylipaino = 322,4)

Analyysi: lasketut arvot: C 59,61 % H 8,13 % N 17,38 % saadut arvot: C 59,43 % H 8,01 % N 17,29 %

Sekä 3-metyyli-l-propyyliksantiinin alkylointi 1-kloori-5-hydroksi-5-metyyliheksaanin kanssa jäljempänä 35 esitetyn esimerkin 4 mukaisesti että Grignardin synteesi 29 Γ: 9 9 21 3-metyyli-7-(5-oksoheksyyli)-1-propyyliksantiinin ja me-tyylimagnesiumbromidin tai -kloridin kanssa vedettömässä tetrahydrofuraanissa tuottivat saman yhdisteen.

Esimerkki 4 5 7-f 5—hvdroksi-5—metvyliheksvvli)-1.3-dimetvvliksantiini CH3 0 (CH,).-C-CH-

Mj 21,8 g (0,1 mol) 1,3-dimetyyliksantiinia kaliumsuo-15 lana (valmistettu esimerkin Ib mukaisesti 1,3-dimetyylik-santiinista ja ekvimolaarisesta määrästä kaliumhydroksidia vedessä) sekoitetaan 16,6 g:n (0,11 mol) kanssa esimerkin la) l-kloori-5-hydroksi-5-metyyliheksaania 500 ml:ssa di-metyyliformamidia 18 tuntia 120 °C:ssa. Seoksen annetaan 20 jäähtyä, se haihdutetaan tyhjössä, joukkoon lisätään 4 N natronlipeää ja tuote uutetaan kloroformilla. Veden kanssa neutraaliksi pesty ja kuivattu uutos haihdutetaan alipaineessa ja jäännös kiteytetään uudelleen isopropanoli/eet-teriseoksesta.

25 Saanto: 20,7 g (70,3 % teoreettisesta määrästä) sulamispiste: 106 - 107 °C C14H22N40j (molekyylipaino = 294,36)

Analyysi: lasketut arvot: C 57,13 % H 7,53 % N 19,03 % saadut arvot: C 57,39 % H 7,67 % N 19,28 % 30 Vaihtoehtoisesti voitiin yhdistettä valmistaa mm.

7-(5-hydroksi-5-metyyliheksyyli)-3-metyyliksantiinistä (esimerkki Ib) ja jodimetaanista esimerkin 3 mukaisesti, 1,3-dimetyyli-7-(5-oksoheksyyli)-ksantiinista ja metyyli-magnesiumkloridista tai -bromidista vedettömässä eetteris-35 sä esimerkin 9 mukaisesti ja 1,3-dimetyyli-7-(5-metyyli-4- '\ Ο Λ 4 "j j > L I 30 heksenyyli)-ksantiinista hapolla katalysoidun hydratoinnin avulla esimerkin 14 mukaisesti.

Esimerkki 5 7-etoksimetvvli-l-(5-hvdroksi-5-metvvliheksvvlil-3-metvv-5 liksantiini ai 7-etoksimetvvli-3-metvvliksantiini 0 CH,-0-CH,-CH.

tVi

CHS

15 a,) etoksimetvvlikloridin kanssa: 83 g (0,5 mol) 3-metyyliksantiinia liuotetaan kuumaan liuokseen, joka sisältää 20 g (0,5 mol) natriumhydroksidia 400 mlrssa vettä. Suodatuksen jälkeen haihdutetaan tyhjössä, tislataan me-tanolia useita kertoja yli ja natriumsuola kuivataan suu-20 ressa tyhjössä.

Kuiva suola suspendoidaan 1,3 litraan dimetyylifor-mamidia, joukkoon lisätään samalla sekoittaen 47,3 g (0,5 mol) etoksimetyylikloridia ja seosta sekoitetaan 18 tuntia 110 °C:ssa. Tämän jälkeen suodatetaan kuumana, haihdute-25 taan tyhjössä, jäännös liuotetaan 500 ml:aan 2 N natron-lipeää ja sivutuotteena muodostuneen 1,7-dialkyloidun 3-metyyliksantiinin poistamiseksi ravistellaan kloroformin kanssa. Alkalisen vesiliuoksen pH säädetään 2 N suolahapolla samalla sekoittaen arvoon 9, muodostunut kidesakka 30 erotetaan imusuodattamalla, pestään ansiksi vedellä klori- divapaaksi ja sen jälkeen metanolilla ja kuivataan tyhjössä .

Saanto: 77,6 g (69,2 % teoreettisesta määrästä) sulamispiste: 263 - 264 °C 35 C9H12N40j (molekyylipa! no = 224,2) li 31 33921 a2) etoksimetvvli-4-tolueenisulfonaatin kanssa (lähtemällä 4-tolueenisulfonihappokloridista ja natrium-asetaatista): 104,9 g (0,55 mol) 4-tolueenisulfokloridia liuotetaan 100 ml:aan dimetyyliformamidia ja joukkoon li-5 sätään samalla sekoittaen ja jäillä jäähdyttäen 45,1 g (0,55 mol) vedetöntä natriumasetaattia.

Tunnin kestäneen huoneen lämpötilassa tapahtuneen jälkisekoituksen jälkeen lisätään tipoittain 78,1 g (0,75 mol) formaldehydi-dietyyliasetaalia. Tämän jälkeen sekoi-10 tetaan jälleen tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja joukkoon lisätään sen jälkeen 83 g (0,5 mol) 3-metyyliksantii-nia. Tämän jälkeen reaktioseosta kuumennetaan emäksistä kondensaatioainetta lisäämättä 2 tuntia 90 °C:ssa, jäähdytetään, saostunut tuote suodatetaan kylmänä imusuodatti-15 mella, pestään sen jälkeen vähäisellä määrällä kylmää di-metyyliformamidia, pestään vedellä kloridivapaaksi, huuhdellaan sen jälkeen metanolilla ja kiteytetään uudelleen dimetyyliformamidista.

Saanto: 98,1 g (87,5 % teoreettisesta määrästä)

20 sulamispiste: 265 °C

a3) etoksimetvvli-4-tolueenisulfonaatin kanssa (lähtemällä 4-tolueenisulfonihaposta ja asetanhydridistä): 226 g (1,2 mol) 4-tolueenisulfonihappo-monohydraattia liuotetaan 450 g:aan (4,4 mol) etikkahappoanhydridiä samalla 25 sekoittaen ja jäähdyttäen ja sen jälkeen lämmitetään 30 minuuttia 70 °C:ssa. Muodostunut etikkahappo ja ylimääräinen asetanhydridi tislataan pois alipaineessa, jäännös laimennetaan 100 ml:11a tolueenia ja saatu liuos lisätään samalla jäähdyttäen 450 ml:aan dimetyyliformamidia siten, 30 että sisälämpötila ei kohoa 20 °C:n yläpuolelle. Sen jälkeen kun on lisätty tipottain 230 g (2,2 mol) formaldehy-didietyyliasetaalia ja sen jälkeen kun on vielä tunnin ajan sekoitettu 20 °C:ssa, lisätään 166,1 g (1 mol) 3-me-tyyliksantiinia. Reaktioseosta lämmitetään ja sekoitetaan 35 tunnin ajan 100 °C:ssa, minkä jälkeen se jäähdytetään, 32 39921 saostunut tuote erotetaan imusuodattamella, pestään peräkkäin dimetyyliformamidilla, vedellä ja metanolilla käyttäen näitä kulloinkin 250 ml ja kiteytetään uudelleen dime-tyyliformamidista.

5 Saanto: 201 g (89,7 % teoreettisesta määrästä) sulamispiste: 264 - 265 °C

b) 7-etoksimetvvli-l-f5-hvdroksi-5-metvvliheksvv-li)-3-metvyliksantiini 10 CHj 0 CHj-O-CHj-CH,

0 N

ch3 15

Seokseen, joka sisältää 11,2 g (0,05 mol) 7-etoksi-metyyli-3-metyyliksantiinia 300 ml:ssa dimetyyliformami-dia, lisätään 7,5 g (0,054 mol) kaliumkarbonaattia ja 8,2 g (0,054 mol) l-kloori-5-hydroksi-5-metyyliheksaania (esi-20 merkki la) ja seosta kuumennetaan samalla sekoittaen 5 tuntia 110 °C:ssa. Seos suodatetaan imusuodattimella kuumana, haihdutetaan tyhjössä, jäännös otetaan kloroformiin, pestään ensiksi 1 N natronlipeällä ja sen jälkeen vedellä neutraaliksi, kuivataan natriumsulfaatin avulla, liuotin 25 tislataan pois alipaineessa ja jäännös kiteytetään uudelleen di-isopropyylieetteristä lisäämällä etikkahapon etyy-liesteriä ja petrolieetteriä.

Saanto: 14,1 g (83,3 % teoreettisesta määrästä) sulamispiste: 102 - 103 °C . 30 C16H26N404 (molekyylipaino = 338,4)

Analyysi: lasketut arvot: C 56,79 % H 7,74 % N 16,56 % saadut arvot: C 56,76 % H 7,82 % N 16,59 %

Yhdistettä saatiin esim. myös Grignardin synteesin avulla 7-etoksimetyyli-3-metyyli-l-(5-oksoheksyyli)ksan-35 tiinista metyylimagnesiumkloridin kanssa vedettömässä eetterissä esimerkin 9 mukaisesti.

3 3 : J 7 Ιλ

Esimerkki 6 1- (5-hvdroksi-5-inetvvliheksvvlil -3-metyvliksantiini a) katalyyttisen hvdroaenolvvsin avulla 7-bentsyy-li-1-(5-hydroksi-5-metyyliheksyyli) -3-metyyliksantiinista: 5 7-bentsvvli-3-metvvliksantiini ° fH2-0 ch3

Suspensioon, joka sisältää 83 g (0,5 mol) 3-metyy-liksantiinia 500 ml:ssa metanolia, lisätään 20 g (0,5 mol) 15 natriumhydroksidia 200 ml:aan vettä liuotettuna ja seosta sekoitetaan tunnin ajan 70 °C:ssa, joukkoon lisätään sen jälkeen samassa lämpötilassa tipottain 85,5 g (0,5 mol) bentsyylibromidia ja reaktioseos pidetään 5 tuntia 70 -80 °C:ssa. Tämän jälkeen jäähdytetään, suodatetaan imusuo-20 dattimella kylmänä, tuote pestään imusuodattimella vedel lä, liuotetaan 1000 ml:aan kuumaa 1 N natronlipeää, suodatetaan ja sen pH säädetään 4 N suolahapolla samalla sekoittaen hitaasti arvoon 9,5. Kidemassa suodatetaan erilleen vielä lämpimästä liuoksesta, pestään vedellä kloridi-25 vapaaksi ja kuivataan tyhjössä.

Saanto: 81,7 g (63,8 % teoreettisesta määrästä) sulamispiste: 262 - 264 °C C13H12N402 (molekyylipaino = 256,2) 7-bentsvvli-l-f5-hvdroksi-5-metvyliheksyyli)-3-metvvli-: - 30 ksantiini f

HjC-C-iCHjVN'Y'J

OH ^ J— N

35 CH3 34 39521

Seosta, joka sisältää 20,5 g (0,08 mol) 7-bentsyy-li-3-metyyliksantiinia, 12,4 g (0,09 mol) kaliumkarbonaattia ja 13,6 g (0,09 mol) esimerkistä la) saatua tertiääristä alkoholia 300 mlrssa dimetyyliformamidia, kuumenne-5 taan 8 tuntia samalla sekoittaen 110 - 120 °C:ssa, minkä jälkeen se suodatetaan kuumana ja haihdutetaan alipaineessa. Jäännös otetaan kloroformiin, pestään ensin 1 N nat-ronlipeällä, sen jälkeen vedellä nautraaliksi, kuivataan, liuotin tislataan pois tyhjössä ja kiinteä jäännös kilo teytetään uudelleen etikkahapon etyyliesteristä lisäämällä petrolieetteriä.

Saanto: 23,8 g (80,3 % teoreettisesta määrästä) sulamispiste: 109 - 111 °C C2oH26N4Oj (molekyylipaino = 370,5) 15 Analyysi: lasketut arvot: C 64,84 % H 7,07 % N 15,12 % saadut arvot: C 65,00 % H 7,21 % N 15,24 %

Yhdiste oli valmistettavissa mm. myös siten, että 7-bentsyyli-3-metyyliksantiini saatettiin reagoimaan ensin l-kloori-5-heksanonin kanssa edellä kuvatuissa reaktioo-20 losuhteissa 7-bentsyyli-3-metyyli-l-(5-oksoheksyyli)ksan- tiiniksi (saanto 90,4 % teoreettisesta määrästä, sulamispiste: 82 - 84 °C) ja sen jälkeen metyloitiin okso- heksyylisivuketju pelkistävästi metyylimagnesiumkloridin avulla vedettömässä eetterissä esimerkin 9 mukaisesti (sa-25 anto: 60,2 % teoreettisesta määrästä; sulamispiste: 108- 110 °C).

1-(5-hydroksi-5-metyyliheksyyli)-3-metyyliksantiini

30 CHJ 1 H

h,c-c-(ch2)4-*ay"'|

OH ^ >-N

0 N

i CH3 35 35 j 5 9 2 1 14,8 g (0,04 mol) edellä mainittua 7-bentsyyliksan-tiinia hydrataan 200 ml:ssa jääetikkaa samalla, kun läsnä on 1,5 g palladiumia (5 %) aktiivihiilellä, 60 °C:ssa ja 350 kPa:n paineessa 24 tuntia samalla ravistellen. Jääh-5 dyttämisen jälkeen johdetaan suojakerrokseksi typpeä, katalyytti erotetaan suodattamalla, suodos haihdutetaan alipaineessa ja kiinteä jäännös kiteytetään uudelleen etik-kahapon etyyliesteristä.

Saanto: 9,6 g (85,6 % teoreettisesta määrästä)

10 sulamispiste: 192 - 193 °C

Ci3H20N4O3 (molekyylipaino = 280,3)

Analyysi: lasketut arvot: C 55,70 % H 7,19 % N 19,99 % saadut arvot: C 55,63 % H 7,30 % N 20,00 % b) hvdrolvvttisen dealkoksimetvloinnin avulla 15 esimerkin 5b) 7-etoksimetyyli-l-(5-hydroksi-5-metyylihek- syyli)-3-metyyliksantiinista: 13,5 g (0,04 mol) esimerkin 5b) ksantiiniyhdistettä lämmitetään seoksessa, joka sisältää 300 ml 1 N suolahappoa ja 30 ml jääetikkaa, 2,5 tuntia samalla sekoittaen 20 70 °C:ssa, neutraloidaan jäähdyttämisen jälkeen 4 N nat- ronlipeällä ja tuote uutetaan kloroformilla. Kloroformiuu-tos kuivataan, haihdutetaan tyhjössä kuiviin ja jäännös kiteytetään uudelleen etikkahapon etyyliesteristä sen jälkeen, kun se on suodatettu piihappogeelipylvään läpi elu-25 enttina käytetyssä kloroformi/metanoli (10:1)-seoksessa.

Saanto: 7,7 g (68,7 % teoreettisesta määrästä) sulamispiste: 191 - 192 °C Propoksimetyyliryhmän samankaltaisesta hydrolyytti-sestä lohkaisusta 1-(5-hydroksi-5-metyyliheksyyli)-3-me-.. - 30 tyyli-7-propoksimetyyliksantiinista (esimerkki 34) saatiin 7H-yhdistettä 75 %:n saannolla.

Esimerkki 7 1- (S-hvdroksi-S-metvvliheksvvli) -3-metvvli-7- f 2-oksopro-pyyli)-ksantiini 35 a) 3-metvvli-7-(2-oksopropvvli)-ksantiini 3 9 921 36 o CH,-CO-CH, 1¾

0 V

CHJ

166 g (1 mol) 3-metyyliksantiinia ja 110 g (1,3 10 mol) natriumvetykarbonaattia suspendoidaan 500 ml:aan di-metyyliformamidia, kuumennetaan samalla sekoittaen 100 °C:seen ja joukkoon lisätään tipottain kahden tunnin kuluessa lii g (1,2 mol) klooriasetonia. Tämän jälkeen sekoitetaan 2 tuntia 100 °C:ssa, sen jälkeen jäähdytetään ja 15 muodostunut sakka erotetaan imusuodattimella ja pestään viidesti käyttämällä kullakin kerralla 50 ml dimetyylifor-mamidia. Sen jälkeen kun tuote on otettu 60-°C:iseen 1 N natronlipeään, lisätään joukkoon laimeaa suolahappoa pH-arvoon 9 asti, tuote erotetaan kuumana imusuodattimella, 20 pestään vedellä kloridivapaaksi, sen jälkeen huuhdellaan metanolilla ja kuivataan 80 °C:ssa kuivauskaapissa. Saanto: 190 g (85,5 % teoreettisesta määrästä) sulamispiste: 300 °C C9H10N4O3 (molekyylipaino = 222,2) 25 Kun käytettiin natrium- tai kaliumkarbonaattia emäksisenä kondensoimisaineena tai kun lisättiin 3-metyy-liksantiinin natrium- tai kaliumsuolaa, niin saannot olivat huomattavasti alhaisempia (korkeintaan 70 %).

bl1-(5-hvdroksi-5-metvvliheksvvli)-3-metvvli-7- (2-30 oksopropvvli^-ksantiini CHj ° CHj-CO-CH,

HjC-C-tCH^VyN^

OH A —N

35 0^N

ch3 - , ^ ^ r\ λ J j > Z 1 37 22,2 g (0,1 mol) vaiheesta a) saatua ksantiinia satetaan reagoimaan 16,6 g:n (0,11 mol) kanssa l-kloori-5-hydroksi-5-metyyliheksaania (esimerkki la) ja 15,2 g:n (0,11 mol) kanssa kaliumkarbonaattia 500 ml:ssa dimetyyli-5 formamidia esimerkissä 2 selostetuissa koeolosuhteissa ja jatkokäsittely suoritetaan vastaavalla tavalla. Pylväskro-matografian avulla puhdistettu reaktiotuote kiteytetään sen jälkeen uudelleen di-isopropyylieetteristä lisäämällä etikkahapon etyyliesteriä kiehumislämpötilassa.

10 Saanto: 26,7 g (79,4 % teoreettisesta määrästä) sulamispiste: 78 - 80 °C C16H24N404 (molekyylipaino = 336,4)

Analyysi: lasketut arvot: C 57,13 % H 7,19 % N 16,66 % saadut arvot: C 56,85 % H 7,28 % N 16,41 % 15 Esimerkki 8 1-(5-hvdroksi-5-metvvliheksyvlil-7-(2-hvdroksipropwli) -3-metvvliksantiini

OH

20 o CH--CH-CH, rH3 n · 2 3

Vi-i'HzVN'VS

OH Jk-N

O N

ch3 25

Suspensioon, joka sisältää 16,8 g (0,05 mol) l-(5-hydroksi-5-metyyliheksyyli)-3-metyyli-7-(2-oksopropyyli) -ksantiinia (esimerkki 7b) 200 ml:ssa metanolia, lisätään 30 samalla sekoittaen huoneen lämpötilassa 0,95 g (0,025 mol) natriumboranaattia. Tunnin kestäneen sekoittamisen jälkeen on muodostunut kirkas liuos. Ylimääräinen hydridi hajotetaan lisäämällä 1 ml jääetikkaa, seos haihdutetaan alipaineessa, jäännös otetaan kloroformiin, pestään peräkkäin 35 laimealla natronlipeällä ja vedellä, kuivataan natriumsul- 38 89921 faatin avulla ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Kiinteä raakatuote kiteytetään uudelleen etikkahapon etyylieste-ristä.

Saanto: 15,3 g (90,4 % teoreettisesta määrästä)

5 sulamispiste: 119 - 120 °C

ci6H26N4°4 (molekyylipaino = 3 38,4)

Analyysi: lasketut arvot: C 56,79 % H 7,74 % N 16,56 % saadut arvot: C 56,52 % H 7,86 % N 16,47 %

Yhdistettä voitiin valmistaa myös 2-vaiheisessa 10 reaktiosarjassa lähtemällä 3-metyyliksantiinista, jolloin ensiksi tuotiin l-kloori-2-propanolin avulla 7-asemaan 2-hydroksipropyyliryhmä (sulamispiste 278 - 280 °C; saanto 69,6 % teoreettisesta määrästä) ja sen jälkeen alkyloitiin l-kloori-5-hydroksi-5-metyyliheksaanin avulla (esimerkki 15 la) l-asemassa (saanto 67,5 % teoreettisesta määrästä). Esimerkki 9 1-(5-hvdroksi-5-metvvliheksvvli)-3-metvyli-7-propyyliksan-tiini 20 CHj 0 CHj-CHj-CH,

HjC-i-CCHjVN'V'S

°H

CK, 25

Suspensioon, joka sisältää 61,3 g (0,2 mol) 3-me-tyyli-l-(5-oksoheksyyli)-7-propyyliksantiinia 2 litrassa vedetöntä eetteriä, lisätään samalla voimakkaasti sekoit-30 taen huoneen lämpötilassa tipottain 22,4 g (0,3 mol) me-tyylimagnesiumkloridia 20 %:isen tetrahydrofuraaniliuoksen muodossa, jolloin sisälämpötila kohoaa noin 30 °C:seen. Tämän jälkeen kuumennetaan seosta 2 tuntia samalla sekoittaen palautustislausolosuhteissa, joukkoon lisätään muo-35 dostuneen alkanolaatin hajottamiseksi kyllästettyä ammoni- o o c 1 39 J : s <L\ umkloridin vesiliuosta, orgaaninen faasi erotetaan ja pestään kahdesti käyttämällä kummallakin kerralla 500 ml vettä. Kootut vesifaasit uutetaan vielä perusteellisesti di-kloorimetaanilla. Dikloorimetaaniuutos yhdistetään eette-5 rifaasin kanssa, kuivataan natriumsulfaatin avulla, suodatetaan ja haihdutetaan alipaineessa, jolloin saadaan 59,0 g raakatuotetta (91,5 % teoreettisesta määrästä), joka puhdistetaan kiteyttämällä uudelleen di-isopropyylieette-ristä.

10 Saanto: 49,8 g (77,2 % teoreettisesta määrästä) sulamispiste: 81 - 82 °C

C]6H26N4Oj (molekyylipaino = 322,4)

Analyysi: lasketut arvot: C 59,61 % H 8,13 % N 17,38 % saadut arvot: C 59,72 % H 8,09 % N 17,44 % 15 Suotuisammaksi reaktion kulku muodostuu, kun reak- tioastiaan pannaan Grignardin liuosta, se laimennetaan 200 ml:11a vedetöntä eetteriä, joukkoon lisätään tipottain 3-metyyli-1-(5-oksoheksyyli)-7-propyyliksantiinialiuotettuna 300 ml:aan kuivaa dikloorimetaania samalla sekoittaen 20 välillä 10 - 15 °C:ssa ja seosta sekoitetaan sen jälkeen tunnin ajan huoneen lämpötilassa, jolloin ketoni reagoi täydellisesti. Joukkoon lisätään ammoniuntkloridin vesiliuosta, orgaaninen liuotin tislataan pois alipaineessa ja tertiäärinen alkoholi uutetaan kloroformilla. Puhtaan tuo-25 tteen saanto on 92,1 % teoreettisesta määrästä.

Samaa tuotetta saatiin mm. alkyloimalla esimerkin 6 yhdiste 1-bromi- tai 1-klooripropaanin kanssa esimerkin 3 mukaisesti, saattamalla 3-metyyli-7-propyyliksantiini reagoimaan esimerkin la) mukaisen tertiäärisen alkoholin . 30 kanssa esimerkin 2 mukaisesti tai hydratoimalla hapolla katalysoiden 3-metyyli-l-(5-metyyli-4-heksenyyli)-7-pro-pyyliksantiini jäljempänä olevan esimerkin 14 mukaisesti.

Esimerkki 10 1-(5-hvdroksi-5-metvvliheptvvli)-3,7-dimetvvliksantiini ., 9 921 40 0 CH.

c«5 I A 3 5 0H " CHj 20,0 g (0,15 mol) etyylimagnesiumbromidia pannaan 10 reaktioastiaan 40 %:isena eetteriliuoksena ja joukkoon lisätään tipottain 27,8 g (0,1 mol) 3,7-dimetyyli-l-(5-okso-heksyyli)-ksantiinia 1 litrassa kuivaa eetteriä samalla sekoittaen huoneen lämpötilassa, jolloin syntyy runsaasti tilaa vievä sakka. Panosta kuumennetaan ja sen jälkeen si-15 tä sekoitetaan tunnin ajan lievissä palautustislausolosuh-teissa.

Tämän jälkeen suoritetaan jatkokäsittely edellä esimerkissä 9 kuvatulla tavalla ja tällöin saadaan 25 g öljymäistä raakatuotetta (81,1 % teoreettisesta määrästä), 20 joka kiteytyy vähitellen kauttaaltaan, ja tämä puhdiste taan liuottamalla uudelleen di-isopropyylieetteriin ja lisäämällä hiukan etikkahapon etyyliesteriä kiehumislämpö-tilassa.

Saanto: 22,9 g (74,3 % teoreettisesta määrästä)

25 sulamispiste: 83 - 84 °C

C|5H24N403 (molekyylipaino = 308,4)

Analyysi: lasketut arvot: C 58,42 % H 7,84 % N 18,17 % saadut arvot: C 58,33 % H 8,02 % N 18,21 %

Esimerkki 11 30 1-(5-hydroksi-5-metvvliheksvvli)-7-(2-hvdroksi-2-metvvli- propvvli)-3-metvvliksantiini a) 3-metyvli-l-(5-oksoheksvvli)-7-(2-oksopropvvlH ksantiini 41 , ϋ 9 9 21 o o ch2-c-ch3 cr n ch5 10 22,2 g (0,1 mol) esimerkistä 7a) saatua 3-metyyli-7(2-oksopropyyli)-ksantiinia sekoitetaan yhdessä 14,8 g: n (0,11 mol) kanssa l-kloori-5-heksanonia ja 15,2 g:n (0,11 mol) kanssa kaliumkarbonaattia 500 ml:ssa dimetyyliform-15 amidia 1,5 tuntia 110 °C:ssa. Tämän jälkeen annetaan seoksen jäähtyä samalla sitä hitaasti jatkuvasti sekoittaen suodatetaan, suola pestään imusuodattimella perusteellisesti dimetyyliformamidilla, liuos haihdutetaan alipaineessa, jäännös otetaan 200 ml:aan metanolia, joukkoon li-20 sätään 50 ml vettä ja 2 ml väkevää rikkihappoa ja seosta keitetään tunnin ajan palautusjäähdyttäjää käyttäen. Me-tanolin tyhjössä suoritetun poistamisen jälkeen seos tehdään alkaliseksi 33 %:isella natronlipeällä ja ravistellaan huolellisesti kloroformin kanssa. Yhdistetyt kloro-25 formiuutokset pestään pienellä määrällä vettä neutraaleiksi, kuivataan natriumsulfaatin avulla ja liuotin poistetaan tislaamalla tyhjössä, jolloin saadaan 25,8 g kiinteää raakatuotetta (80,5 % teoreettisesta määrästä), joka kiteytetään uudelleen etanolista lisäämällä petrolieette-• 30 riä kiehumislämpötilassa.

Saanto: 23,1 g (72,1 % teoreettisesta määrästä) sulamispiste: 111 - 113 °C C|SH2(^404 (molekyylipaino = 320,3)

Analyysi: lasketut arvot: C 56,24 % H 6,29 % N 17,49 % 35 saadut arvot: C 56,31 % H 6,35 % N 17,21 % G 9 9 21 42 1-f 5-hvdroksi-5-metvvliheksvvli)-7-(2-hvdroksi- 2-metvvlipropvvli)-3-metvvliksantiini

OH

ru O CH7-C-CH, CH, n , 2 , 3 h3c-c-cch2)4-nA^n ch3

0H

ch3 10 22,4 g:aan (0,3 mol) metyylimagnesiumkloridia sen ollessa kaupallisena, 20 %:isena tetrahydrofuraaniliuoksena lisätään hitaasti samalla kosteuden luoksepääsy estäen ja voimakkaasti sekoittaen huoneen lämpötilassa 32,0 g (0,1 mol) vaiheesta a) saatua kaksinkertaisesti oksoalky-15 loitua ksantiinia 100 mlrssa vedetöntä dikloorimetaania.

Lisäyksen päätyttyä kuumennetaan ja reaktioseos pidetään kahden tunnin ajan palautustislauslämpötliassa ennen kuin sen jatkokäsittely suoritetaan esimerkin 9 mukaisesti, ja raakatuote kiteytetään uudelleen etikkahapon etyylieste-20 ristä.

Saanto: 25,8 g (73,2 % teoreettisesta määrästä) sulamispiste: 121 - 123 °C C17H2gN404 (molekyylipaino = 3 52,4)

Analyysi: lasketut arvot: C 57,93 % H 8,01 % N 15,90 % 25 saadut arvot: C 57,70 % H 7,93 % N 15,83

Yhdistettä saatiin mm. myös 2-vaiheisen synteesin avulla 3-metyyliksantiinista, joka ensin saatettiin reagoimaan l-kloori-2-hydroksi-2-metyylipropaanin kanssa 7-(2-hydroksi2-metyylipropyyli)-3-metyyliksantiiniksi(sula-30 mispiste 268 - 269 °C; saanto 51 % teoreettisesta määrästä) ja sen jälkeen alkyloitiin esimerkin 5b) mukaisesti esimerkistä la) saadun l-kloori-5-hydroksi-5-metyylihek-saanin avulla 1-asemassa lopputuotteeksi (saanto 79,5 % teoreettisesta määrästä).

43 35921

Esimerkki 12 1- (4-hvdroksi-4-roetvvlipentvvli1 -3-metvvli-7-propwliksan-tiini a) l-kloori-4-hvdroksi-4-metvvlipentaani 5 44,9 g (0,6 mol) metyylimagnesiumkloridia sen ol lessa 20-%:isena liuoksena tetrahydrofuraanissa saatetaan reagoimaan vedettömässä eetterissä 60,3 g: n (0,5 mol) kanssa l-kloori-4-pentanonia esimerkin la,) mukaisesti ja jatkokäsittely suoritetaan vastaavalla tavalla.

10 Saanto: 42,7 g (62,5 % teoreettisesta määrästä) sulamispiste: (1,7 kPa) 77 - 78 °C C6H,,CI0 (molekyylipaino = 136,6) bl l-(4-hvdroksi-4-metvvlipentvvli)-3-metvvli-7-propvvliksantiini CH, ° iVCHr“3 0H (Λ/-” CHt 20

Suspensioon, joka sisältää 20,8 g (0,1 mol) 3-me-tyyli-7-propyyliksantiinia 250 ml:ssa metanolia, lisätään liuos, joka sisältää 5,6 g (0,1 mol) kaliumhydroksidia 100 ; 25 ml:ssa metanolia. Kuumennettaessa syntyy kirkas liuos, joka haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Jäljelle jäävään ksantiiniyhdisteen kaliumsuolaan lisätään korkeassa tyhjössä suoritetun, huolellisen kuivauksen jälkeen 500 ml dimetyyliformamidia ja 15,0 g (0,11 mol) vaiheesta a) saa-30 tua tertiääristä alkoholia ja seosta sekoitetaan 18 tuntia 80 °C:ssa. Panoksen jatkokäsittely suoritetaan esimerkin 5b) mukaisesti, jolloin saadaan 25,1 g raakatuotetta (81,4 % teoreettisesta määrästä), joka on puhdistettavissa kiteyttämällä uudelleen di-isopropyylieetteristä lisäämäl-35 lä hiukan etikkahapon etyyliesteriä kiehumislämpötilassa.

'3 9 921 44

Saanto: 19,2 g (62,3 % teoreettisesta määrästä) sulamispiste: 96 - 98 °C C15H24N403 (molekyylipaino = 3 08,4)

Analyysi: lasketut arvot: C 58,42 % H 7,84 % N 18,17 % 5 saadut arvot: C 58,49 % H 7,82 % N 18,19 %

Muita yhtä oikeutettuja valmistustapoja tälle yhdisteelle olivat 3-metyyli-l-(4-oksopentyyli)-7-propyyli-ksantiinin oksoalkyylisivuketjun haarauttaminen metyylillä käyttämällä metyylilitiumia tai metyylimagnesiumhalo-10 genidia esimerkin 9 mukaisesti, 1-(4-hydroksi-4-metyyli-pentyyli)-3metyyliksantiinin alkylointi l-bromi- tai 1-klooripropaanin avulla 7-asemassa esimerkin 3 mukaisesti, ja hapolla katalysoitu veden lisääminen 3-metyyli-l-(4-metyyli-3-pentenyyli)-7-propyyliksantiinin olefiiniseen 15 kaksoissidokseen jäljempänä olevan esimerkin 14 mukaises ti.

Esimerkki 13 3-etvvli-l-(6-hvdroksi-6-metvvliheptvvlil -7-metvvliksan-tiini 20 a^ l-bromi-6-hvdroksi-6-metvvliheptaani 89,8 g (1,2 mol) metyylimagnesiumkloridia lisätään reaktioastiaan 20-%:isen tetrahydrof uraani liuoksen muodossa yhdessä 500 ml:n kanssa vedetöntä eetteriä ja joukkoon lisätään tipottain samalla sekoittaen välillä 0-5 °C:ssa 25 liuos, joka sisältää 102,3 g (0,46 mol) 6-bromiheksaani-happoetyyliesteriä 100 ml:ssa kuivaa eetteriä. Tämän jälkeen sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa ja 2 tuntia palautustislausolosuhteissa, panos kaadetaan jäihin ja joukkoon lisätään 50-%:ista ammoniumkloridin vesiliuos-30 ta, kunnes muodostunut sakka on liuennut uudelleen täysin. Liuosta uutetaan useita kertoja eetterillä, eetteriuutos pestään peräkkäin natriumvetysulfiitin ja natriumvetykar-bonaatin vesiliuoksella sekä vedellä, kuivataan natrium-sulfaatin avulla, suodatetaan ja liuotin poistetaan tyh-35 jössä. Jäännös jakotislataan.

45 i 9 9 21

Saanto: 80,2 g (83,4 % teoreettisesta määrästä) sulamispiste (0,2 kPa) 77 - 79 °C CKH170Br (molekyylipaino = 209,1) b) 3-etvvli-l-(6-hvdroksi-6-metvvliheptvvli)-7-5 metvyliksantiini

0 CHT

' ?H3 X N

OH jK S-N

10 0 Ϊ CH2-CH3 23,2 g (0,1 mol) 3-etyyli-7-metyyliksantiinin ka-liumsuolaa (valmistettu esimerkin 12b mukaisesti) kuumen-15 netaan sen jälkeen, kun siihen on lisätty 500 ml dimetyy-liformamidia ja 23,0 g (0,11 mol) vaiheesta a) saatua tertiääristä bromialkoholia, 8 tuntia samalla sekoittaen 120 °C:ssa. Tämän jälkeen jatkokäsittely suoritetaan esimerkkiä 5b) vastaavalla tavalla, jolloin saadaan öljymäistä 20 tuotetta, joka kiteytyy kokonaan pitkähkön seisotuksen jälkeen ja kiteytetään uudelleen di-isopropyylieetteristä. Saanto: 23,7 g (73,5 % teoreettisesta määrästä) sulamispiste: 86 - 87 °C C16H26N403 (molekyylipaino = 322,4) ; 25 Analyysi: lasketut arvot: C 59,61 % H 8,13 % N 17,38 % saadut arvot: C 59,68 % H 8,16 % N 17,54 %

Samaa yhdistettä saatiin myös saattamalla 3-etyyli- 7-metyyli-l-(6-oksoheptyyli)-ksantiini reagoimaan metyyli-magnesiumkloridin tai -bromidin kanssa esimerkin 9 mukai-30 sesti, metyloimalla 3-etyyli-l-(6-hydroksi-6-metyylihep- tyyli)-ksantiini metyylibromidin, metyyli jodidin, metyyli-sulfonaatin tai dimetyylisulfaatin kanssa esimerkin 3 mukaisesti, ja liittämällä vettä 3-etyyli-7-metyyli-l-(6-metyyli5-heptenyyli) -ksantiinin olefiiniseen kaksoissidok-35 seen seuraavaa esimerkkiä 14 vastaavalla tavalla.

46 o 9 V 21

Esimerkki 14 1-f5-hvdroksi-5-metvvliheksvvli)-3.7-dimetvvliksan- tiini a) 3.7-dimetvvli-l+(5-metyyli-4-heksenvvli)ksantii- 5 ni ΓΗ 0 CH5 ' 3 1 f, ίο <Λν^Ν ch3 9,0 g (0,05 mol) 3,7-dimetyyliksantiinia, 8,0 g 15 (0,06 mol) l+kloori-5-metyyli-4-hekseeniä ja 8,3 g (0,06 mol) kaliumkarbonaattia sekoitetaan 22 tuntia 110 °C:ssa 200 ml:ssa dimetyyliformamidia.

Sen jälkeen kun liuotin on poistettu tyhjössä, lisätään 100 ml 1 N natronlipeää ja seos uutetaan perusteel-20 lisesti dikloorimetaanilla. Uutosta ravistellaan vielä laimean natronlipeän kanssa, pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan, haihdutetaan alipaineessa ja jäännös kiteytetään uudelleen di-isopropyylieetteristä.

Saanto: 10,1 g (73,1 % teoreettisesta määrästä)

25 sulamispiste: 73 - 75 °C

C14H2oN402 (molekyylipaino = 276,3)

Analyysi: lasketut arvot: C 60,85 % H 7,30 % N 20,27 % saadut arvot: C 60,60 % H 7,24 % N 20,32 % b) 1-f5-hvdroksi-5-metvvliheksvvlil-3.7-dimetvvli- 30 ksantiini CH3 ?

OH ^ N

0 7 35 1 CH3 47 8} 921

Liuosta, joka sisältää 9,5 g (0,034 mol) vaiheesta a) saatua ksantiinia liuotettuna seokseen, jossa on 50 ml dioksaania ja 50 ml 50 %:ista rikkihappoa, sekoitetaan 24 tuntia 10 °C:ssa. Tämän jälkeen reaktioseos säädetään sa-5 maila jäillä jäähdyttäen 2 N natronlipeällä alkaliseksi ja tuote uutetaan huolellisesti dikloorimetaanilla. Uutos pestään peräkkäin 1 N natronlipeällä ja vedellä, kuivataan ja haihdutetaan alipaineessa. Jäännös on puhdistettavissa kiteyttämällä uudestaan di-isopropyylieetterin ja isopro-10 panolin seoksesta.

Saanto: 7,8 g (77,9 % teoreettisesta määrästä) sulamispiste: 120 - 121 °C Cl4H22N403 (molekyylipaino = 2 94,4)

Analyysi: lasketut arvot: C 57,13 % H 7,53 % N 19,03 % 15 saadut arvot: C 57,21 % H 7,74 % N 18,78 %

Yhdistettä voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa mm.

3,7-dimetyyliksantiinista ja l-kloori-5-hydroksi-4-metyy-liheksaanista esimerkin 2 tai 4 mukaisesti, 3,7-dimetyyli-1-(5-oksoheksyyli)-ksantiinista ja metyylimagnesiumklori-20 dista tai -bromidista esimerkin 9 mukaisesti ja esimerkin 6 mukaisesta yhdisteestä ja metyloimisaineesta esimerkin 3 mukaisesti.

Esimerkki 55 7- (3.4-dihvdroksibutvvli) -1- (5-hvdroksi-5-metvvliheksvv-25 li)-3-metvvliksantini a) 7— (3-butenvvli)-3-metvvliksantiini 0 ch,-ch,-oi«ch7 UI2 li rV*

Oi3 47 g (0,25 mol) 3-metyyliksantiini-monomatrium-35 suolaa (valmistettu esimerkissä Ib) kuvatulla tavalla) ja ' ·» ^ p n a

48 J >' I I

34,8 g (0,25 mol) 97-%.ista l-bromi-3-buteenia sekoitetaan 750 ml:ssa dimetyyliformamidia 8 tuntia 110 °C:ssa. Tämän jälkeen poistetaan saostunut natriumbromidi suodattamalla vielä kuumasta reaktioseoksesta, suodos haihdutetaan tyh-5 jössä, kiinteä jäännös liuotetaan 250 ml:aan 2 N natronli-peää, liuos kuumennetaan noin 65 °C:seen ja siihen lisätään samalla sekoittaen 2 N suolahappoa, kunnes pH-arvo on 9. Jäähtymisen jälkeen muodostunut kiinteä aine suodatetaan imusuodattimellä, pestään suolattomaksi vedellä ja 10 metanolin kanssa suoritetun huuhtelun jälkeen kuivataan tyhjössä.

Saanto: 32 g (58,1 % teoreettisesta määrästä) sulamispiste: 242 - 245 °C C10H12N4O2 (molekyylipaino = 220,2) 15 b) 7 — f 3 —butenvvlii-1-(5-hvdroksi-5-metvvliheksvy- li)-3-metvvliksantiini 0 CH,-CH,-CK«CH7 CH, u i 2 2 2

OH (/"N-N

25 22 g (0,1 mol) vaiheesta a) saatua ksantiinia saatetaan reagoimaan 16,6 g:n (0,11 mol) kanssa l-kloori-5-hydroksi5-metyyliheksaania (esimerkki la) ja 15,2 g:n (0,11 mol) kanssa kaliumkarbonaattia 500 ml:ssa dimetyyli- 30 formamidia esimerkissä 2 selostetuissa koeolosuhteissa ja jatkokäsittely suoritetaan vastaavalla tavalla. Reaktiotuote saadaan puhtaana ilman edeltävää pylväskromato-grafiaa kiteyttämällä kertaalleen uudestaan etikkahapon etyyliesteristä lisäämällä petrolieetteriä kiehumislämpö-35 tilassa.

·· , V.' '' Ί J > / i 49

Saanto: 25,7 g (76,9 % teoreettisesta määrästä) sulamispiste: 105 - 107 °C C17H26N403 (molekyylipaino = 334,4) cl 7-(3.4-epoksibutvvli)-1-(5-hvdroksi-5-metvvli-5 heksvvlil-3-metvyliksantiini rH 0 ch7-ch7-ch-ch7

' 3 X .A V

OH 0*V— N

10 I

Oij

Liuokseen, joka sisältää 22 g (0,066 mol) vaiheesta b) saatua ksantiinia 250 ml:ssa kloroformia, lisätään typ- 15 piatmosfäärin alaisena ja samalla sekoittaen huoneen läm pötilassa noin 15 minuutin kuluessa 15,8 g (0,078 mol) 85 %:ista 3-klooriperbentsoehappoa. 48 tuntia kestäneen, huoneen lämpötilassa tapahtuneen sekoittamisen jälkeen pestään peräkkäin 10-%:isella natriumditioniittiliuoksella, 20 10-%:isella natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivataan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin epoksidia saadaan likimain kvantitatiivinen saanto öljymäisenä tuotteena (CnH26N404; molekyylipaino = 350,4), jota voidaan välittömästi käyttää seuraavassa reaktiovaiheessa d).

25 dl 7-(3.4-dihvdroksibutvvli)-1-(5-hvdroksi-5-metvv- liheksvvli)-3-metvvliksantiini 0 CH7-CH7-CH-CH7 9¾ li i 1 1 \ \ 1 30 H3c-C-(Oi2)4<\^ϊ) ® “

OH N

<*3 35 so :5 'J 921

Liuokseen, joka sisältää 23 g (0,065 mol) vaiheesta c) saatua yhdistettä seoksessa, jossa on 120 ml tetrahyd-rofuraania ja 80 ml vettä, lisätään samalla sekoittaen huoneen lämpötilassa 0,4 ml perkloorihappoa (70-%:ista).

5 5 päivää kestäneen huoneen lämpötilassa tapahtuneen se koittamisen jälkeen neutraloidaan kyllästetyllä natriumve-tykarbonaattiliuoksella, reaktioseos haihdutetaan tyhjössä, jäännös otetaan kloroformiin ja puhdistetaan pylväs-kromatografiän avulla käyttämällä piihappogeeliä ja eluen-10 ttina kloroformi/metanoliseosta (tilavuussuhde 10:1).

Saanto: 19,4 g (81 % teoreettisesta määrästä) sulamispiste: 116 - 118 °C C17H28N405 (molekyylipaino = 368,4)

Analyysi: lasketut arvot: C 55,42 % H 7,66 % N 15,21 % 15 saadut arvot: C 55,13 % H 7,84 % N 14,98 %

Esimerkki 56 7-(2.3-dihvdroksipropvvli)-1-(5-hvdroksi-5-metvvliheksvv-li)-3-metvvliksantiini a) 7-(2,3-dihvdroksipropvYli)-3-metvvliksantiini 20 0 CH7-CH-CH9 1 * 2 ' ' 2 hn·[f Tl

cAn·^—N

25 -3 83 g 80,5 mol) 3-metyyliksantiinia liuotetaan 1250 ml:aan dimetyyliformamidia ja liuokseen lisätään samalla sekoittaen huoneen lämpötilassa annoksittain 12 g (0,5 30 mol) natriumhydridiä. Seosta sekoitetaan sen jälkeen 30 minuuttia, joukkoon tiputetaan sen jälkeen 55,3 g (0,5 mol) l-kloori-2,3-propaanidiolia 100 ml:ssa dimetyyliformamidia ja seosta kuumennetaan 18 tuntia samalla sekoittaen 110 °C:ssa. Jatkokäsittely suoritetaan esimerkissä 55a) 35 kuvatulla tavalla.

51 ; 9 21

Saanto: 66,6 g (55,5 % teoreettisesta määrästä) sulamispiste: 302 - 304 °C C,H12N404 (molekyylipaino = 240,2) b) 7-( 2.3-dihvdroksipropvvli)-!-(5-hvdroksi-5-me -5 tvvliheksvvli)-3-metvvliksantiini

OU u i 2 I I L

I L , oh oh 10 ® 0^"

Seosta, joka sisältää 18 g (0,075 mol) vaiheesta a) saatua ksantiiniyhdistettä, 12,5 g (0,083 mol) l.kloori-5-15 hydroksi-5-metyyliheksaania (esimerkki la) ja 11,5 g (0,083 mol) kaliumkarbonaattia 500 ml:ssa dimetyyliforma-midia, sekoitetaan 18 tuntia 110 °C:ssa, jonka jälkeen seos suodatetaan kuumana ja haihdutetaan tyhjössä. Öljy-mäinen raakatuote, joka kiteytyy kauttaaltaan hitaasti, 20 on puhdistettavissa edullisesti suodattamalla piihappo- geelipylvään läpi liuotinseoksessa kloroformi/metanoli (10:1) ja kiteyttämällä sen jälkeen etikkahapon etyylies-teristä lisäämällä petrolieetteriä kiehumislämpötilassa. Saanto: 15,2 g (57,2 % teoreettisesta määrästä)

25 sulamispiste: 105 - 107 "C

C16H26N405 (molekyylipaino = 354,4)

Analyysi: lasketut arvot: C 54,22 % H 7,39 % N 15,81 % saadut arvot: C 53,87 % H 7,47 % N 15,71 % 52 o >921

Taulukko 1

Kaavan I mukaisia yhdisteitä

Es;*-- Sulamis-

merkki R1 R* R* piste °C

& 1 -H -Olj -(O^-C-Ö^ 228 - 230

OH

Olj

2 -CHj -{Oi2)4-C-CH3 93 - 9S

OH CH

?*3 3 -CjH, -€H3 S9 - 60 (!h ?b 4 -Olj -CHj -(Olj^-C-Olj 106 - 107

tH

9b 5 H3C-C-(C«2)4- -Olj -Olj-O-C^Hj 102 - 103

OH

?b 6 HjC-C-iCHj^- -O^ -H 192 - 193

OH

Olj 0 7 H3C-C-(Oi2)4- -CHj -Oij-C-Olj 78 - 80 <!h _______

II

53 > > 2 1

Esi- _ . Sulamis-

»1 *2 »3 Q

merkki * * piste C

0¾ CH

B ^0-0-(0¾)^ -0¾ -0¾-^4-0¾ Π9 - 120

QH

f3 9 HjC-C-C 012)4- -0¾ -CjKy II - 82 in J3 10 HJC-CH2-i-(CH2)4- -0¾ -0¾ 83 - 84

OH

«3 ψζ 11 HjC-t-(012)4- -0¾ -0^-0¾ 121 - 123 CH (!h «ft 12 HjC-C-(012)3- -0¾ -CJlj »6-98

CH

ft 13 HjC-C-((H2)5- -¾ -0¾ 86- 87 <5h ft 14 HjC-C-(012)4- -0¾ -0¾ 120 - 121

CH

ft 15 HjC-C-COIjJj- -0¾ -0¾ 112 - 113

OH

" ί ς ? i

54 'J j * *- I

. 2 t Sulamis- merkki * Λ * . o

piste C

F3 16 -0¾ -CjHj 92 - 94 17 KjC-C-(CH2)4- -(¾)¾ -0¾ 98 (5h 9¾ 18 HjC-C-(Di2)4- -CjHj -C^Hj 69 - 71

CH

F3 19 H^-Olj-C-CO^- -0¾ -CjHy 86 - 87

CH

F3 20 HjC-d-iCHjJj- -0¾ -0¾ 117-118

CH

F3 21 -(¾)¾ -0¾ 94 - 95

CH

F3 22 HjC-i-COl^j- -CjHj -(¾)¾ 92 - 93 <!h F3 23 )^-^-(0¾)^ -0¾ -0¾ 146 - 147

CH

'1 ·> Γ\ Λ 55 ~ ' > * 1

Esi- . Sulamiset m2 jt^ . o

merkki piste C

®3 24 HjC-f-fO^- -0¼ 122

OK

f3 25 HjC-d-CCHjJj- -O^ -CjH? 135 - 137

Ah 26 -Cft -C4Hj 69 . 70 OH .

27 HjC-C-CCKj^- -0¼ -CKj^KKj 52 - 54

OH

V* 28 H3C-C-(Oi2)4- -0¼ -CHj-O-Oij 92 - 94

OH

29 HjC-C-(CH2)4- -0^3 -Olj-CHHj 61 - 63

Ah ?b 30 HjC-C-tCHjJj- -0¼ -CHj-O-CHj 99-101

CU

9*J

31 HjC-C-tOljJj- -C^j -OJj-O-Olj 94-96 ά< 56 1 2 , Sulamis-

^r\6i± * * piste °C

J3 32 HjC-C-iOljJj- -CH3 -dj-O-dj 105 - 107 (Sh

?S

33 HjC-C-(CM2)4- -CjHj -CHj-O-C^ 68 - 70 (Sh 9h 34 H3C-C-(012)4- -dj -O^-O-CjHj 83 - 85 (Sk ?*s 35 HjC-0-(0(2)2- -Oij -(d^-C-dj 63 - 65

CH

36 HjC-C-iOij),- -dj -{d^j-O-dj 98 - 99

CH

“3 37 H3C-C-(d2)4- -CjHs -((HjJj-Odj 71

CH

38 HjCj-O-COlj)^ -dj -{012)4-C-dj 77 - 79

CH

39 H3C-C-(d2)4- -dj -(°¼½-0-¾ 75 II* I l_ l 89 921 57

Esi- j 2 « Sulamis- R R Ri q

merkki piste C

ft 40 HjC-C-COlj^- -CjHj 52 - 54 <Jh ft 41 HjC-O-tOljJj- -O!3 45 - 47 ft 42 HjC-C-(Q12)4- -O^ -(CHjJj-O-O^ 83 - 84

CH

ft 43 HjC-C-IOljV -C^ -(O^^-O-Oij 72 - 73 ia ft 44 H3C-C-(OI2>4- -CHj -012-0-(0^)2-0-013 88 - 89 <Jh ft 45 HjC-C-(013)4- -CjHj -013-0-(012)3-0-013 01 jy

CH

5¾ 46 HjC-C-iOljij- -C4HJ -013-0-(013)3-0-013 97 - 98

CH

ft 47 HjC-O* (013)4- -013 -(Ο^-Ο-ίΟ^-^ öljy 39921 58 —!—-- “Ί --

Esi- ^ Sulamis-

merkki____ piste °C

°*3 48 HjC-^ai^- *^5 ^0^2-0^0¼^-0¾¾ öljy 9*3 9*3 49 HjC-C-OJj- -0¾ -(0^)4-0-0¾ 6S - 67

CH OH

0¾

50 ^0-^-(^)4- -0¾ -Oij-Olj-Oij-CH 78 - BO

il ψΐ -......γ~...........- 51 RjC-C- ((^2)4- -Oij - (CHj) 4-0-0¾ öljy ___OH______ 52 " -CH3 -(0¾^ 53 ^0-^-(0¾)^ -0¾ -(01-,)4-^013 öljy _______,__OH__ OH 0¾ 54 ^0-01-(012)4- -Oi3 -(013)4-0-013 öljy

OH

«fr 55 H3CH?-(012)4- -0¾ -(¾) 3^¾

OH OH OH

ft 56 «30-0.(012)4- -013 -013-0^3

OH OH OH

a 9 S ? 1

59 ^ jy ^ I

Farmakologiset kokeet ia niiden tulokset 1. Vaikutus perifeeristen häiriöön valtimoiden verenkiertohäiriöön

Viime vuosikymmenenä on esityksissä, jotka koskevat 5 patofysiologiaa, ja samalla myös kroonisten, perifeerisissä valtimoissa esiintyvien tukkeumasairauksien lääkehoidossa tapahtunut huomattava tieteellinen ja terapeuttinen muutos, kun mielenkiinto siirtyi enenevässä määrässä raak-roverenkierrosta tällöin erityisesti mikroverenkiertoon ja 10 kapillaariseen kulkutiehen, jonka kautta läheisen kudoksen ravitseminen tapahtuu diffuusion välittämän substraatin-vaihdon johdosta. Häiriöt mikroverenkierrossa ilmenevät sen mukaan solujen puutteellisena huoltona, mistä on seurauksena kudoksen iskemia, joten tavoitellun hoidon täytyy 15 suuntautua ravitsevan verenkierronpoistamaan kapillaarisen patologinen epähomogeenisuus ja siten normalisoimaan paikallinen hapen osapaine (p02) iskeemisessa kudoksessa.

Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden testaaminen niiden kudoksen huoltamista parantavan vaiku-20 tuksen osalta tapahtui tämän vuoksi p02-mittausten avulla iskeemisessa luurankolihaksessa koejärjestelyn avulla, jonka ovat esittä' neet D.W. Lobbers (Prog. Resp. Res. 3 (Karger, Basel 1969), ss. 136 - 146) ja M. Kessler (Prog. Resp. Res. 3 (Karger, Basel 1969), ss. 147 - 152, ja Anes-25 thesiology 45 (1976), ss. 184), jolloin standardilääkettä, pentoksifylliiniä käytettiin vertailuvalmisteena tutkimuksissa.

Vertailueläiminä käytettiin urospuolisia Beagle-koiria natriumpentobarbitaalinarkoosissa (35 mg/kg i.p.), : - 30 joiden koirien oikeassa takaraajassapreparoitiin paljaaksi reisivaltimo (Arteriapreparoitiin femoralis) ja määrätty alue raajan lihaksistoa ja koirien vasemmassa takaraajassa paljastettiin reisilaskimo (Vena femoralis) valmisteen infuusiota varten sekä reisivaltimo verenpaineen mittauk-35 siä varten ja verisuoniin liitettiin kanyylit. Eläimet ' Ί0°1 60 s J S L\ rentoutettiin antamalla alkuroniumkloridia (0,1 mg/kg i.v. ja sen jälkeen joka 30. minuutti 0,05 mg/kg i.p.) ja eläinten hengitys järjestettiin keinotekoisesti, toisaalta lihaksen spontaanisten supistumisten ehkäisemiseksi, joil-5 la on negatiivinen vaikutus p02-mittauksiin, ja toisaalta hengityshapen tasaisen johtamisen takaamiseksi.

Oikean takaraajan reisilaskimoon vielä liitetty katetri toimi laskimon verenkierron laktaattikonsentraati-on valvomiseksi. Paljastettuun lihasalueeseen sovitettiin 10 tällöin monilanka-pintaelektrodi (toiminimi Eschweiler, Kiel) p02:n jatkuvaa rekisteröintiä varten. Niin pian kuin p02-käyrä stabiloitui, suljettiin reisivaltimo puristimen avulla, jonka jälkeen p02-arvo tämän verisuonen huolehtimassa lihaksessa laski nopeasti, jonka jälkeen sivuve-15 risuonten spontaanin avautumisen johdosta se uudelleen nousi hiukan ja lopuksi heilahteli terveeseen lihakseen verrattuna voimakkaasti alentuneella tasolla. Tänä ajankohtana infundoitiin testainetta vesiliuoksessa joko suonensisäisesti (i.v.) (0,6 mg/kg/min) tai annettiin annos, 20 jonka suuruus oli 25 mg/kg, intraduodenaalisesti (i.d.), ja p02-arvon nousua iskeemisessa lihaksessa seurattiin mittaamalla. Kulloinkin ennen suonen sulkemista ja sen jälkeen sekä aineen antamisen jälkeen otettiin laskimoverta huuhtoutuneen laktaatin määrittämiseksi ja siten eläinten 25 fysiologisen tilan kontrolloimiseksi. Lisäksi tutkittiin jokaisen kokeen alussa ja lopussa kaasukonsentraatiot (p02 ja pC02) sekä pH-arvo iskeemisen raajan valtimoveressä.

Mittaparametrina valmisteen vaikutukselle toimi yksittäisessä kokeessa p02-arvon maksimaalinen prosentuaali-30 nen nousu aineen antamisen jälkeen verisuonen sulkemisen aikana (n on 2 - 11) . Näistä mittausarvoista laskettiin jokaiselle yhdisteelle dimensioton vaikutusindeksi W tuot-teen-muodostuksen avulla positiivisten kokeiden prosentuaalisesta lukuisuudesta ja positiivisista yksittäisarvois-35 ta saadusta keskimääräisestä prosentuaalisesta p02-arvon 39921 61 noususta, joka indeksi ottaa huomioon sekä yksilöiden väliset erot lihaksen verisuonituksen topologiassa että vasteet ja ei-vasteet koeyhdisteiden suhteen ja tämän vuoksi sallii luotettavan aktiviteetin vertailun yksittäisten 5 valmisteiden välillä.

2. Vaikutus aivojen alueelliseen verenkiertoon

Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden vaikutusta aivojen alueelliseen verenkiertoon tutkittiin kumpaakin sukupuolta olevilla kissoilla näiden ollessa 10 natriumpentobarbitaali, narkoosissa (35 mg/kg i.p.) läm-mönjohtotekniikan avulla, jonka ovat esittäneet F.A. Gibbs (Proc. Soc. exp. Biol. (N.Y.) 31 (1933), sivulta 141 eteenpäin) , H. Hensel (Naturwissenschaften 43 (1956), sivulta 477 eteenpäin) ja E. Betz (Acta Neurol. Scand. Suppl. 14 15 (1965), ss. 29-37), jolloin taaskin käytettiin vertailu- tarkoituksiin standardilääkettä, pentoksifylliiniä. Tässä menetelmässä määritetään aivojen pinnalle otsan puoleisen parraspoimun (Gyrus marginalis frontalis) alueelle sovitetun lämmönjohtosondin avulla lämmön siirtyminen kuumennus-20 pisteestä viereiseen lämpötilan mittauskohtaan sondissa, joka lämmön siirtymä on suoraan verrannollinen aivojen verenkierron määrään. Lämmönsiirtoluvun λ prosentuaalinen suureneminen valmisteen antamisen jälkeen esittää tällöin verenkierron paranemisen määrää.

25 Yhdisteitä annettiin vesiliuoksessa suonensisäises ti. Annos oli 3 mg testattavaa ainetta kg:a kohti kehon painoa. Jokaiselle testattavalle valmisteelle suoritettiin 3-5 yksittäistä koetta ja saaduista mittaustuloksista saatiin keskimääräinen prosentuaalinen aivoverenkierron ;·'· 30 paraneminen.

3. Akuutti myrkyllisyys LD50-alueen määrittäminen suoritettiin standardin mukaisesti 7 päivän kuluessa NMRI-hiirillä määrittelemällä kuolleisuus sen jälkeen, kun hiirille oli annettu yhdis-35 tettä laskimonsisäisesti (i.v.) tai vatsaontelonsisäisesti '39921 62 (i.p.) (NMRI = Naval Medical Research Institute).

Näiden kokeiden tulokset, jotka vahvistavat selvästi keksinnön mukaisesti valmistettujen kaavan I mukaisten yhdisteiden paremmuuden standardivalmiste pentoksifyl-5 liiniin nähden, on koottu seuraaviin taulukoihin 2 ja 3.

'' Λ : f'. η j j > ^ 1 63

Taulukko 2

Vaikutus häirittyyn perifeeriseen valtimoverenkier-toon suonen sulkemismallissa koiralla ja akuutti myrkyllisyys hiirellä

Yhdiste suonen sulkemismalli Myrkyllisyys esimsr- . . ... lääkkeen antotapa vaikutusker- LDcr. (hiiri) klsta i.v.: 0,6 ag/kg/ain roin w 50 ................ikatso.t^kjtii S i,v· US0 i.v.: 100 - 200 i.d. 1250 4 i.v. U00 i.v.: 100 - 200 5 i.v. (0,2 ag/kg/aln) 2010 i.v.: 150 - 200 i.d. 2909 i.p.: 200 - 600 6 I.d. 700 i.v.: >200 I i.v. · 1400 i.v.: > 200 10 i.d. 1965 i.v.: >200 12 1,v* 166 i.v.: >200 i.d. 2237 14 i.v. 960 i.v.: >200 16 i.v. 999 i.p.: ISO - 300 17 i.v. 1525 i.v.: >200 ΪΪ 1578 i.v.: 100 - 200 28 TT 2100 i.v.: >200 32 i,v* 2650 i.v.: >200 __i.d.__566 __ 37 i,v* 1400 i.v.: >200 i.d. »50___ 39 4·ν· 15β7' i.v.: >200 i.d. 1996_____ 44 i.V. 119» i.v.: >200 SO i,v· 2631 i.v.: >200 i.d. ............733.....

Pentoksi- l.v. *91 i.v.: 117 - 209 fylliini *id> 643 i.p.: 219 - 259 64 rJ 5 921

Taulukko 3

Vaikutus nukutettujen kissojen alueellisen aivoverenkiertoon sen jälkeen, kun yhdistettä on annettu suonensisäisesti 3 mg/kg, sekä akuutti myrkyllisyys hiirellä

Yhdiste Aivoverenkierron keski- Myrkyllisyys esimerkistä määräinen paraneminen suu- LD,-q (hiiri) reena 2χ %:eina suureena mg/kg 3 15,5 i.v.: 100 - 200 9 9,4 i.v.: 100 - 200 16 25,8 i.p.: 150 - 300 17 9,4 i.v.: > 200 18 9,4 i.v.: 100 - 200 22 12,0 i-v.: >200 27 10,3 i-v. >200 43 19,8 i-v.: > 200 48 14,6 i-v.: > 200

Pentoksi- i.v. 187 - 209 8,6 fylliini i.p.: 219 - 259 65 *9921

Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden selvä paremmuus erityisesti useiten perifeeristen ja aivoverenkiertohäiriöiden hoitoon käytettyyn ksantiinijohdannaiseen eli pentoksifylliiniin nähden voidaan vahvistaa 5 vaikuttavasti myös muissa erityiskokeissa.

Nykyään on yleisesti tunnustettua, että yksinomaan verisuonia laajentavasti vaikuttavat lääkeaineet tai aineet, joissa on hyvin voimakas verisuonia laajentava vai-kutuskomponentti, eivät ole sopivia mikroverenkiertohäi-10 riöiden käsittelyyn, koska toisaalta fysiologinen verisuonten laajennusvara on säännöllisesti jo täysin kulutettu loppuun ja toiseksi on olemassa Steal-ilmiön vaara, joka merkitsee ravitsevan verenvirtauksen haitallista uudelleen jakautumista mikroverenkierrossa jo puutteellisesti 15 huolletun sairaan kudoksen rasitukseksi. Tämän vuoksi tutkittiin ehkäisyvaikutusta eristettyyn, läpivirtautettuun kaniinin korvaan norfenefriinillä aikaansaadun, verisuonen supistuman avulla. Tällöin esimerkiksi esimerkin 5 yhdiste käytettynä aina konsentraatioon 100 μς/ιηΐ asti ei osoitta-20 nut mitään norfenefriinin vaikutuksen ehkäisyä, kun taas pentoksifylliini konsentraatioalueella 10 - 100 μ9/ιη1 laajensi norfenefriinin supistamia verisuonia riippuvuussuhteessa annokseen.

Pitkäaikaisessa kokeessa rotilla, joiden toispuoli-25 nen lonkkavaltimo (Arteria iliaca) oli suljettu, voitiin osoittaa, että kaavan I mukaiset yhdisteet kykenevät vaikuttamaan suotuisasti aineenvaihduntaan iskeemisessa luu-rankolihaksessa. Kun eläimiä käsiteltiin 5 viikon ajan esim. esimerkin 5 yhdisteellä, jolloin yhdistettä annet-30 tiin päivittäin kolmesti kulloinkin 3 mg/kg intraperitone-aalisesti, niin kudoskemiallisten värjäysmenetelmien avulla voitiin osoittaa, että iskeemisen raajan kummassakin tutkitussa lihaksessa (Tibialis anterior ja Extensor digi-torum longus) oksidatiivisten syiden osuus on kasvanut 35 huomattavasti. Sitä vastoin pentoksifylliini ei aiheutta- 66

/-s ^ r> A

; J > l 1 nut samankaltaisessa kokeessa mitään suoranaista vaikutusta lihaksen aineenvaihduntaan.

Kaavan I mukaisten ksantiinien paremmuus ilmeni myös eräästä pitkäaikaisesta lisäkokeesta, jossa tutkit-5 tiin vaikutusta iskeemisen luurankolihaksen supistuvuuteen rotilla, joiden oikea reisivaltimo oli sidottu. Eläimet saivat 20 päivän ajan kulloistakin tutkittavaa valmistetta mahaletkun kautta, päivittäisen oraalisen annoksen ollessa 25 mg/kg. Tämän jälkeen määritettiin iskeemisen lihaksen 10 väsyvyys sähköisen ärsytyksen yhteydessä aikaansaamalla noin 80 supistumaa minuutissa supistumisvoiman laskemisesta 1, 15 ja 45 minuutin pituisen stimuloinnin jälkeen

käyttäen vertailukohteena ei-käsiteltyjä vertailueläimiä. Tällöin aikaansai esimerkin 5 yhdiste - ilmeisesti aineen-15 vaihdunnan optimoitumisen seurauksena - lihaksen suorituskyvyn huomattavan paranemisen iskeemisessa raajassa, jolloin saavutettiin jopa normaaleja supistuskyvyn arvoja, kuten ei-käsiteltyjen eläinten vasemmassa, terveessä (ei-iskeemisessa) lihaksessa. Tämä paraneminen tapahtui mito-20 kondriaalisen hengityskontrollin kohottamisen kanssa (RCR

= Respiratory Control Rate). Pentoksifylliini osoittautui näissä kokeissa vaikutuksettomaksi. Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat tämän vuoksi sopivia myös erilaista alkuperää olevan lihaksen energia-aineenvaihdunnan 25 häiriöiden, erityisesti mitokondriaalisten lihassairauk sien käsittelyyn.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä sisältävät farmaseuttiset valmisteet soveltuvat käytettäviksi sekä ihmis- että eläinlääketieteessä.

Claims (5)

67 ' ^,0^1 . J j > L I

1 S

30 R5-N |j "i| (V) J—N R2 substituoidaan 7-asemassa tarkoituksenmukaisesti emäksisen 35 aineen läsnä ollessa tai suolojensa muodossa yksivaihei- ’ g q 91 70. y y *- * sessa reaktiossa kaavan III mukaisen yhdisteen avulla yhdisteiksi, joilla on kaava Id, tai c) 3-alkyyliksantiinit, joilla on kaava II, saatetaan reagoimaan samoin edullisesti emäksisen aineen läsnä 5 ollessa tai suolojensa muodossa ensin yhdisteen kanssa, jolla on kaava R6-X (IVa) 10 jolloin muodostuu 3,7-disubstituoituja ksantiineja, joilla on kaava VI

0 R6 As

15 -N (VI) R2 jossa symbolilla R6 on symbolille R5 mainittu merkitys tai se tarkoittaa bentsyyliä tai difenyylimetyyliä ja symbo-20 lilla X on kaavan III yhteydessä esitetty merkitys, ja nämä yhdisteet substituoidaan sen jälkeen 1-asemassa, jälleen edullisesti emäksisen aineen läsnä ollessa tai suolojensa muodossa, yhdisteen kanssa, jolla on kaava III, jolloin saadaan yhdisteitä, joilla on kaava Ie 25 OR6 ? .-VS H3C-C-(CH2)-N h il OH 0^ N'- N (Ie)

30 R2 ja nämä yhdisteet, joilla on kaava Ie ja joissa R6 esittää bentsyyli- tai difenyylimetyyliryhmää tai myös alkoksime-tyyli- tai alkoksialkoksimetyyliryhmää, muutetaan pelkis-35 tävissä tai hydrolyyttisissä olosuhteissa yhdisteiksi, joilla on kaava If 71 9 921 ,0 H ΐ H3C-C-(CH2)n-N I 11 OH N (If)

5 R2 jotka yhdisteet sen jälkeen haluttaessa saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava III tai IV, jolloin saadaan yhdisteitä, joilla on kaava Ie tai vastaavasti Ie, tai 10 d) yhdisteet, joilla on kaava Id tai Ie, joissa R5 ja vastaavasti R6 tarkoittavat oksoalkyyliryhmää, pelkistetään tavallisten pelkistysaineiden avulla ketoryhmän kohdalta vastaaviksi kaavan I mukaisiksi hydroksialkyloiduik-si ksantiineiksi, tai 15 e) substituoidut ksantiinit, joilla on kaava VIII O R10 JL N 20 "’-"1 ^ <VIII) 0< N/ n R2 j a j otka ej) sisältävät asemissa R9 ja R10 kaksi samanlaista 25 tai erilaista ryhmää, joilla on kaava -(CH2)n-CO-CH3 (ixa) tai - -(CH2)n-CO-R4 (IXb) 30 tai myöskin vain yhden substituentin, jolla on kaava IXa tai IXb, ja toisessa asemassa vedyn tai ryhmän R5 tai R6, saatetaan reagoimaan kaavan IXa mukaisten yhdisteiden tapauksessa (C,_3)alkyylimetalliyhdisteiden kanssa ja vastaa-35 vasti kaavan IXb mukaisten yhdisteiden tapauksessa metyy-limetalliyhdisteiden kanssa, jolloin tapahtuu karbonyyli- 72 *1 ,Λ Λ Λ Λ j j y ζ 1 ryhmien pelkistävä "alkyloituminen", jolloin saadaan ksan-tiineja, joilla on kaavat Ib - If, tai e2) sisältävät asemissa R9 ja R10 kaksi samanlaista tai erilaista ryhmää, joilla on kaava 5 -(CH2)n-Hal (X) tai vain yhden tällaisen ryhmän ja vedyn tai substituentin R5 tai R6 toisessa asemassa, metalloidaan pääteasemassa ja 10 sen jälkeen saatetaan reagoimaan ketonien kanssa, joilla on kaava R4-CO-CH3 (XI) 15 jolloin tapahtuu karbonyyliryhmän pelkistävä alkyloitumi-nen, jolloin saadaan ksantiineja, joilla on kaavat Ib -If, tai e3) sisältävät asemissa R9 tai R10 tai R9 ja R10 ryhmän 20 - (CH2 )n-C00- (C1.4 )alkyyli (XII) ja mahdollisesti vedyn tai ryhmän R5 tai R6 toisessa asemassa, muutetaan käyttäen kaksi ekvivalenttia metyylime-. 25 talliyhdistettä alkoksikarbonyylifunktiota kohti sellaisiksi ksantiineiksi, joilla on kaavat Ib - If, joissa symbolin R4 merkityksenä on metyyli, tai e4) sisältävät asemissa R9 ja R10 kaksi samanlaista tai erilaista ryhmää, joilla on kaava 30 R4 i (XIII) tai vain yhden tällaisen ryhmän ja toisessa asemassa vedyn 35 tai ryhmän R5 tai R6, jolloin ryhmä XIII voi sisältää -C=C-kaksoissidoksen myös paikkaisomeerisissä systeemeissä haa- 73 59921 rautuneen C-atomin kohdalla, muutetaan happokatalysoidun, Markownikoff'in sääntöä noudattavan hydratoinnin avulla ksantiineiksi, joilla on kaava Ib - If, ja e5) haluttaessa tämän jälkeen saatetaan menetelmien 5 ©i) ~ e4) mukaan saadut tertiääriset hydroksialkyyliksan- tiinit, joilla on kaavat Ib ja If, joissa 1- tai 7-asemas-sa on vetyatomi, mahdollisesti emäksisen aineen läsnä ollessa tai suolojensa muodossa, reagoimaan alkyloimisainei-den kanssa, joilla on kaava III tai IV tai vastaavasti 10 IVa, trisubstituoiduiksi yhdisteiksi, joilla on kaava le tai vastaavasti Id tai Ie, jolloin edellä olevissa kaavoissa symboleilla R2, R4, R5 ja n on edellä määritellyt merkitykset.

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten ter-tiääristen hydroksialkyyliksantiinien valmistamiseksi, 5 joilla on yleinen kaava I O R3 , >VS R-*| | l] <n io -N R2 jossa ainakin toinen ryhmistä R1 ja R3 esittää tertiääristä hydroksialkyyliryhmää, jolla on kaava 15 R4 - ( CH2 )n-C-CH3 (Ia) OH 20 jossa R4 tarkoittaa alkyyliryhmää, jossa on enintään 3 C-atomia, ja n on kokonaisluku 2 - 5 ja mikäli vain toinen ryhmistä R1 ja R3 tarkoittaa kaavan Ia mukaista tertiääristä hydroksialkyyliryhmää, niin toinen ryhmä tarkoittaa vetyatomia tai alifaattista hiilivetyryhmää R5, jossa on 25 enintään 6 C-atomia ja jonka hiiliketju voi olla enintään kahden happiatomin katkaisema tai substituoitu oksoryhmäl-lä tai enintään kahdella hydroksiryhmällä, jolloin okso-ryhmä tai hydroksiryhmät ovat vähintään kahden C-atomin erottamia typestä, 30 ja R2 esittää alkyyliryhmää, jossa on 1 - 4 C-atomia, tunnettu siitä, että a) 3-alkyyliksantiinit, joilla on kaava II 68 -39921 j H Λλ -Ν (II)

5 R2 jossa R2 esittää alkyyliä, jossa on enintään 4 C-atomia, saatetaan reagoimaan mahdollisesti emäksisen aineen läsnä ollessa tai suolojensa muodossa alkyloimisaineiden kanssa, 10 joilla on kaava lii R4 i X-(CH2)n-C-CH3 (III) OH 15 jossa X on halogeeni tai sulfonihappoesteri- tai fosfori-happoesteriryhmittymä ja symboleilla R4 ja n on edellä määritellyt merkitykset, jolloin saadaan yhdisteitä, joilla on kaava Ib 20 R4 0 (CH2 )n-C-CH3 N OH Ht? |T 1 (Ib) 25 0^N^-N R2 jossa on tertiäärinen hydroksialkyyliryhmä asemassa R3 ja vety asemassa R1, ja nämä yhdisteet, jälleen edullisesti 30 emäksisen aineen läsnä ollessa tai suolojensa muodossa, ai) alkyloidaan saman tai jonkin muun alkyloimisai-neen kanssa, jolla on kaava III, jolloin saadaan yhdisteitä, joilla on kaava Ie 69 :-9921 R4 O (CH2)n-C-CH3 p4 i) * i R OH H3C-C- (CH2 )n-N J( 11

5 OH N (Ic) R2 jossa on kaksi samanlaista tai erilaista tertiääristä hyd-roksialkyyliryhmää asemissa R1 ja R3, tai 10 a2) saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava R5-X (IV) jossa symbolilla X on kaavan lii yhteydessä ja symbolilla 15 R5 edellä määritellyt merkitykset, jolloin saadaan yhdisteitä, joilla on kaava Id R4 O (CH2)n-C-CH3 20 ^Jl N OH R5-n ^ (Id) 0^N J-N R2 25 tai b) 1,3-dialkyloidut ksantiinit, joilla on kaava V 0

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että R2 tarkoittaa metyyliä tai etyyliä, vain jompi kumpi ryhmistä R1 tai R3 esittää kaavan Ia mukaista tertiääristä hydroksialkyyliryhmää ja ryhmässä R5 esiintyvä hydroksi- tai oksoryhmä on ainakin kahden C-atomin erottama typestä.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavassa I R1 tai R3 tarkoittaa [ (co-1)-hydroksi--1 )-metyyli]pentyyliä, -heksyyliä tai -heptyyliä.

4. Jonkin edellä esitetyn patenttivaatimuksen 1-3 . 25 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavassa I R1 esittää tertiääristä hydroksialkyyliryhmää, jolloin edullisesti R1 tarkoittaa [ (to-1)-hydroksi-(to-1)-me tyyli] pen tyyliä, -heksyyliä tai -heptyyliä,

30 R2 metyyliä tai etyyliä ja R3 alkyyliä, hydroksialkyyliä tai alkoksialkyyliä, joissa kussakin on 1-4 C-atomia.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 7-etoksimetyyli- 35 l-(5-hydroksi-5-metyyliheksyyli)-3-metyyliksantiini. 74 ··> λ j j > /1