LT3869B - Tertiary hydroxyalkylxantines, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing them - Google Patents

Description

kurioje bent viena iš R' ir R³ liekanų yra tretinė oksialkilo grupė, kurios formulė:

R⁴ (CH₂)„ - c - ch₃

OH kurioje R⁴ yra alkilo grupė, turinti iki 3 anglies atomų, o n yra sveikas skaičius nuo 2 iki 5, o kitos R¹ arba R³ liekanos yra vandenilis arba alifatinio angliavandenilio liekana, turinti iki 6 anglies atomų, kurios anglies atomų grandinę nutraukia deguonies atomai (1 arba 2), arba joje gali būti oksogrupė, arba viena arba dvi hidroksilo grupės, o R² yra alkilo grupė, turinti 1-4 anglies atomus, gali būti panaudojami vaistiniuose preparatuose, skirtuose periferinės arba galvos smegenų kraujotakos sutrikimų, periferinių arterijų užsikimšimo, bei raumenų energetinės medžiagų apykaitos sutrikimų gydymui.

Šis išradimas priskiriamas naujiems ksantino dariniams, kuriuose yra bent viena tretinė oksialkilo grupė 1-je arba 7-je padėtyje, jų gavimo būdui ir šių junginių, kaip veikliosios medžiagos, panaudojimui vaistiniuose preparatuose, kurie ypač tinka periferinės ir galvos smegenų kraujotakos sutrikimams gydyti.

Yra žinomi kraujotaką skatinantys l-oksialkil-3,7-dialkilir 7-oksialkil-l,3-dialkilksantinai arba l-oksialkil-3,7-dialkil- ir 7-oksialkil-l,3-dialkilksantinai su antrinio alkoholio grupe. Šių junginių grupėje kraujotakos vaistas pentoksifilinas - 3,7-dimetil-l-(5-oksoheksil)-ksantinas - įgavo didelę terapinę reikšmę medikamentiškai gydant tiek galvos smegenų, tiek ir periferinės kraujotakos sutrikimus. Dabartiniu metu šis junginys, kaip naujos kartos kraujagysles plečiantis medikamentas (Schweiz. med. Wschz., III (1981) p.637-640), daugelyje šalių užima tvirtą vietą, pavyzdžiui, tarp vaistų, taikomų gydant per ² LT 3869 B riferinių arterijų užsikimšimą, o kai kuriose šalyse jis sėkmingai taikomas ir gydant galvos smegenų kraujotakos nepakankamumą.

Tačiau gerai kliniškai ištirtą šio preparato veikimą lydi trūkumas, susijęs su tuo, kad tiek pati veiklioji medžiaga, tiek ir jos pirmasis, taip pat farmakologiškai aktyvus metabolitas 1-(5-oksiheksil)-3,7-dimetilksantinas - labai greitai ir pilnai biotransformuojasi žmogaus ir gyvūnų organizme; ši biotransformacija vyksta beveik išimtinai dėl šoninės grandinės okso- arba oksiheksilo fermentinės oksidacijos ir yra susijusi su aiškiai išreikštu pirmojo perėjimo per kepenis efektu. Tai reiškia, kad visų pirma oralinio vaistų vartojimo atveju žymi priimtos dozės dalis po absorbcijos iš skrandžio-žarnyno trakto ir pernešimo per vartų veną į kepenis, svarbiausią svetimų medžiagų nufiltravimo organą, jau per pirmąjį perėjimą per kepenis metabolizuojama, veikiant fermentui, kuris susilpnina vaisto poveikį, ir todėl, nežiūrint pilnos absorbcijos, sisteminę, didžiąją kraujotaką nepakitusi pasiekia tik tam tikra vaisto dalis. Taigi, šis pirmojo perėjimo” efektas, dar vadinamaspriešsisteminiu pašalinimu sumažina sistemoje nepakitusios veikliosios medžiagos kiekį. Tačiau tikrasis aiškiai išreikšto pirmojo perėjimo trūkumas yra ne tiek tas, kad oralinė dozė pakeliui į sisteminę kraujotaką sumažėja, bet labiau tas, kad reguliuojant šį procesą,pasireiškia jo didelis individualus nestabilumas (Schweiz. med. Wschz., 110 (1980), p.354-362), o tai apsunkina būtiną dozavimo schemą ir žinoma neigiamai veikia gydymo sėkmę.

Tokia nepatenkinama situacija apsprendžia suprantamą klinicistų norą ir intensyvius farmakologinius tyrimus, nukreiptus į paieškas naujų ksantino darinių, kurie turėdami taip pat gerą arba, gal būt, dar geresnį farmakologinį veikimą ir tokį patį puikų r

tolerantiškumą, turėtų žymiai didesnį metabolinį stabilumą, t.y. nežymų arba ir visai ignoruojamą pirmojo perėjimo efektą, ir tuo pačiu galėtų žymiai pagerinti terapinį saugumą, susijusį su aukščiau minėta dozavimo problema. Panašūs preparatai būtų tikras pasiekimas periferinės ir galvos smegenų kraujotakos sutrikimų, kurie pramoniniu požiūriu išsivysčiusiose šalyse priskiriami prie dažniausiai pasitaikančių susirgimų ir mirties priežasčių, medikamentinėje terapijoje.

Netikėtai buvo rasta, kad iki šiol netyrinėtas antrinės oksialkilo grupės išsišakojimas prie anglies atomo, sujungto su hid roksilo grupe, nepriklausomai nuo tos liekanos padėties ksantino skelete (1-je ir/arba 7-je padėtyje) duoda junginį, kurio oksialkilo šoninė grandinė dabar turi tretinio alkoholio struktūrą, kuri yra stabili mikrosominės, pasižyminčios mišria funkcija kepenų oksidazės atžvilgiu, ir tuo pačiu tenkina kitus aukščiau minėtus reikalavimus.

Iš to,kas pasakyta, seka, kad šio išradimo objektas yra tretiniai oksialkilksantinai, kurių bendra formulė I:

R³

If f

I , 1 3 kurioje bent viena is R arba R liekanų yra šakota oksialkilo grupė, kurios formulė la:

OH (la) turinti tretinę alkoholio grupę, kurioje R yra alkilo grupe, r

turinti 1-3 anglies atomus, o n yra sveikas skaičius nuo 2 iki 5, ir atitinkamu atveju, esančios kitos ir liekanos yra van5 denilis arba alifatinio angliavandenilio liekana R , turinti iki 6 anglies atomų, kurios anglies atomų grandinę nutraukia deguonies atomai,, kurių gali būti iki 2, arba kuri gali būti pakeista oksogrupė, arba hidroksilo grupėmis, kurių gali būti iki 2, o 2

R yra alkilo grupė, turinti 1-4 anglies atomus.

Šiuo atveju tinkamesni yra tokie I formulės junginiai, ku2 .... riuose R yra metilo arba etilo grupes. Lygiai taip pat tinkamesni yra tokie I formulės junginiai, kuriuose tik viena iš dviejų

R arba R liekanų yra aukščiau minėta tretine oksialkilo grupė.

Be to, tinkamesni yra tokie junginiai, kuriuose R yra metilo grupė, o n yra sveikas skaičius nuo 3 iki 5; taigi, tretinė oksialkilo liekana Ia yra /(Aj-1 )-oksi-(6J-l)-metil/-pentilas , -heksi2 las arba -heptilas, ypatingai tokios, kuriose R yra metilas arba etilas. Be to, reikia ypatingai pažymėti tokius I formulės junginius, kuriuose R^ yra tretinė oksialkilo grupė, o yra alkilas, oksialkilas arba alkoksialkilas, turintis 1-4 anglies atomus, kaip pavyzdžiui, 7-etoksimetil-l-(5-oksi-5-metilheksil)-3metilksantinas.

3 ...

Tinkamos R liekanos 7 padėtyje arba R yra, pavyzdžiui, me tilas, etilas, propilas, izopropilas, butilas, izobutilas, pentilas ir heksilas, jų oksi- ir okso-dariniai, kuriuose oksi- arba oksogrupė atskirta nuo azoto atomo mažiausiai dviem anglies atomais, pavyzdžiui, oksietilas, 2- ir 3-oksipropilai, 2,3-dioksipropilas, 2-, 3- ir 4-oksibutilai, 2-oksi-2-metilpropilas, 3,4-di oksibutilas, 4,5- arba atitinkamai 3,4-dioksipentilas, 5,6- arba atitinkamai 4,5-dioksiheksilas, 4-oksipentilas, 5-oksiheksilas, r

2-oksopropilas, 3-oksobutilas, 4-oksopentilas ir 5-oksoheksilas, o taip pat alkoksialkil- ir alkoksialkoksialkilo grupės, kaip pavyzdžiui, metoksimetilas, -etilas ir -propilas, etoksimetilas, -etilas ir -propilas, propoksimetilas ir -etilas, metoksietoksimetilas ir -etilas ir etoksietoksimetilas ir -etilas.

Toliau pagal šį išradimą yra siūlomas naujų tretinių oksialkilksantinų gavimo būdas.

Viena iš šio išradimo realizavimo formų yra, pavyzdžiui, tai, kad:

a) 3-alkilksantinai, kurių formulė II:

kurioje R yra alkilas, turintis iki 4 anglies atomų, veikiant alkilinančiu agentu, kurio formulė III:

R⁴

I

X-(CH~) -C-CH., (III), z n | J /

OH kurioje X yra halogenas, geriausia chloras, bromas arba jodas, arba sulforūgšties esterio grupė, arba fosforo rūgšties esterio . . - V · grupe, o R ir n turi aukščiau duotas reikšmes, paverčiami Ib formulės junginiais:

r kuriuose yra tretinė oksialkilo grupė R padėtyje ir vandenilis R^ padėtyje, ir šie junginiai a^) alkilinami tuo pačiu arba kitu alkilinančiu agentu, kurio formulė III, paverčiant juos į junginius, kurių formulė Ic:

su dviem vienodomis arba skirtingomis tretinėmis oksialkilo gru. . 1.3 pemis R ir R padėtyse arba a^) veikiami junginiais, kurių formulė R^-X (IV), „ « . . . 5 kurioje X turi tas pačias reikšmes, kaip ir III formulėje, R reikšmės buvo nurodytos aukščiau, ir gaunami junginiai, kurių formulė Id:

be to, visais atvejais tikslinga dirbti, panaudojant bazinį agentą arba naudoti ksantinų druskas.

Kita šio išradimo realizavimo forma (b) yra tai, kad 1,3dialkilinti ksantinai, kurių formulė V:

r panaudojant vienos stadijos mainų reakciją 7-je padėtyje paveikus III formulės junginiu, esant bazei arba ksantino darinio druskai, paverčiami junginiais, kurių formulė Id.

Dar kita šio išradimo realizavimo forma (c) yra tai, kad

3-alkilksantinai, kurių formulė II, taip pat esant šarminiam agentui arba ksantino druskai, iš pradžių veikiami junginiu, kurio formulė R^-X (IVa), susidarant 3,7-dipakeistiems ksantinams, kurių formulė VI:

5 kur R turi tokias pačias reikšmes, kaip ir R , arba yra benzilas arba difenilmetilas, o po to taip pat geriausia esant šarminiam agentui arba junginio druskai, panaudojant III formulės junginį, įvedamas pakaitas į

1-ą padėtį, susidarant junginiams, kurių formulė Ie:

kurioje R^ yra benzilo arba difenilmetilo grupė arba alkoksimetilo arba alkoksialkoksimetilo liekana, ir šie junginiai -redukcinėse arba hidrolitinėse sąlygose - paverčiami junginiais, kurių formulė If:

r kurie paskui, jeigu reikia, veikiant III arba IV formulės junginiais, paverčiami į Ic arba Ie junginius.

Dar viena šio išradimo realizavimo forma (d) yra tai, kad Id arba Ie formulės junginiai, kuriuose arba atitinkamai yra oksoalkilo liekana, redukuojami įprastais ketogrupių reduktoriais, paverčiant juos atitinkamais šiame išradime aprašomais oksialkilintais ksantinais.

3-alkil- arba 1,3-dialkilksantinai, kurių formulės II ir V, ir alkilinimo agentai, kurių formulės III, IV ir IVa, naudojami kaip tarpinės medžiagos, didžiąja dalimi yra žinomi ir nesunkiai gali būti gauti pagal literatūroje aprašytas metodikas. Tretiniai alkoholiai, kurių formulė III, gali būti gauti, pavyzdžiui, panaudojant metaloorganinę sintezę, kurioje erdviškai laisvi halogenketonai, kurių formulė Hal-fCI^ )_n ^_CO-CHg (Vila), redukuojami taip vadinamoje karbonilo grupės redukcinio alkilini4 mo reakcijoje metalalkilo junginiais R -M, kur M yra metalas, geriausia magnis, cinkas arba litis, paverčiant tam tikru atveju arba alkilmagnio halogenidais R -MgHal (Grinjaro junginiai) arba alkilličio junginiais R⁴-Li įprastomis sąlygomis (žr., pavyzdžiui, Houben-Weyl, Bd. Vl/Ia, Teil 2(1980), S.928-940, ypač S.1021 ir tolimesnius, ir 1104-1112). Halogenketonų, kurių formulė

Hal-iCH^^-CO-R (Vllb) panaši sąveika su metilmagnio halogenidais arba metilličiu taip pat duoda reikiamus junginius.

Taip pat oksiketonai, atitinkantys Vila ir Vllb formules, gali būti paversti - tiesiogiai arba panaudojant oksigrupės laikiną apsaugą acetilinant, pavyzdžiui, 5,6-dihidro-4H-piranu - tiesiogiai alkilmetalo junginiais ir įprastu būdu dioliais (žr. pavyzdžiui, Houben-Weyl, Bd.VI/Ia, Teil (1980), p.1113-1124), iš kurių pirminės hidroksilo grupės selektyvaus esterinimo reakcijoje r

sulforūgštimi, jos halogenanhidridu arba fosforo rūgšties anhidridu, geriausia dalyvaujant šarminiam agentui, susidaro junginiai kurių formulė III.

Kitos tretinių alkoholių darinių, kurių formulė III, gavimo galimybės yra A)-chlor-l-bromalkanų monometalinių darinių gavimas t.y. pavertimas į ω-chloralkilmetalo junginius (Houben-Weyl, Bd.XIII/2 (1973) p.102 ir 319), o po to jų veikimas ketonais r⁴-CO-CH₃ (šiuo atveju reikia sumažinti pašalinio produkto iš susidarančių tarpinių alkanoatų dėl jų polinkio į ciklizaciją, šąli nant metalų druskas, susidarymo laipsnį, panaudojant temperatūros reguliavimą duotose ribose); arba pradinėmis medžiagomis naudojami <<> -halogen-l-alkanoliai, kurie, geriausia pavertus į tetrahidropiranil-2-o eterį arba taip pat atlikus su bet kokiu alkilmetalo junginiu oksigrupės alkanoloato pagaminimą (MO-iCI^) -Hal), įprastu būdu paverčiami metalo junginiu (žr.,pvz., Houben-Weyl, Bd.XIII/2a (1973), p.113), po to su R^-CO-CH^ formulės ketonais paverčiami į ankstesniame abzace minėtus diolius (Houben-Weyl,

Bd. Vl/Ia, Teil 2 (1980),p.1029), o po to selektyviai esterinama pirminė oksigrupė tinkamu sulforūgšties arba fosforo rūgšties dariniu .

Prieinamas III formulės junginių, kuriuose R yra metilo gru pė, gavimo būdas yra <x>-halogenalkaninės rūgšties alkilo esterio (Hal-(CH„) -COO-alkilas) reakcija su dviem ekvivalentais metilmetalo junginio, kur esteris reaguoja su ketonu, susidarant tretiniam alkoholiui, ir įvedamos dvi metilo liekanos (Houben-Weyl, Bd.VI/a, Teil 2 (1980) p.1171-1174). Taip pat galima paversti dioliais ύύ-oksikarboninės rūgšties esterius (nenaudojant oksigrupės apsaugos, arba ją panaudojant), pavyzdžiui, tetrahidropiranil-2-eterio arba met0^ksi^met;i-¹⁰ eterio pavidalu, arba tam tikru r

atveju, laktono arba ciklinio esterio pavidalu, veikiant metilmetalo junginiais (žr., pavyzdžiui, Houben-Weyl, Bd. Vl/Ia, Teil 2 (1980) p.1174-1179), iš kurių vėl selektyvaus pirminės hidroksilo grupės esterinimo sulforūgšties halogenidais arba sulforūgšties, arba atitinkamai fosforo rūgšties, anhidridais metodu gali būti gaunami aktyvūs alkilinimo agentai, kurių formulė III.

Tinkami III formulės junginiai, kurie gali būti gauti anksčiau aprašytais metodais, yra /(<*>-1)-oksi-(a>-1 ) -metil/-butil* >· -pentil-, -heksil- ir -heptil-, / (ω-2 )-oksi-(£>-2 )-metil/-pentil-, -heksil-, -heptil- ir oktil-, o taip pat / (u>-3 )-oksi-(6>3 ) -metil/-heksil-, -heptil-, -oktil- ir -nonil-chloridai, -bromidai, -jodidai, -sulfonatai ir -fosfatai.

Tarp Κ^-χ (iv) arba atitinkamai R⁸-X (IVa) formulių junginių tinkančių R³ įvesti į 1 arba 7 padėtis ir R - į 7 padėtį, svarbūs yra alkoksimetilo ir alkoksialkoksimetilo dariniai dėl tam tikros specifikos, kadangi jų halogenidai, nors ir tinka kaip rea gentai, tačiau jų pramoninis panaudojimas gali sukelti toksikologines problemas. Todėl šiuo specialiu atveju geriausia naudoti atitinkamus sulfonatus, kurie gali būti lengvai gaunami, pavyzdžiui, pasinaudojant aiškia ir vykstančia beveik pilnai alifatinių karboninių rūgščių ir alifatinių arba aromatinių sulforūgščių mišrių anhidridu (M.H. Karger ir kt. J. Org. Chem., 36,(1971) p.528-531) reakcija su formaldehido dialkilacetaliais arba -dialkoksiacetaliais (M.H. Karger ir kt. J. Arner. Chem. Soc., (1969) p.5663-5665) :

R⁷-SO2-O-CO-|:i-C4l-aIkilas + R⁸-O-CH2-O-R 3-*

R⁷-SO₂~O-CH₂-O-R⁸

- alki las -(0^-0₄)-CO₂-R r

Čia R yra alifatinė liekana, pavyzdžiui, metilas, etilas arba trifluormetilas, arba aromatinė liekana, pavyzdžiui, fenilas, 4-tuolilas arba 4-bromfenilas, bet geriausia metilas arO ba 4-tuolilas, o R yra alkilo arba alkoksialkilo grupė, į ku_M 5 .... 6 rios reikšmes įeina ir R arba atitinkamai R ..

Reakciją galima atlikti nenaudojant tirpiklio, arba naudojant inertinį reakcijos mišinio atžvilgiu, bevandenį aprotoninį tirpiklį, -20 - +40 °C temperatūrų, geriausia 0 - +20 °C temperatūrų, intervale. Labai aktyvių, jautrių hidrolizei ir pašildymui tarpinių sulfonatų išskirti nereikia; juos geriausia naudoti tiesiogiai, kaip žaliavą ksantino NH grupės vandeniliui pakeisti, o pridėjus jų perteklių, galima sutaupyti šarminį kondensaci jos agentą.

Mono- arba dipakeistų ksantino darinių, kurių formulės Ib, lf, II, V ir VI, reakcija su atitinkamais alkilinimo agentais, kurių formulės III arba IV, arba atitinkamai IVa, atliekama paprastai inertiniame reakcijos mišinio atžvilgiu disperguojančiame agente arba tirpiklyje. Tokiais agentais pirmiausia reikia paminėti visus dipolinius aprotoninius tirpiklius, pavyzdžiui, formamidą, dimetilformamidą, dimetilacetamidą, N-metilpirolidoną, tetrametilšlapalą, heksametilfosforo rūgšties triamidą, dimetilsulfoksidą, acetoną arba butanoną; galima taip pat naudoti alkoholius, pavyzdžiui, metanolį, etilenglikolį ir jo mono- arba dialkileterius, kurių alkilo grupėse gali būti nuo 1 iki 4 anglies atomų, tačiau abu kartu jie buri turėti ne daugiau 5 anglies atomų; etanolį, propanolį, izopropanolį ir įvairius butanolius; angliavandenilius, pavyzdžiui, benzolą, toluolą arba ksiluolus; halogenintus angliavandenilius, pavyzdžiui, dichlormetaną arba chloroformą; piridiną, o taip pat aukščiau minėtų tirpiklių mišinius arba jų mišinius su vandeniu.

r

Alkilinimo reakciją geriausia atlikti, esant šarminiam kondensuojančiam agentui. Šiam tikslui tinka, pavyzdžiui, hidroksidai, karbonatai, hidridai, šarminių arba žemės šarminių metalų alkoholiatai ir organinės bazės, pavyzdžiui, trialkilaminai (pavyzdžiui, trietil- arba tributilaminas), ketvirtinio amonio arba fosfonio hidroksidas, arba susiūtos dervos su fiksuotomis, esant reikalui, pakeistomis amonio arba fosfonio grupėmis. Be to, alkilinimo reakcijoje galima naudoti ksantino darinius specialiai pagamintų druskų pavidalu, būtent šarminių, žemės šarminių metalų druskų pavidalu arba, jeigu pageidautina, galima naudoti šių junginių amonio arba fosfonio druskas. Mono- ir dipakeistus ksantino darinius taip pat galima lengvai alkilinti tiek esant aukščiau minėtiems neorganiniams kondensacijos agentams, tiek ir esant šiems dariniams jų šarminių arba žemės šarminių metalų druskų pavidalu, panaudojant taip vadinamus fazinio pernešimo katalizatorius, pavyzdžiui, tretinius aminus, ketvirtines amonio arba fosfonio druskas arba taip pat kraun-eterius, geriausia dvifazinėje sistemoje, esant fazinio pernešimo katalizatoriui. Prie tinkamų fazinio pernešimo katalizatorių, kurie daugeliu atvejų gali būti gaminami pramoniniais kiekiais, tarp kitų priklauso tetra(C^-C^)alkil- ir metiltrioktilamonio ir -fosfonio druskos, metil-, miristil-, fenil- ir benzil-tri(C^-C^)alkil- ir cetiltrimetilamonio, o taip pat i^r benzil-trifenilfosfonio druskos; kaip taisyklė, efektyvesni yra tie junginiai, kurie turi didesnį ir simetriškesnį katijoną.

R⁵ ir liekanos la junginyje įvedamos pagal aukščiau aprašytą būdą bendru atveju, esant nuo 0 °C iki panaudotos reakcijos terpės virimo temperatūrai, geriausia 20 - 130 °c temperatūrų r

intervale, atitinkamais atvejais esant sumažintam arba padidintam slėgiui, tačiau paprastai atmosferos slėgyje; reakcijos trukmė gali būti nuo mažiau negu 1 valandos iki kelių valandų.

Kad 3-alkilksantinai, kurių formulė II, būtų paversti į šio išradimo junginius, kurių formulė Ic, reikia, kad būtų įvestos dvi tretinės oksialkilo grupės. Čia gali būti prijungtos viena po kitosarba vienodos arba skirtingos grupės, arba taip pat dvi analogiškos oksialkilo grupės, neišskiriant tarpinių produktų vienos stadijos reakcijoje su ksantino skeletu.

Benzilo ir difenilmetilo grupių redukcinis atskėlimas nuo Ic formulės junginių, susidarant ksantino dariniams, kurių formulė I, kurie 7-je padėtyje turi vandenilį, pagal šį išradimą vykdomas įprastomis sąlygomis, kuris taikomas alkaloidų ir peptidų chemijoje, kur naudojamos šios apsauginės grupės, ir todėl yra plačiai žinomas. Salia cheminės redukcijos metaliniu natriu skystame amoniake ypatingai benzilo dariniams (Houben-Weyl, Bd.XI/l (1957), p.974-975), geriausia abi minėtas aralkilo grupes galima atskelti katalitinės hidrogenolizės būdu, panaudojant tauriojo metalo katalizatorių (Houben-Weyl, Bd. ΧΙ/1 (1957), p.962-971 ir Bd. IV/lc, Teil 1 (1980), p. 400-404). Šiuo atveju reakcijos terpe paprastai naudojamas žemesnysis alkoholis (tam tikrais atvejais pridedama skruzdžių rūgšties arba taip pat ir amoniako); apro toninis tirpiklis, pavyzdžiui, dimetilformamidas ir ypatingais atvejais, acto rūgštis; galima naudoti ir šių tirpiklių mišinius su vandeniu. Tinkamais hidrinimo katalizatoriais yra visų pirma paladžio milteliai ir paladis ant aktyvuotos anglies arba bario sulfato; kiti taurieji metalai, pavyzdžiui, platina, rodis ir rutenis, kadangi tuo pačiu metu hidrinamas ir žiedas, turi tendenciją stimuliuoti pašalines reakcijas, ir todėl gali būti naudojami tik rir botais atvejais. Higrogenolizę tikslinga vykdyti 20-100 °C temperatūrų intervale atmosferos slėgyje arba geriau - esant šiek tiek padidintam slėgiui apytikriai iki 10 barų, o reakcijos trukmė, kaip taisyklė, yra nuo kelių minučių iki daugelio valandų.

1,3,7-trįpakeisti ksantinai, kurių formulė le,turintys alkoksimetilo arba alkoksialkiloksimetilo grupes 7-je padėty je, yra O,Nacetaliai. Dėl šios priežasties pakaitai 7-je padėtyje gali būti atskelti įprastomis rūgštinės hidrolizės sąlygomis (žr. HoubenWeyl, Bd. VI/1 (1984), p.741-745), tokiu būdu gali susidaryti ir lf formulės 7H-junginiai. Tinkamiausios hidrolitiškai atskeliamos liekanos yra, pavyzdžiui, metoksi-, etoksi- ir propoksimetilgrupės, o taip pat metoksietoksi- ir etoksietoksimetilgrupės. Reakciją geriausia atlikti, šildant mineralinėje rūgštyje, pavyzdžiui, druskos arba sieros, esant reikalui, pridėjus ledinės acto rūgšties, dioksano, tetrahidrofurano arba žemesniojo alkoholio, kurie pagerina ištirpimą. Kartais taip pat naudojama chloro rūgštis ir organinės rūgštys, pavyzdžiui, trifluoracto, skruzdžių ir acto rūgštys, kartu su katalitiniais mineralinių rūgščių kiekiais. Ypatingai alkoksijunginius skaldo Liuiso rūgštys, pavyzdžiui, cinko bromidas ir titano chloridas, bevandenėje terpėje, geriausia dichlormetane arba chloroforme; susidarę tarpiniai junginiai - 7-brom metilo arba 7-bromcinko dariniai spontaniškai hidrolizuojasi, apdorojant vandeniu. Skaldant mineralinės rūgšties tirpalu,reakcijos temperatūrą reikia pasirinkti taip, kad nevyktų pastebima 1-je padėtyje esančios tretinės oksialkilo grupės dehidratacija; todėl kaip taisyklė, reakcijos temperatūra turi būti žemiau 100 °C.

Nors ksantinų, kurių formulės ld arba le, turinčių padėtyje, arba atitinkamai R^ padėtyje oksoalkilo grupę redukcija į atitinkamus oksialkilo darinius gali būti iš principo atliekama r

tiek dalyvaujnat netauriesiems metalams, tiek ir katalitinio hidrinimo metodu; vis tik geriausias metodas, kuris vyksta labai švelniomiš^ąlygomis ir duoda geras išeigas, yra redukcija paprastais metalų hidridais (MH), kompleksiniais hidridais , (M [m H 3_m) arba metaloorganiniais hidridais (Houben-Weyl, Bd. Vl/ld (1981), p.267-282 ir Bd. Vl/lb (1984) p,141-156). iš didelio skaičiaus kompleksinių metalų hidridų, tinkamų ketonų redukcijai, kaip pavyzdžius galima paminėti dažniausiai naudojamus reagentus, būtent ličio alanatą, ličio boranatą ir ypatingai natrio boranatą; šių hidridų aktyvumas yra ribotas, todėl yra paprasta su jais dirbti, ir reakcijas galima atlikti alkoholio, vandens-alkoholio arba vandens tirpaluose arba suspensijose. Kaip reakcijos terpę galima naudoti nitrilus, pavyzdžiui, acetonitrilą, kartu su kitais įprastais inertiniais tirpikliais, pavyzdžiui, eteriais (pavyzdžiui, dietilo eteriu, tetrahidrofuranu, 1,2-dimetoksietanu), angliavandeniliais ir piridinu. Hidrinimas, kurį tikslinga atlikti temperatūrų intervale nuo 0 °C iki tirpiklio virimo temperatūros, tačiau geriausia kambario temperatūroje, kaip taisyklė, vyksta greitai ir procesas užtrunka nuo kelių minučių iki kelių valandų.

Tretiniai oksialkilksantinai, kurių formulė I, taip pat gali būti gauti ir tokiu būdu:

e) pakeisti ksantinai, kurių formulė VIII:

(VIII), r

kurie

10 e^) R ir R padėtyse turi dvi vienodas arba skirtingas grupes, kurių formulės -(CI^ )h-CO-CH^ (IXa) arba -()_n~CO-R^ (IXb), arba tik vieną IXa arba IXb formulės pakaitą, o kitoje padėtyje yra.vandenilis arba liekana, arba atitinkamai R^ IXa atveju, veikiami (C^-C^)-alkilo junginiais arba IXb atveju metilmetalo junginiais karbonilo grupės redukcinio alkilinimo reakcijoje ir gaunami ksantinai, pagal šį išradimą, kurių formulės Ib-If, arba

10

R ir R padėtyse turi dvi vienodas arba skirtingas grupes -(C^^-Hal (X), kur Hal yra geriausia chloras arba bromas, arba turi tik vieną panašią liekaną ir vandenilį arba r\ arba atitinkamai R^, pakaitą kitoje padėtyje, galinėje šių grupių padėtyje pakeičiami metalu, po to veikiami ketonais, kurių for4 mulė R -CO-CH^ (XI) redukcinio karbonilo grupes alkilinimo reakcijoje ir gaunami ksantinai, pagal šį išradimą, kurių formulės

Ib-If, arba

10 e^) R ir/arba R padėtyse turi -(CH2)_n ^-COO-(C^-C^)alkilas (XII) ir atitinkamai vandenilį arba R^, arba atitinkamai R^, kitoje padėtyje, veikiami dviem ekvivalentais metilmetalo junginio, sąveikaujančio su alkoksikarbonilo grupe, ir paverčiami į ksan„ „ .4 tinus, pagal sį išradimą, kurių formules Ib-If, kuriose R yra metilas, arba

10 e ) R ir R padėtyse yra dvi vienodos arba skirtingos lie⁴ ,R« (XIII), arba tik viena kanos, kurių formulė -(CH2)_n_j-CH=C:

panaši liekana, o kitoje padėtyje yra vandenilis arba R , arba atitinkamai R⁶, liekana, kur XIII grupėje esanti dviguba jungtis gali būti ir izomerinėse padėtyse prie atsišakojusio anglies atomo, pavyzdžiui, -C=CH pavidalu, rūgštinės katalitinės reakr cijos, vykstančios pagal Markovinikovo hidratacijos taisyklę, pagalba paverčiami šio išrdimo ksantinais, kurių formulės Ib-If; po to, esant reikalui, tretiniai oksialkilksantinai, kurių formulės Ib-If, gauti e^-e^ būdais, kurių 1-je arba atitinkamai 7-je padėtyje yra vandenilis, esant reikalui, dalyvaujant šarminiam agentui, arba esant ksantino druskai, alkilinami III formulės, IVa arba atitinkamai IVb formulės alkilinimo agentais, norint gauti tripakeistus darinius, kurių formulės Ic, Id arba atitinkamai le;

4 5 6 - šiose formulėse R , R , R , R ir n turi aukščiau nurodytas reikšmes .

Šio būdo realizavimui reikalingos pradinės medžiagos 3-alkilinti mono- arba dioksoalkil- (Vilią), -A>-halogenalkil(VlIIb), -ω-alkoksikarbonilalkil- (VIIIc) ir -alkenksantinai (VlIId) - yra arba žinomos medžiagos, arba gali būti lengvai gaunami, pavyzdžiui, iš 3-alkilksantinų II ir sulfoniloksi- arba halogenketonų Vila ir Vllb w-halogenalkilsulfonatų arba I <x>-dihalogenalkanų (žr., pavyzdžiui, V.B.Kalcheva ir kt., Journal fiir prakt. Chemie,

327, (1985), S.165-168), ZJ-halogenkarboninių rūgščių «-sulfoniloksi- arba alkilesterių, arba, atitinkamai, sulfoniloksi- arba halogenalkenų, pagal XIII formulę, reakcijose, kurių sąlyyos smulkiai aprašytos anksčiau, aptariant mono- ir dipakeistų ksantinų alkilinimą junginiais, kurių formulės III ir IV.

10

Vykdant ksantinų VlIIa-VIIIc, kurie R ir R liekanose turi funkcines grupes, reakciją su metaloorganiniais junginiais, elgiamasi iš principo taip pat, kaip aprašyta, nagrinėjant III formulės tretinių alkoholių, naudojamų kaip alkilinimo ągentai, sintezę. Vilią formulės ketonų arba VIIIc formulės esterio redukcinis alkilinimas gali būti atliktas, pavyzdžiui, panaudojant alkilkalio, -natrio, -ličio, -magnio, -cinko, -kadmio, -aliuminio ir -alavo iunuinius. Taip pat gali būti panaudoti ir pastaruoju metu rekomenduojami alkiltitano ir -cirkonio junginiai (D.Seebach ir kt., Angew. Chem., ££, 12-26 (1983). Tačiau, kadangi natrio ir kalio metaloorganiniai junginiai dėl jų didelio reaktingumo linkę į pašalines reakcijas, o cinko ir kadmio junginiai inertiški šių reakcijų atžvilgiu, paprastai tinkamiausi yra alkilličio ir alkilmagnio junginiai (Grinjaro junginiai).

Labai nukleofiliški metaloorganiniai junginiai yra labai jautrūs hidrolizei ir oksidinimui. Dėl darbo saugumo priežasčių reikia dirbti bevandenėje aplinkoje, kai kuriais atvejais apsauginių dujų atmosferoje. Tinkamiausi įprasti tirpikliai yra tokie, kurie tinka ir alkilmetalo junginių gavimui. Tokiais tirpikliais visų pirma reikia paminėti eterius su vienu arba daugiau eterinių deguonies atomų, pavyzdžiui, dietilo, dipropilo, dibutilo arba diizoamilo eteriai, 1,2-dimetoksietanas, tetrahidrofuranas, dioksanas, tetrahidropiranas, furanas ir anizolas, ir alifatinius arba aromatinius angliavandenilius, pavyzdžiui, petrolio eterį, cikloheksaną, benzeną, tolueną, ksilenus, dietilbenzeną ir tetrahidronaftaliną; tačiau sėkmingai galima naudoti taip pat ir tretinius aminus, pavyzdžiui, trietilaminą, arba bipoliarinius aprotoninius tirpiklius, pavyzdžiui, fosforo rūgšties heksametiltriamidą, o taip pat minėtų tirpiklių mišinius. Vykdant karbonilo junginių

Vilią ir VIIIc reakciją su Grinjaro junginiais, kurių formulė 4

R MgHal, geriausia reakciją atlikti taip, kad metaloorganinis junginys būtų eteryje, ir į jį lašinti ketono arba esterio tirpalą dichlormetane arba 1,2-dichloretane. Dažnai rekomenduojama pridėti magnio bromido, kuris dalyvaudamas kompleksinėje ciklinėje pereinamojoje būsenoje, skatina metaloorganinio junginio nukleofiliškumo padidėjimą.

r

Ketono arba esterio ir metaloorganinio junginio reakcija, kaip taisyklė, atliekama -20 - 100 °C , geriausia 0-60 °C, temperatūrų intervale arba kambario temperatūroje be išorinio šaldymo, ir imamas nedidelis alkilmetalo junginio perteklius. Reakcija paprastai baigiama neilgai pavirinant su grįžtamu šaldytuvu, ir šios stadijos trukmė, kaip taisyklė, yra nuo kelių minučių iki kelių valandų. Gautus alkanolatus geriausia skaldyti vandeniniu amonio chlorido arba praskiestos acto rūgšties tirpalais.

Metalo įvedimui į k)-halogenalkilksantinus VlIIb visų pirma geriausiai tinka metalinis magnis ir metalinis litis. Atvirkščiai, galima mainų reakcija tarp halogeno ir ličio atomo, panaudojant ličioorganinius junginius, dažniausiai butil-Ι-, butil-2-, tret.-butil- arba fenillitį, vaidina antraeilį vaidmenį. Vis tik geriausia naudoti Grinjaro junginius, kuriuos gaminant daugiausia ksantinų Vilią ir VIIIc sąveikai su alkilmetalų junginais, ypač tinka aukščiau minėti eteriai, angliavandeniliai, tretiniai aminai arba aprotoniniai tirpikliai 25 - 125 °C,temperatūrų intervale, geriausia žemiau 100 °C. Jeigu metalo įvedimo reakcija atliekama angliavandeniliuose, dažniausiai naudinga pridėti eterio, pavyzdžiui, tetrahidrofurano, arba tretinio amino, pavyzdžiui, trietilamino, stechiometrinį kiekį. Taip pat gali būti naudinga panaudoti katalizatorius, pavyzdžiui, butanolį, aliuminio chloridą, silicio tetrachloridą, tetrachlormetaną ir aliuminio arba magnio alkoholiatus. Halogeno-metalo mainų reakcijoje dalyvauja chloridai, nors reakcija vyksta paprastai lėčiau, negu su atitinkamais bromidais arba jodidais, tačiau chloridai, kaip taisyklė, duoda geresnes išeigas metaloorganinio junginio atžvilgiu. Reakcijos pradžiai pagreitinti dažnai rekor menduojama pridėti nedidelį kiekį magnio bromido, keletą kruopelių jodo arba keletą lašų bromo, tetrachlormetano arba metiljodido, silpnai šildant. Gauti Grinjaro junginiai paprastai neišskiriami, o tiesiog leidžiami į reakciją su ketonais, kurių for mulė XIreakcijos sąlygos yra tokios, kaip aprašyta, aptariant ksantinų Vilią ir VIIIc redukcinio alkilinimo reakciją.

Vandens prijungimas prie VlIId formulės alkenilksantinų su XIII formulės struktūriniu elementu reakcija, kurioje pagal Markovnikovo taisyklę oksigrupė jungiasi prie mažiausiai hidrogenizuoto anglies atomo, susidarant tretiniams alkoholiams, paprastai atliekama vandens tirpale arba vandens suspensijoje, esant stiprioms rūgštims, pavyzdžiui, sieros, azoto arba fosforo rūgštims. Katalizatoriais gali būti panaudotos hidrohalogenidų rūgštys arba sulforūgštys, pavyzdžiui, trifluormetilsulforūgštis, rūgštus jonitas, boro trifluorido kompleksas arba oksalo rūgštis..Tačiau geriausia naudoti sieros rūgštį; kaip taisyklė, reikiama rūgšties koncentracija yra 50-65 %, ir reakcija vykdoma 0-10 °C temperatūroje. Tačiau kai kuriais atvejais galima taip pat panaudoti didesnes arba mažesnes koncentracijas rūgšties, bei kitokią reakcijos temperatūrą. Kiekvienu atveju reikėtų palaikyti kiek galima žemesnę reakcijos temperatūrą, nes esant aukštesnei negu apytikriai 60 °C temperatūrai, pastebimai vyksta nepageidaujama grįžtama dehidratacijos reakcija, kurioje susidaro nesotus junginiai. Kai kada tikslinga pridėti inertinio rūgščių atžvilgiu tirpiklio, pavyzdžiui, 1,4-dioksano, benzolo arba toluolo. Kadangi hidratacijos reakcijoje, esant rūgštiniam katalizatoriui, ypač naudojant didesnes rūgščių koncentracijas, gali susidaryti tarpiniai esteriai, tai norint hidrolizuoti šiuos esterius, tikslinga po rūgšties poveikio apdoroti reakcijos mišinį dideliu kiekiu vandens, trumpai pašildant, arba apdoroti šarmais.

r

1- arba 7H-junginių Ib arba atitinkamai lf, pavertimo į tripakeistus ksantinus, kurių formulės Ic arba Id, arba atitinkamai Ie, eksperimentinės sąlygos, N-acilinimui panaudojant III arba atitinkamai IV arba IVa junginius, detaliai aprašytos aukščiau.

3

Į junginius, kuriuose viena iš R ir R liekanų yra dioksialkilo grupė, šis dioksialkilo grupės gali būti įvestos įprastais metodais, pavyzdžiui, taip kaip aprašyta EP-OS 75 850.

Tretiniai oksialkilksantinai, kurių formulė I, gali turė4 ......

ti, priklausomai nuo R alkilo liekanos grandinės ilgio (maziaušia C₂) ir/arba R pakaito struktūros (pavyzdžiui, 2-oksipropilas), vieną arba du asimetrinius anglies atomus, ir todėl jie gali būti skirtingų stereoizomerinių formų. Todėl šis išradimas skirtas tiek gryniems stereoizomeriniams junginiams, tiek ir jų mišiniams.

Ksantinai, kurių formulė I, pagal šį išradimą, dėl jų vertingų farmakologinių ir tinkamų metabolinių savybių, pavyzdžiui, dėl to, kad jų neveikia mišrios funkcijos mikrosominė kepenų oksidazė, nelauktai gali rasti pritaikymą, kaip veiklioji medžiaga, vaistiniuose preparatuose, ypatingai tokiuose, kurie skirti periferinių arterijų apspręstų susirgimų efektyviai profilaktikai ir gydymui, ir todėl žymiai praturtina vaistų arsenalą. Jie gali būti skiriami arba kaip atskiri junginiai, pavyzdžiui, mikrokapsulių formoje, arba šių junginių mišiniai, arba kartu su tinkamais nešėjais.

Iš to,kas aukščiau pasakyta, seka, kad šis išradimas apima ir vaistus, į kuriuos, kaip veiklioji medžiaga, įeina mažiausiai vienas I formulės junginys.

Pagal šį išradimą, vaistai gali būti vartojami oraliniu arba parenteriniu būdu, bet iš principo yra galimas ir rektalinis vartojimo būdas.

Tinkamiausios kietos arba skystos galeninės vaistinės formos gali būti, pavyzdžiui, granuliatai, milteliai, tabletės, dražė, (mikro)kapsulės, žvakutės, sirupai, emulsijos, suspensijos, aerozoliai, lašai arba tirpalai injekcijoms ampulėse, o taip pat prolonguoto veikliosios medžiagos išsiskyrimo preparatai; šių formų gamyboje naudojamos įprastos pagalbinės medžiagos, pavyzdžiui, nešėjai, drėkinančios medžiagos, dangos, brinkimą skatinančios medžiagos, tepalai, skonį suteikiančios medžiagos, saldų skonį suteikiančios medžiagos arba ištirpimą pagerinančios medžiagos. Iš dažniausiai naudojamų pagalbinių medžiagų reikia paminėti, pavyzdžiui, magnio karbonatą, titano dioksidą, laktozę, manitą ir kitus cukrus, talką, pieno baltymą, želatiną, krakmolą, vitaminus, celiuliozę ir jos darinius, gyvulinius ir augalinius riebalus, polietilenglikolį ir tirpiklius, pavyzdžiui, sterilų vandenį, alkoholius, gliceriną ir daugiaatominius alkoholius .

Geriausia farmacinius preparatus pagaminti ir skirti vienkartinių dozių pavidalu, kur kiekvienoje vienetinėje dozėje yra . tam tikras I formulės junginio kiekis, Kietų vienetinių dozių atveju, pavyzdžiui, tabletėse, kapsulėse arba žvakutėse šis kiekis gali siekti 1000 mg, tačiau geriausia, kai yra nuo 100 iki 600 mg, o tirpalų injekcijoms ampulėse dozės gali būti iki 300 mg, tačiau geriausia, kai yra nuo 20 iki 200 mg.

Gydant suaugusius pacientus, reikiamos paros dozės priklausomai nuo I formulės junginio efektyvumo žmogaus organizmui, yra nuo 100 iki 2000 mg veikliosios medžiagos, geriausia nuc 300 iki r

900 mg oralinio vartojimo atveju ir nuo 10 iki 500 mg, geriausia nuo 20 iki 200 mg - intraveninio vartojimo atveju. Tačiau priklausomai nuo aplinkybių, galima naudoti didesnes arba mažesnes paros dozes. Paros dozę galima priimti iš karto kaip vieną vienetinę dozę, arba kaip keletą mažesnių vienetinių dozių, o taip pat per keletą kartų tam tikrais laiko tarpais kaip padalintą dozę.

Ir pabaigoje, gaminant aukščiau minėtas galenines vaistines formas, I formulės ksantino dariniai gali būti panaudoti taip pat kartu su kitomis tinkamomis veikliosiomis medžiagomis, pavyzdžiui, prieštrombinėmis, antihiperlikeminėmis, analgetinėmis, sedatyvinėmis, antidepresinėmis, priešangiozinėmis, kardiotoninėmis, priešaritminėmis, diuretinėmis, antihipertoninėmis, įskaitant blokatorius (3-receptorių ir kalcio kanalo) ir kitus vaistus, naudojamus kraujagyslių terapijoje.

Visų aukščiau aprašytų junginių struktūra buvo tikrinama elementinės analizės, IR- ir ^XH-BMR spektroskopijos metodais.

Junginių, gautų pagal žemiau duodamus 1-14, 55 ir 56 pavyzdžius, bei gautų pagal analogiškas metodikas 15-54 junginių, kurių formulė I, savybės duotos 1-je lentelėje. Toliau terminas eteris reiškia dietilo eterį, o terminas vakuumas reiškia sumažintą slėgį, kuris gaunamas vandens siurbliu.

pavyzdys

7-(5-oksi-5-metilheksi1)-3-metilksantinas

a) 1-chlor-5-oksi-5-metilheksanas l 3

Cl—(CH_O).-C~CH_

Z 4 j J

OH ) Iš l-chlor-5-heksenono r

Į 44,S g (0,0 mol) metilmagnio chlorido (20 %-nio tirpalo tetrahidrofurane pavidalu) ir 200 ml bevandenio eterio, maišant, 0-5 °C temperatūroje sulašinamas 67,3 g (0,5 mol) l-chlor-5heksanono tirpalas 50-je ml bevandenio eterio. Dar maišoma apie vieną valandą kambario temperatūroje, o po to vėl vieną valandą tirpiklio virimo temperatūroje (su grįžtamu šaldytuvu). Gautas tretinis alkanolatas skaldomas pridedant 50 %-nio amonio chlorido tirpalo vandenyje, atskiriamas etrinis sluoksnis, o vandeninis sluoksnis suplakamas su eteriu. Sumaišyti eteriniai ekstraktai plaunami iš pradžių vandeniniu natrio bisulfito tirpalu, po to natrio bikarbonato vandeniniu tirpalu ir nedideliu kiekiu vandens, džiovinami natrio sulfatu, filtruojami, nugarinami vakuume ir skysta liekana skirstoma distiliuojant sumažintame slėgyje.

Išeiga 64,1 g (85,1 % nuo teorinio kiekio).

Vir. temp: 35-97 °C/20 milibarų.

Lūžio rodiklis ηθ^ = 1,4489

C7H15CIO (M.sv. = 150,65).

Šis junginys taip pat gali būti gaunamas analogišku būdu iš 5-chlorpentano rūgšties metilo arba etilo esterio, panaudojant dvigubai didesnį moliarinį metilmagnio chlorido kiekį (žr. 13a pavyzdį).

a2) Iš l-brom-4-chlorbutano ir acetono

Ant 24,3 g (1 gramatomas) magnio užpilama bevandenio eterio, kag magnis būtų padengtas, po to pridedama 10 g l-brom-4-chlorbutano. Kai tik prasideda reakcija, lašinamas 161,5 g dihalogenalkano (bendras kiekis 1 mol) tirpalas 200 ml bevandenio eterio tokiu greičiu, kad reakcijos mišinys lėtai virtų.

Pasibaigus reakcijai su metalu, sulašinama 52,9 g (0,9 mol) acetono, sumaišyto su tokiu pačiu eterio tūriu. Pamaišius dar dvi valandas kambario temperatūroje, pridedama 100 g ledo ir sotaus amonio chlorido tirpalo, atskiriamas eterinis sluoksnis, o vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas eteriu. Sumaišyti organiniai sluoksniai perplaunami nedideliu kiekiu vandens, džiovinami natrio sulfatu, vakuume nugarinamas eteris ir skysta liekana frakcionuojama sumažintame slėgyje.

išeiga 71,6 g (52,8 % nuo teorinio kiekio)

Vir. temp.: 95 °C/17 mbarų.

b) 7-(5-oksi-5-metilheksil)-3-metilksantinas

CH-,

I -³ C-CH

I

OH

Šildant ištirpinama 83 g (0,5 mol) 3-metilksantino 300 ml natrio šarmo (0,5 mol). Filtruojama, nudistiliuojamas vanduo sumažintame slėgyje ir likusi natrio druska džiovinama giliame vakuume. Pridedama 1,5 1 dimetilformamido ir 75,3 g (0,5 mol) 1-chlor-5-oksi-5-metilheksano ir maišant, šildoma 110 °C temperatūroje 6 valandas. Karštas reakcijos mišinys filtruojamas, nugarinamas vakuume, iškritusios nuosėdos tirpinamos 1 1 karšto 1 N natrio šarmo tirpalo, karštas tirpalas filtruojamas ir atvėsinus iki kambario temperatūros, maišant, lašinama 6 N druskos rūgštis, kol pasiekiama pH = 9. Liekana nusiurbiama, plaunama iki neutralios reakcijos ir džiovinama vakuume.

Išeiga 100,5 g (71,7 % nuo teorinio kiekio).

r

Lyd. temp.: 228-230 °C.

^C13^H20^N4°3 ^(m-^Sv· ⁼ 280,3).

Sudėtis: išskaičiuota C 55,70 %, H 7,19 %, N 19,99 % rasta: C 55,60 %, H 7,31 %, N 19,92 %.

pavyzdys

1,7-bis-(5-oksi-5-metilheksil)-3-metilksantinas

g (0,05 mol) 7-(5-oksi-5-metilheksil)-3-metilksantino (lb pavyzdys), 8,2 g (0,054 mol) l-chlor-5-oksi-5-metilheksano (la pavyzdys) ir 7,5 g (0,054 mol) kalio karbonato mišinys 300 ml dimetilformamido maišomas 18 valandų 110 °C temperatūroje, karštas mišinys nufiltruojamas ir koncentruojamas sumažintame slėgyje. Liekana tirpinama chloroforme, plaunama iš pradžių praskiestais natrio šarmais ir po to vandeniu iki neu tralios reakcijos, džiovinama natrio sulfatu ir tirpiklis nugarinamas vakuume.

Iš nevalyto produkto galima patogiai gauti analitiškai gryną, filtruojant per silikagelio (Kieselgur) kolonėlę, eliu entu naudojant chloroformo/metanolio (10:1) mišinį, o po to trinant su diizopropilo eteriu.

Išeiga: 14,9 g (75,5 % nuo teorinio kiekio).

Lyd. temp.: 93-95 °C.

r ^C20^H34^N4°4 ^(M-^sv’ ⁼ 394,5).

Sudėtis:

išskaičiuota: C 60,89 % H 8,69 % N 14,20 % rasta:

C 60,89 % H 8,98 % N 13,17 %.

Šitą junginį taip pat galima gauti,· alkilinant 3-metilksantiną vienos stadijos reakcijoje dvigubu moliniu 1-chlor-5-oksi-5-metilheksano kiekiu, arba veikiant 1,7-bis-(5-oksoheksil)-3-metilksantiną dviem metilmagnio chlorido arba metilmagnio bromido ekvivalentais bevandeniame tetrahidrofurane.

pavyzdys

7-(5-oksi-5-metilheksil)-3-metil-l-propilksantinas

CH₃ ch₅ ^c^3 g (0,14 mol) 7-(5-oksi-3-metilheksil)-3-metilksantino (lb pavyzdys), 18,5 g (0,15 mol) 1-brompropano ir 20,7 (0,15 mol) kalio karbonato mišinys 300 ml dimetilformamido maišomas ir _v O — V v » V .

šildomas 130 C temperatūroje 8 valandas. Atsaldzius mišinį ir nugarinus tirpiklį vakuume, pridedama praskiestų natrio šarmų ir gerai išekstrahuojama chloroformu. Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu iki neutralios reakcijos, džiovinamas natrio sulfatu ir nugarinus vakuume, gaunamas nevalytas produktas. Produktą lengviausia išvalyti, leidžiant per silikagelio (Kieselgur) kolonėlę, eliuentu naudojant chloroformo/metanolio (25:1) mišir nį ir po to maišant diizopropilo eteryje.

Išeiga: 36,5 g (80,9 % nuo teorinio kiekio).

Lyd. temp.: 59-60 °C.

C,_cH_ocN.O, (M.sv. = 322,4).

b Z b 4 J

Sudėtis:

išskaičiuota: C 59,61 %, H 8,13 %, N 17,38 %.

rasta: C 59,43 %, H 8,01 %, N 17,29 %.

Šį junginį galima gauti tiek alkilinant 3-metil-l-prcpilksan tiną l-chlor-3-oksi-5-metilheksanu pagal 4 pavyzdyje duotą metodiką, tiek ir Grinjaro reakcijoje tarp 3-metil-7-(5-oksoheksi1)-1-propilksantino ir metilmagnio bromido arba chlorido bevandeniame tetrahidrofurane.

pavyzdys

7-(5-oksi-5-metilheksi1)-1,3-dimetiksantinas

CHj

21,8 g (0,i mol) 1,3-dimetilksantino kalio druskos (gautos pagal analogišką , kaip aprašyta lb pavyzdyje, metodiką iš 1,3-dimetilksantino ir ekvivalentinio kiekio vandeninio kalio hidroksido) ir 16,6 g (0,11 mol) l-chlor-5-oksi-5-metilheksano (iš la pavyzdžio) 500-se ml dimetilformamido maišoma ir 120 °C temperatūroje šildoma 18 valandų. Mišinys atvėsinamas, koncentruojamas vakuume, pridedama 4 N natrio šarmų ir ekstrahuojamas produktas chloroformu. Ekstraktas plaunamas vandeniu iki neutralios r

reakcijos, džiovinamas, tirpiklis nugarinamas sumažintame slėgyje ir liekana perkristalinama iš izopropanolio ir eterio mišinio .

Išeiga 20,7 g (70,3 % nuo teorinio kiekio).

Lyd. temp.: 106-107 °C.

^C14^H22^N4°3 <^M’^SV· ⁼ 294,36).

Sudėtis:

Išskaičiuota, %: C 57,13 H 7,53 N 19,03

Rasta, %: C 57,39 H 7,67 N 19,28

Pagal vieną iš kitų variantų, šis junginys gali būti gautas iš 7-(5-oksi-5-metilheksil)-3-metilksantino (lb pavyzdys) ir jodmetano pagal 3 pavyzdyje aprašytą metodiką; iš 1,3-dimetil-7-(5-oksoheksil)ksantino ir metilmagnio chlorido arba bromido bevandeniame eteryje pagal 9 pavyzdyje aprašytą metodiką; ir iš 1,3-dimetil-7-(5-metil-4-heksenilksantino, panaudojant hidratacijos rakeiją, esant rūgštiniam katalizatoriui, aprašytą 14 pavyzdyje.

pavyzdys

7-etoksimetil-l-(5-oksi-5-metilheksil)-3-metilksantinas

a) 7-etoksimetii-3-metilksantinas

a2 ^Su etoksimetilchloridu šildant ištirpinama 83 g (0,5 mol) 3-metilksantino tirpale, kuriame yra 20 g (0,5 mol) natrio hidroksido 400 ml vandens. Tir r

palas nufiltruojamas, koncentruojamas vakuume, daug kartų nugarinamas metanolis ir natrio druska džiovinama giliame vakuume, išdžiovinta druska suspenduojama 1,3 1 dimetilformamido ir maišant veikiama 47,3 g (0,5 mol) etoksichlorido. Maišymas 110 °C temperatūroje tęsiamas 18 valandų. Po to karštas tirpalas filtruojamas, nugarinamas vakuume, liekana tirpinama 500 ml 2N natrio šarmo ir suplakama su chloroformu, kad būtų pašalinamas kaip pašalinis produktas reakcijoje susidaręs 1,7-dialkilintas

3-metilksantinas. Pridedant 2 N druskos rūgšties, tirpalo pH nustatomas = 9, susidarę kristalai nusiurbiami, plaunami iš pradžių vandeniu, kol nebelieka chlorido jonų, po to metanoliu ir džiovinami vakuume.

Išeiga 77,6 g (69,2 % nuo teorinio kiekio).

Lyd. temp.: 263-264 °C.

^C9^H12^N4°3 ^(M-^sv* ⁼ 224,2).

a£) Su etoksimetil-4-toluolsulfonatu (išeinant iš 4rtoluolsulforūgšties ir natrio acetato)

104,9 g (0,55 mol) 4-toluolsulforūgšties chlorido ištirpinama 100 ml dimetilformamido ir, maišant ir šaldant ledu, pridedama 45,1 g (0,55 mol) bevandenio natrio acetato. Pamaišius kambario temperatūroje dar valandą, pridedama 78,1 g (0,75 mol) formaldehido dietilacetalio. Vėl maišoma vieną valandą kambario temperatūroje , o po to pridedama 83 g (0,5 mol) 3-metilksantino. Po to reakcijos mišinys šildomas dvi valandas 90 °C temperatūroje , nepridėjus šarminio kondensacijos agento, atšaldoma, iškritęs produktas nusiurbiamas, perplaunamas nedidelio kiekiu šalto dimetilformamido, perplaunamas vandeniu, neturinčiu chlorido jonų, vėl perplaunamas metanoliu ir perkristalinamas iš dir metilformamido.

Išeiga 98,1 g (87,5 % nuo teorinio kiekio).

Lyd. temp.: 265 °C.

a2) Su etoksimetil-4-toluolsulfonatu (išeinant iš 4-toluolsulforūgšties ir acto rūgšties anhidrido)

Maišant ir šaldant ištirpinama 226 g (1,2 mol) 4-toluolsulforūgšties monohidrato 450 g (4,4 mol) acto rūgšties anhidrido ir po 30 minučių pašildoma iki 70 °C temperatūros. Sumažintame slėgyje nudistiliuojama susidariusi acto rūgštis ir nesureagavęs acto rūgšties anhidridas, praskiedžiama 100 ml toluolo, ir gautas tirpalas maišomas su 450 ml dimetilformamido šaldant, kad reakcijos mišinio temperatūra nepakiltų virš 20 °C. Sulašinus 230 g (2,2 mol) formaldehidetilacetalio ir dar pamaišius vieną valandą 20 °C temperatūroje,pridedama 166,1 g (1 mol) 3rmetilksantino. Reakcijos mišinys maišomas ir šildomas vieną valandą 100 °C temperatūroje, po to atšaldomas, filtruojamos per Biuchnerio piltuvą iškritusios nuosėdos, jos plaunamos iš eilės 250 ml dimetilformamido, 250 ml vandens ir 250 ml metanolio ir perkristalinamos iš dimetilformamido.

Išeiga: 201 g (89,7 % nuo teorinio kiekio).

Lyd. temp.: 264-265 °C.

b) 7-etoksimetil-l-(5-oksi-5-metilheksil)-3-metilksantinas

CH ch,-o-ch₂-ch₃ l ^A

HiC-C-lCHzh-N OH ₀<k

CH,

11,2 g (0,05 mol) 7-etoksimetil-3-metilksantino 300 ml diraer tilformamido sumaišoma su 7,5 g (0,054 mol) kalio karbonato ir 8,2 g (0,054 mol) l-chlor-5-oksi-5-metilheksano (la pavyzdys) ir 110 °C temperatūroje maišoma valandų. Karštas tirpalas nufiltruojamas, koncentruojamas vakuume, liekana tirpinama chloroforme, perplaunama iš pradžių 1 N natrio šarmu, po to vandeniu iki neutralios reakcijos, tirpalas džiovinamas natrio sulfatu, sumažintame slėgyje nugarinamas tirpiklis ir liekana perkristalinama iš diizopropilo eterio, pridėjus etilacetato ir petrolio eterio.

Išeiga: 14,1 g (83,3 % nuo teorinio kiekio).

Lyd. temp.: 102-103 °C.

(M.sv. = 338,4)

2b 4 4 Sudėtis:

išskaičiuota %: C 56,79 H 7,74 N 16,56 rasta %: C 56,76 H 7,82 N 16,59.

Šis junginys gali būti gautas, pavyzdžiui, Grinjaro sintezės metodu iš 7-etoksimetil-3-metil-l-(5-oksoheksil)-ksantino ir metilmagnio chlorido bevandeniame eteryje pagal metodiką, analogišką aprašytai 9 pavyzdyje.

pavyzdys

1-(5-oksi-5-metilheksil)-3-metilksantinas

a) iš 7-benzil-l-(5-ok5i-3-metilheksil)-3-metilksantino kata litinės hidrogenolizės būdu

7-benzii-3-metilksantinas

r

Į 83 g (0,5 mol) 3-metilksantino suspensiją 500 ml metanolio pridedama 20 g (0,5 mol) natrio hidroksido, ištirpinto 200 ml vandens, maišoma vieną valandą 70 °C temperatūroje, po to šioje temperatūroje sulašinama 85,5 g (0,5 mol) benzilbromido ir reakcijos mišinys išlaikomas 70-80 °C temperatūroje 5 valandas. Tirpalas atšaldomas, nusiurbiama, nuosėdos ant filtro perplaunamos vandeniu, tirpinamos 1000 ml 1 N natrio hidroksido, tirpalas nufiltruojamas ir lėtai, maišant nureguliuojamas pH - 9,5. Kristalai nufiltruojami iš dar šilto tirpalo, perplaunami vandeniu, neturinčiu chlorido jonų, ir džiovinami vakuume.

Išeiga: 81,7 g (63,8 % nuo teorinio kiekio).

Lyd. temp.: 262-264 °C.

^C13^H12^N4°2 <^Μ·^εν· = 256,2).

7-benzil-l-(5-oksi-5-metiIheksil)-3-metilksantinas

20,5 g (0,08 mol) 7-benzil-3-metilksantino, 12,4 g (0,09 mol) kalio karbonato ir 13,6 g (0,09 mol) tretinio alkoholio (iš ia pavyzdžio) 300 ml dimetilformamido maišoma 8 valandas 110-120 ^cC temperatūroje, karštas mišinys filtruojamas ir nugarinamas sumažintame slėgyje. Liekana tirpinama chloroforme, perplaunama iš pradžių 1 N natrio šarmu, po to vandeniu iki neutralios reakcijos, džiovinama, vakuume nugarinamas tirpikr lis ir kieta liekana perkristalinama iš etilacetato, pridėjus petrolio eterio.

Išeiga: 23,8 g (80,3 % nuo teorinio kiekio).

Lyd. temp.: 109-111 °C.

^C20^H26^N4°3 ^<M-^sv· = ³⁷⁰'⁵⁾

Sudėtis:

išskaičiuota %: C 64,84 H 7,07 N 15,12 rasta %: C 65,00 H 7,21 N 15,24

Tarp kitko, šį junginį galima gauti,veikiant 7-benzil-3-metilksantiną iš pradžių l-chlor-5-heksanonu aukščiau aprašytomis reakcijos sąlygomis, susidarant 7-benzil-3-metil-l-(5-oksoheksil)ksantinui (išeiga 90,4 % nuo teorinio kiekio; lyd. temp. 82-84 °C), po to oksoheksilo grandinė redukuojama ir metilinima metilmagnio chloridu bevandeniame eteryje pagal analogišką kaip 9 pavyzdyje metodiką (išeiga 60,2 % nuo teorinio kiekio; lyd. temp.: 108-110 °C).

1-(5-oksi-5-metilheksil)-3-metilksantinas

14,8 g (0,04 mol) aukščiau minėto 7-benzilksantino hidrinama 200 mi ledinės acto rūgšties su 1,5 g paladžio (5 %) ant aktyvuotos anglies 60 °C temperatūroje ir 3,5 barų slėgyje 24 valandas purtant mišinį. Atšaldžius, padaromas azoto atmosferos sluoksnis, katalizatorius nufiltruojamas, tirpalas koncentruojamas sumažintame slėgyje ir kieta liekana perkris35 talinama iš etilacetato.

Išeiga: 9,6 g (85,6 % nuo teorinio kiekio).

Lyd. temp.: 192-193 °C.

^C13^H20^N4°3 ^(M-^SV· ’ ²⁸⁰’³⁾

Sudėtis:

išskaičiuota %: C 55,70 H 7,19 N 19,99 rasta %: C 55,63 H 7,30 N 20,00.

b) Iš 7-etoksimeti1-1-(5-oksi-5-metilheksil)-3-metilksantino (iš 5b pavyzdžio) hidrolitinio dealkoksimetilinimo būdu

13,5 g ksantino darinio iš 5 b pavyzdžio šildoma, maišant, 300 ml 1 N druskos rūgšties ir 30 ml ledinės acto rūgšties mišinyje 2,5 valandos. Po to mišinys atšaldomas, neutralizuojamas 4 N natrio šarmu ir produktas ekstrahuojamas chloroformu. Chloroformo ekstraktas džiovinamas, nugarinamas tirpiklis iki sausos liekanos; ši liekana chromatografuojama per silikagelio kolonėlę, eliuentu naudojant chloroformo/metanolio (10:1) mišinį, po to perkristalinama iš etilacetato.

Išeiga 7,7 g (68,7 % nuo teorinio kiekio)

Lyd. temp.: 191-192 °C.

Panašiu propoksimetilo liekanos hidrolitinio atskėlimo būdu iš 1-(5-oksi-5-metilheksil)-3-metil-7-propoksimetilksantino(34 pavyzdys) gaunamas 7H-junginys (išeiga:75 %) r

pavyzdys

1-(5-oksi-5-metilheksil)-3-metil-7-(2-oksopropil)-ksantinas

a) 3-metil-7-(2-oksopropil)ksantinas

166 g (1 mol) 3-metilksantino ir 110 g (1,3 mol) natrio bikarbonato suspenduojama 500 ml dimetilformamido, pašildoma iki 100 °C ir maišant per dvi valandas sulašinama 112 g (1,2 mol) chloracetono. Pasibaigus reakcijai, maišoma dar dvi valandas 100 °C temperatūroje, po to atšaldoma, kristalai nusiurbiami ir perplaunami 5 kartus po 50 ml dimetilformamido. Produktas tirpinamas 1 N natrio šarme, šildant iki 60 °C, tada pridedant praskiestos druskos rūgšties nustatomas pH 9, karšti kristalai nusiurbiami, perplaunami vandeniu, kol nelieka chlorido jonų, po to perplaunami metanoliu ir džiovinami džiovinimo spintoje 80 °C temperatūroje.

Išeiga: 190 g (85,5 % nuo teorinio kiekio).

Lyd. temp.: 300 °C.

^C9^H10^N4°3 ^(M-^sv* ⁼ 222,2).

Jeigu šarminiu kondensacijos agentu naudojama 3-metilksantino natrio arba kalio druska, gaunama žymiai mažesnė išeiga (ne daugiau 70 %).

b) 1-(5-oksi-5-metilheksi1)-3-metii-7-(2-oksopropii)ksantinas

22,2 g (0,1 mol) ksantino iš a) stadijos veikiama 16,6 g (0,11 mol) l-chlor-5-oksi-5-metilheksano (la pavyzdys) ir 15,2 g (0,11 mol) kalio karbonato 500-se ml dimetilformamido 2-me pavyzdyje aprašytomis sąlygomis. Reakcijos produktas, išvalytas kolonėlių chromatografijos metodu, perkristalinamas iš diizopropilo eterio, pridėjus etilacetato virimo temperatūroje.

Išeiga: 26,7 g (79,4 % nuo teorinio kiekio).

Lyd. temp.: 78-80 °C.

^C16^H24^N4°4 ^(m-^sv· ⁼ 336,4).

Sudėtis:

išskaičiuota %: C 57,13 H 7,19 N 16,66 rasta %: C 56,85 H 7,28 N 16,41 pavyzdys

1-(5-oksi-5-metilheksil)-7-(2-oksipropil)-3-metiIksąntinas

Į 16,8 g (0,05 mol) 1-(5-oksi-5-metilheksil)-3-metil-7r

-(2-oksopropil)ksantino (iš 7b pavyzdžio) suspensiją 200 ml metanolio kambario temperatūroje, maišant, pridedama 0,95 g (0,025 mol) natrio boranato. Pamaišius vieną valandą, susidaro skaidrus tirpalas. Hidrido perteklius suskaldomas, pridedant 1 ml ledinės acto' rūgšties, nugarinama sumažintame slėgyje, liekana tirpinama chloroforme, perplaunama iš pradžių praskiestu natrio hidroksido tirpalu, po to vandeniu, džiovinama natrio sulfatu ir nugarinama vakuume iki sausumo. Kietas nevalytas produktas perkristalinamas iš etilacetato.

Išeiga: 15,3 g (90,4 % nuo teorinio kiekio).

Lyd. temp.: 119-120 °C.

^C16^H26^N4°4 ^(m*^sv· = 338,4).

Sudėtis:

išskaičiuota %: C 56,79 H 7,74 N 16,56 rasta %: C 56,52 H 7,8$ N 16,47.

Šį junginį galima taip pat gauti ir iš 3-metilksantino per dvi reakcijos stadijas: iš pradžių, panaudojant l-chlor-2-propanolį, į 7-tą padėtį įvedama 2-oksipropilo grupė (lyd. temp. 278-280 °C; išeiga: 69,6 % nuo teorinio kiekio), o po to alkilinama l-chlor-5-oksi-5-metilheksanu (la pavyzdys) į 1-ą padėtį (išeiga 67,5 % nuo teorinio kiekio).

pavyzdys

1- (5-oksi-5-metilheksil )’-3-metil-7-propilksantinas

cw₂-ch₂-ch₃

Į 61,3 g (0,2 mol) 3-metil-l-(5-oksoheksil)-7-propilksan39 tino suspensiją 2 1 bevandenio eterio, energingai maišant lašinama 22,4 g (0,3 mol) metilmagnio chlorido (20 %-nis tirpalas tetrahidrofurane) kambario temperatūroje (reakcijos mišinio temperatūra pakyla maždaug iki 30 °C). Po to virinama su grįžtamu šaldytuvu ir maišoma dvi valandas, susidaręs alkanolatas skaldomas sočiu amonio chlorido vandeniniu tirpalu, organinis sluoksnis atskiriamas ir perplaunamas du kartus po 500 ml vandens. Sumaišyti vandeniniai sluoksniai dar kartą gerai išekstrahuojami dichlormetanu. Dichlormetano ekstraktas sumaišomas su eteriniu ekstraktu, džiovinamas natrio sulfatu, filtruojamas ir sumažintame slėgyje nugarinami tirpikliai, ir gaunama 59,0 g nevalyto produkto (išeiga 91,5 % nuo teorinio kiekio), kuris valomas perkristalinant iš diizopropilo eterio.

išeiga 49,8 g (77,2 % nuo teorinio kiekio).

Lyd. temp.: 81-82 °C.

C_lcH_ocN.O. (M.sv. = 322,4) io zb 4 J

Sudėtis:

išskaičiuota %: C 59,61 H 8,13 N 17,38 rasta %: C 59,72 H 8,09 N 17,44.

Reakcija vyksta geriau, jeigu Grinjaro reagentas praskiedžiamas 200 ml bevandenio eterio ir maišant į jį lašinamas 10-15 ?C temperatūroje 3-metil-l-(5-oksoheksil)-7-propilksantinas, ištirpintas 300 ml bevandenio dichlormetano, o po to maišoma dar vieną valandą kambario temperatūroje; šiuo atveju visas ketonas sureaguoja. Pridedama amonio chlorido vandeninio tirpalo, organinis tirpiklis nugarinamas vakuume ir tretinis alkoholis ekstrahuojamas chloroformu. Gryno produkto išeiga - 92,1 % nuo teorinio kiekio.

r

Tarp kitko, šį junginį galima gauti, alkilinant 6 pavyzdyje aprašytą junginį 1-brom- arba 1-chlorpropanu pagal metodiką, analogišką aprašytai .3 pavyzdyje, po to 3-metil-7-propilksantiną veikiant tretiniu alkoholiu, aprašytu la pavyzdyje, pagal metodiką, analogišką aprašytai 2 pavyzdyje, arba hidratuojant

3-metil-l-(5-metil-4-heksenil)-7-propilksantiną pagal metodiką, analogišką žemiau duotam 14 pavyzdžiui.

pavyzdys —(5-oksi-5-metilheptil)-3,7-dimetilksantinas

Į 20,0 g (0,15 mol) etilmagnio bromido (40 % tirpalas eteryje) maišant kambario temperatūroje sulašinama 27,8 g (0,1 mol)

3,7-dimetil-(5-oksoheksil)-ksantino 1-me litre bevandenio eterio; susidaro purios nuosėdos. Mišinys šildomas ir maišomas dar vieną valandą, lėtai virinant su grįžtamu šaldytuvu. Po to apdorojama taip, kaip aprašyta aukščiau duotame 9 pavyzdyje ir gaunama 25 g alyvos pavidalo nevalyto produkto (išeiga 81,1 % nuo teorinio kiekio); ši alyva palaipsniui išsikristalina, ir ji valoma vėl ištirpinant diizopropilo eteryje ir virimo temperatūroje pridedant nedidelį kiekį etilacetato.

Išeiga: 22,9 g (74,3 % nuo teorinio kiekio).

Lyd. temp.: 83-84 °C.

^C15^H24^N4°3 ^(m-^sv· ⁼ 308,4).

Sudėtis: išskaičiuota, %: C 58,42 H 7,84 N 18,17 rasta,

C 58,33 H 8,02 N 18,21 pavyzdys

1-(5-oksi-5-metilheksil)-7-(2-oksi-2-metiIpropil)-3-metilksantinas

a) 3-meti1-1-(5-oksoheksil)-7-(2-oksopropiI)ksantinas

22,2 g (0,i mol) 3-metil-7-(2-oksipropil)ksantino (iš 7a pavyzdžio) maišoma 1,5 vai. 110 °C temperatūroje su 14,8 g (0,11 mol) l-chlor-5-heksanono ir 15,2 g (0,11 mol) kalio karbonato 500-e ml dimetilformamido. Toliau maišant leidžiama atvėsti, filtruojama, druska ant filtro gerai perplaunama dimetilf ormamidu, koncentruojama vakuume. Po to tirpinama 200 ml metanolio, pridedama į mišinį. 50 ml vandens ir 2 ml koncentruotos sieros rūgšties ir virinama su grįžtamu šaldytuvu vieną valandą. Metanolis nugarinamas vakuume, tirpalas pašarminamas 33% natrio šarmo tirpalu ir gerai suplakamas su chloroformu. Sumaišytos chloroformo frakcijos perplaunamos nedideliu kiekiu vandens iki neutralios reakcijos, džiovinamos natrio sulfatu ir vakuume nugarinamas tirpiklis. Iškrenta 25,8 g nevalyto produkto (išeiga 80,5% nuo teorinio kiekio), kuris perkristalinamas iš verdančio etanolio, pridėjus petrolio eterio.

išeiga: 23,1 g (72,1 % nuo teorinio kiekio).

Lyd. temp.: 111-113 °C.

^C15^H20^N4'°4 ^(M*^sv· ⁼ 320,3).

Sudėtis: išskaičiuota, %: C 56,24 H 6,29 N 17,49 rasta, %: C 56,31 H 6,35 N 17,21.

r

b) 1-(5-oksi-5-metilheksil)-7-(2-oksi-2-metilpropil)-3-metiIksąntinas

CM,

CH,

Į 22,4 g (0,3 mol) metilmagnio chlorido (20 % komercinis tirpalas tetrahidrofurane), apsaugant nuo drėgmės, lėtai pridedama 32,0 g (0,1 mol) dioksialkilinto ksantino (iš a) stadijos) 100 ml bevandenio dichlormetano kambario temperatūroje energingai maišant. Sudėjus reagentą, virinama su grįžtamu šaldytuvu dvi valandas, po to apdorojama taip, kaip aprašyta 9 pavyzdyje. Nevalytas produktas perkristalinamas iš etilacetato.

Išeiga: 25,8 g (73,2 % nuo teorinio kiekio).

Lyd. temp.: 121-123 °C.

^C17^H28^N4°4 ^(M*^sv· = 352,4)

Sudėtis:

išskaičiuota, %: C 57,93 H 8,01 N 15,90 rasta, %: C 57,70 H 7,93 N 15,83.

Tarp kitko, šį junginį galima gauti per dvi stadijas iš

3-metilksantino ; p'irmiausia 3-metilksantinas veikiamas 1-chlor-2-oksi-2-metilpropanu, susidarant 7-(2-oksi-2-metilpropil)-3-metilksantinui (lyd. temp.: 268-269 °C; išeiga 51% nuo teorinio kiekio), po to šis junginys pagal metodiką, analogišką aprašytai 5 pavyzdyje, alkilinamas į 1-ą padėtį l-chlor-5-oksi-5-metilheksanu, pagal la pavyzdyje aprašytą metodiką ir paver43 čiamas į galutinį produktą (išeiga 79,5 % nuo teorinio kiekio).

pavyzdys

Į—(4-oksi-4-metilpentil)-3-metil-7-propilksantinas

a) .l-chlor-4-oksi-4-metilpentanas

44,9 g (0,6 mol) metilmagnio chlorido (20%-nis tirpalas tetrahidrofurane) veikiamas 60,3 g (0,5 mol) l-chlor-4-pentanono, ir reakcija atliekama pagal la pavyzdyje aprašytą metodiką.

išeiga 42,7 g (62,5 % nuo teorinio kiekio).

Vir. temp.: 77-78 °C/17 mbarų.

C₆H₁₃C1O (M.sv. = 136,6).

b) 1-(4-oksi-4-metilpentil)-3-metil-7-propilksantinas

Į 20,8 g (0,1 mol) 3-metil-7-propilksantino suspensiją 250 ml metanolio pridedamas 5,6 g (0,1 mol) .kalio šarmojtirpalas 100 ml metanolio. Šildant susidaro skaidrus tirpalas, kuri išgarinamas sumažintame slėgyje. Likusi gerai išdžiovinta giliame vakuume ksantino junginio kalio druska veikiama 500 ml dimetilformamido ir 15,0 g (0,11 mol) tretinio alkoholio (iš a stadi jos) ir mišinys maišomas 18 valandų 80 °C temperatūroje. Mišinys apdorojamas pagal metodiką, analogišką aprašytai 5 pavyzdyje) Gaunama 25,1 g nevalyto produkto (išeiga 81,4 % nuo teorinio kie kio), kuris perkristalinamas iš verdančio diizopropilo etrio, pridedant nedidelį kiekį etilacetato.

r

Išeiga 19,2 g (62,3 % nuo teorinio kiekio). Lyd. temp.: 96-98 °C.

^C15^H24^N4°3 ^(m*^sv· ⁼ 208,4)

Sudėtis:

išskaičiuota,	%:	C 58,42	H 7,84	N 18,17
rasta, %:		C 58,49	H 7,82	N 18,19.
Kiti analogiški	šio	junginio	gavimo būdai	yra: 3-metil-l-

- ( 4-oksopentil)-7-propilksantino šoninės grandinės oksoalkilo grupės atšakos (metilo) įvedimas, panaudojant metillitį arba metilmagnio halogenidus pagal metodiką, analogišką aprašytai 9 pavyzdyje; 1-(4-oksi-4-metilpentil)-3-metilksantino alkilinimas

1-brom- arba 1-chlorpropanu į 7-tą padėtį pagal metodiką, analogišką aprašytai 3 pavyzdyje; ir vandens prijungimas prie 3-metil-1-(4-metil-3-pentenil)-7-propilksantino dvigubos C=C jungties, dalyvaujant rūgštiniam katalizatoriui pagal toliau duodamą 14 pavyzdį.

pavyzdys

3-etil-l-(6-oksi-6-metilheptil)-7-metilksantinas a) l-brom-6-oksi-6-metilheptanas

Į 102,3 g (0,46 mol) 1-bromheksano rūgšties etilo esterio tir palą eteryje sulašinama.-89,8 g (1,2 mol) metilmagnio chlorido (20 % tirpalas tetrahidrofurane) 500 ml bevandenio eterio, maišant 0-5 °C temperatūroje. Maišoma dar 30 minučių kambario temperatūroje ir dvi valandas virinama su grįžtamu šaldytuvu. Po to mišinys išpilamas į ledą ir pridedama 50 %-nio amonio chlorido vandeninio tirpalo kol ištirpsta susidariusios nuosėdos. Daug kartų ekstrahuojama eteriu, eterinis ekstraktas plaunamas natrio bisulfito tirpalu, po to natrio bikarbonato tirpalu ir vandeniu, džiovina45 mas natrio sulfatu, filtruojamas ir vakuume nugarinamas tirpiklis. Liekana frakcionuojama distiliuojant.

Išeiga: 80,2 g (83,4 % nuo teorinio kiekio).

Vir. temp.: 77-79 °C/2 mbarai.

C_OH _OBr (M.sv. = 209,1) . oi/

b) 3-etil-i-(6-oksi-6-metilheptil)-7-metilksantinas ch₅

II

CH,

H₅c-ę-(CH^₅-ZV2l

OH ch₂-ch₃

Į 23,2 g (0,1 mol) 3-etil-7-metilksantino kalio druskos (gautos pagal metodiką, analogišką aprašytai 12b pavyzdyje) pridedama 500 ml dimetilformamido ir 23,0 g (0,11 mol) tretinio bromalkoholio (iš a stadijos), maišoma 120 °C temperatūroje, o po to mišinys apdorojamas taip, kaip aprašyta 5b pavyzdyje. Susidarąs alyvos pavidalo produktas per ilgesnį laiką išsikristalina; jis ištirpinamas diizopropilo eteryje ir perkristalinamas.

Išeiga: 23,7 g (73,5 % nuo teorinio kiekio).

Lyd. temp.: 86-87 °C.

(M.sv. = 322,4).

io .26 4 3

Sudėtis: .

išskaičiuota, %: C 69,61 H 8,13 N 17,38 rasta, %: C 59,68 H 8,16 N 17,54.

Šį junginį taip pat galima gauti, veikiant 3-etil-7-metil-(6-oksoheptil)ksantiną metilmagnio chloridu arba -bromidu pagal metodiką,., analogišką aprašytai 9 pavyzdyje; metilinant 3-etil -1-(6-oksi-6-metilheptii)ksantiną metilbromidu, metiljodidu, me46 tilsulfonatu arba dimetilsulfatu pagal 3 pavyzdyje aprašytą metodiką; ir prijungiant vandenį prie 3-etil-7-metil-l-(6-metil-5-heptenil)ksantino dvigubos C=C jungties pagal žemiau duodamą 14 pavyzdį.

pavyzdys

1-(5-oksi-5-metilheksil) - 3,7-dimetilksantinas

a) 3,7-dimetil-l-(5-meti 1-4-heksenil)ksantinas

9,0 g (0,05 mol) 3,7-dimetilksantino, 8,0 g (0,06 mol) l-chlor-5-metil-4-hekseno ir 8,3 g (0,06 mol) kalio karbonato maišoma 200 ml dimetilformamido 110 °C temperatūroje 22 valandas. Nugarinus tirpiklį vakuume, pridedama 100 ml 1 N natrio hidroksido ir gerai išekstrahuojama dichlormetanu, Ekstraktas dar kartą suplakamas su praskiestu natrio hidroksido tirpalu, perplaunamas vandeniu iki neutralios reakcijos, džiovinamas, vakuume nugarinamas tirpiklis ir liekana perkristalinama iš diizopropilo eterio.

Išeiga: 10,1 g (73,1 % nuo teorinio kiekio).

Lyd. temp.: 73-75 °C.

^C14^H20^N4°2 ^(M-^sv* ⁼ 276,3).

Sudėtis:

išskaičiuota, %: C 60,85 H 7,30 N 20,27 rasta, %:

C 60,60 H 7,24 N 20,32

4Ί

b) 1-(5-oksi-5-metilheksil)-3,7-dimetilksantinas

9,5 g (0,034 mol) ksantino (iš a stadijos) tirpalas 50 ml dioksano ir 50 ml 50 %-nės sieros rūgšties maišoma 24 valandas 10 °C temperatūroje. Po to reakcijos mišinys atšaldomas ledu, pridedant 2 N natrio šarmo, mišinys pašarminamas iki šarminės reakcijos ir gerai išekstrahuojamas dichlormetanu. Ekstraktas perplaunamas iš pradžių 1 N natrio šarmu, po to vandeniu, džiovinamas ir vakuume nugarinamas tirpiklis. Liekana valoma, perkristalinanat iš diizopropilo eterio ir izopropanolio mišinio.

Išeiga: 7,8 g (77,9 % nuo teorinio kiekio).

Lyd. temp.: 120-121 °C.

^C14^H22^N4°3 (^m-^sv· ⁼ 294,4).

Sudėtis:

išskaičiuota, %: C 57,13 H 7,53 N 19,03 rasta, %: C 57,21 H 7,74 N 18,78.

Tarp kitko, pagal kitą variantą šį junginį galima gauti iš

3,7-dimetilksantino ir l-chlor-5-oksi-5-metilheksano pagal metodikas, aprašytas 2 arba 4 pavyzdyje; iš 3,7-dimetil-l-(5-oksoheksil ) ksantino ir metilmagnio chlorido arba -bromido pagal metodiką, analogišką aprašytai 9 pavyzdyje; ir iš 6 pavyzdyje aprašyto junginio ir metilinimo agento pagal metodiką, analogišką aprašytai 3 pavyzdyje.

r pavyzdys —(3,4-dioksibutil)-1-(5-oksi-5-metilheksil)-3-metilksantinas

a) 7-(3-butenil)-3-metilksantinas

g (0,25 mol) 3-metilksantino mononatrio druskos (gautos pagal 1 pavyzdyje aprašytą metodiką) ir 34,8 g (0,25 mol) 97 %-nio l-brom-3-buteno maišoma 750 ml dimetilformamido 110 °C temperatūroje 8 valandas. Susidaręs natrio bromidas nufiltruojamas iš dar karšto reakcijos mišinio, filtratas išgarinamas vakuume, kieta liekana tirpinama 250 ml 2 N natrio hidroksido, pašildoma iki maždaug 65 °C ir maišant su 2N HCI nustatomas pH = 9. Atšaldžius mišinį, susidariusi kieta medžiaga nusiurbiama, perplaunama vandeniu, kol visai nebelieka druskos rūgšties ir perplovus metanoliu, džiovinama vakuume.

Išeiga: 32 g (58,1 % nuo teorinio kiekio).

Lyd. temp.: 242-245 °C.

^C10^H12^N4°2 (^m-^sv* = 220,2).

b) 7-(3-butenil)-1-(5-oksi-5-metilheksil)-3-metilksantinas

CH_Z-CH₂-CH^CH₂ 1

N — N g (0,1 mol) ksantino (iš a stadijos) veikiamas 16,6 g (0,11 mol) l-chlor-5-oksi-5-metilheksano (iš la pavyzdžio) ir

15,2 g (0,11 mol) kalio karbonato 500 ml dimetilformamido (reakcijos sąlygos aprašytos 2 pavyzdyje) ir apdorojama.

Reakcijos produktas yra pakankamai švarus ir be chromatografavimo per kolonėlę, vieną kartą perkristalinus iš etilacetato virimo temperatūroje pridedant petrolio eterio.

Išeiga: 25,7 g (76,9 % nuo teorinio kiekio).

Lyd. temp.: 105-107 °C.

C_1?H₂₆N₄O₃ (M.sv. = 334,4).

c) 7-(3,4-epoksibutil)-l-(5-oksi-5-metilheksil)-3-metil-

-ch-ch₂

Į 22 g (0,066 mol) ksantino (iš b stadijos) 250-je ml chloroformo maišant azoto atmosferoje kambario temperatūroje per apytikriai 15 minučių pridedama 15,8 g (0,078 mol) 85 %-nės chlorbenzoinės rūgšties. Pamaišius kambario temperatūroje 48 va landas, mišinys plaunamas 10 %-niu natrio ditionito tirpalu, 10 %-niu natrio bikarbonato tirpalu ir vandeniu, džiovinamas ir vakuume nugarinamas tirpiklis. Susidaro alyvos pavidalo epoksidas beveik kiekybine išeiga (£37^26^4^4 m.sv. - 350,4), kurį ga Įima tiesiai naudoti tolimesnėje d stadijoje.

d) 7-(3,4-di oksibutil)-1-(5-oksi-5-metilheksiI)-3-metilksantinas r

CH, ^oti rf'N

CH₂-CH_z-CH-ęH₂ OH OH g (0,065 mol) junginio iš c stadijos tirpalas 120 ml tet tahidrofurano ir 80 ml vandens mišinyje veikiamas 0,4 ml 70 %-nės chloro rūgšties, maišant kambario temperatūroje. Pamaišius kambario temperatūroje 5 dienas, reakcijos mišinys neutralizuojamas so čiu natrio bikarbonato tirpalu, išgarinamas vakuume, liekana tirpinama chloroforme ir valoma, chromatografuojant per silikagelio (Kieselgur) kolonėlę (eliuentas -chloroformas/metanolis,10:1 pagal tūrį).

Išeiga: 19,4 (81 % nuo teorinio kiekio).

Lyd. temp.: 116-118 °C.

C._H„„N.O_c (M.sv. - 368,4).

Sudėtis:

išskaičiuota, %: C 55,42 H 7,66 N 15,21 rasta, %: C 55,13 H 7,84 N 14,98.

pavyzdys

7-(2,3-dioksipropil)-1-(5-oksi-5-metilheksil)-3-metilksantinas

a) 7-(2,3-dioksipropil)-3-metilksantinas

g (0,5 mol) 3-metilksantino ištirpinama 1250 ml dimetilformamido ir į šį tirpalą maišant kambario temperatūroje nedideliais kiekiais sudedama 12 g (0,5 mol) natrio hidrido. Maišoma dar 30 minučių, paskui sulašinama 55,3 g (0,5 mol) l-chlor-2,351

-propandiolio 100 ml dimetilformamido ir mišinys maišomas 18 va landų 110 °C temperatūroje. Toliau apdorojama pagal 55a pavyzdy je aprašytą metodiką .

Išeiga: 66,6 g (55,5 % nuo teorinio kiekio).

Lyd. temp.: 302-304 °C.

^C1S^H12^N4°4 (^m-^sv· ⁼ 240,2).

b) 7-(2,3-dioksipropil)-1-(5-oksi-5-metilheksil)-3-meti1ksantinas

CH - CHz ii, OH 0H g (0,075 mol) ksantino junginio iš a) stadijos, 12,5 g (0,083 mol) l-chlor-5-oksi-5-metilheksano (iš la pavyzdžio) ir

11,5 g (0,083 mol) kalio karbonato 500 ml dimetilformamido maišoma 18 valandų 110 °C temperatūroje , po to karštas tirpalas filtruojamas ir vakuume išgarinamas tirpiklis. Alyvos pavidalo nevalytą produktą.,, kuris stovėdamas išsikristalina, geriausia valyti, leidžiant per silikagelio (Kieselgur) kolonėlę (eliuentas - chloroformo/metanolio (10:1) mišinys), o po to perkristalinti iš etilacetato, į verdantį tirpalą pridedant petrolio eterio.

išeiga: 15,2 g (57,2 % nuo teorinio kiekio).

Lyd. temp.: 105-107 °C.

^C16^H26^N4°5 ^(M.sv. 354,4).

Sudėtis:

išskaičiuota, %: C 54,22 H 7,39 N 15,81 rasta, %: C 53,87 H 7,47 N 15,71.

r lentelė. I formulės junginiai

Į Pvz. J Nr.	R1	R2	R3	- ... Lyd.- ,o i temp. , C.
1 1	-H	-Oi,.	?s OH	228 - 230
Į 2	5¾ (įc-i-totį),- CH	-«3	?s -(0^)45-¾ CH	93 - 95
3	^«7	-Oij ·	• · -ί°94-£°*3	59 - 60
4	-°¾		®3 CH '	106 - 107
5	HjC-ę-CCHp*- · CH		-CH2-O-C2HS	102 - 103
6	- Ή . CH -	-°<3	-H	192 - 193
7	?*> VWr		0 -- -O^-C-CHj	71 - S0

Pvzt’ Nr. !	K1	K2	B5	Lyd. ζθ temp.,
I S	HjC-ę-tmp,. CH	-°¾	. CH -O^-Ap-CHj	119 - 120
9 1	r3	-Oij		81 — 82
10 I	H3C-CH2-Č-(CHp4CH ··		-«3	83 - 84
n I	r5 ' HjcJ-tmp,- CH	-°*3		121 - 123
12 Į * * 1	?% , : Hjoę-coy,- - - CH	-«3	^«7	96-98
13 I	95 ' CH .		__-Olj -	86 - 87
14 1	CH	-«3	-CHj	120 - 121
15 f	- “3 ·- h^-c-co^- CH	-®3	Oij	112 - 113

r

Pvz, Nr.

Lyd.

temp.,°C

Ή

CH

S”?

- 94

CH.

RjC-ę-cmp^

CH

-c^ I

0¾

U J HjC-C- (CHp₄CH

- 71 j RjC-CH₂-<i-CCH₂)₄I CH

-CH.

- 87 v³

HjC-č-cmpj-Oij -CHj

117 > 118

CH r³ | Hj^CT^iOi2⁵3·

CH -¾

94-95

K | HjC«£-(fflp₃<*h

- 93 i r³ 23 Į _ HjC-Č-iCHPjOH

-CHj

146 - 147

Pvz. J Nr.	M?	K2	X3 —-	hyd. · temp., C i
1 24	KjC-j-coipy CH	5Λ	-°¾	122 j
25	r3 HjC-Č-iCHpj- CH	-Oij		135 - 137
26	• ·	-C<«9		69-70
27	?s V-ę-iOįJj- CH		. -CHj-O-Oij	52-54
i 22	?s ^c-ę-(Oį)4- CH	-Oij	-Oį-O-OIj	92-94
29	?s HjC-ę-coįJr CH	-¾	-O^-O-Oij	61-63
30	' ?s κ,κ-ιο^- CH	•«3	-C^-O-O^	99 - 101
31	- ?s -		-Oij-O-CHj	94 - 96 J

r³ | HjC-Č-CCHz^- j -CHj

CH

-0f₂-0-0ij

105 - 107 r³ * i KjC-|-C£H₂)₄- I

CH

-Oį-O-C^

- 70

K

HjC-C-CCH^CH

-CHj

- 85

Į EjC-O-CCH^- . j -CHj

-(Oį^-C-Oi,

CH

- 65

7S

HjC-ę-cc^),CH

-Oi,

-{Oij^-O-Olj 98 - 99 “37

Ή

HjC-ę-co^),CH

-(Oij^-O-Otj 71

Η,<:₂-ο-(αφ₂- -oi.

- 79

CH ^<-(0^)4CH

-°¾

-(0^)2-0-¾ f ⁷⁵

Pvz. Nr.

			1
K1	X2	X3	Lyd. '
			temp., C

?*3

Η^-ϋ-ζΟφ,ČH <2«S

-(0^)2-0-¾ Į 52-54

HjC-O-COipj- I -CHj

-(CH₂)₄4<H_s J 45-47 CH ?S

HjC-C-CCH^^CH ·'

-CmPyO-CHj 83-84 ?s

HjC-ę-cmp,CH

- 73 r³

CH

-Oį-O-CO^-O-ffij 88 - 89 ?s

CH

-¾

^: r³ HjC-Z-ioyr

CH ^4«9

-Oį-O-iCHj^-G-Olj 97 98 • ?s

V-c-coįv

CK

Pvz Nr.	R1	R2	R3	Lyd. , temp.,°C
1 41	HjC^CHp,-		(CHPj-OiOį^-CCjHj	01
1 49	TS CH		<?s -(CHz^-ę-CHj CH	65 - 67
j 50 51	r3 CH ·*	-Oij	- -(ch^-c-o^	71 - 80 01
52	M	“^3	-(CH2)4-&f-CH3*	69 - 71
53	• lįc-^-iaįų-		-(ch2)4-S<h3 OH	01
54	OH H-^C-CH- (CHį) 4-		• ?τ·: . -(CH2)4<H33 OH -	01
-55	π . .. i^c-ę-<ay4- OH		-(0^.,-05-0¾ OH OH	16 - 118
- 55 - -	- vv OH		-- OH OH	05 - 107

Farmakologiniai bandymai ir rezultatai

1. Poveikis į periferinės arterinės kraujotakos sutrikimą

Paskutiniaisiais dešimtmečiais patofiziologijoje, o tuo pačiu ir chroninių susirgimų, susijusių su periferinių arterijų užsikimšimu, terapijoje įvyko žymūs pokyčiai, nes mokslinis ir terapinis dėmesys vis labiau pasislenka nuo makrokraujotakos į mikrokraujotaką, o pastarojoje - ypač į kapiliarines tėkmes, per kurias maitinami gretimi audiniai per medžiagas, skatinančias maitinančios terpės difuziją. Taigi, mikrokraujotakos sutrikimai pasireiškia tuo, kad ląstelės nepakankamai maitinamos, o tai sukelia audinių išemiją,ir todėl reikalinga tikslinga terapija, kuri pašalintų patologinius kapiliarinės kraujotakos mai tinimo nehomogeniškumus ir normalizuotų vietinį parcialinį deguonies slėgį (pC^) išeminiuose audiniuose.

Dėl to šiame išradime siūlomų junginių sugebėjimo pagerinti audinių aprūpinimą išbandymas buvo atliekamas, matuojant išeminio skeletinio raumens pC>2 pagal metodiką, aprašytą D.V. Lubbers Progr. Resp. Res. 3 (Karger, Basei 1969), p. 136-146) ir M. Kess ler (Prog. Resp. Res. 3 (Karger, Basei 1969) p. 147-152) bei Anesthesiology 45 (1976), p. 184. Palyginimo preparatu šiuose ty rimuose panaudotas standartinis vaistas - pentoksifilinas.

Bandomaisiais gyvuliukais pasirinkti medžioklinių šunų Beagle patinai, kuriems buvo duota natrio pentobarbitalis (35 mg/kg į pilvo ruimą). Jų dešinės užpakalinės galūnės šlaunies arterija ir tam tikra blauzdos raumens vieta laisvai preparuoti, o kairės užpakalinės galūnės šlaunies vena išlaisvinta ir joje įtaisytas kanaliukas preparatui įvesti, o šlaunies arterijoje - kraujo spaudimui matuoti.

r

Kad gyvuliukai būtų atsipalaidavę, jiems suleista alkuronio chlorido (0,1 mg/kg į veną, o po to 30 minučių laikotarpiais - po 0,01 mg/kg į pilvo ruimą) ir jiems buvo daromas dirbtinis kvėpavimas,kad, is vienos pusės būtų pašalinta spontaninio raumens susitraukimo galimybė, kas turėtų neigiamą poveikį į pC>2 matavimo rezultatą, o, iš antros pusės, būtų vienodai tiekiamas deguonis kvėpavimui.

Platesnis kateteris, įstatytas į dešinės užpakalinės galūnės veną, pritaikytas laktato koncentracijai tekančiame iš venos kraujyje kontroliuoti. Ant išlaisvintos raumens vietos buvo uždėtas elektrodas su daugeliu laidų (Eschweiler firma, Kilis, VFR) nepertraukiamam pC>2 registravimui. Kai nusistovėjo pC>2 kreivė, šlaunies arterija buvo užspausta spaustuku, ir tada pC>2 raumenyje, kurį maitino ši kraujagyslė, greitai sumažėjo, po to, dėl spontaninio kolektorinių gyslų atsidarymo vėl nežymiai padidėjo ir galų gale svyravo labai žemame, lyginant su sveiku raumeniu, lygmenyje. Tada įvedamas tiriamosios medžiagos tirpalas vandenyje arba į veną (i.v.) (0,6 mg/kg/min) arba į dvylikapirštę žarną (i.d.) (25 mg/kg dozė) ir buvo registruojamas pC>2 padidėjimas išeminiame audinyje. Kiekvieną sykį prieš užspaudžiant arteriją ir po užspaudimo, bei po tiriamosios medžiagos įvedimo paimtas veninio kraujo bandinys išplaunamo laktato ir kontrolės, susijusios su šia gyvuliuko būsena, nustatymui. Be to, kiekvieno bandymo pradžioje ir gale buvo tikrinama dujų koncentracija (ρθ₂ i^r P^c°2^ ^ir P^H reikšmė išeminės galūnės arteriniame kraujyje.

Matavimo parametru preparato efektyvumui įvertinti buvo atskiruose bandymuose maksimalus (procentais) pC>2 padidėjimas, įvedus tiriamą junginį, užspaudus kraujagyslę (n - 2-11). Pagal šį matuojamą dydį išskaičiuojamas kiekvienam junginiui bedimensinis efektyvumo rodiklis W, dauginant teigiamų bandymų dažnį (procentais) ir gautą iš atskirų teigiamų reikšmių vidutinį pC>2 padidėjimą (procentais); šis rodiklis įskaito tiek individualius skirtumus tarp raumenų kraujotakos topologijos, tiek ir atsakomąją reakciją arba jos nebuvimą, palyginus su tiriamuoju junginiu,ir todėl galima patikimai lyginti atskirų preparatų aktyvumą.

2. Poveikis į regionalinį galvos smegenų aprūpinimą krauju

Šiame išradime siūlomų junginių poveikis į regionalinį sme- . genų aprūpinimą krauju buvo ištirtas šilumos laidumo metodu pagal A. Gibbs (Proc. Soc. Exp. Biol. (N.Y.) 31 (1933) p.141 ir tolimesni), H. Hensel (Naturwissenschaften 43 (1956), p.477 ir tolimesni) ir E. Betz (Actą Neurol. Sci. Suppl. 14 (1965), p. 29-37), panaudojant abiejų lyčių kates, narkotizuotas natrio pentabarbitaliu (35 rag/kg, įvedama į pilvo ruimą); etalonas vaistinių medžiagų palyginimui irgi buvo pentoksifilinas. Pagal šį metodą,šiluminiu zondu, įtaisytu smegenų paviršiuje kaktos šoninio vingio srityje, matuojamas šilumos perdavimas nuo vieno karšto taško į gretimą kitą temperatūros matavimo tašką zonde; šilumos perdavimas yra tiesiai proporcingas smegenų aprūpinimui krauju. Šilumos perdavimo koeficiento Λ padidėjimas (procentais) yra aprūpinimo krauju pagerėjimo matas.

Junginių tirpalai vandenyje buvo įleidžiami į veną. Tiriamosios medžiagos dozė buvo 3 mg/kg kūno svorio. Su kiekvienu preparatu buvo atlikti 3-5 atskiri bandymai ir iš gautų matavimo rezultatų išskaičiuotas smegenų aprūpinimo krauju padidėjimo vidurkis (procentais).

r

3. Ūmus toksiškumas

LDg₀ sritis buvo nustatoma pagal standartinę mirtingumo, įvykstančio po 7 parų, nustatymo metodiką, panaudojant NMRI. (Jūros medicininių tyrimų institutas) peles, kurioms vieną kartą suleidžiamas preparatas į veną (i.v.) arba į pilvo ruimą (i.p.).

Šių tyrimų rezultatai,aiškiai rodantys šiame išradime siūlomų I formulės junginių pranašumą, lyginant su standartiniu preparatu pentoksifilinu, duoti 2 ir 3 lentelėse.

lentelė. Poveikis į sutrikdytą periferinę arterinę kraujotaką pagal užspaudimo būdą bandymuose su šunimis ir ūmus toksiškumas bandymuose su pelėmis

Junginys pagal pvz.	Užspaudimo	būdas
įvedimo būdas i.v.:0,6 mg/kg/ /min. i.d.*:25 mq/kg	efektyvumo rodiklis W (žr. tekstą)	Toksiškumas (mg/kg) (pelės)
1	2		3	4
-J	i . v.		1650	, _ i . v. :	100-200
	i. d.		1250
4	I .v.		1300	i . v. :	100-200
5	i . v . (0,3 mg/kg/' /min) i . d.	2080 2909	i . v. : i.p. :	150-300 300-600
6	i .d.		700	i . v. :	200
8	i. v.		1400	i . v. :	200
10	i .d.		1965	i . v. :	200
12	i . v.		866	i . v. :	200
	i.d.		2337

lentelė (tęsinys)

1	2	3	4
14	i.v.	960	i . v . :	200
16	i. v.	999	i.p. :	150-300
17	i. v.	1525	i . v. :	200
18	i. v.	1578	i . v. :	100-200
28	i. d.	2100	i . v. :	200
32	i. v.	2650	i .V. :	200
	i.d.	566
37	i. v.	1400	i . v. :	200
	i. d.	950
39	i. v.	1567	i . v. :	200
	i. d.	1996
44	i .v.	1199	i.v. :	200
n	i. v.	2631	i. v. :	200

i. d.	733
i.v.	891	i.v.:	187-209
i. d.	643		219-259

'4 lentelė. Poveikis į regionalinį smegenų aprūpinimą krauju bandymuose su narkotizuotomis katėmis, įvedus į veną 3 mg/kg, ir ūmus toksiškumas bandymuose su pelėmis

Junginys pagal pavyzdį	Vidutinis smegenų kraujotakos padidėjimas, 4, procentais	Toksiškumas, ūD50, mg/kg (pelės)
3	15,5	i.v.: 100-200
9	9,4	i.v.: 100-200
16	25,8	i.p.: 150-300
17	9,4	i.v.: 200
18	9,4	i.v.: 100-200
22	12,0	i.v.: 200
27	10,3	i.v.: 200
43	19,8	i.v.: 200
48	14,6	i.v.: 200
Pentoksi-	8,6	i.v.: 187-209
filinas		i.p.: 219-259

/

Aiškus šiame išradime siūlomų junginių privalumas, ypač lyginant su periferinės ir galvos smegenų kraujotakos sutrikimų gydymui dažniausiai vartojamu ksantino dariniu - pentoksifilinu - taip pat įtikinamai pasireiškia ir kituose specialiuose tyrimuose.

Pastaruoju metu gerai žinoma, kad kraujagysles plečiantys farmakologiniai preparatai arba vaistai, į kuriuos įeina labai aktyvios kraujagysles plečiančios komponentės, netinka mikrokraujotakos sutrikimų gydymui, nes, iš vienos pusės, fiziologinio kraujagyslių išsiplėtimo rezervas jau pilnai išsemtas, o iš antros pusės, gali atsirasti Stilo (Steal) fenomeno pavojus, kuris reiškia kenksmingą maitinančios kraujo srovės persiskirstymą mikrokraujotakoje ir gali sudaryti jau nepakankamai aprūpintų nesveikų audinių apkrovas. Todėl kraujagyslių susitraukimą stabdantis poveikis buvo tirtas, panaudojant izoliuotą triušio ausį, per kurią tekėjo norfenefrino tirpalas. Šiame bandyme, pavyzdžiui, 5 pavyzdyje aprašytas junginys iki 100 /fg/ml dozėmis neturėjo jokio norfedrino įtaką stabdančio poveikio, tuo tarpu pentoksifilinas, esant 10-100 //g/ml koncentracijoms, sukėlė norfenefrino susiaurintų kraujagyslių išsiplėtimą priklausomai nuo dozės.

Chroniniame bandyme su žiurkėmis su vienpusiu klubinės arterijos uždarymu pasirodė, kad I formulės junginiai gerai veikia medžiagų apykaitą išeminiame skeletiniame raumenyje. Jeigu 5 savaites duoti, pavyzdžiui, 5 pavyzdyje aprašytą junginį, įvedant jį tris kartus per dieną po 3 mg/kg į pilvo ruimą, tai, panaudojant histologinį-cheminį nudažymo metodą, galima įrodyti, kad abiejuose tirtuose išeminės galūnės raumenyse (Tibialis anterion ir Extensor digitorum longus) oksidacinių skaidulų dalis žymiai padidėjo. Priešingai, atliekant tokį patį eksperimentą su pentoksifilinu, nepastebėta jokio betarpiško poveikio į raumenų medžiagų apykaitą.

I formulės junginių privalumas pasireiškia taip pat ir kitame chroniškame bandyme, kuriame buvo tirta įtaka į žiurkių, kurioms buvo perrišta dešinioji šlaunies arterija, išeminio skeletinio raumens susitraukimą. Gyvuliukams į per gerklę įvestą zondą 20 dienų buvo duodamas tiriamasis preparatas (paros oralinė dozė 25 mg/kg). Po to buvo nustatoma išeminio raumens nuovargis, elektriškai jį dirginant maždaug 80 susitraukimų per minutę ir nustatant susitraukimo jėgos mažėjimą po 1, 15 ir 45 min. stimuliacijos, lyginant su negavusiais preparato kontroliniais gyvuliukais. Šiame bandyme 5 pavyzdyje aprašytas junginys, tikriausiai dėl medžiagų apykaitos optimizavimo, parodė žymų išeminės galūnės raumenų darbo pagerėjimą; be to, buvo stebėta netgi normalios susitraukimų reikšmės kaip ir kairiojo sveikojo (neišeminio) raumens. Šis pagerėjimas vyko lygiagrečiai su mitochondrinio kvėpavimo reguliavimo padidėjimu (RCR - kvėpavimo dažnio reguliavimas). Pentoksifilinas šiame bandyme neturėjo jokio poveikio. Išeinant iš to, šiame išradime siūlomi junginiai tinka taip pat ir įvairios kilmės raumenų energetinės medžiagų apykaitos, ypatingai mitochondrinės miopatijos, sutrikimų gydymui.

Šiame išradime siūlomi farmaciniai preparatai tinka ir žmonių gydymui, ir veterinarinėje medicinoje.

Claims (10)

1. Tretinių oksialkilksantinų, kurių formulė I:

gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad a) atlieka . 3-alkilksantino, kurio formulė II:

(II), kurioje R yra alkilas, turintis iki 4 anglies atomų, atitinkamais atvejais dalyvaujant šarminiam agentui arba esant šio ksantino druskai, reakciją su alkilinimo agentu, kurio formulė III:

X-(CH₂)

OH

I

-C-CH, n i 3 R⁴ (III);

kurioje X yra halogenas arba sulforugšties arba fosforo rūgšties 4 esterio grupė, o R ir n turi 2 apibrėžties punkte nurodytas reikšmes, susidarant junginiams pagal išradimą, kurių formulė Ib:

C-Ctfz i

OH (Ib)_;

3 . 1 turintiems tretinę oksialkilo grupę R padėtyje ir vandenilį R padėtyje, ir šiuos junginius, taip pat geriausia esant šarminiam agentui, arba šio junginio druskai, a^) alkilina tuo pačiu arba kitais alkilinimo agentais, kurių formulė III, ir paverčia į junginius pagal išradimą, kurių formulė Ic:

R* į-CH₃

OH (Ic) turinčiais dvi vienodas arba skirtingas tretines:oksialkilo 1 3 grupes R ir R padėtyse, arba a₃) veikia junginiais, kurių formulė R -X (IV), kurioje X yra toks pats kaip ir III formulėje, o reikšmės duotos 2-me apibrėžties punkte, ir paverčia. junginiais pagal šį išradimą, kurių formulė Id:

R* arba

b) 1,3-dialkilintus ksantino darinius, kurių formulė V:

(V) geriausiai esant šarminiam agentui arba šio ksantino druskai, vienos stadijos reakcijoje su III formulės junginiais, pakeičiant 7-tos padėties vandenilį, paverčia Id formulės junginiais, arba

c) 3-alkilksantinus, kurių formulė II, taip pat geriausia esant šarminiam agentui arba ksantino druskai, iš pradžių veikia junginiu, kurio formulė R^-X (IVa), susidarant 3,7-dipakeistiems ksantinams, kurių formulė VI:

6 5 kurioje R turi tokias pačias reikšmes, kaip ir R , arba yra benzilas arba difenilmetilas, 0 X yra toks, kaip ir III formulėje, ir šiuos gautus junginius, taip pat geriausia esant šarminiam agentui arba šio junginio druskai, veikia III formulės junginiais mainų reakcijoje į 1-ą padėtį, paverčia į junginius, kurių formulė le:

o le formulės junginius, kuriuose yra benzilo arba difenilo grupės, arba alkoksimetilo bei alkoksialkoksimetilo liekana, re dukcinėse arba hidrolitinėse sąlygose paverčia junginiais pagal šį išradimą, kurių formulė lf:

kuriuos paskui, esant reikalui, veikiant III arba IV formulės junginiais, galima paversti į Ic arba le formulės junginius pagal šį išradimą, arba

d) Id formulės junginius arba, atitinkamai, le formulės

5 6 junginiai pagal šį išradimą, kuriuose R arba, atitinkamai, R yra oksoalkilo liekana, redukuoja įprastais ketogrupės reduktoriais į atitinkamus oksialkilo ksantinus pagal šio išradimo 1 punktą, arba

e) pakeistus ksantinus, kurių formulė VIII:

.1 •N (VIII), kuriuose

9 10 e^) R ir R padėtyse yra dvi vienodos arba skirtingos grupės, kurių formulės veikia

-(CH_) —CO-CH₀ (IXa) arba -(CHA -CO-R⁴ (IXb)

2 n j 2 n arba yra tik vienas IXa arba IXb formulės pakaitas, o kitoje padėtyje yra vandenilis arba R^,arba, atitinkamai, R^ liekana, (C^-C^)-alkilmetalo junginiais, jeigu yra IXa liekana, ir metilmetalo junginiu, jeigu yra IXb liekana, redukcinio karboksilo grupės alkilinimo reakcijoje ir paverčia Ib-If formulių ksantinais, arba

9 10 ir R padėtyse yra dvi vienodos arba skirtingos grupės, kurių formulė -(CH^Jj^-Hal (X), arba tik viena panaši liekana, o kitoje padėtyje yra vandenilis

5 6 .....

arba R arba, atitinkamai, R liekana, pakeičia įvedant į galiną padėtį metalą, o po to veikia ketonais, kurių formulė R^-CO-CH^ (IX) ir redukcinėje karbonilo grupės alkilinimo reakci joje paverčia Ib-If formulės junginiais pagal šį išradimą, arba

9 10 9 10 e^) R arba R , arba ir R ir R padėtyse turi

-(Cfi^^-COO-iC^-C^)-alkilas (XII) grupę, o atitinkamai kitoje padėtyje turi vandenilį arba r\ arba atitinkamai, R^ liekaną, panaudojant du ekvivalentus metilmetalo junginio, reaguojančio su alkoksikarbonilo grupe, paverčia ’b-If formulių ksanti4 nais pagal šį išradimą, kuriuose R yra metilas, arba

9 10 e^) R ir R padėtyse turi dvi vienodas arba skirtingas liekanas, kurių formulės

R⁴

-(CH_) ,-CH*C-CH_O (XIII)

2 n-1 3 arba tik vieną panašią liekaną, o kitoje padėtyje yra vandenilis

5 6 arba R , arba atitinkamai,R liekana, o dviguba -C=C- jungtis

XIII grupėje gali būti ir izomerinėje padėtyje prie šakoto anglies atomo, panaudojant rūgščių katalizuojamą, vykstančią pagal

Markovnikovo taisyklą hidratacijos reakciją, paverčia Ib-If formulės ksantinais pagal šį išradimą, ir ) pabaigoje, esant reikalui, e^-e^ metodais gautus tretinius oksialkilksantinus, kurių formulės Ib ir If, kurie 1-je arba, atitinkamai, 7-je padėtyje turi vandenilio atomą, esant tam tikrais atvejais šarminiam reagentui arba -šių ksantinų druskoms, veikia III arba IV, arba atitinkamai IVa formulės alkilinimo agentu ir gauna tripakeistus Ic arba, atitinkamai,

2 4 5.

Id arba Ie formules junginius, kuriuose R , R , R ir n turi reikšmes, nurodytas 2 punkte.

2. Tretiniai oksialkilksantinai, kurių bendra formulė I:

1 3 kurioje bent viena iš R ir R liekanų yra tretinė oksialkilo grupė, kurios formulė Ia:

i — (ch)-c—CH-, (Ia), z n | j

OH kurioje R yra alkilo grupė, turinti iki 3 anglies atomų, o n yra sveikas skaičius nuo 2 iki 5, o tuo atveju, jeigu tik vie1 3 .....

na iš R arba R liekanų yra tokia tretine oksialkilo grupe, kurios formulė Ia, antroji liekana yra vandenilio atomas arba alifatinio angliavandenilio liekana R³, turinti iki 6 anglies atomų, kurios angliavandenilio grandinę pertraukia 1 arba 2 deguonies atomai, arba gali įeiti oksogrupes arba 1 arba 2 oksigrupės kaip pakaitai, kur oksogrupę arba oksigrupės atskir2 tos nuo azoto mažiausiai 2 anglies atomais, o R yra alkilo grupė, turinti 1-4 anglies atomus.

3. Junginiai pagal 2 punktą, besiskiriantys

2 ..... 1 tuo, kad R yra metilas arba etilas, tik viena iš dviejų R arba R^ liekanų, aprašytų 1 punkte, yra tretinė oksialkilo grupė

5 ...

ir tik viena iš R liekanoje esančių oksi- arba oksogrupių atskirta nuo azoto mažiausiai dviem anglies atomais.

4. Junginiai pagal 2 arba 3 punktą, besiskiria1 3 n t y s tuo, kad I formulėje R arba R yra /(ω-l)-oksi-(ω-l)-metil/pentilas, -heksilas arba -heptilas.

5. Junginiai pagal vieną arba keletą iš 2-4 punktų, besiskiriantys tuo, kad I formulėje R^ yra tretinė oksialkilo grupė, geriausia R^ yra /(ω-1)-oksi-(ω-l)metil/pentilas, -heksilas arba -heptilas,

R yra metilas arba etilas ir

R yra alkilas, oksialkilas arba alkoksialkilas, turintys

1-4 anglies atomus.

6. Junginys pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra 7-etoksimetil-l-(5-oksi-5-metilheksil)-3-metilksantinas .

7. Vaistinė medžiaga, besiskirianti tuo, kad joje yra arba ji susideda iš bent vieno I formulės junginio pagal vieną arba daugiau iš 2-6 punktų, arba bent vieno junginio, gauto 1-me punkte apibrėžtu būdu.

8. Vaistinė medžiaga pagal 7 punktą, besiskiria n t i tuo, kad ji yra skirta periferinės ir/arba smegenų kraujotakos susirgimų profilaktikai ir/arba gydymui.

9. Vaistinė medžiaga pagal 7 arba 8 punktą, besiskirianti tuo, kad ji yra skirta periferinių arterijų užsikimšimo profilaktikai ir/arba gydymui.

10. Vaistinė medžiaga pagal 7 punktą, besiskirianti tuo, kad ji yra skirta raumenų energetinės medžiagų apykaitos sutrikimų, ypatingai mitochondrinės miopatijos, gydymui.