CS272800B2 - Method of tertiary hydroxyalkylxantine production - Google Patents

Method of tertiary hydroxyalkylxantine production Download PDF

Info

Publication number
CS272800B2
CS272800B2 CS200889A CS200889A CS272800B2 CS 272800 B2 CS272800 B2 CS 272800B2 CS 200889 A CS200889 A CS 200889A CS 200889 A CS200889 A CS 200889A CS 272800 B2 CS272800 B2 CS 272800B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
formula
stands
compounds
methyl
Prior art date
Application number
CS200889A
Other languages
Czech (cs)
Other versions
CS200889A2 (en
Inventor
Ulrich Dr Gebert
Ismahan Dr Okyayuz-Baklouti
Werner Dr Thorwart
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19853525801 external-priority patent/DE3525801A1/en
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of CS200889A2 publication Critical patent/CS200889A2/en
Publication of CS272800B2 publication Critical patent/CS272800B2/en

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

The preparation method of compounds of the general formula I, where at least one from the residues R<1> and R<3> stands for tertiary hydroxyalkyl group of the general formula Ia-(CH2)n-C(R<4>)-(OH)-CH3 where R<4> stands for C1-3-alkyl and n stands for the number from 2 to 5 and if only one of the remains R<1> and R<3> represents the group Ia, then the other stands for H or aliphatic hydrocarbon group R<5> with up to 6 carbon atoms, whose carbon chain can be interrupted by 2 oxygen atoms or can be substituted for one oxo group or up to 2 oxygen atoms, while this oxo group and hydroxylic groups are separated in the ring from nitrogen atom by at least 2 carbon atoms, and R<2> stands for C1-4-alkyl, lies in the fact that they react with 3-alkylxanthine of the general formula II, where A stands for hydrogen, group R<5> or oxoalkyl group -(CH2)n-CO-CH3 (IIIa) or -(CH2)n-CO-R<4> (IIIb) and B stands for hydrogen, R<5>, benzyl, diphenylmethyl or a group of the formula IIIa or IIIb and at least one of the groups A and B represents the group of the formula IIIb or IIIb, with at least one or possibly two moles corresponding to alkyl metal compounds with 1 to 3 carbon atoms in alkyl, during reductive alkylation of carbonyl groups and subsequent reductive removal of the group B, if it means benzyl or diphenylmethyl, or possible hydrolytic elimination of alkoxy methyl or alkoxyalkoxy methyl residue from the position of the group B and alkylation of the position 1 or position 7, when A or B stands for hydrogen, by treatment of alkylation agents of the general formula X-Q (IV), where X stands for halogen or residue of ester of sulphonic or phosphoric acid and Q stands for the group of the formula Ia or group R<5>. The produced compounds can be used as pharmaceutics especially for treatment of problems with peripheral and cerebral blood circulation.<IMAGE>

Description

(57)* Sloučeniny vzorce I, ve kterém alespoň jeden ze substituentů Rl a R3 znamená terč. hydroxyalkylovou skupinu vzorce Ia “(cH2)n”G(R4)(0H)-CH3, kde R4 znamená Ci_3-alkyl a n znamená číslo od 2 do 5, a pokud pouze jeden ze substituentů Rl nebo R3 znamená skupinu vzorce Ia, pak druhý z nich znamená H nebo alifatickou uhlovodíkovou skupinu RS s až 6 atomy uhlíku, jejíž uhlikový řetězec je popřípadě přerušen až 2 atomy kyslíku nebo je popřípadě substituován jednou oxoskupinou nebo až dvěma hydroxyskupinaml, přičemž tato oxoskupina a hydroxylové skupiny jsou od atomu dusíku v kruhu odděleny alespoň 2 atomy uhliku a R3 znamená Ci-4-alkyl, se připravuji tím,· ža se hydratuji 3-alkylxanthiny vzorce II, ve kterém A znamená vodikí skupinu R5 nebo alkenylovou skupinu vzorca III -(CH2)n-l-CH=C(R4)-CH3,' B znamená vodik,' R5,' benzyl, difenylmethyl nebo skupina vzorce III, přičemž alespoň jeden ze substituentů A a B znamená alkenylovou skupinu vzorce III, která může obsahovat dvojnou vazbu -C=C- také v polohově isomerních uspořádáních na atomu uhliku s rozvětvením,' za katalýzy kyselinou a následujícího reduktivniho odštěpeni zbytku B; pokud znamená benzyl nebo difenylmethyl;' nebo popřípadě hydrolytické eliminace alkoxymathylového nebo alkoxyalkoxymethylového zbytku z polohy zbytku B za kyselých podmínek při teplotách pod 100 OC a alkylace polohy 1 nebo 7) jestliže A popřípadě B znamená H,; působením alkylačních činidel X-Q, kde X znamená halogen nebo zbytek esteru sulfonové nebo fosforečné kyseliny a Q znamená terč.(57) * Compounds of formula I wherein at least one of R 1 and R 3 is a target. hydroxyalkyl group of formula Ia "( c H2) n" G (R 4) (OH) -CH 3, wherein R 4 represents C 1-3 -alkyl and n is a number from 2 to 5, and when only one of R 1 or R 3 represents a group of formula Ia then the other is H or an aliphatic hydrocarbon group R5 of up to 6 carbon atoms, the carbon chain of which is optionally interrupted by up to 2 oxygen atoms or optionally substituted by one oxo or up to two hydroxy groups, said oxo and hydroxyl groups being from the nitrogen atom in The ring is separated by at least 2 carbon atoms and R 3 is C 1-4 -alkyl, prepared by hydrating the 3-alkylxanthines of formula II, wherein A is a hydrogen group R 5 or an alkenyl group of formula III - (CH 2) n -l -CH = C (R 4) -CH 3, 'B represents hydrogen; R 5' benzyl, diphenylmethyl, or a group of the formula III, wherein at least one of a and B represents an alkenyl group of formula III, which may contain a double bond -C = C- also in positional i somatic arrangements on a branched carbon atom, under acid catalysis and subsequent reductive cleavage of residue B; when it is benzyl or diphenylmethyl; or optionally hydrolytic elimination of an alkoxymethyl or alkoxyalkoxymethyl residue from the position of residue B under acidic conditions at temperatures below 100 ° C and alkylation of position 1 or 7) when A or B is H ; by treatment with alkylating agents XQ, wherein X is a halogen or a sulfonic or phosphoric acid ester residue and Q is a target.

hydroxyalkylovou skupinu vzorce Ia nebo skupinu Rs/ ve vodném roztoku nebo suspenzi v přítomnosti silných kyselin,’ při reakční teplotě mezi O °C a 60 °C podle Markovnikovova pravidla. Vyráběné sloučeniny se mohou používat jako léčiva,’ zejména k léčeni poruch periferního a cerebrálniho prokrvení.hydroxyalkyl group or a group of formula Ia with R / in aqueous solution or suspension in the presence of strong acids' at a reaction temperature between O ° C and 60 ° C according to the Markovnikov's rule. The compounds produced can be used as medicaments, in particular for the treatment of peripheral and cerebral blood flow disorders.

CS 272 800 B2CS 272 800 B2

Předložený vynález se týká způsobu výroby nových derivátů xanthinu s alespoň jednou terciární hydroxyalkylovou skupinou v poloze 1 nebo v poloze 7. Vyráběné sloučeniny se mohou používat jako účinné složky léčiv, která jsou vhodná zejména k léčení poruch periferního a cerebrálního prokrvení, □sou již známy l-oxoalkyl-3,7-dialkyl- a 7-oxoalkyl-l,3-dialkylxanthiny, popřípadě l-hydroxyaIkyl-3,'7-dialkyl- a 7-hydroxyalkyl-l,3-dialkylxanthiny· se sekundární alkoholickou funkcí,' které jsou účinné při podpoře.prokrvení. V rámci této skupiny látek n®bylo vasoterapeutikum Pentoxifyllin, tj, 3,7-dimethyl-l-(5-oxohexyl)xanthin,’ pozoruhodného terapeutického významu pro medikamentosní léčbu poruch jak periferního,' tak i cerebrálního prokrvení. 3ako vasoaktivní medikament novější generace (srov. Schweiz. med, iVschr. 111 (1981); str. 637 - 640). zaujala tato látka dnes v mnoha zemích například pevné místo mezi léčivy používanými k léčení periferního arteriálniho uzávěru; zatímco v jiných zemích se tato látka používá s velkým úspěchem také při nedostatečném cerebrálnim prokrvení.The present invention relates to a process for the production of novel xanthine derivatives having at least one tertiary hydroxyalkyl group at the 1 or 7-position. The compounds produced can be used as active ingredients of medicaments which are particularly suitable for the treatment of peripheral and cerebral perfusion disorders. oxoalkyl-3,7-dialkyl- and 7-oxoalkyl-1,3-dialkylxanthines or 1-hydroxyalkyl-3,7-dialkyl- and 7-hydroxyalkyl-1,3-dialkylxanthines having a secondary alcohol function which They are effective in promoting blood circulation. Within this class of substances, the vasotherapeutic Pentoxifylline, ie, 3,7-dimethyl-1- (5-oxohexyl) xanthine, was not of remarkable therapeutic importance for the medical treatment of disorders of both peripheral and cerebral blood flow. As a new generation vasoactive medicament (cf. Schweiz. Med, IVschr. 111 (1981); pp. 637-640). today, for example, it has taken a firm place in many countries among drugs used to treat peripheral arterial occlusion; whereas in other countries this substance is used with great success also in insufficient cerebral blood flow.

Oproti klinicky dobře ověřenému účinku tohoto přípravku existuje však nevýhoda spočívající v tom, že jak účinná látka samotná, tak i její první, rovněž farmakologicky účinný metabolit, tj. l-(5-hydroxyhexyl)-3,7-dimethyIxanthin,' podléhají v těle zvířete a člověka rychlé a úplné biotransformaci, která probíhá téměř výlučně přes enzymatickou oxidaci αχό-, popřípadě hydroxyhexylového postranního řetězce a je spojena s výrazným účinkem prvého průchodu játry (tzv. first-paas-efekt“). To znamená; že předavším při perorální aplikaci se značná část aplikované dávky po absorpci z žaludečního a střevního traktu a transportu vrátnicovým systémem k játrům,' tj. k nejdůležitějšímu filtračnímu orgánu pro cizí látky, metabolizuje již v prvni části jater enzymy odbourávajícími léčiva, takže navzdory úplné absorpci dosáhne systemického, velkého krevního oběhu jen určitá část léku v nezměněné formě. Účinek prvního průchodu, označovaný také jako presystemická eliminace, vede tudíž ke snížení systemické využitelnosti nezměněné ί účinné látky. Vlastni nevýhoda výrazného účinku prvního průchodu nespočívá ani tak v tom, že se snižuje perorální dávka cestou do systemické cirkulace, nýbrž v tom, že tento pochod vykazuje zpravidla značnou intra- a inter-individuální proměnnost (srov. Schweiz. med. IVschr. 110 (1980), str. 354 až 362), která ztěžuje stanovení závazného rozpisu dávek a tak může nepříznivě ovlivňovat úspěch léčby.In contrast to the clinically well-established effect of this preparation, however, there is the disadvantage that both the active substance itself and its first as well as the pharmacologically active metabolite, i.e. 1- (5-hydroxyhexyl) -3,7-dimethylxanthine, are subject in the body animal and human rapid and complete biotransformation, which occurs almost exclusively through the enzymatic oxidation of αχό- or hydroxyhexyl side chain and is associated with a pronounced first-pass effect (the so-called first-paas effect). I.e; that, first of all, when administered orally, a significant portion of the administered dose is metabolised by drug-degrading enzymes in the first part of the liver after absorption from the stomach and intestinal tract and transport through the gastrointestinal tract to the liver, i.e. the most important organ for foreign substances systemic, large bloodstream only a certain portion of the drug in unchanged form. The effect of the first pass, also referred to as presystemic elimination, thus leads to a decrease in the systemic utility of the unchanged active ingredient. The inherent disadvantage of the pronounced effect of the first passage is not that the oral dose is reduced by way of systemic circulation, but that this passage generally exhibits considerable intra- and inter-individual variability (cf. Schweiz. Med. IVschr. 110 ( 1980), pp. 354-362, which makes it difficult to establish a binding dose schedule and thus may adversely affect treatment success.

V důsledku tohoto neuspokojivého stavu existuje pochopitelné přání klinických lékařů, jakož í intenzivní snaha farmaceutického výzkumu nalézt nové deriváty xanthinu, které by při podobně dobrém nebo pokud možno ještě silnějším farmakologickém účinku a při stejně vynikající snášenlivosti měly výrazně vyšši metabolickou stabilitu a tim podstatně nižší nebo zcela zanedbatelný first-pass-efekt”, a které by v důsledku toho rozhodujícím způsobem zlepšovaly jistotu léčby; pokud jde o shora popsané problémy s dávkováním. Přípravky takového typu by představovaly skutečný pokrok v medikamentosní léčbě poruch periferního a cerebrálního prokrvení, které nutno v průmyslových zemích počítat k nejčastčjšim příčinám chorob a smrti.As a result of this unsatisfactory condition, there is an understandable desire of clinicians as well as intensive pharmaceutical research efforts to find new xanthine derivatives which, with a similarly good or possibly even stronger pharmacological effect and equally excellent tolerability, have significantly higher metabolic stability and thus substantially lower or completely negligible first-pass effect ”and which would consequently significantly improve the certainty of treatment; regarding the dosing problems described above. Preparations of this type would represent real progress in the medical treatment of peripheral and cerebral blood flow disorders, which are among the most common causes of disease and death in industrialized countries.

S překvapením bylo nyní zjištěno; že dosud nezkoumané rozvětveni alkylové části sekundární hydroxyalkylové skupiny na atomu uhliku nesoucím hydroxylovou skupinu nezávisle na poloze této skupiny na xanthinovóm skeletu v poloze 1 nebo/a 7 vede ke sloučeninám, jejichž hydroxyalkylový postranní řetězec nyní se strukturou terciárního alkoholu je stabilní vůči polyfunkčním mikrosomálním oxidázám jater; a ktará současně splňují také další shora uvedené terapeutické požadavky.Surprisingly, it has now been established; that the unexplored branching of the alkyl moiety of the secondary hydroxyalkyl group on the hydroxyl-bearing carbon atom independently of its position on the xanthine skeleton at position 1 and / or 7 results in compounds whose hydroxyalkyl side chain now with tertiary alcohol structure is stable to polyfunctional microsomal liver oxidases ; and which also meet the other therapeutic requirements set forth above.

Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby terciárních hydroxyalkylxanthinů obecného vzorce IThe present invention relates to a process for the preparation of tertiary hydroxyalkylxanthines of the formula I

-ί '<-ί '<

CS 272 800 82CS 272 800 82

νθ kterém ** 13 alespoň jeden ze zbytků R a R znamená terciárni hydroxyalkylovou skupinu obecného vzorce Ia ν θ ** 13 wherein at least one of R and R represents a tertiary hydroxyalkyl group of formula Ia

R4 R 4

IAND

-(CH2)n-C-CH3 (Ia)- (CH 2 ) n -C-CH 3 (Ia)

OH kdeOH where

R4 znamená alkylovou skupinu s až 3 atomy uhliku a n znamená celé číslo od 2 do 5jR 4 represents an alkyl group of up to 3 carbon atoms and n represents an integer from 2 to 5

3 a pokud pouze jeden ze zbytků R nebo R představuje takovouto terciárni hydroxyalkylo vou skupinu obecného vzorce Ia, pak druhý z těchto zbytků znamená atom vodíku 5 nebo alifatickou uhlovodíkovou skupinu R s až 6 atomy uhlíku,' jejíž uhlíkový řetězec je popřípadě přerušen až 2 atomy kyslíku nebo je popřípadě substituován jednou oxoskupinou nebo až dvěma hydroxylovými skupinami, přičemž tato oxo skupina a hydroxylové skupiny jsou od atomu dusíku v kruhu odděleny alespoň 2 atomy uhlíku, a3 and if only one of the radicals R or R represents such a tertiary hydroxyalkyl group of the formula (Ia), the other radical is a hydrogen atom 5 or an aliphatic hydrocarbon group R having up to 6 carbon atoms, the carbon chain of which is optionally interrupted by up to 2 atoms oxygen or optionally substituted by one oxo group or up to two hydroxyl groups, the oxo group and the hydroxyl groups being separated from the ring nitrogen atom by at least 2 carbon atoms, and

R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, který spočívá v tom, že ee hydratuji 3-alkylxanthiny obecného vzorce IIR represents a C 1 -C 4 alkyl group by hydrating the 3-alkylxanthines of formula II

(II), ve kterém 2(II) in which 2

R má shora uvedený význam,R is as defined above,

A znamená atom vodíku, skupinu nebo alkenylovou skupinu obecného vzorce III (CH2)n_i“CH=C-CH3 (III)A represents a hydrogen atom, a group or an alkenyl group of the formula III ( CH 2) n - CH = C - CH 3 (III)

3?3?

CS 272 800 B2 kdeCS 272 800 B2 where

R4 a n máji shora uvedený význam, aR 4 and n are as defined above, and

B znamená atom vodíku, skupinu R5/ benzylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu obecného vzorce XII/ přičemž R , Ran mají shora uvedený význam, a alespoň jeden ze zbytků A a B znamená alkenylovou skupinu vzorce III,' která může obsahovat dvojnou vazbu -C=Ctaké v polohově xsomerních uspořádáních na rozvětveném atomu uhliku, za katalýzy kyselinou a následujícího reduktivního odštěpeni zbytku B,' pokud tento zbytek znamená benzylovou skupinu nebo difenylmethylovou skupinu/ chemickou redukci nebo katalytickou hydrogenolýzou za atmosférického tlaku nebo za tlaku až do 1,0 MPa při teplotě od 20 do 100 °C, nebo popřípadě hydrolytické eliminace alkoxymethylového nebo alkoxyalkoxymethylového zbytku z polohy zbytku B za kyselých podmínek při teplotách pod 100 °C a alkylace polohy 1 nebo polohy 7,' jestliže A popřípadě B znamená atom vodiku, v aprotických organických rozpouštědlech, alkoholech, aromatických nebo halogenovaných uhlovodících, pyridinu, popřípadě také ve směsi s vodou, při reakční teplotě mezi O °C a teplotou varu reakčního prostředí,' výhodně při teplotách mezi 20 a 130 °C,' působením alkylačnich činidel obecného vzorce IVB is hydrogen, R 5 / benzyl group, diphenylmethyl group or an alkenyl group of formula XII / wherein R and n are as defined above, and at least one of A and B represents an alkenyl group of formula III 'which may contain a double bond -C = Also in positional x-isomeric arrangements on a branched carbon atom, under acid catalysis and subsequent reductive cleavage of residue B, when this residue is benzyl or diphenylmethyl / chemical reduction or catalytic hydrogenolysis at atmospheric pressure or at pressure up to 1.0 MPa at a temperature of from 20 to 100 ° C, or optionally hydrolytic elimination of the alkoxymethyl or alkoxyalkoxymethyl residue from the position of residue B under acidic conditions at temperatures below 100 ° C and alkylation of position 1 or position 7 when A or B is hydrogen, in aprotic organic solvents, alcohols, aromatic or halogenated hydrocarbons, pyridine, optionally also in admixture with water, at a reaction temperature between 0 ° C and the boiling point of the reaction medium, preferably at temperatures between 20 and 130 ° C, by the action of alkylating agents of formula IV

X-Q (IV) ve kterémX-Q (IV) wherein

X znamená atom halogenu nebo zbytek esteru sulfonové kyseliny nebo zbytek esteru fosforečné kyseliny aX represents a halogen atom or a sulfonic acid ester residue or a phosphoric acid ester residue and

O znamená terciární hydroxyalkylovou skupinu obecného vzorce la nebo skupinu R , ve vodném roztoku nebo suspenzi v přítomnosti silných kyselin, jako kyseliny sirové, kyseliny dusičné, kyseliny fosforečné nebo také halogenovodikových kyselin a sulfonových kyselin, kyselých iontomšnxčových pryskyřic, komplexů fluoridu boritého nebo kyseliny šíavelové, při reakční teplotě mezi O °C a SO °C podle Markovnikova pravidla.O represents a tertiary hydroxyalkyl group of the formula Ia or R in aqueous solution or suspension in the presence of strong acids such as sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid or also hydrohalic and sulfonic acids, acid ion exchange resins, boron trifluoride complexes or oxalic acid, at a reaction temperature between 0 ° C and SO ° C according to Markovnik's rule.

Výhodně se postupem podle předloženého vynálezu připravují sloučeniny obecného vzorO ce I, ve kterém R znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a pouze jeden z obou 7 3 zbytků R nebo R představuje terciární hydroxyalkylovou skupinu obecného vzorce la.Preferably, the process of the present invention produces compounds of formula I wherein R is methyl or ethyl and only one of the two R 3 or R 3 is a tertiary hydroxyalkyl group of formula Ia.

33

Výhodně se připravuji sloučeniny obecného vzorce 1/ ve kterém R nebo R znamená /(w -l)hydroxy-(^-1)πθthyl/-pentylovou skupinu,' -hexylovou skupinu nebo -heptylovou skupinu.Preferably, compounds of formula (I) are prepared in which R or R represents a ((n-1) hydroxy - (- (1 -)) pentyl) pentyl, n -hexyl or -heptyl group.

Rovněž výhodnými sloučeninami obecného vzorce I, které se připravuji postupem podle vynálezu, jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená terciární hydroxyalkylovou skupinu, přičemž výhodně R4 znamená /(w -l)hydroxy(«J -l)methyl/penthylovou skupinu, -hexylovou skupinu nebo -heptylovou skupinu,' R2 znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku v alkoxylové i alkylové části.Also preferred compounds of formula I which are prepared by the process of the invention are those compounds of formula I wherein R 1 is a tertiary hydroxyalkyl group, preferably R 4 is ((w-1) hydroxy (n-1) methyl) R 2 is methyl or ethyl, and R is C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 hydroxyalkyl, or C 1 -C 4 alkoxyalkyl; alkoxy and alkyl moieties.

Mezi výhodné sloučeniny obecného vzorce I náleží rovněž takové, ve kterých R^ známe2 3 né 5-hydroxy-5-methyIhexylovou skupinu/ R znamená methylovou skupinu a R znamená ethoxymethylovou skupinu.Preferred compounds of formula I also include those in which R R is a known 5-hydroxy-5-methylhexyl group. R is a methyl group and R is an ethoxymethyl group.

1313

Vybranými skupinami pro substituent R v poloze substituentu R nebo R jsou například methylová-skupina/ ethylová skupina, propylová skupina, xsopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, pentylová skupina a hexylová skupina, jejich hydroxya oxo-deriváty, přičemž hydroxyskupina, popřípadě oxoskupina je v těchto skupinách oddělena od atomu dusíku alespoň dvěma atomy uhlíku, jako například hydroxyetylová skupina,The groups selected for R in the R or R position are, for example, methyl / ethyl, propyl, xsopropyl, butyl, isobutyl, pentyl and hexyl, their hydroxy and oxo derivatives, the hydroxy or oxo group being separated from these nitrogen atoms by at least two carbon atoms, such as a hydroxyethyl group,

2- a 3-hydroxypropylová skupina/ 2/3-dxhydroxypropylová skupina, 2-, 3- a 4-hydroxybutylová skupina, 2-hydroxy-2-methylpropylová skupina/ 3/4-dihydroxybutylová skupina; 4,5CS 272 000 B2 popřípadě 3,4-dihydroxypentylová skupina, 5,6- popřípadě 4,5-dihydroxyhexylová skupina 4-hydroxypentylová skupina, 5-hydroxyhexylová skupina, 2-oXopropylová skupina, 3-oxobutylová skupina, 4-oxopentylová skupina a 5-oxohexylová skupina, jakož.i alkoxyalkylové skupiny a alkoxyalkoxyalkylové skupiny, jako napřiklad methoxymethylová skupina, methoxyothylovó skupina a methoxypropylová skupina, othoxymethylová skupina, othoxyothylová skupina a ethoxypropylová skupina, propoxymethylová skupina a propoxyethylová skupina, methoxyethoxymethylová skupina a methoxyethoxyethylová skupina, jakož i ethoxyethoxymathylová skupina a ethoxyethoxyethylová skupina.2- and 3-hydroxypropyl / 2/3-dxhydroxypropyl, 2-, 3- and 4-hydroxybutyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl / 3/4-dihydroxybutyl; 4,5CS 272 000 B2 optionally 3,4-dihydroxypentyl, 5,6- or 4,5-dihydroxyhexyl 4-hydroxypentyl, 5-hydroxyhexyl, 2-oxopropyl, 3-oxobutyl, 4-oxopentyl and 5-oxohexyl, as well as alkoxyalkyl and alkoxyalkoxyalkyl groups such as methoxymethyl, methoxyothyl and methoxypropyl, othoxymethyl, othoxyethyl and ethoxypropyl, propoxymethyl and propoxyethyl, methoxyethoxymethyl and methoxyethoxyethyl, and ethoxyethyl and an ethoxyethoxyethyl group.

Podle výhodného provedení postupu podle vynálezu se dají terciární hydroxyalkylxanthiny obecného vzorce I vyrábět tim, že se substituované xanthiny obecného vzorce II, ve kterém R má shora uvedený význam a A a B znamenají dvě stejné nebo navzájem rozdílné skupiny obecného vzorce III nebo pouze jednu skupinu obecného vzorce III a v tomto případě znamená druhý substituent atom vodíku, nebo skupinu R3 nebo skupinu R^, přičemž skupina R má stejný význam jako skupina R° nebo znamená benzylovou skupinu nebo difenylmethylovou skupinu, podrobují adici vody na dvojnou vazbu -C»C-ve strukturním prvku vzorce III, která je katalyzována kyselinou a která odpovidá Markovnikovovu pravidlu, za vzni ku xanthinů obecných vzorců Ib až lf:According to a preferred embodiment of the process of the invention, the tertiary hydroxyalkylxanthines of the formula I can be prepared by substituting substituted xanthines of the formula II in which R is as defined above and A and B represent two identical or different groups of the formula III or only one group of formula III and in this case the second substituent represents a hydrogen atom, or a group R 3 or a group R 6, where the group R has the same meaning as the group R 0 or a benzyl group or a diphenylmethyl group in an acid-catalysed structural element of formula III which conforms to the Markovnikov rule, to form xanthines of formulas Ib to 1f:

í? - Nand? - N

CS 272 800 B2CS 272 800 B2

a popřípadě poté se získané terciární hydroxyalkylxanthiny obecných vzorců Ib a lf,' které obsahují v poloze 1 popřípadě v poloze 7 atom vodíku/ uvádějí v reakci popřípadě v přítomnosti bázických činidel nebo ve formě svých solí; s alkylačními ěinidly obecného vzoroe IVand optionally thereafter the obtained tertiary hydroxyalkylxanthines of the formulas Ib and 1f, which contain a hydrogen atom at the 1-position or the 7-position, are reacted optionally in the presence of basic agents or in the form of their salts; with alkylating agents of the general formula IV

X - Q. (IV),’ ve kterémX - Q. (IV) '

X má shora uvedený význam; aX is as defined above; and

6 <2 znamená skupinu obecného vzorce Ia, skupinu R nebo skupinu R za vzniku trisubstituovaných sloučenin obecných vzorců Ic/ Id nebo Ie; přičemž ve shora uvedených sloučeninách mají symboly R , R , R , R a n shora uvedený význam.6 < 2 is a group of formula Ia, R or R to form trisubstituted compounds of formulas Ic / Id or Ie; wherein in the above compounds R, R, R, R and n are as defined above.

3-alkyIované mono- nebo dialkenylxanthiny obecného vzorce II, ve kterém R má shora uvedený význam a A a B znamenají dvě stejné nebo navzájem rozdílné skupiny obecného vzorce III nebo pouze jednu skupinu obecného vzorce III a v tomto případě znamená druhý sub5 6 6 stituont atom vodíku, nsbo skupinu R nebo skupinu R , přičemž R má stejný význam jako c3-alkylated mono- or dialkenylxanthines of the general formula II, in which R is as defined above and A and B represent two identical or different groups of the general formula III or only one group of the general formula III, in which case the second hydrogen, n or R or R, wherein R has the same meaning as c

R nebo znamená benzylovou skupinu nebo difenylmethylovou skupinu; které jsou potřebné jako výchozí látky, jsou bu3 známými sloučeninami nebo se dají připravovat například z 3-alkylxanthinů obecného vzorce II,' ve kterém A a B znamenají atomy vodíku; a sulfonyloxy- nebo halogenalkenů obecného vzorce VR or is benzyl or diphenylmethyl; which are required as starting materials, are either known compounds or can be prepared, for example, from the 3-alkylxanthines of the general formula II in which A and B are hydrogen atoms; and sulfonyloxy- or haloalkenes of formula V

Χ-(0Η2)π_1- = C - CHg (V) ve kterémΧ- (0 Η 2) π_ 1 - = C - CHg (V) in which

X, R a n mají shora uvedený význam (srov. například DE-OS 27 14 953).X, R and n are as defined above (cf., for example, DE-OS 27 14 953).

Adice vody na dvojnou vazbu OC- alkenylxanthinů obecného vzorce II, ve kterém R má shora uvedený význam,- a A a B znamenají dvě stejné nebo navzájem rozdílné skupiny obecného vzorce III nebo pouze jeden ze substituentů A a B znamená skupinu obecného vzorce III a v tomto případě znamená druhý substituent atom vodíku nebo skupinu R5 nebo skupinu R5, přičemž RS má stejný význam jako R5 nebo znamená benzylovou skupinu nsbo difenylmsthylovou skupinu,5 odpovídá Markovnikovovu pravidlu/ podle kterého vstupuje hydroxyCS 272 800 B2 skupina na atom uhliku s menším počtem atomů vodíku, za vzniku terciárních alkoholů; a. může se provádět například ve vodném roztoku nebo v suspenzi v přítomnosti silných kylěin, jako kyseliny sirové, kyseliny dusičné nebo kyseliny fosforečné. Používají se také halogenovodikovó kyseliny a sulfonové kyseliny, jako například trifluormethylsulfonová kyselina, iontoměničové pryskyřice v H+-cyklu, komplexy bortrifluoridu nebo štavelové kyselina a to jakožto katalyzátory. Výhodně se však pracuje v sirové kyselině, přičemž zpravidla postačuje koncentrace kyseliny sírové od 50 do 85 % a teploty od O °C do 10 °C. Podle okolnosti se může pracovat také při nižších nebo vyšších koncentracích kyseliny nebo/a při nižších nebo vyššich reakčních teplotách, V každém případě by vSak měla být reakčni teplota udržována pokud možno co nejníže, vzhledem k tomu, že při teplotách přibližně nad 60 °c lze pozorovat rušivou zpětnou dehydrataci na olefin.Addition of water to the double bond OC- alkenylxanthinů of formula II wherein R has the above meanings, - and A and B represent two identical or different groups of the formula III, or only one of A and B represents a group of formula III, and in this case, the second substituent is hydrogen or R 5 or R 5 , where R 5 has the same meaning as R 5 or is benzyl or diphenylmethyl, 5 corresponds to the Markovnikov rule according to which the hydroxyCS 272 800 B2 group enters the carbon atom s fewer hydrogen atoms to form tertiary alcohols; it can be carried out, for example, in an aqueous solution or suspension in the presence of strong acids, such as sulfuric acid, nitric acid or phosphoric acid. Hydrogen halides and sulfonic acids such as trifluoromethylsulfonic acid, ion exchange resins in the H + -cycle, boron trifluoride complexes or oxalic acid are also used as catalysts. Preferably, however, the reaction is carried out in sulfuric acid, with sulfuric acid concentrations of from 50 to 85% and temperatures of from 0 ° C to 10 ° C being generally sufficient. Depending on the circumstances, it is also possible to work at lower or higher acid concentrations and / or at lower or higher reaction temperatures. In any case, however, the reaction temperature should be kept as low as possible, observe disturbing back dehydration to olefin.

Také přídavek rozpouštědla, které je inertní vůči kyselinám, jako 1,4-dioxanu, benzenu nebo toluenu, ekýtá výhody. Vzhledem k tomu, že při hydrataci katalyzované kyselinami, zejména při použiti vyššich koncentrací kyseliny, mohou intermediárně vznikat estery, doporučuje se, přidat k reakčni směsi po působeni kyseliny za účelem hydrolýzy esteru velké množstvi vody za krátkodobého zahříváni nebo zpracovat reakčni směs za alkalických podmínek.The addition of an acid-inert solvent such as 1,4-dioxane, benzene or toluene also has advantages. Since acid-catalyzed hydration, especially when using higher acid concentrations, may give rise to esters, it is recommended to add large amounts of water to the reaction mixture after acid treatment to hydrolyze the ester under brief heating or to treat the reaction mixture under alkaline conditions.

Reduktivni odštěpeni beznylové skupiny a difenylmethylové skupiny ze sloučenin obecného vzorce Ie za vzniku postupem podle vynálezu vyráběných derivátů xanthinu obecného vzorce lf, které obsahuji v poloze 7 atom vodíku; se provádí za standardních podmínek; které byly vypracovány především v rámci techniky chráničích skupin při syntézách alkaloidů a paptidů, takže lze předpokládat jejich všeobecnou známost. Vedle chemické redukce zejména v připadě benzylderivátů sodíkem v kapalném amoniaku (srov. Houben-Weyl,‘ sv. XI/1 (1957), str. 974 - 975) přichází v úvahu výhodně eliminace obou shora uvedených aralkylových skupin katalytickou hydrogenolýzou za přítomnosti katalyzátorů na bázi ušlechtilých, kovů'(srov. Houben-Weyl, 3V. XI/1 (1957); str. 988-971 a sv, IV/1 c, část 1 (1980), str. 400 - 404). Oako reakčni prostředí přitom slouži obvykle nižší alkohol (popřípadě za přídavku mravenčí kyseliny nsbo také amoniaku), aprotické rozpouštědlo, jako dimesthylformamid nebo zejména ledová kyselina octová? použivat se však mohou také směsi s'vodou. Vhodnými hydrogenačnimi katalyzátory jsou zejména paladiová čerň a paladium na aktivním uhli nebo síranu barnatém, zatimco jiné ušlechtilé kovy,1 jako platina, rhodium a ruthenium mají často sklon k vedlejším reakcím vzhledem ke konkurenční hydrogenaci jádra, a jsou tudíž použitelné pouze za určitých podmínek. Hydrogenolýza se provádí účelně při teplotách mezi 20 °C a 100 °C a při atmosférickém tlaku nebo výhodně při mirně zvýšeném tlaku až do asi 1,0 MPa, přičemž jsou zpravidla nutné reakčni doby od několika minut až do několika hodin.Reductive cleavage of the beznyl group and the diphenylmethyl group from the compounds of formula (Ie) to produce xanthine derivatives of formula (1f) which contain a hydrogen atom at the 7-position; is carried out under standard conditions; which have been developed primarily in the context of the technique of protecting groups in the synthesis of alkaloids and peptides, so that they can be assumed to be widely known. In addition to chemical reduction, especially in the case of benzyl derivatives with sodium in liquid ammonia (cf. Houben-Weyl, Vol. XI / 1 (1957), pp. 974-975), the elimination of both of the above aralkyl groups by catalytic hydrogenolysis in the presence of noble metal base (cf. Houben-Weyl, 3V. XI / 1 (1957); pp. 988-971 and vol. IV / 1c, part 1 (1980), pp. 400-404). The oak reaction medium is usually a lower alcohol (optionally with addition of formic acid or ammonia), an aprotic solvent such as dimethylformamide or, in particular, glacial acetic acid? However, mixtures with water may also be used. Suitable hydrogenation catalysts are, in particular, palladium black and palladium on activated charcoal or barium sulfate, while other precious metals such as platinum 1, rhodium and ruthenium frequently have a tendency toward side reactions because of the competitive hydrogenation of the nucleus, and are therefore only applicable under certain conditions. The hydrogenolysis is conveniently carried out at temperatures between 20 ° C and 100 ° C and at atmospheric pressure or preferably at slightly elevated pressure up to about 10 bar, reaction times of from several minutes to several hours being generally required.

1,3,7-trisubstituované xanthiny obecného vzorce Ie,’ které obsahují alkoxymethylovou skupinu nebo alkoxyalkylaxymethylovou skupinu v poloze substituentu R , představuji Ο,Ν-acetaly. Vzhledem k tomu se dají jejich substituenty v poloze 7 odštěpit za obvyklých podmínek kyselou hydrolýzou (srov. Houben-Weyl, sv. VI/1 b (1984), str. 741 až 745); přičemž se rovněž tvoři 7H-deriváty obecného vzorce lf.The 1,3,7-trisubstituted xanthines of the formula Ie which contain an alkoxymethyl group or an alkoxyalkylaxymethyl group in the R-position are představ, Ν-acetals. Accordingly, their substituents at the 7-position can be cleaved under normal conditions by acid hydrolysis (cf. Houben-Weyl, Vol. VI / 1b (1984), pp. 741-745); wherein 7H-derivatives of the general formula 1f are also formed.

Výhodnými, hydrolyticky eliminovatelnými skupinami jsou například methoxy-;’ ethoxya propoxymethylová skupina; jakož i methoxyethoxymethylová skupina a ethoxyethoxymethylovó skupina. Reakce se provádí výhodně za zahříváni ve zředěných minerálních kyselinách, jako je chlorovodíková kyselina nebo sírová kyselina, popřípadě za přídavku ledové kyseliny octové, dioxanu, tetrahydrofuranu nebo nižšího alkoholu jako pomocných rozpouštědel. V úvahu přicházejí současně také chloristó kyselina nebo organické kyseliny, jako trifluoroctová kyselina; mravenči kyselina a octová kyselina, spolu s katalytickým množstvím minerálních kyselin. Zejména alkoxyalkoxymethylderiváty se dají štěpit také pomoci Lewisových kyselin; jako je bromid zinečnatý a chlorid titaničitý, v bezvodém prostředí, výhodně v dichlormethanu nebo chloroformu, přičemž se intermediárně vznikající 7-brommethyl- nebo 7-bromzinek-deriváty samovolně hydrolyzují v souvislosti se zpracováním vePreferred hydrolytically eliminable groups are, for example, methoxy- ethoxy and propoxymethyl; as well as methoxyethoxymethyl and ethoxyethoxymethyl. The reaction is preferably carried out with heating in dilute mineral acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid, optionally with the addition of glacial acetic acid, dioxane, tetrahydrofuran or a lower alcohol as co-solvents. Also suitable are perchloric acid or organic acids, such as trifluoroacetic acid; formic acid and acetic acid, together with a catalytic amount of mineral acids. Particularly alkoxyalkoxymethyl derivatives can also be cleaved with Lewis acids; such as zinc bromide and titanium tetrachloride, in an anhydrous medium, preferably in dichloromethane or chloroform, wherein the intermediate 7-bromomethyl or 7-bromosine derivatives formed are hydrolyzed spontaneously in connection with the

CS 272 300 B2 vodném prostředí. Při štěpení v roztoku,' který obsahuje minerální kyselinu, je třeba volit reakčni teplotu tak, aby nedocházelo ke znatelné dehydratací terciární hydroxyalkylové skupiny v poloze 1. Reakčpi teplota má tudiž být zpravidla pod hranici 100 °C.CS 272 300 B2. When cleaving in a mineral acid-containing solution, the reaction temperature must be chosen so that there is no appreciable dehydration of the tertiary hydroxyalkyl group at the 1-position. The reaction temperature should therefore generally be below 100 ° C.

Reakce disubstituovaných derivátů xynthinu obecného vzorce IX s příslušnými alkylačnimi činidly obecného vzorce IV se provádí obvykle v ředidle nebo v rozpouštědle; které je inertní vůči reakčním složkám. Oako takové přicházejí v úvahu především dipolárni, aprotická rozpouštědla/ například formamid; dimethylformamid; dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, tetramethylmočovina, hexamathyltriamid fosforečné kyseliny, dimethylsulf oxid, aceton nebo butanonj používat se však mohou také alkoholy, jako methanol, ethylenglykol a jeho mono- popřípadě dialkylethery,’ přičemž alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku; a obě společně mají však nejvýše 5 atomů uhliku/ ethanol, propanol, isopropy lalkohol a různé butylalkoholy; uhlovodíky; jako benzen, toluen, nebo xyleny; halogenované uhlovodíky, jako diehlormethan nebo chloroform; pyridin, jakož i směsi uvedených rozpouštědel nebo směsi s vodou.The reaction of the disubstituted xynthin derivatives of formula (IX) with the corresponding alkylating agents of formula (IV) is generally carried out in a diluent or solvent; which is inert to the reactants. Oako such are in particular dipolar, aprotic solvents / for example formamide; dimethylformamide; dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, tetramethylurea, hexamethylphosphoric triamide, dimethylsulfoxide, acetone or butanone, however, alcohols such as methanol, ethylene glycol and its mono- or dialkyl ethers thereof may also be used, the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; and both together have, however, no more than 5 carbon / ethanol atoms, propanol, isopropyl alcohol and various butyl alcohols; hydrocarbons; such as benzene, toluene, or xylenes; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or chloroform; pyridine, as well as mixtures of said solvents or mixtures with water.

Alkylačni reakce se účelně provádějí v přítomnosti bázického kondenzačního činidla. Pro tyto účely jsou vhodné například hydroxidy; uhličitany/ hydridy a alkoxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin/ jakož i organické báze, jako trialkylaminy, například triethylamin nebo tributylamin, kvarterní amoniumhydroxidy nebo fosfoniumhydroxidy a zesítěné pryskyřice s fixovanými/ popřípadě substituovanými amoniovými nebo fosfoniovými skupinami. Deriváty xanthinu se mohou však také používat bezprostředně ve formě svých zvláště vyrobených soli; například ve formě soli s alkalickými kovy, soli s kovy alkalických zemin nebo ve formě popřípadě substituovaných amoniových nebo fosfoniových solí; pro uvedenou alkylačni reakci. Dále se mono- a disubstituované deriváty xanthinu dají pohodlně alkylovat jak za přítomnosti shora uvedených anorganických kondenzačních činidel, tak i ve formě svých soli s alkalickými kovy nebo ve formě soli s kovy alkalických zemin, za současného použiti tzv. katalyzátorů fázového přenosu,’ například terciárních aminů, kvarterních amoniových nebo fosfoniových solí nebo také crown-etherů, výhodně ve dvoufázovém systému za podmínek katalýzy fázového přenosu. Vhodnými/ většinou komerčně dosažitelnými katalyzátory fázového, přenosu jsou kromě jiných tetraalkylamoniové a tetraalkylfosfoníové soli s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylových zbytcích, msthyltrioktylamoniové soli, methyltrioktylfosfoníové soli, methyl-trialkylamoniové soli s 1 až 4 atomy uhliku v alkylech, myristyl-trialkylamoniové soli s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylechj fenyltrialkylamoniové soli s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech a banzyltrialkylamoniové soli s 1 až 4 atomy uhliku v alkylech; dále cetyltrimethylamoniové soli, jakož i alkyltrifenylfosfoniové soli s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části a benzyltrifenylfosfoniové soli, přičemž se jako účinnější ukazují zpravidla ty sloučeniny, které mají větši a symetrický kationt.The alkylation reactions are conveniently carried out in the presence of a basic condensing agent. Suitable for this purpose are, for example, hydroxides; alkali and alkaline earth metal carbonates (hydrides and alkoxides) as well as organic bases such as trialkylamines, for example triethylamine or tributylamine, quaternary ammonium hydroxides or phosphonium hydroxides and crosslinked resins with fixed / optionally substituted ammonium or phosphonium groups. However, the xanthine derivatives may also be used immediately in the form of their specially prepared salts; for example in the form of an alkali metal salt, an alkaline earth metal salt, or in the form of optionally substituted ammonium or phosphonium salts; for said alkylation reaction. Further, the mono- and disubstituted xanthine derivatives can be conveniently alkylated in the presence of the above inorganic condensation agents as well as in the form of their alkali metal or alkaline earth metal salt, while using so-called phase transfer catalysts, e.g. amines, quaternary ammonium or phosphonium salts, or else crown ethers, preferably in a two-phase system under phase transfer catalysis conditions. Suitable / mostly commercially available phase transfer catalysts include, but are not limited to, tetraalkylammonium and tetraalkylphosphonium salts of 1 to 4 carbon atoms in the alkyl radicals, methyltrioctylphosphonium salts, methyltrioctylphosphonium salts, methyl-trialkylammonium salts of 1 to 4 carbon atoms in alkyls, myristyl (C 1 -C 4) alkyl (C 1 -C 4) alkyltralkylammonium salts and (C 1 -C 4) banzyltrialkylammonium (C 1 -C 4) alkyl; furthermore, cetyltrimethylammonium salts as well as alkyltriphenylphosphonium salts of 1 to 12 carbon atoms in the alkyl moiety and benzyltriphenylphosphonium salts, with those compounds having a larger and symmetric cation generally proving to be more effective.

Při zavádění skupin vzorce la, jakož i skupin R a R podle shora uvedených postupů, se pracuje obecně při reakčni teplotě mezi O °C a teplotou varu právě používaného reakčního prostředí, výhodně při teplotách mezi 20 °C a 130 °C; popřípadě při zvýšeném nebo sníženém tlaku, avšak obvykle při atmosférickém tlaku, přičemž reakčni doba může činit méně než jednu hodinu nebo až několik hodin.The introduction of the groups of the formula Ia as well as the groups R and R according to the above-mentioned processes is generally carried out at a reaction temperature between 0 ° C and the boiling point of the reaction medium in use, preferably at temperatures between 20 ° C and 130 ° C; optionally at elevated or reduced pressure, but usually at atmospheric pressure, the reaction time may be less than one hour or up to several hours.

33

Ve sloučeninách, ve kterých jeden ze substituentů R a R znamená dihydroxyalkylovou skupinu, se dá dihydroxyalkylová skupina vystavět popřipadě zavést obvyklými metodami, jak popsáno například v EP-OS 75 850,In compounds in which one of the substituents R and R is a dihydroxyalkyl group, the dihydroxyalkyl group can be built or introduced by conventional methods, as described, for example, in EP-OS 75 850,

Terciární hydroxyalkylxanthiny obecného vzorce I mohou obsahovat v závislosti na délce řetězce alkylu R4 (alespoň 2 atomy uhliku) nebo/a na struktuře substituentu R5 (například 2-hydroxypropylová skupina) jeden nebo dva asymetrické atomy uhlíku a jsou tudiž přítomny ve. stereoisomernich formách. Vynález se týká tudíž jak čistých stereoisomerních sloučenin tak i jejich směsi.The tertiary hydroxyalkylxanthines of formula (I) may contain one or two asymmetric carbon atoms depending on the chain length of the alkyl R 4 (at least 2 carbon atoms) and / or the structure of the substituent R 5 (e.g. 2-hydroxypropyl) and are therefore present. stereoisomeric forms. The invention therefore relates to both pure stereoisomeric compounds and mixtures thereof.

Deriváty xanthinu obecného vzorce I vyráběné postupem podle vynálezu se hodí na základě svých cenných farmakologických vlastnosti a příznivých mstabolických vlastnosti,The xanthine derivatives of the formula (I) according to the invention are suitable on account of their valuable pharmacological properties and favorable metabolic properties,

CS 272 800 B2 například vůči polyfunkčním mikrosomálnim oxidázám jater,1 vynikajícím způsobem pro použití jakožto účinné látky léčiv, zejména takových, které umožňuji účinnější profylaktickou a kurativni léčbu onemocněni podminěnýcn poruchami periferního a cerebrálního prokrvení, jako periferního arteriálního uzávěru a tak představuji obohaceni v oblasti léčiv, Tyto sloučeniny se mohou aplikovat samotné, například ve formě mikrokapsli, ve vzájemných směsich nebo v kombinaci s vhodnými nosnými látkami.CS 272 800 B2, for example, against polyfunctional microsomal liver oxidases, 1 in an excellent manner for use as an active ingredient of medicaments, in particular those which allow for more effective prophylactic and curative treatment of peripheral and cerebral perfusion disorders such as peripheral arterial occlusion. These compounds may be administered alone, for example in the form of microcapsules, in admixture with each other or in combination with suitable carriers.

Předložený vynález so tudíž rovněž týká léčiv, které obsahují jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I.Accordingly, the present invention also relates to medicaments which contain at least one compound of the formula I as active substance.

Léčiva podle vynálezu se aplikuji obecně orálně nebo parenterálně, i když principiálně je možná i aplikace rektální.The medicaments of the invention are generally administered orally or parenterally, although in principle rectal administration is also possible.

Vhodnými pevnými nebo kapalnými galenickými připravky jsou například granuláty, prášky, tablety, dražé, (mikro)kapsle, čípky, sirupy,' emulze,' suspenze,' aerosoly, kapky nebo injekčně aplikovatelné roztoky ve formě ampulí jakož i přípravky s protrahovaným odevzdáním účinné látky,' při jejichž výrobě se obvykle používá pomocných látek; jako nosných látek, látek umožňujících rozpad, pojidel, povlakových prostředků; botnadsl; lubrikátorů a mazadel, chuf upravujících prostředků, sladidel nebo pomocných rozpouštědel. Často používanými pomocnými látkami jsou například uhličitan hořečnatý, oxid titaničitý, mléčný cukr, mannitol a dalši cukry, mastek, mléčné bílkoviny, želatina, škrob, vitaminy, celulosa a jeji deriváty, živočišné a rostlinné oleje, polyethylenglykoly a rozpouštědla, jako například sterilní voda, alkoholy,' glycerin a vicamocnó alkoholy.Suitable solid or liquid galenic preparations are, for example, granules, powders, tablets, dragees, (micro) capsules, suppositories, syrups, 'emulsions,' suspensions, 'aerosols, drops or injectable solutions in the form of ampoules, as well as sustained-release formulations. "whose manufacture usually involves excipients; as carriers, disintegrants, binders, coating agents; botnadsl; lubricants and lubricants, flavorants, sweeteners or cosolvents. Frequently used excipients are, for example, magnesium carbonate, titanium dioxide, milk sugar, mannitol and other sugars, talc, milk proteins, gelatin, starch, vitamins, cellulose and its derivatives, animal and vegetable oils, polyethylene glycols and solvents such as sterile water, alcohols, glycerin and vicocarboxylic alcohols.

Výhodně se farmaceutické přípravky vyrábějí a aplikuji ve formě jednotkových dávek, přičemž každá jednotka obsahuje jako účinnou složku určitou dávku sloučeniny obočného vzorce I. U pevných jednotek dávkování, jako jsou tablety, kapsle a čípky,' může tato dávka činit až 1000 mg, výhodně však 100 až 600 mg, a u injekčních roztoků ve formě ampuli činí tato dávka až 300 mg; výhodně však činí 20 až 200 mg.Preferably, the pharmaceutical compositions are prepared and administered in unit dosage form, each unit containing as an active ingredient a dose of the compound of Formula I. For solid dosage units such as tablets, capsules and suppositories, this dosage may be up to 1000 mg, but preferably 100 to 600 mg, and for injection solutions in ampoule form, up to 300 mg; however, it is preferably 20 to 200 mg.

Pro léčeni dospělých pacientů jsou - vždy podle účinnosti slouěenin Obecného vzorce I - indikovány lidem denní dávky od 100 do 2000 mg účinné látky, výhodně 300 až 900 mg, při orální aplikaci 10 až 500 mg, výhodně 20 az 200 mg, při intravenosni aplikaci. Podle okolnosti 3e však mohou aplikovat také vyšší nebo nižši dávky denně. Aplikace denní dávky se může provádět jak jednorázovým podáním ve formě jediné dávkovači jednotky nebo taká formou několika menších dávkovačích jednotek, jakož i několikanásobným podáním rozdělené dávky v určitých intervalech.For the treatment of adult patients, depending on the efficacy of the compounds of formula I, daily doses of from 100 to 2000 mg of active ingredient, preferably 300 to 900 mg, for oral administration of 10 to 500 mg, preferably 20 to 200 mg, for intravenous administration are indicated to humans. However, depending on circumstance 3e, they may also administer higher or lower doses daily. The daily dose can be administered either as a single administration in the form of a single dosage unit or in the form of several smaller dosage units, as well as multiple administration of a divided dose at certain intervals.

Konečně se mohou deriváty xánthinu obecného vzorce I při výrobě shora uvedených galenických přípravků kombinovat také spolu s dalšími vhodnými účinnými látkami, jako jsou například antitrombotika, antihyperlipidomika, analgotika, sedativa,' antidepro3iva, antianginosní prostředky, kardiotonika, antiarytmika, diuretika,' antihypertensiva včetně blokátorů kalciovým kanálem, náhrady plasmy, jakož i dalši vasoterapeutika.Finally, the xanthine derivatives of the formula I can also be combined with other suitable active ingredients, such as, for example, antithrombotics, antihyperlipidomics, analgesics, sedatives, antidepressants, antianginal agents, cardiotonics, antiarrhythmics, diuretics, including antihypertensives. calcium channel, plasma replacement, as well as other vasotherapeutics.

Struktura všech dále uváděných sloučenin byla potvrzena elementární analýzou, jakož i hodnotami IČ spektra a '‘H-NMR spektra. Sloučeniny vyrobené podle následujících příkladů, jakož i analogickým způsobem vyrobené sloučeniny, jsou shrnuty v tabulce I.The structure of all the compounds listed below was confirmed by elemental analysis as well as IR and 1 H-NMR spectra. The compounds prepared according to the following examples, as well as the compounds produced in an analogous manner, are summarized in Table I.

V dáls uváděných přikladech se etherem rozumí vždy diethylether a vakuum nebo nižším tlakem se rozumí vakuum nebo nižší tlak, které jsou dosahovány za použiti vodní vývěvy.In the following examples, ether is understood to mean diethyl ether and vacuum or lower pressure is to be understood by vacuum or lower pressure, which is achieved by using a water pump.

Přiklad 1 l-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3,7-dimathylxanthin (sloučenina č. 14)Example 11 1- (5-hydroxy-5-methylhexyl) -3,7-dimathylxanthine (Compound No. 14)

a) 3;7-dimethyl-l-(5-methyl-4-hexenyl)xanthin(a) 3,7-dimethyl-1- (5-methyl-4-hexenyl) xanthine

CS 272 800 82CS 272 800 82

3,0 g (0,05 mol) 3/7-dimethylxanthinu, 8,0 g (0,06 mol) l-chlor-5-methyl-4-hexenu a 8,3 g (o,'05 mol) uhličitanu draselného se míchá 22 hodin při teplotě 110 °C ve 200 ml dimethylformamidu.3.0 g (0.05 mol) of 3/7-dimethylxanthine, 8.0 g (0.06 mol) of 1-chloro-5-methyl-4-hexene and 8.3 g (0.05 mol) of carbonate The reaction mixture was stirred at 110 ° C for 22 hours in 200 ml of DMF.

Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se ke zbytku přidá 100 ml IN roztoku hydroxidu sodného a reakčni směs se důkladné extrahuje dichlormethanem. Extrakt se znovu extrahuje zředěným roztokem hydroxidu sodného,· promyje se vodou do neutrální reakce, vysuši se, odpaři se za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z diisopropyletheru.After removal of the solvent under reduced pressure, 100 ml of 1N sodium hydroxide solution were added to the residue, and the reaction mixture was extracted thoroughly with dichloromethane. The extract is extracted again with dilute sodium hydroxide solution, washed with water until neutral, dried, evaporated under reduced pressure and the residue recrystallized from diisopropyl ether.

Výtěžek: 10,1 g (73,1 % teorie) teplota tání: 73 až 75 °CYield: 10.1 g (73.1% of theory);

Analýza pro:Analysis for:

^14Η20^4θ2 (molekulová hmotnost = 276,3) vypočteno 50,85 % C, 7,30 % H/ 20,27 % Nj nalezeno 60,50 % C, 7,24 % H, 20,32 % N.14 ^ 20 ^ Η 4θ2 (MW = 276.3) calculated 50.85% C, 7.30% H / Nj 20.27% Found 60.50% C, 7.24% H, 20.32% N .

b) l-(5-hydroxy-5-methylhexyi)-3,7-dimethylxanthinb) 1- (5-hydroxy-5-methylhexyl) -3,7-dimethylxanthine

H3c - c OHH 3 c-c OH

CH,CH,

Roztok 3,5 g (0,034 mol) xanthinů ze stupně a) v 50 ml dioxanu a 50 ml 50% kyselina sírové se michá 24 hodin při teplotě 10 °C. Potom se reakčni Směs Zaikalizuje za chlazeni ledem 2N roztokem hydroxidu sodného a produkt se pečlivě extrahuje dichlormethanem. uxcblormethanový extrakt se postupně promyje IN roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuši se a odpaři se za sníženého tlaku. Zbytek se múze čistit překrystalováním zo směsi diisopropyletheru a isopropylalkoholu.A solution of 3.5 g (0.034 mol) of the xanthines from step a) in 50 ml of dioxane and 50 ml of 50% sulfuric acid was stirred at 10 ° C for 24 hours. The reaction mixture was then made alkaline under ice-cooling with 2N sodium hydroxide solution and the product was carefully extracted with dichloromethane. The hexafluoromethane extract was washed successively with 1N sodium hydroxide solution and water, dried and evaporated under reduced pressure. The residue can be purified by recrystallization from a mixture of diisopropyl ether and isopropyl alcohol.

Výtěžek: 7,8 g (77,9 % teorie)Yield: 7.8 g (77.9% of theory).

Teplota tání: 120 až 121 QCMelting point: 120 to 121 Q C

Analýza pro C14H22N4°3 (molekulová hmotnost - 294/4) vypočteno 57,13 % C, 7,53 % H, 19,03 % N;For C 14 H 22 N 4 ° 3 (molecular weight - 294/4) calculated C 57.13%, H 7.53%, N 19.03%;

nalezeno 57,21 % C, 7,74 % H, 18,78 % N.Found: C, 57.21; H, 7.74; N, 18.78.

Alternativně se může sloučenina uvedené v názvu připravit Z xanthinů č. 6 (srov. přiklad 9) a methylačního činidla analogickým postupem jako je popsán ve stupni a).Alternatively, the title compound can be prepared from xanthines # 6 (cf. Example 9) and a methylating agent in an analogous manner to that described in step a).

CS 272 300 B2CS 272 300 B2

Příklad 2Example 2

3-ethyl-l-(6-hydroxy-6-methylhoptyl)-7-methylxanthin (sloučenina č. 13)3-ethyl-1- (6-hydroxy-6-methylhoptyl) -7-methylxanthine (Compound No. 13)

30,4 g (0,1 mol) 3-ethyl-7-methyl-l-(6-methyl-5-heptenyl)xanthinu (vyrobeného analogicky jako v přikladu la) so nochá reagovat vždy vo 150 ml dioxanu a 50% kyselině sírové odpovídajícím způsobem jako v přikladu lb), a poté se reakční směs zpracujo, přičemž se ziská olejovitý produkt, který po delším stáni prokrystalujo a překrystaluje se z diisopropyletheru.30.4 g (0.1 mol) of 3-ethyl-7-methyl-1- (6-methyl-5-heptenyl) xanthine (prepared analogously to Example 1a) are allowed to react in 150 ml of dioxane and 50% acid each time. The reaction mixture is worked up to obtain an oily product which, after a long standing, crystallizes and recrystallizes from diisopropyl ether.

Výtěžek: 25,7 g (79,/ % teorio)Yield: 25.7 g (79% theoretical)

Teplota táni: 8S až 87 °CMelting point: 8S to 87 ° C

Analýza pro: C]_gH26N4°3 (m°lskul°vá hmotnost 322,4) vypočteno 59,81 % C,’ 8,13 % H, 17,38 % N;Analysis for C] _G H 26 N 4 O3 (m ° l s to l u ° and the mass 322.4) calculated 59.81% C '8.13% H, 17.38% N;

nalezeno 59,'68 % c; 8,'16 % H/ 17,54 % N.found 59.68% c; 8. 16% H / 17.54% N.

Přiklad 3 l-(4-hydroxy-4-methyipentyi)-3-methyl-7-propylxanthin (sloučenina č. 12)Example 3 1- (4-hydroxy-4-methylpentyl) -3-methyl-7-propylxanthine (Compound No. 12)

Po reakci 29,O g (0,1 mol) 3-methyi-i-(4-methyi-3-pentenyl)-7-propylxanthinu vždy ve 150 ml dioxanu a 50% kyseliny sírové a po zpracování reakční směsi analogickým způsobem jako je popsán v přikladu lb se získá 26,3 g surového produktu (85,3 % teorie), který se dá čistit překrystalováním z diisopropyletheru za přídavku malého množství ethyiacetótu při teplotě varu.After the reaction of 29.0 g (0.1 mol) of 3-methyl-1- (4-methyl-3-pentenyl) -7-propylxanthine in 150 ml of dioxane and 50% sulfuric acid each and after working up the reaction mixture in an analogous manner to as described in Example 1b, 26.3 g of crude product (85.3% of theory) are obtained, which can be purified by recrystallization from diisopropyl ether with the addition of a small amount of ethyl acetate at boiling point.

Výtěžek: 23,''4 g (75,9 % teorio)Yield: 23.4 g (75.9% of theory)

Teplota tání: 96 až 98 °CMelting point: 96-98 ° C

Analýza pro: ci5H24N4°3 (molekulové hmotnost 308,4) vypočteno 58 [42 % C, 7,84 % H; 18,17 % N;Analysis for C 24 H i5 N4 O3 (molecular weight 308.4) calculated 58 [42% C, 7.84% H; 18.17% N;

nalezeno 58,'49 % c,' 7,82 % H, 18,Ί9 % n.found 58, 49% c, 7.82% H, 18.99%.

Přiklad 4 /-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthin (sloučenina č. 1)Example 4 N- (5-hydroxy-5-methylhexyl) -3-methylxanthine (Compound No. 1)

CS 272 800 B2CS 272 800 B2

Směs 26,2 g (0,1 mol) 3-methy1-7-(5-methyl-4-hexenyl)xanthinu va 300 ml dioxanu a 300 ml 5U/j kyseliny sirové se po 24-hodinovém mícháni při teplotě 30 °0 zneutralizuje za chlazeni ledem 2N vodným roztokem hydroxidu sodného,' poté se za sníženého tlaku odpaří a vzniklý zbytek se vyjme 1 litrem horkého 1M vodného roztoku hydroxidu sodného. Horký roztok se zfiltruje a po ochlazení na teplotu místnosti se k němu za mícháni přikape 6N roztok kyseliny chlorovodíkové až k dosazení hodnoty pH 9. Sraženina se odfiltruje, promyje se do neutrální reakce a vysuší se za sníženého tlaku.A mixture of 26.2 g (0.1 mol) of 3-methyl-7- (5-methyl-4-hexenyl) xanthine in 300 ml of dioxane and 300 ml of 5U / l sulfuric acid is stirred at 30 ° C for 24 hours. The mixture was neutralized with ice-cold 2N aqueous sodium hydroxide solution, evaporated under reduced pressure and the residue was taken up in 1 l of hot 1M aqueous sodium hydroxide solution. The hot solution is filtered and, after cooling to room temperature, a 6N hydrochloric acid solution is added dropwise with stirring to pH 9. The precipitate is filtered off, washed neutral and dried under reduced pressure.

Výtěžek: 19,6 g (69,9 % teorie)Yield: 19.6 g (69.9% of theory)

Teplota tání: 228 - 230 °C Analýza pro (molekulová hmotnost 280/3) vypočteno 55,70 % C, 7,19 % H, 19,99 % Ns nalezeno 55,50 % C, 7,31 % H, 19,92 % N.Melting point: 228-230 DEG C. Analysis of the A (MW 280/3) calculated 55.70% C, 7.19% H, 19.99% N S Found 55.50% C, 7.31% H, 19 , 92% N.

Příklad 5 l,7-bis-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthin (sloučenina č, 2)Example 5 1,7-bis- (5-hydroxy-5-methylhexyl) -3-methylxanthine (Compound No. 2)

Směs 14 g (0,05 mol) 7-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthinu (příklad 4)/ 6,2 g (0,054 mol) l-chlor-5-hydroxy-5-methylhexanu a 7,5 g (0/054 mol) uhličitanu draselného ve 300 ml dimethylformamidu se míchá 18 hodin při teplotě 110 °C/ poté se reakčni směs za horka zfiltruje a filtrát se za sníženého tlaku zahusti. Zbytek se vyjme chloroformem, promyje se nejprve zředěným roztokem hydroxidu sodného a potom vodou do neutrální reakce,' vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku.A mixture of 14 g (0.05 mol) of 7- (5-hydroxy-5-methylhexyl) -3-methylxanthine (Example 4) / 6.2 g (0.054 mol) of 1-chloro-5-hydroxy-5-methylhexane and 7 0.5 g (0/054 mol) of potassium carbonate in 300 ml of dimethylformamide was stirred at 110 DEG C. for 18 hours. The reaction mixture was filtered while hot and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in chloroform, washed first with dilute sodium hydroxide solution and then with water until neutral, dried over sodium sulfate and the solvent is distilled off under reduced pressure.

Surový produkt se dá výhodně filtrací přes sloupec silikagelu za použití rozpouštědlového systému tvořeného směsi chloroformu a methanolu v poměru 10 : 1 a následujícím rozmícháním v diisopropyletheru převést na analyticky čistou látku.Preferably, the crude product can be converted to an analytically pure material by filtration through a silica gel column using a 10: 1 mixture of chloroform and methanol followed by stirring in diisopropyl ether.

Výtěžek: 14,9 g (75,5 % teorie)Yield: 14.9 g (75.5% of theory)

Teplota táni: 93 až 95 °cMelting point: 93-95 ° C

Analýza pro C20 H34W4°4 (molekulová hmotnost 394/5) vypočteno 60,89 % C, 8/59 % H; 14/20 % N;For C 20 H 34 W 4 ° 4 (MW 394/5) calculated 60.89% C, 8/59% H; 14/20% N;

CS 272 000 B2 nalezeno 60/89 % C,‘ 8/98 % H/ 14,17 % N,CS 272 000 B2 found 60/89% C, ‘8/98% H / 14.17% N,

Sloučenina uvedená v názvu se dá vyrobit také z l/7-bis-(5-methyl-4-haxenyl)-3-methylxanthinu dvojnásobnou adici vody analogickým způsobem jako v příkladu lb).The title compound can also be prepared from 1- (7-bis- (5-methyl-4-haxenyl) -3-methylxanthine) by double addition of water in an analogous manner to Example 1b).

Příklad 6Example 6

7-(5-hydroxy-5-methylhoxyl)-3-mothyl-1-propylxanthin (sloučenina č. 3)7- (5-hydroxy-5-methylhoxyl) -3-methyl-1-propylxanthine (Compound No. 3)

g (0,14 mol) 7-(5~hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthinu (přiklad 4) se zahřívá spálu s 18,5 g (0/15 mol) 1-brompropanu a 20,7 g (0,15 mol) uhličitanu draselného ve 300 ml dimethylformamidu za micháni po dobu 8 hodin na teplotu 130 °C. Po ochlazení a zahuštěni za sníženého tlaku se přidá zředěný roztok hydroxidu sodného a potom so směs pečlivě extrahuje chloroformem. Organická fáze skýtá po promytí vodou do neutrální reakce, vysušení síranem sodným a odpařeni za sníženého tlaku olejovitý surový produkt, který se nsjjednodušeji čisti filtrací přes sloupec silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 25 : 1 jako elučního činidla a rozmícháním v diisopropylstheru.g (0.14 mol) of 7- (5-hydroxy-5-methylhexyl) -3-methylxanthine (Example 4) was heated with 18.5 g (0/15 mol) of 1-bromopropane and 20.7 g (0) (15 mol) of potassium carbonate in 300 ml of dimethylformamide under stirring for 8 hours at 130 ° C. After cooling and concentration under reduced pressure, dilute sodium hydroxide solution was added and then the mixture was carefully extracted with chloroform. The organic phase is washed with water until neutral, dried over sodium sulphate and evaporated under reduced pressure to an oily crude product which is most easily purified by filtration through a silica gel column using chloroform / methanol (25: 1) as eluent and stirring in diisopropyl ether.

Výtěžek: 36,5 g (80,9 % teorie)Yield: 36.5 g (80.9% of theory)

Teplota tání: 59 až 60 °CMelting point: 59-60 ° C

Analýza pro c]_gH26N403 (molekulová hmotnost » 322/4) vypočteno 59/61 % C, 8,13 % H, 17,38 % Nj nalezeno 59,43 % C, 8,01 % H, 17,29 % N.Analysis for C] _G H 26 N 3 0 4 (MW »322/4) 59/61 Calculated% C, 8.13% H, 17.38% Found 59.43 Nj% C, 8.01% H, 17.29% N.

Přiklad 7Example 7

7-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-1,3-dimethylxanthin (sloučenina č. 4)7- (5-hydroxy-5-methylhexyl) -1,3-dimethylxanthine (Compound No. 4)

CHCH

CS 272 800 B2CS 272 800 B2

Z 27,6 g (0,1 mol) l;3-dimethyl-7-(5-methyl-4-hexenyl)xanthínu se hydratací katalyzovanou kyselinou analogickým způsobem jako ja popsána v přikladu lb) a překrystalovánim získaného surového produktu za směsi isopropylalkOholu a etheru získá čistá sloučenina uvedená v názvu o výtěžku 23,6 g (80,2 % teorie)·From 27.6 g (0.1 mol) of 1,3-dimethyl-7- (5-methyl-4-hexenyl) xanthine with acid-catalyzed hydration analogous to that described in Example 1b) and recrystallization of the crude product obtained using isopropyl alcohol. and ether gives the pure title compound in a yield of 23.6 g (80.2% of theory).

Teplota tání; 10S až 107 QCMelting point; 10S to 107 Q C

Analýza pro C]4H22N4°3 (molekulová hmotnost 294,36) vypočteno 57,13 % C, 7/53 % H/ 19,03 % Ní nalezeno 57,39 % C, 7,67 % H/ 19,28 % N.Analysis for C 14 H 22 N 4 ° 3 (MW 294.36) calculated C 57.13%, 7/53% H / 19.03%. Found: C 57.39, H 7.67%. , 28% N.

Příklad 8Example 8

7-ethaxymothyl-l~(5-hydroxy-5-methylhaxyl)-3-methylxanthin (sloučenina č. 5)7-Ethaxymothyl-1- (5-hydroxy-5-methylhaxyl) -3-methylxanthine (Compound No. 5)

a) 7-athoxymethyl-3-methylxanthin(a) 7-methoxymethyl-3-methylxanthine

a·,) a ethoxymethylchloridaai:and ethoxymethyl chloride:

g (0,5 mol) 3-methylxanthinu sa za horka rozpustí v roztoku 20 g (0/5 mol) hydroxidu sodného ve 400 ml vody. Pa filtraci se reakčni emés zahustí ve vakuu/ přadestilujs se několikrát s methanolem a sodná sůl se vysuší ve vysokém vakuu.g (0.5 mol) of 3-methylxanthine is dissolved in a hot solution of 20 g (0/5 mol) of sodium hydroxide in 400 ml of water. After filtration, the reaction mixture is concentrated in vacuo / distilled several times with methanol and the sodium salt is dried under high vacuum.

Vysušená sůl se suspenduje v 1/3 litru dimethylformamidu/ k získané suspenzi se za míchání přidá 47,3 g (0/5 mol) ethoxymethylchlaridu a směs se míchá 18 hodin při teplotě 110 °c. Potom se reakčni směs zfiltruje za horka, odpaří se za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v 500 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a za účelem odstraněni 1/7-dialkylovaného 3-methylxanthinu, který vzniká jako vedlejší produkt/ se provede extrakce chloroformem. Alkalický vodný roztok se upraví přidáním 2N roztoku chlorovodíková kyseliny za mícháni na pH 9/ vzniklý krystalizát se odfiltruje; promyje se nejprve vodou k odstraněni chloridových iontů a potom methanoiem; načež se vysuSí za sníženého tlaku.·The dried salt was suspended in 1/3 L of dimethylformamide (47.3 g (0/5 mol) of ethoxymethylchloride was added with stirring) and the mixture was stirred at 110 ° C for 18 hours. Then the reaction mixture is filtered while hot, evaporated under reduced pressure, the residue is dissolved in 500 ml of 2N sodium hydroxide solution and the chloroform extraction is carried out in order to remove 1/7-dialkylated 3-methylxanthine which is formed as a by-product. The alkaline aqueous solution was adjusted to pH 9 by addition of 2N hydrochloric acid solution with stirring / the resulting crystallizate was filtered off; washed first with water to remove the chloride ions and then with methanone; and then dried under reduced pressure.

Výtěžek: 77,6 g (69,2 % teorie)Yield: 77.6 g (69.2% of theory)

Teplota táni: 263 až 264 °CMelting point: 263-264 ° C

Sumární vzorec: cgH]_2N4°3 (molekulová hmotnost 224/2) a2) s ethoxymethyl-4-toluensulfonátemr (za použití chloridu 4-toluensulfonové kyseliny a octanu sodného jako výchozích látek)Empirical formula C H g] _2 N4 O3 (MW 224/2) and 2) with ethoxymethyl 4-toluensulfonátemr (chloride using 4-toluenesulfonic acid and sodium acetate as starting materials)

104,9 g (u,55 mol) 4-toluensulfochloridu se rozpustí ve 100 ml dimethylformamidu a za míchání a za chlazeni ledem se přidá 45^1 g (0,55 mol) bezvodého octanu sodného. Po daiši I hodině míchání při teplotě místnosti se k reakčni směsi přikape 78,1 g (0/75 mol) diethylacetalu formaldehydu. Reakčni směs se potom opět michá 1 hodinu při teplotě místnosti a potom se k ni přidá 33 g (0,5 mol) 3-roethyixanthinu. Poté se reakčni směs zahřívá bez přídavku bazického kondenzačního činidla po dobu 2 hodin na teplotu 90 °C/ vyloučený produkt se za studen odfiltruje; dodatečně se promyje studeným dimethylformamidem a vodou k odstranění chloridových iontů/ propláchne se methanolem a překrastaluje se z diUS 272 tíOO Bz methylformamidu.104.9 g (u, 55 mol) of 4-toluenesulfochloride are dissolved in 100 ml of dimethylformamide and 45 ml (0.55 mol) of anhydrous sodium acetate are added under stirring and with ice-cooling. After stirring at room temperature for 1 h, 78.1 g (0/75 mol) of formaldehyde diethyl acetal are added dropwise to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred again at room temperature for 1 hour, and then 33 g (0.5 mol) of 3-roethoxyixanthine was added. Thereafter, the reaction mixture is heated at 90 ° C for 2 hours without addition of the basic condensing agent / the precipitated product is filtered off cold; it is additionally washed with cold dimethylformamide and water to remove chloride ions / rinsed with methanol and recrystallized from diUS 272,000Bz of methylformamide.

Výtěžek: 98,1 g (87)5 % teorie)Yield: 98.1 g (87) 5% of theory)

Teplota tání: 265 °C a3) s othoxymethyl-4-toluonsulfonátem (za použiti 4-toluen3ulfonové kyseliny o acetanhydridu jako výchozích látek)Melting point: 265 DEG C. and 3 ) with othoxymethyl 4-toluenesulfonate (using 4-toluene-3-sulfonic acid with acetic anhydride as starting material)

Za mícháni a za chlazeni se 226 g (1,2 mol) monohydrátu 4-toluensulfonové kyseliny rozpust! ve 450 g (4,4 mol) acetanhydridu a poté se získaný roztok zahřívá po dobu 30 mi nut na teplotu 70 °C. Vzniklá octová kyselina a nadbytečný acetanhydrid se oddestilují za sníženého tlaku, zbytek se zředí 100 ml toluenu a získaný roztok se vmíchá za chlazení do 450 ml dimethylformamidu tak, aby vnitřní teplota nepřestoupila 20 °C. Po přikapóni 230 g (2,2 mol) diethylacetalu formaldehydu a po 1 hodině dalšího mícháni při teplotě 20 C se přidá 1SG,1 g (1 mol) 3-methylxanthinu. Reakční směs se zahřeje a míchá se při teplotě 100 °C po dobu 1 hodiny, potom se ochladí, vyloučený produkt se odfiltruje, postupně se promyje vždy 250 ml dimethylformamidu, vody a methanolu a překrystaluje se z dimethylformamidu.Under stirring and cooling, 226 g (1.2 mol) of 4-toluenesulfonic acid monohydrate are dissolved. in 450 g (4.4 mol) of acetic anhydride and then the solution obtained is heated at 70 ° C for 30 min. The resulting acetic acid and excess acetic anhydride are distilled off under reduced pressure, the residue is diluted with 100 ml of toluene and the solution is stirred under cooling into 450 ml of dimethylformamide such that the internal temperature does not exceed 20 ° C. After dropwise addition of 230 g (2.2 mol) of formaldehyde diethyl acetal and stirring for 1 hour at 20 DEG C., 1SG, 1 g (1 mol) of 3-methylxanthine is added. The reaction mixture is heated and stirred at 100 DEG C. for 1 hour, then cooled, the precipitated product is filtered off, washed successively with 250 ml of dimethylformamide, water and methanol and recrystallized from dimethylformamide.

Výtěžek: 201 g (89,7 % teorie)Yield: 201 g (89.7% of theory)

Teplota tání 264 až 265 °C.Melting point 264-265 ° C.

b)-7-ethoxymethyl-l-(5-methyl-4-hexenyl)-3-methylxanthinb) -7-ethoxymethyl-1- (5-methyl-4-hexenyl) -3-methylxanthine

k 11,2 g (0,05 mol) 7-ethoxymethyl-3-methylxanthinu ve 300 ml dimethylformamidu se přidá 7,5 g (0,054 mol) uhličitanu draselného a 7,2 g (0,054 mol) l-chlor-5-methyl-4-hexenu a směs se zahřívá za mícháni 5 hodin na teplotu 110 °C. Poté se reakční směs za horka zfiltruje, filtrát se zahusti za sníženého tlaku, zbytek se vyjme chloroformem, chloroformový roztok se promyje nejdříve IN vodným hydroxidu sodného a potům vodou do neutrální reakce, vysuší se síranem sodným, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z petroletheru.to 11.2 g (0.05 mol) of 7-ethoxymethyl-3-methylxanthine in 300 ml of dimethylformamide were added 7.5 g (0.054 mol) of potassium carbonate and 7.2 g (0.054 mol) of 1-chloro-5-methyl -4-hexene and the mixture was heated to 110 ° C with stirring for 5 hours. The reaction mixture is filtered while hot, the filtrate is concentrated under reduced pressure, the residue is taken up in chloroform, the chloroform solution is washed first with 1N aqueous sodium hydroxide solution and then with water until neutral, dried over sodium sulphate, the solvent is distilled off under reduced pressure and recrystallized from petroleum ether.

Výtěžek: 13,8 g (86,1 % teorie)Yield: 13.8 g (86.1% of theory)

Teplota táni: 53 °CMelting point: 53 ° C

Analýza pro (-'jg^l24N4°3 (°1θΙ'1°νέ hmotnost 320,4)Analysis for ( -'jg ^ 1 24 N 4 ° 3 ( ° 1θΙ '; υ 1 ° νέ weight 320.4)

Vypočteno 59,98 % C, 7,55','% H, 17,49 % N;H, 7.55; N, 17.49.

nalezeno 60,09 % C, 7,71 % H, 17/43 % N.found: C 60.09, H 7.71, N 17/43.

C) 7-ethoxymethyl-l-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthin (sloučenina č, 5)C) 7-Ethoxymethyl-1- (5-hydroxy-5-methylhexyl) -3-methylxanthine (Compound No. 5)

CS 272 800 B2CS 272 800 B2

15,0 -g (0,05 mol) alkenylxanthínu za stupně b) se nechá reagovat ve 100 ml dioxanu a 1U0 ml 50% kyseliny sirové stejným způsobem jako je popsáno v přikladu lb) a poté se reakční směs zpracuje. Přitom získaný pevný zbytek se překrystaluje z diísopropyletheru za přídavku ethylacetátu a petroletheru.The 15.0 g (0.05 mol) alkenylxanthine of step b) was reacted in 100 ml dioxane and 10 ml 50% sulfuric acid in the same manner as described in Example 1b) and then worked up. The solid residue obtained is recrystallized from diisopropyl ether with the addition of ethyl acetate and petroleum ether.

Výtěžek: 13,5 g (79,8 % teorie)Yield: 13.5 g (79.8% of theory)

Teplota táni: 102 až 103 °CMelting point: 102-103 ° C

Analýza pro °ΐ5Η26Κ4θ4 (molekulová hmotnost 338/4) vypočteno 55,79 % C, 7,74 % H/ 16,56 % N;Analysis ΐ5 Η 26 ° Κ θ 4 4 (MW 338/4) calculated 55.79% C, 7.74% H /% N, 16.56;

nalezeno 55,75 % C; 7,82 % H/ 16,59 % N.Found: 55.75% C; 7.82% H / 16.59% N.

Příklad 9 l-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthín (sloučenina č. 5)Example 9 1- (5-hydroxy-5-methylhexyl) -3-methylxanthine (Compound No. 5)

a) katalytickou hydrogenolýzou z 7-benzyl-l-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxan£binu 7-benzyl-l-(5-hydraxy-5-methylhexyl)-3-methyIxanthin(a) catalytic hydrogenolysis of 7-benzyl-1- (5-hydroxy-5-methylhexyl) -3-methylxanthine from 7-benzyl-1- (5-hydroxy-5-methylhexyl) -3-methylxanine

35,2 g (0,1 mol) 7-oenzyl-3-methyl-l-(5-methyi.-4-hexenyl)xanthínu (vyrobeného z 7-benzyl-3-methylxanthinu a l-chlor-5-methyl-4-hexenu analogickým způsobem jako je popsán v příkladu la) nebo 8b) se michá ve směsi 200 ml dioxanu a 200 ml 50% kyseliny sirové 24 hodin při teplotě 10 °C. Potom se reakční směs upraví za dobrého chlazeni ledem 2N vodným, roztokem hydroxidu sodného na alkalickou reakci a produkt se pečlivě extrahuje chloroformem, chloroformový extrakt se promyje nejdříve IN vodným roztokem hydroxidu sodného, potom vodou do neutrální reakce, vysuší se/ rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a pevný zbytek se překrystaluje z ethylacetátu za přídavku petroletheru.35.2 g (0.1 mol) of 7-oenzyl-3-methyl-1- (5-methyl-4-hexenyl) xanthine (made from 7-benzyl-3-methylxanthine and 1-chloro-5-methyl- The 4-hexene is analogously to Example 1a) or 8b) is stirred in a mixture of 200 ml dioxane and 200 ml 50% sulfuric acid for 24 hours at 10 ° C. The reaction mixture is then rendered alkaline with 2N aqueous sodium hydroxide solution with good ice-cooling and the product is carefully extracted with chloroform, the chloroform extract is washed first with 1N aqueous sodium hydroxide solution, then with water until neutral, dried / solvent distilled off under reduced pressure. The solid residue was recrystallized from ethyl acetate with the addition of petroleum ether.

Výtěžek: 30,2 g (81/5 % teorie)Yield: 30.2 g (81/5% of theory)

Teplota tání: 109 až 111 °CMelting point: 109-111 ° C

Analýza pro ^20^26^403 (molekulová hmotnost 370,5) vypočteno 64,84 % C/ 7,0/ % H/ 15,12% N;For C 20 H 26 N 4 O 403 (MW 370.5) calculated 64.84% C / 7.0 /% H / 15.12% N;

nalezeno 65,00 % C/ 7,21 % H/ 15,24 % N.found 65.00% C / 7.21% H / 15.24% N.

i-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methyIxanthin (sloučenina č. 6)1- (5-hydroxy-5-methylhexyl) -3-methylxanthine (Compound No. 6)

CS 272 SOO 02CS 272 SOO 02

14,8 g (0,04 mol) shora uvedeného /-benzylxanthinu se hydrogenuje ve 200 ml ledové kyseliny octové v přítomnosti 1,5 g (5%) paladia na aktivním uhli při teplotě 60 °C a při tlaku 0,35 MPa za protřepávání po dobu 24 hodin. Po ochlazeni se směs překryje vrstvou atmosféry dusíku, katalyzátor se odfiltruje, filtrát se zahusti za sníženého tlaku a pevný odparek se překrystaluje z ethylacetátu.14.8 g (0.04 mol) of the above -benzylxanthine are hydrogenated in 200 ml of glacial acetic acid in the presence of 1.5 g (5%) of palladium on activated carbon at a temperature of 60 DEG C. and at a pressure of 50 psig. shaking for 24 hours. After cooling, the mixture was covered with a nitrogen atmosphere, the catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure and the solid residue was recrystallized from ethyl acetate.

Výtěžek: 9,t> g (85,6 % teorie)Yield: 9, t> g (85.6% of theory)

Teplota táni: 102 až 193 °CMelting point: 102-193 ° C

Analýza pro C].3H20N4®3 (moJ-0klJlová hmotnost 280,3) vypočtena 55,'70 % C, 7,19 % H, 19,99 % N;Analysis for C] .3 H 20 N 4®3 (my - 0 to Lj l s and weight 280.3) calculated 55, '70% C, 7.19% H, 19.99% N;

nalezeno 55,63 % C, 7,’30 % H, 20,00 % N.found 55.63% C, 7, 30% H, 20.00% N.

b) hydrolytickou dealkoxymethylaci z 7-athoxymethyi-l-(5-hydroxy-5~methylhexyl)-3-methylxanthinů z přikladu 8c) (sloučenina č. 5)b) hydrolytic dealkoxymethylation from 7-athoxymethyl-1- (5-hydroxy-5-methylhexyl) -3-methylxanthines of Example 8c) (Compound No. 5)

13,5 g (0;04 mol) derivátu xanthinů z příkladu 8c) ve směsi 8θ0 ml IN roztoku chlorovodíkové kyseliny a 30 ml ledové kyseliny octové se zahřivá 2,o hodiny za mícháni na teplotu 70 °C, po ochlazeni se reakčni směs zneutralizuje_4N roztokem hydroxidu sodného a potom se produkt extrahuje chloroformem. Chloroformový roztok se vysuši, za sníženého tlaku se odpaří k suchu a zbytek po odpaření se po filtraci přes sloupec, silikagelu.za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 10 : i jako elučního činidla překrystaluje z ethylacetátu.13.5 g (0.04 mol) of the xanthine derivative of Example 8c) in a mixture of 8 ml of 1N hydrochloric acid solution and 30 ml of glacial acetic acid are heated to 70 DEG C. for 2 hours with stirring, after cooling the reaction mixture is neutralized. sodium hydroxide solution and then the product was extracted with chloroform. The chloroform solution was dried, evaporated to dryness under reduced pressure, and the evaporation residue was filtered through a pad of silica gel, eluting with chloroform: methanol (10: 1) as the eluent.

Výtěžek: /,7 g (6u,7 % teorie)Yield: 0.7 g (6u, 7% of theory)

Teplota tání: 191 až 192 °CMelting point: 191-192 ° C

Při hydrolytickém odštěpení propoxymethylová skupiny z l-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methyl-7-propoxymethylxanthinu (sloučenina č. 34) stejného typu se získá 7H-derivát v 75% výtěžku.Hydrolytic cleavage of the propoxymethyl group of 1- (5-hydroxy-5-methylhexyl) -3-methyl-7-propoxymethylxanthine (Compound No. 34) of the same type gives the 7H-derivative in 75% yield.

Přiklad 10Example 10

7- (3 ,'4-dxhydroxybutyl)-l-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthin (sloučenina č. 55)7- (3,4-dioxhydroxybutyl) -1- (5-hydroxy-5-methylhexyl) -3-methylxanthine (Compound No. 55)

a) 7-(3~butonyl)-l-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-raethylxanthina) 7- (3-Butonyl) -1- (5-hydroxy-5-methylhexyl) -3-methylxanthine

28/0 g (0,1 mol) sloučeniny č. 6 (příklad 9) se nechá reagovat s 15,3 g (0,11 mol)28/0 g (0.1 mol) of compound No. 6 (Example 9) was reacted with 15.3 g (0.11 mol)

97% l-brom-3-butenu a 15,2 g (0,11 mol) uhličitanu draselného v 500 ml dimethylformamidu za podmínek popsaných v přikladu 5. Po ukončeni reakce se reakční směs zpracuje. Reakčni produkt so bez předchozí sloupcové chromatografie získá v čistém stavu jednorázovým překrystalovánim z ethylacetátu za přídavku petroletheru při teplotě varu.97% of 1-bromo-3-butene and 15.2 g (0.11 mol) of potassium carbonate in 500 ml of dimethylformamide under the conditions described in Example 5. After completion of the reaction, the reaction mixture was worked up. The reaction product, without previous column chromatography, is obtained in pure form by a single recrystallization from ethyl acetate with the addition of petroleum ether at boiling point.

Výtěžek: 26,9 g (80,4 % teorie)Yield: 26.9 g (80.4% of theory)

CS 272 600 B2CS 272 600 B2

Teplota táni: 105 až 107 °CMelting point: 105-107 ° C

Sumární vzoroe: C (molekulová hmotnost 334/4)Summary pattern: C (molecular weight 334/4)

b) 7-(3/4-epoxybutyl)-l-(5-hydroxY-5-methylhexyl)-3-methylxanthinb) 7- (3/4-epoxybutyl) -1- (5-hydroxy-5-methylhexyl) -3-methylxanthine

Do roztoku 22 g (0,056 mol) xanthinu ze stupně a) ve 250 ml chloroformu se pod atmosférou dusíku a za mícháni při teplotě místnosti přidá v průběhu asi 15 minut 15,8 g (0,078 mol) 85% 3-chlorperbenzoové kyseliny. Po 43 hodinách mícháni při teplotě místnosti se postupně za účelem promytí přidá 10% roztok dithioniěitanu sodného/ 10% roztok hydragenuhličitanu sodného a voda, potom se směs vysuší ve vakuu a odpaří se,' přičemž se v téměř kvantitativním výtěžku ziská ve farmě olejovitého produktu epoxid (ci7H26W4°4' molekulová, hmotnost - 350,4),' který se může bezprostředně použít v následu jícím. reakčním stupni c).15.8 g (0.078 mol) of 85% 3-chloroperbenzoic acid are added to a solution of 22 g (0.056 mol) of xanthine from step a) in 250 ml of chloroform under nitrogen atmosphere and stirring at room temperature over about 15 minutes. After stirring at room temperature for 43 hours, 10% sodium dithionite solution / 10% sodium hydrogen carbonate solution and water are added sequentially to wash, then the mixture is dried under vacuum and evaporated to give an epoxide in an oily product farm in almost quantitative yield. ( c 17 H 26 W 4 ° 4 'molecular weight - 350.4), which can be used immediately in the following. reaction step c).

c) 7-(3,4-dihydroxybutyl)-l-(5-hydroxy-5-methýlhexyl)-3-methylxanthin (sloučenina č. 55)c) 7- (3,4-dihydroxybutyl) -1- (5-hydroxy-5-methylhexyl) -3-methylxanthine (Compound No. 55)

Roztok 23 g (0,065 mol) sloučeniny ze stupně b) va směsi 120 ml tetrahydrofuranu a 80 ml vody se za mícháni při teplotě místnosti smísí s přídavkem 0,4 ml (70%) chloristé kyseliny. Po 5-dennim míchání při teplotě místnosti se směs zneutralizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme chloroformem a chloroformový roztok se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsí chloroformu a methanolu v objemovém poměru 10 : 1 jako elučního činidla.A solution of 23 g (0.065 mol) of the compound of step b) and a mixture of 120 ml of tetrahydrofuran and 80 ml of water was stirred and stirred at room temperature with the addition of 0.4 ml (70%) of perchloric acid. After stirring at room temperature for 5 days, the mixture was neutralized with saturated sodium bicarbonate solution, the reaction mixture was evaporated in vacuo, the residue taken up in chloroform and the chloroform solution purified by silica gel column chromatography using 10: 1 chloroform / methanol as eluent. reagents.

Výtěžek: 19,4 g (81 % teorie)Yield: 19.4 g (81% of theory)

Teplota táni: 116 až 118 °CMelting point: 116-118 ° C

Analýza pro C^yHggN^Og (molekulová hmotnost 358/4) vypočteno 55,42 % C/ 7/66 % H? 15/21 % Nř nalezeno 55,13 % C, 7/84 % H; 14/98 % N.Analysis for C 55 ^HggNN ^Og (MW 358/4) calculated 55.42% C / 7/66% H? 15/21% of N Found 55.13% C,% H, 7/84; 14/98% N.

18.18.

CS 272 SOO 32CS 272 SOO 32

Přiklad 11Example 11

7-(2,3~dihydroxypropyl)-l-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methyIxanthin (sloučenina č. 5S)7- (2,3-dihydroxypropyl) -1- (5-hydroxy-5-methylhexyl) -3-methylxanthine (Compound No. 5S)

Směs 23 g (0,1 mol) derivátu xanthinu z přikladu 9 (sloučenina č. 6), 12,2 g (0)11 mol) l-chlor-2,3-propandiolu a 15,'2 g (0,11 mol) uhličitanu draselného v 500 ml dimethylformamidu se míchá 1S hodin při teplotě llu °C, načež se reakční směs za horka zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý surový produkt, který pozvolna prokrystalovává, se nechá čistit výhodně filtraci přes sloupec silikagelu ža použiti směsi chloroformu a methanolu v poměru 10 : 1 jako elučního činidla a následujícím překrystalováním z ethylacetátu za přídavku petroletheru při teplotě varu.A mixture of 23 g (0.1 mol) of the xanthine derivative of Example 9 (Compound No. 6), 12.2 g (0) 11 mol) of 1-chloro-2,3-propanediol and 15.2 g (0.11) mol) of potassium carbonate in 500 ml of dimethylformamide is stirred at 11 ° C for 1 hour, the reaction mixture is filtered hot and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The oily crude product which slowly crystallizes is purified preferably by filtration through a silica gel column using a 10: 1 mixture of chloroform and methanol, followed by recrystallization from ethyl acetate with the addition of petroleum ether at boiling point.

Výtěžek: 25,1 g (73,6 % teorie)Yield: 25.1 g (73.6% of theory)

Teplota táni: 105 až 107 °0Melting point: 105 to 107 ° 0

Analýza pro ciqh^5N4°5 (molekulová hmotnost 254,4) vypočteno 54,22 % C, 7,39 % H, 15,'81 % N;Analysis for C ^ IQ H 5 N 4 ° 5 (molecular weight 254.4) calculated 54.22% C, 7.39% H, 15, '81% N;

nalezeno 53)37 % C, 7,47 % H, 15,71 % N.found 53) C 37%, H 7.47%, N 15.71%.

Sloučeniny vyrobené podle předcházejících příkladů, jakož i analogickým způsobem připravené sloučeniny, jsou shrnuty v následující tabulce I:The compounds prepared according to the preceding examples as well as the compounds prepared in an analogous manner are summarized in the following Table I:

Tabulka ITable I

Sloučeniny obecného vzorce I:Compounds of formula I:

sloučenina číslo compound number R1 R 1 R2 R 2 R3 R 3 teplota táni ( melting point ( 1 1 H H -ch3 -ch 3 CH- 1 CH- 1 220 - Z 220 - Z -(CH2)4-C-CH3 - (CH 2 ) 4 -C-CH 3 í and OH OH CH1 3 CH1 3 fH3f H 3 2 H3C.2 H 3 C. -c-(ch2)4- OH-C- (CH 2) 4 - OH -ch3 -ch 3 -(ch2)4-c-ch3 - (ch 2 ) 4 -c-ch 3 93 - 95 93-95 OH OH CH, 1 CH, 1 3 3 -C3H7- C 3 H 7 -ch3 -ch 3 -(ch2)4-c-ch3 - (ch 2 ) 4 -c-ch 3 59 - 60 59 - 60

OHOH

CS 272 800 82 sloučenina číslo teplota táni ( °C )CS 272 800 82 compound number melting point (° C)

-CH,-CH,

-CH,-CH,

CH,CH,

IAND

-Cch2)4-c-ch3 -Cch 2 ) 4 -c-ch 3

OHOH

10S - 10710S-107

CH, i·CH, i ·

H3C-C-(CH2)4OHH 3 CC- (CH 2 ) 4 OH

-CH, •ch2-o-c2h5 -CH 2 • ch 2 -oc 2 h 5

102 - 103102-103

CH,CH,

IAND

H3C-C-(CH2)4OHH 3 CC- (CH 2 ) 4 OH

-CH,-CH,

-H-H

192 - 193192-193

CH,CH,

I 3 I 3

H3C-C-(CH2)4OHH 3 CC- (CH 2 ) 4 OH

-CH,-CH,

IIII

CH2-C-CH3 CH 2 -C-CH 3

- 80- 80

CH,CH,

I 3 h3c-c-(ch2)4I 3 h 3 cc- (ch 2 ) 4

-CH,-CH,

OHOH

CH2-CH-ČH3 CH 2 -CH-CH 3

119 - 120 10 H3'119-120 10 H 3 '

CH, h3c-c-(ch2)4OHCH, h 3 c- (CH 2 ) 4 OH

CH,CH,

I 3 c-ch2-c-(ch2)4oh 13 c-ch 2 -c- (ch 2 ) 4 oh

CH,CH,

I ”I ”

H3C-C-(CH2)4OHH 3 CC- (CH 2 ) 4 OH

CH, í 3 CH, 3

HgC-C-fCH^gOH ch3 h3c-c-(ch2); HgCl FCH-C ^ Goh CH 3 H 3 CO- (CH 2);

OHOH

CHgCHg

H3cj-(CH2)4OHH 3 C 3 - (CH 2 ) 4 OH

-gh3 -gh 3

-CH,-CH,

-CH,-CH,

-CH, C2H5-CH, C 2 H 5

-CH,-CH,

-C3H7- C 3 H 7

- 82- 82

-ch3 -ch 3

- 84- 84

CH,CH,

I 3 I 3

-CH„-C-CH, ci I-CH 2 -C-CH 3 or I

121 - 123121 - 123

-C3H7- C 3 H 7

- 98- 98

-CH,-CH,

-ch3 -ch 3

- 37- 37

120 - 121120-121

CS 272 300 B2 sloučenina číslo teplota táni ( °C )CS 272 300 B2 compound number melting point (° C)

CH h3c-c-(ch2)5OHCH 3 C - (CH 2 ) 5 OH

-ch3 -ch 3

-CH,-CH,

112 - 113112-113

CH, h3c-L(ch2)5CH, h 3 cL (ch 2 ) 50 °

-CH,-CH,

-C3H7- C 3 H 7

92-9492-94

CH, 3 CH, 3

H3 C-C-(CH2)4OH θ2^5H 3 C -C- ( CH 2) 4 OH θ 2 → 5

-CH,-CH,

9tí CH39ti CH 3

H3C-C-(CH2)4OH “C2H5 “C3H7H 3 CC- (CH 2 ) 4 OH " C 2 H 5" C 3 H 7

- 71- 71

CH, h3c-ch2-c-(ch2)4OHCH, h 3 c-ch 2 -c- (ch 2 ) 4 OH

-CH,-CH,

-c3h7 -c 3 h 7

- 87- 87

CH,CH,

I J h3c-c-(ch2).I J h 3 cc- (ch 2 ).

OHOH

-CH,-CH,

-CH,-CH,

117 - 118117-118

CH,CH,

I h3c-c-(ch2)3OH1 h 3 c- (CH 2 ) 3 OH

-C2H5- C 2 H 5

-CH,-CH,

- 95- 95

CH,CH,

I J I J

H3C-C-(CH2)3OH '^2^5H 3 CC - (CH 2 ) 3 OH 1

-CgHy-CgHy

- 93- 93

CH,CH,

IAND

H3C-C-(CH2)2 H 3 CC- (CH 2 ) 2

OHOH

-CH,-CH,

-CH,-CH,

146 - 147146-147

CH,CH,

I h3c-c-(ch2)20Η 'C2H5I h 3 cc- (ch 2 ) 2 0 ° C 2 H 5

-CH,-CH,

122122

CH,CH,

I 3 I 3

H3c-e-(CH2)20ΗH 3 ce- (CH 2 ) 20Η

-CH,-CH,

-c3h7 -c 3 h 7

135 - 137135-137

CS 272 800 B2 sloučenina R1 R 2 R 3 teplota číslo_- ___táni (_°C )CS 272 800 B2 compound R 1 R 2 R 3 melting number (_ ° C)

2S “C4H92S ' C 4 H 9

-C4H9- C 4 H 9

CH, iCH, i

-ÍCH2)2- c - CH3 OH- (CH 2 ) 2 - c - CH 3 OH

- 70- 70

CH, .CH,.

I J h3c-c-(ch2)5I J h 3 cc- (ch 2 ) 5

-CH,-CH,

-ch2-o-ch3 -ch 2 -o-ch 3

- 54- 54

CHh3c-c-(ch2)4OHCH 3 C - (CH 2 ) 4 OH

CH,CH,

I •ΟΙI • ΟΙ

OH h3c-c-(ch2)4ch3 h3c-c-(ch2)3OHOH h 3 cc- (ch 2 ) 4 ch 3 h 3 cc- (ch 2 ) 3 OH

CH,CH,

I h3c-c-(ch2)3OH ch3 h3c-c-(ch2)2oh1 h 3 cc- (ch 2 ) 3 OH ch 3 h 3 cc- (ch 2 ) 2 oh

CH„ h3c-c-(ch2)4ICH 3 h 3 c- (CH 2 ) 4 I

OHOH

CH,CH,

I 3 h3c-c-(ch2)4OHI 3 h 3 c- (CH 2 ) 4 OH

H3C-O-(CH2)2~H 3 CO- (CH 2 ) 2 -

CH,CH,

I J h3c-c-(ch2)4OHI J H 3 CO- (CH 2) 4 OH

-CH'C2H5-CH 2 C 2 H 5

-CH, C2H5-CH, C 2 H 5

-CH, θ2^5-CH, θ2 ^ 5

-CH,-CH,

-OH,-OH,

-CHgO-CHg-CHgO-CHg

-CH2-0-CH3 -CH 2 -O-CH 3

-ch2-o-ch3 -ch 2 -o-ch 3

-ch2-o-ch3 -ch 2 -o-ch 3

-ch2-o~ch3 .οη2-ο-ο2η5 -ch 2 -o ~ ch 3 .ο 2 -ο-ο 2 η 5

-ch2-o-c3h7 -ch 2 -oc 3 h 7

CH.(oh2)4-c-ch3 CH (oh 2 ) 4 -c- 3

OHOH

-CH3 -cch2)2-o-ch3 -CH 3 -ch 2 ) 2 -o-ch 3

92-9492-94

- 63- 63

- 101- 101

- 96- 96

105 - 107105-107

68-7068-70

- 85- 85

- 65- 65

- 99- 99

CS 272 800 B2 sloučenina R1 R2 čislo teplota táni ( °C )CS 272 800 B2 Compound R 1 R 2 Melting point number (° C)

CH, h3c-c-(ch2)4C2H5CH, h 3 c- (CH 2 ) 4 ' C 2 H 5

-(ch2)2-o-ch3 - (ch 2 ) 2 -o-ch 3

OH h5c2-o-(ch2)2- -ch3 OH h 5 c 2 -o- (ch 2 ) 2 -ch 3

CH,CH,

I J I J

-(ch2)4-c-ch3 - (ch 2 ) 4 -c-ch 3

OHOH

- 79- 79

CH,CH,

I J h3c-c-(ch2)4OHI J H 3 CO- (CH 2) 4 OH

-CH3 -(ch2)2-o-c2h5 -CH 3 - (CH 2 ) 2 -oc 2 h 5

CH,CH,

I J h3c-c-(ch2)4OH C2H5I J h 3 cc- (ch 2 ) 4 OH C 2 H 5

-(ch2)2-o-c2h5 - (ch 2 ) 2 -oc 2 h 5

- 54 h3c-o-(ch2)3~ -ch3 - 54 h 3 co- (ch 2 ) 3 -ch 3

CH,CH,

I J ~(ch2)4-c-ch3 I J ~ (CH2) 4-CH 3 -c

OHOH

- 47- 47

CH,CH,

I h3c-c-(ch2)4OH1 h 3 c- (CH 2 ) 4 OH

-ch3 -(ch2)3-o-ch3 -ch 3- (ch 2 ) 3 -o-ch 3

- 84- 84

CH, h3c-c-(ch2)4CH, h 3 cc- (ch 2 ) 4

-c2h5 -(ch2)3-0-ch3 -c 2 h 5 - (ch 2 ) 3 -O-ch 3

- 73- 73

CH,CH,

I h3c-c-(ch2)4OH1 h 3 c- (CH 2 ) 4 OH

-CH3 -CH2-0-(CH2)2-0~CH3 -CH 3 -CH 2 -O- (CH 2 ) 2 -O-CH 3

- 89- 89

CH,CH,

I 3 h3c-c-(ch2)4ÓhI 3 h 3 cc- (ch 2 ) 4 OH

-c2h5 -ch2-o-(ch2)2-o-ch3 olej-c 2 h 5 -ch 2 -o- (ch 2 ) 2 -o-ch 3 oil

4S4S

CH, h3c-c-(ch2)20HCH, h 3 c- (CH 2 ) 2 OH

-c4Hg -ch2-o-(ch2)2-o-ch3 -c 4 H g -ch 2 -o- (ch 2 ) 2 -o-ch 3

- 98- 98

CH,CH,

I h3c-c-(ch2)4OH1 h 3 c- (CH 2 ) 4 OH

-CH3 -(CH2)2-0-(CH2)2-0C2H5 olej-CH 3 - (CH 2 ) 2 -O- (CH 2 ) 2 -OC 2 H 5 oil

CS 272 800 B2 sloučenina R1 ^2 číslo teplota táni ( °C )CS 272 800 B2 compound R 1 ^ 2 number melting point (° C)

CH. I 'CH. I '

48 48 h3c-c-(ch2)4- OHh 3 cc- (CH 2 ) 4 -OH -C2H5- C 2 H 5 -(ch2)2-o-(ch2)2~oc2h5 - (ch 2 ) 2 -o- (ch 2 ) 2 - oc 2 h 5 olej oil ch3 Ich 3 I CH, i J CH i J 49 49 1 H,C-C-CH,- I OH 1 H, C-C-CH AND OH -ch3 -ch 3 -(ch2)4-c-ch3 - (ch 2 ) 4 -c-ch 3 65 - 67 65 - 67 Óh Oh ch3 ch 3 50 50 h3 c-c-Cch2)4-h 3 c- c-Cch 2 ) 4 - -ch3 -ch 3 -CH2~CH2-CH2-OH-CH 2 -CH 2 -CH 2 -OH 78 - 80 78 - 80 OH OH CH, CH, 0 0 51 51 η3ο-ο-(οη2)4-η 3 ο-ο- (οη 2 ) 4 -ch3 -ch 3 -{ch2)4-Č-ch3 - (ch 2 ) 4 -CH 3 olej oil OH OH CH, i J CH i J OH OH 52 52 h3c-c-(ch2)4- OH 0h 3 cc- (ch 2 ) 4 -OH 0 -ch3 -ch 3 -(CH2)4~ ch-ch3 - (CH 2 ) 4 -ch-ch 3 69 - 71 69-71 CH, i J CH i J 0 0 53 53 H3C-ň-(CH2)4-H 3 C-N- (CH2) 4 - -ch3 -ch 3 ~(CH£)4-C-CH3 ~ (CH £) 4 -C-CH 3 olej oil Óh Oh OH I h3c-ch-(ch2)4-OH I h 3 c-ch- (ch 2 ) 4 - OH, 1 OH, 1 54 54 -ch3 -ch 3 -(ch2)4-c-ch3 - (ch 2 ) 4 -c-ch 3 olej oil Óh Oh 55 55 CH, I 3 h3c-c-(ch2)4- OHCH, I 3 h 3 c- (CH 2 ) 4 -OH -ch3 -ch 3 -(CH,),-CH-CH, <í <£ ( i Z OH ÓH - (CH 2) - CH-CH, <i <£ (i Z OH OH 116 - 118 116-118 53 53 ch3 h3c-c-(ch2)4- ohch 3 h 3 cc- (ch 2 ) 4 -oh -ch3 -ch 3 -CH,-CH-CH, 2 | ( 2 OH OH-CH, -CH-CH2.2 ( 2 OH OH 105 - 107 105-107 - - Zkoušeni farmakologických vlastností a výsledky farmakologických testů Testing of pharmacological properties and results of pharmacological tests 1. Účinek 1. Effect na poruchy periferního arteriálního prokrvení for peripheral arterial blood flow disorders V posledním desetiletí došlo The last decade has occurred v představách o patofyziologii a tim in images of pathophysiology and tim i o modikamentosní even modicamentos léčbě chronických periferních tepenných uzávěrů k pozoruhodnému obratu treating chronic peripheral arterial occlusions to a remarkable turnaround v tom, že se vědec- in that the scientist- ký a terapeutický zájem přesunul and therapeutic interest shifted v rostoucí in growing míře od makrocirkulace k mikrocirkulaei a zde degree from macrocirculation to microcirculation and here zejména ke especially to kapilárnímu řečišti prostřednictvím kterého dochází k výživě capillary bed through which nutrition occurs sousední tkáně adjacent tissue

CS 272 800 82 výměnou substrátu, která je zprostředkovávána difusí. Poruchy v mikrocirkulaci se násled kem toho projevují nedostatky v colulárnim zásobováni a z toho vyplývající ischemií tkáně, takže je nutno zaměřit léčbu na to, aby se potlačila patologická nehomogenita kapilárně nutričního prokrveni a tim se normalizoval lokální parciální tlak kyslíku (pOg) v ischemické tkáni.CS 272 800 82 by diffusion-mediated substrate replacement. As a consequence, microcirculation disorders exhibit deficiencies in the cellular supply and resulting tissue ischemia, so treatment should be directed to suppress the pathological inhomogeneity of the capillary nutritional blood flow and thereby normalize the local partial oxygen pressure (pOg) in the ischemic tissue.

Zkoušení sloučenin vyráběných postupem podle vynálezu na jejich zlepšený účinek pokud jde o zásobováni tkáně bylo tudíž prováděno na základě měření parciálního tlaku kyslíku v ischemickám kosterním svalu při uspořádáni pokusu, který popsali D. W, LUBBERS (Prog. Resp. Res. 3 (Karger, Basel 1959), str. 136 až 146) a M. KESSLER (Prog. Resp. Res £ (Karger, Basel 1959), str. 147 až 152 a Anesthesiology 45 (197S), str. 184), přičemž bylo při pokusech použito jako srovnávacího standardního přípravku Pentoxifyllinu.Therefore, testing the compounds produced by the process of the present invention for their improved tissue delivery effect was performed by measuring the partial pressure of oxygen in ischemic skeletal muscle in the experiment described by D. W., LUBBERS (Prog. Resp. Res. 3 (Karger, Basel 1959, pp. 136-146) and M. KESSLER (Prog. Resp. Res. (Karger, Basel 1959), pp. 147-152 and Anesthesiology 45 (197S), p. 184). as a comparative standard preparation of Pentoxifylline.

Oakožto pokusných zvířat bylo použito samců psů rasy Beagle v natriumper.tobarbitalové narkose (35 mg/kg i.p.), u nichž byla na pravé zadní končetině preparaci uvolněna Arteria femoralis a určitá plocha bércového svalu a u nichž byla na leve zadní končetině uvolněna Véna femoralis pro infusi preparátu a Arteria femoralis pro měření prokrvení a zavedeny příslušné kanyly. zvířatům byl pro účely relaxace podán Alcuroniumchlorid (0,1 mg/kg i.v. a potom každých 30 minut 0,05 mg/kg i.p.) a zavedeno umělé dýcháni, aby se jednak zabránilo spontánní kontrakci svalu s negativním účinkem na měřeni parciálního tlaku kyslíku a aoy se na straně druhé' zajistil rovnoměrný přívod kyslíku pro dýcháníMale Beagle dogs in natriumper.tobarbital anesthesia (35 mg / kg ip) were used as test animals in which Arteria femoralis and some leg area were released on the right hind limb and Vena femoralis was released on the left hind limb for infusion. specimen and Arteria femoralis for blood flow measurement and appropriate cannulas are inserted. the animals were given Alcuronium chloride (0.1 mg / kg iv and then 0.05 mg / kg ip every 30 minutes thereafter for relaxation) and artificial respiration was introduced to prevent spontaneous muscle contraction with a negative effect on the measurement of partial pressure of oxygen and aoy On the other hand, an even oxygen supply for breathing was ensured

Další karter připojený do Véna femoralis pravé zadní končetiny sloužil'ke kontrole koncentrace-laktátu v žilní krvi. Na odkrytou plochu svalu se nyní připojí- ně-kolikavodiz©óvý'drát povrchové elektrody ke kontinuální registraci parciólniho?tlaku kyslíku. Oakmi le se křivka parciálního tlaku kyslíku stabilizuje, uzavře se Arteria femoralis pomoci svorky, načež parciální tlak kyslíku ve svalu zásobovaném touto cévou rychle poklesne a -potom se v důsledku spontánního otevření kolaterálnich cév opět nepatrně zvýši a konečně se ustáli na hodnotě, která je značně nižší ve srovnání se zdravým svalem. K tomuto časovému okamžiku se testovaná látka aplikuje ve vodném roztoku bud intravenosní infusi (i.v.) (0,6 mg/kg/min) nebo v dávce 25 mg/kg intraduodenálně (i.d.) a měří se vzestup parciálního tlaku kyslíku v ischemickém svalu. Vždy před a po uzávěru, jakož, i po podání látky se odebere žilní krev, aby se stanovil vymytý laktát a zkontroloval se fyziologický stav zvířat. Navíc se na začátku a na konci každého pokusu přezkouší koncentrace plynu (parciální tlak kyslíku a parciální tlak oxidu uhličitého) a hodnota pH v tepenné krvi ischemické končetiny.Another carter attached to the femoral vein of the right hind limb served to control lactate concentration in the venous blood. The surface electrode is now connected to the exposed area of the muscle for continuous registration of the partial electrode . oxygen pressure. Oakmi le stabilizes the oxygen partial pressure curve, closes the Arteria femoralis with a clamp, whereupon the oxygen partial pressure in the muscle supplied by this vessel drops rapidly and then increases slightly again due to spontaneous opening of the collateral vessels and finally settles at a value that is considerably lower compared to healthy muscle. At this point, the test substance is administered in an aqueous solution either by intravenous infusion (iv) (0.6 mg / kg / min) or at a dose of 25 mg / kg intraduodenally (id) and the increase in partial pressure of oxygen in the ischemic muscle is measured. Each time before and after the closure as well as after administration of the substance, venous blood is collected to determine the washed lactate and to check the physiological state of the animals. In addition, the gas concentration (oxygen partial pressure and carbon dioxide partial pressure) and the pH value in the arterial blood of the ischemic limb are examined at the beginning and at the end of each experiment.

Oako parametr měření pro účinnost přípravku slouží v jednotlivém pokusu maximální vzrůst parciálního tlaku kyslíku v % po podáni látky během cévního uzávěru ( n = 2 až 11).The Oako measurement parameter for the efficacy of the formulation serves in a single experiment to maximize the increase in oxygen partial pressure in% after drug administration during the vascular occlusion (n = 2-11).

těchto naměřených Hodnot se pro každou sloučeninu vypočte bezrozměrný index účinnosti W vyjádřením hodnoty z procentuální četnosti positivních· pokusů a středního vzrůstu parciálního tlaku kyslíku v % daného jednotlivými positivními hodnotami, který zohledňuje, jak interindividuálni rozdíly v topologii vaskularisace svalu, tak i individuální rozdíly v reakci na aplikované sloučeniny a tim dovoluje spolehlivější srovnáváni účinnosti jednotlivých sloučenin.of these measured values, a dimensionless activity index W is calculated for each compound by expressing the value of the percentage of positive experiments and the mean increase in oxygen partial pressure in% given by each positive value, taking into account both interindividual differences in muscle vascularization topology and individual response to the applied compounds and thus allows a more reliable comparison of the activity of the individual compounds.

2. Účinek na regionální prokrveni mozku2. Effect on regional blood circulation in the brain

Účinek sloučenin vyráběných postupem podle vynálezu na regionální prokrveni mozku se zkoumá technikou vedeni tepla podle F. A. GIBBSe (Proč. Soc. exp. Biol. (N. Y.) 31 (1933)) str. 141 a další); H. HENSELa (Naturwissenschaften 43 (1956); str. 477 a další) a E. BETZe (Acta Neurol. Scand. Suppl. 14 (1965), str. 29 až 37) na kočkách obojího pohlaví v natriumpentobařbitalové narkose (35 mg/kg i.p.),“ přičemž se opět pro účely srovnáváni používá standardního terapeutika Pentoxifyllinu. Při této metodě se určuje pomoci sondy pro vedeni tepla umístěné na povrchu mozku v oblasti Gyrus marginalis frontali3 vedení tepla od místa ohřátí k sousednímu místu pro měřeni teploty v sondě, které přímoThe effect of the compounds produced by the process of the invention on regional blood flow to the brain is examined by the heat conduction technique of F.A. GIBBS (Proc. Soc. Exp. Biol. (N.Y.) 31 (1933)) 141 et seq .; H. HENSEL (Naturwissenschaften 43 (1956); p. 477 et seq.) And E. BETZe (Acta Neurol. Scand. Suppl. 14 (1965), p. 29-37) in cats of both sexes in natriumpentobarbital narcosis (35 mg / kg ip), ”again using the standard Pentoxifylline therapeutics for comparison purposes. In this method, it is determined by means of a heat conduction probe located on the surface of the brain in the area of Gyrus marginalis frontali3 the conduction of heat from the heating point to the adjacent temperature measuring point in the probe, which directly

CS 272 800 B2 odpovídá výši prokrvení mozku. Procentuální přírůstek hodnoty vedeni tepla λ po podání přípravku představuje tudíž miru zlepšeni prokrvení.CS 272 800 B2 corresponds to the amount of blood flow to the brain. Thus, the percentage increase in the heat conduction value λ after administration of the formulation represents a measure of improved blood flow.

Sloučeniny se aplikují ve vodném roztoku intravenosně. Dávka činí 3 mg testované látky na 1 kg tělesné hmotnosti. Pro každý testovaný preparát se provádějí 3 až 5 jednotlivých pokusů a ze získaných naměřených hodnot se zjistí střední procentuální přírůstek prokrvení mozku.The compounds are administered intravenously in aqueous solution. The dose is 3 mg of test substance per kg body weight. For each test preparation, 3 to 5 individual experiments are performed and the mean percent increase in brain blood flow is determined from the measured values obtained.

fifi

3. Akutní toxicita:3. Acute toxicity:

Stanovení hodnot se provádí standardními metodami pomocí mortality zjištěné během 7 dnů na myších (NMRI) po jednorázové intravenosni (i.v.) nebo intraperitonsálni (i.p.) aplikací.Values are determined by standard methods using mortality observed over 7 days in mice (NMRI) following a single intravenous (i.v.) or intraperitoneal (i.p.) application.

Výsledky těchto zkoušek; které jednoznačně prokazuji převahu sloučenin obecného vzorce 1 vyráběných postupem podle vynálezu ve srovnání se standardním přípravkem Pentoxifyllínem,· jsou shrnuty v ná. ledujících tabulkách 2 a 3:The results of these tests; which unequivocally demonstrate the predominance of the compounds of formula (1) produced by the process of the invention over the standard formulation of Pentoxifylline; The following tables 2 and 3:

Tabulka 2Table 2

Účinek na poruchy periferního arteriálního prokrvení na modelu uzávěru na psu a akutní toxicita na myšiEffect on peripheral arterial blood flow disorders in the dog closure model and acute toxicity in mice

slouče- nina čislo merge- nina number model uzávěru closure model toxicita ld5o (n,y§ v' mg/kgToxicity LD 5o (n, y in § 'mg / kg způsob aplikace: i.v.: 0,'6 mg/kg/min i.d.: 25 mg/kg route of administration: i.v .: 0.6 mg / kg / min i.d .: 25 mg / kg index účinnosti W (srov. str. 62) efficiency index W (cf. page 62) 3 3 i.v. i.v. 1650 1650 i.v.: 100-200 i.v .: 100-200 i.d. i.d. 1250 1250 4 4 i.v. i.v. 1300 1300 i.v.: 100-200 i.v .: 100-200 5 5 i.v. (0,3 mg/kg/min) i.v. (0.3 mg / kg / min) 2080 2080 i.v.: 150-300 i.v .: 150-300 i.d. i.d. 2909 2909 i.p.: 300-600 i.p .: 300-600 6 6 i.d. i.d. 700 700 i.v.: >200 i.v .:> 200 8 8 i.v. i.v. 1400 1400 i.V.: >200 i.V .:> 200 10 10 i.d. i.d. 1965 1965 i.v.: >200 i.v .:> 200 12 12 i.v. i.v. 866 866 i.d. i.d. 2337 2337 Í.V.: 200 EI: 200 14 14 i.v. i.v. 950 950 i.v.: > 200 i.v .:> 200 16 16 i.v. i.v. 999 999 i.p.: 150-300 i.p .: 150-300 17 17 i.v. i.v. 1525 1525 i.V.: > 200 i.V .:> 200 18 18 i.v. i.v. 1578 1578 i.v.: 100-200 i.v .: 100-200 28 28 i.d. i.d. 2100 2100 i.v.: > 200 i.v .:> 200 32 32 i.v. i.v. 2650 2650 i.d. i.d. 566 566 i.v.: y 200 i.v .: y 200 37 37 i.v. i.v. 1400 1400 * * i.d. i.d. . 950 . 950 i.v.: >-200 i.v .:> -200 39 39 i.v. i.v. 1567 1567 i.d. i.d. 1996 1996 i.v.: > 200 i.v .:> 200 44 44 i.v. i.v. 1199 1199 i.v.: >200 i.v .:> 200 50 50 i.v. i.v. 2531 2531 i.d. i.d. 733 733 i.v.: >200 i.v .:> 200

CS 272 800 B2 slouče- model uzávěru nina způsob aplikace:CS 272 800 B2 - nina cap model

číslo i.v.: 0,8 mg/kg/mini.v .: 0.8 mg / kg / min

i.d.: 25 mg/kg index účinnosti W (srov. str. 62) toxicitai.d .: 25 mg / kg efficiency index W (cf. page 62) toxicity

LD50 (myš) v mg/kgLD 50 (mouse) in mg / kg

Pentoxyfyllin i.vPentoxyfyllin i.v

891891

i.v.: 187-209i.v .: 187-209

i.d.i.d.

643643

i.p.: 219-259i.p .: 219-259

Tabulka 3Table 3

Účinek na regionální prokrvení mozku narkotisovanýčh koček po intravenosním podání 3 mg/kg a akutní toxicita na myšiEffect on regional cerebral blood flow of narcotized cats after intravenous administration of 3 mg / kg and acute toxicity in mice

sloučenina číslo compound number střední přírůstek prokrveni mozku jako Δλν % median increment of cerebral blood flow as Δλν% toxicil v toxicil in ta LD50 (myš) mg/kgand LD 50 (mouse) mg / kg 3 3 15,5 15.5 i.v.: i.v .: 100 - 200 100 - 200 9 9 9/4 9/4 i.v.: i.v .: 100 - 200 100 - 200 16 16 25/8 25/8 i.p.: i.p .: 150 - 300 150-300 17 17 9,4 9.4 i.v.: i.v .: >200 > 200 18 18 9.4 9.4 i.v.: i.v .: 100 - 200 100 - 200 22 22nd 12,0 12.0 i.v.: i.v .: >200 > 200 27 27 Mar: 10,3 10.3 i.v.: i.v .: >200 > 200 43 43 19/8 19/8 i.v.: i.v .: >200 > 200 48 48 14/6 14/6 i.v.: i.v .: >200 > 200 pentoxifyllin pentoxifyllin 8/6 8/6 i.v.: i.p.: i.v .: i.p .: 187 - 209 219 - 259 187 - 209 219-259

Oednoznačná převaha sloučenin vyráběných postupem podle vynálezu,* zejména vůči Pentoxifyllinu/ tj. derivátu xanthinu/ kterého se nejčastěji používá k léčeni poruch periferního a cerebrálního prokrvení, se dá průkazně potvrdit také dalšími speicálními pokusy.The distinctive predominance of the compounds produced by the process of the invention, in particular against Pentoxifylline (i.e., xanthine derivative), which is most commonly used to treat peripheral and cerebral blood flow disorders, can also be conclusively confirmed by other special experiments.

□nes je obecně známo/ že farmaka, která výlučně působí na rozšiřováni cév nebo prostředky s velmi silnou vasodilatační složkou účinku jsou nevhodné pro léčeni poruch mikrocirkulace/ vzhledem k tomu; že jednak je fyziologická vasodilatační reserva zpravidla již zcela vyčerpána; přičemž na straně druhé existuje tudíž nebezpeči Stealova fenoménu/ který znamená škodlivé přerozděleni nutričního průtoku krve v mikrocirkulaci vedoucí k zatíženi již nedostatečně zásobované nemocné tkáně. 2 těchto důvodů byl zkoumán inhibiční účinek na cévní kontrakci, vyvolanou na izolovaném promývaném uchu králíka pomoci norfenefřinu. Přitom nevykazuje například sloučenina čislo 5 až do koncentrace 100 /ug/ml žádný inhibiční účinek vůči účinku norfenefřinu; zatímco Pentoxifyllin rozšiřuje v rozsahu koncentraci od 10 do 100 ^ug/ml v závislosti na dávce cévy; které byly zúženy účinkem norfenefrinu.It is generally known that drugs which exclusively act to augment blood vessels or compositions with a very potent vasodilator component of action are unsuitable for the treatment of microcirculation disorders; whereas, on the one hand, the physiological vasodilatory reserve is usually completely exhausted; whereas, on the other hand, there is a danger of Steale's phenomenon which entails a harmful redistribution of the nutritional flow of blood in microcirculation resulting in a burden on already under-supplied diseased tissue. For these reasons, the inhibitory effect on vascular contraction induced on the isolated washed ear of a rabbit by norfenephrine was examined. In this case, for example, the compound number 5, up to a concentration of 100 [mu] g / ml, has no inhibitory effect against the effect of norfenephrine; whereas Pentoxifylline extends over a concentration range of 10 to 100 µg / ml depending on the vessel dose; which have been narrowed by the action of norfenephrine.

Při chronickém pokusu na krysách s jednostranným uzávěrem Arteria-iliaca se dá ukázat; že sloučeniny obecného vzorce I mohou příznivě ovlivňovat výměnu látkovou v ischemickém kosternim svalu. Oaetřují-li se totiž zvířata po dobu 5 týdnů například sloučeninou čislo 5/ přičemž se denně intraperitoneálně aplikuji vždy 3 mg/kg i.p./ pak bylo možno pomoci histochemické barvicí metody prokázat/ že v obou zkoumaných svalech ische27In a chronic experiment in rats with a one-sided closure of Arteria-iliaca, one can show; The compounds of formula (I) may have a beneficial effect on metabolism in ischemic skeletal muscle. Indeed, if animals are treated for 5 weeks with, for example, compound number 5 (3 mg / kg i.p.) are administered daily intraperitoneally, the histochemical staining method can be used to show that ische27 in both muscles examined.

CS 272 800 B2 mické končetiny (Tibialis anterior a Extensor digitorum longus) sa pódii oxidovaných vláken podstatně zvýšil. Naproti tomu Pentoxifyllin při stejně prováděném srovnatelném pokusu nevykazoval žádný přímý vliv na metabolismus svalu.CS 272 800 B2 limbs (Tibialis anterior and Extensor digitorum longus) significantly increased in the presence of oxidized fibers. In contrast, Pentoxifylline showed no direct effect on muscle metabolism in a comparable experiment conducted in the same manner.

Převaha xanthinů obecného vzorce I se rovněž ukázala při dalším chronickém testu, při kterém se zkoumá vliv kontraktility ischemického kosterního svalu krys s podvázanou pravou Arteria femoralis. Zvířatům se podává po dobu 20 dnů příslušný testovaný přípravek v denní perorální dávce 25 mg/kg pomoci sondy do jícnu. Potom se určuje stupen únavy ischemického svalu při elektrickém dráždění s asi 80 kontrakcemi/min poklesem intensity kontrakce po 1; 15 a 40 minutách stilumace ve srovnáni s neošetřenými kontrolními zvířaty. Přitom způsobuje například sloučenina číslo 5 zjevně v důsledku optimalisace metabolismu výrazně zlepšeni svalového výkonu v ischemické končetině, přičemž byly dokonce dosaženy normální hodnoty kontraktility jako v levém zdravém (neischemickém) svalu neošetřených zvířat. K tomuto zlepšení dochází současně se zvýšenou kontrolou mitochondriálního dýchání (PCR = Respiratooy Control Rate). Pentoxifyllin se při těchto pokusech ukázal jako neúčinný.The predominance of xanthines of formula I has also been shown in another chronic test to examine the effect of contractility of the ischemic skeletal muscle of rats with ligated true Arteria femoralis. The animals are dosed for 20 days with the respective test preparation at a daily oral dose of 25 mg / kg via a gavage tube. Then, the degree of ischemic muscle fatigue under electrical irritation is determined with about 80 contractions / min contraction intensity decrease by 1; 15 and 40 minutes of stilumation as compared to untreated control animals. In this connection, for example, compound 5, apparently due to the optimization of metabolism, significantly improves muscle performance in the ischemic limb, even achieving normal contractility values as in the left healthy (non-ischemic) muscle of untreated animals. This improvement occurs concomitantly with increased control of mitochondrial respiration (PCR = Respiratooy Control Rate). Pentoxifylline proved to be ineffective in these experiments.

Sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu jsou tudíž vhodné také k léčeni poruch svalového energetického metabolismu různého původu, -zejména mitochondriálních myopatií.The compounds produced by the process of the invention are therefore also suitable for the treatment of muscular energy metabolism disorders of various origins, in particular mitochondrial myopathies.

Claims (5)

PŘEDMĚT VYNÁLEZUSUBJECT OF THE INVENTION 1. Způsob výroby terciárních hydroxyalkylxanthinů obecného vzorce I ve kterém alespoň jeden ze zbytků R a R znamená terciární hydroxyalkylovou skupinu obecného vzorce Ia .(CH2)n-C-CH3 (Ia)1. A process for preparing tertiary hydroxyalkylxanthinů general formula I wherein at least one of R and R represents a tertiary hydroxyalkyl group of formula Ia. (CH2) n -C-CH3 (Ia) OH kdeOH where R znamená alkylovou skupinu s až 3 atomy uhliku a n znamená celé číslo od 2 do 5, i 3 a pokud pouze jeden ze zbytků R nebo R představuje takovouto terciární hydroxyalkylovou skupinu obecného vzorce Ia; pak druhý z těchto zbytků znamená atom vodíku nebo alifatickou uhlovodíkovou skupinu R° s až 6 atomy uhlíku; jejiž uhlíkový řetězec je popřípadě přerušen až 2 atomy kyslíku nebo je popřípadě substituován jednou oxoskupinou nebo až dvěma hydroxylovými skupinami, přičemž tato oxoskupina a hydroxylové skupiny jsou od atomu dusíku v kruhu odděleny alespoň 2 atomy uhlíku/ aR is alkyl of up to 3 carbon atoms and n is an integer from 2 to 5, 13 and when only one of R or R is such a tertiary hydroxyalkyl group of formula (Ia); the other of these radicals represents a hydrogen atom or an aliphatic hydrocarbon group R 0 of up to 6 carbon atoms; the carbon chain of which is optionally interrupted by up to 2 oxygen atoms or is optionally substituted by one oxo group or up to two hydroxyl groups, said oxo group and hydroxyl groups being separated from the ring nitrogen atom by at least 2 carbon atoms (a) CS 272 800 B2CS 272 800 B2 R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, vyznačujici se tim, že se hydratuji 3-alkylxanthiny obecného vzorce II ve kterém 2R is C 1 -C 4 alkyl, characterized in that the 3-alkylxanthines of formula II are hydrated in which R má shora uvedený význam,R is as defined above, A znamená atom vodiku, skupinu R nebo alkenylovou skupinu obecného vzorce IIIA represents a hydrogen atom, an R group or an alkenyl group of formula III R4 I ~(CH2)n-l“CH=C-CH3 (ln)»' kde 4R 4 ' - ( CH 2) n - 1' CH = C-CH 3 ( 1n ) 'where 4 R a n mají shora uvedený význam, aR and n are as defined above, and B znamená atom vodiku, skupinu R , benzylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu obecného vzorce III,B represents a hydrogen atom, an R group, a benzyl group, a diphenylmethyl group or an alkenyl group of formula III, 4 5 * přičemž R , R a n máji shora uvedený význam, a alespoň jeden ze zbytků A a ES znamená alkenylovou skupinu vzorce III, která může obsahovat dvojnou vazbu -C=C- také v polohově isomerních uspořádáních na rozvětveném atomu uhlíku, za katalýzy kyselinou a následujícího reduktivního odštěpeni zbytku B, pokud tento zbytek znamená benzylovou skupinu nsbo difenylmethylovou skupinu, chemickou redukcí nebo katalytickou hydrogenolýzou za atmosférického tlaku nebo za tlaku až do 1,0 MPa při teplotě od 20 do 100 °C, nebo hydrolytické eliminace alkoxymethylového nebo alkoxyalkoxymethylového zbytku z polohy zbytku B za kyselých podmínek při teplotách pod 100 °C a alkylace polohy 1 nebo polohy 7, jestliže A nebo B znamená atom vodiku, v aprotiekých organických rozpouštědlech, alkoholech, aromatických nebo halogenovaných uhlovodicich, pyridinu, popřípadě také ve směsi s vodou, při reakční teplotě mezi O °C a teplotou varu reakčniho prostředí, působením alkylačnich činidel obecného vzorce IVWherein R, R and n are as defined above, and at least one of A and ES is an alkenyl group of formula III which may contain a -C = C double bond also in positional isomeric arrangements on a branched carbon atom under acid catalysis and subsequent reductive cleavage of residue B when it is benzyl or diphenylmethyl, by chemical reduction or catalytic hydrogenolysis at atmospheric pressure or at a pressure of up to 1.0 MPa at a temperature of from 20 to 100 ° C, or by hydrolytic elimination of an alkoxymethyl or alkoxyalkoxymethyl radical from the position of residue B under acidic conditions at temperatures below 100 ° C and alkylation of position 1 or position 7 when A or B represents a hydrogen atom in aprotic organic solvents, alcohols, aromatic or halogenated hydrocarbons, pyridine, optionally also mixed with water, at a reaction temperature between 0 ° C and the boiling point of the reaction by treating with alkylating agents of formula IV X - Q (IV), ve kterémX - Q (IV) in which X znamená atom halogenu nebo zbytek esteru sulfonové kyseliny nebo zbytek esteru fos· forečné kyseliny aX represents a halogen atom or a sulfonic acid ester residue or a phosphoric acid ester residue and Q znamená terciární hydroxyalkylovou skupinu obecného vzorce la nebo skupinu R , ve vodném roztoku nebo suspenzi v přítomnosti silných kyselin, jako kyseliny sírové, ky· seliny dusičné, kyseliny fosforečné nebo také halogenovodikových kyselin a sulfonových kyselin, kyselých iontoměničových pryskyřic, komplexů fluoridu boritého nebo kyseliny štavelové, při reakčni teplotě mezi O °C a 60 °C podle Markovnikovova pravidla.Q represents a tertiary hydroxyalkyl group of the formula Ia or R in aqueous solution or suspension in the presence of strong acids such as sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid or also hydrohalic and sulfonic acids, acidic ion exchange resins, boron trifluoride complexes or acid oxalic, at a reaction temperature between 0 ° C and 60 ° C according to Markovnikov rule. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačujici sa tim, že sa jako výchozí látky použiji odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a IV za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve2. The process according to claim 1, wherein the corresponding compounds of the formulas II and IV are used as starting materials to give the compounds of the formula I in which: 2 13 kterém R znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a R a R mají význam uvede·Wherein R is methyl or ethyl and R and R have the meanings indicated; 1 3 ný v bodě 1, přičemž pouze jeden ze substituentů R nebo R znamená terciární hydroxy2913, wherein only one of R or R is tertiary hydroxy 29 CS 272 800 B2 alkylovou skupinu obecného vzorce la definovanou v bodě 1.CS 272 800 B2 an alkyl group of the formula la as defined in point 1. 3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tim,' že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a IV za vzniku sloučenin obecného3. Process according to claim 1 or 2, characterized in that the corresponding compounds of the formulas II and IV are used as starting materials to produce the compounds of the general formula: 7 3 * vzorce I, ve kterém R nebo R znamená /(cu-l)hydroxy-(«J-l)methyl/pentylovou; -hexy2 13 lovou nebo -heptylovou skupinu, přičemž R a zbývající substituent R nebo R mají význam uvedený v bodě 1 nebo 2.Of formula I wherein R or R is / (C 1-6) hydroxy - (C 1-1) methyl) pentyl; -hexyl or -heptyl, wherein R and the remaining R or R are as defined in 1 or 2. 4. Způsob podle jednoho nebo několika bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a IV za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém znamená terciární hydroxyalkylovou skupinu obecného vzorce la, přičemž výhodně R^ znamená /(uJ-l)-hydroxy-(tu-l)-methyl/pentylovou, -he2 xylovou nebo -heptylovou skupinu, R znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku/ hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části.Process according to one or more of Claims 1 to 3, characterized in that the corresponding compounds of the formulas II and IV are used as starting materials to give compounds of the formula I in which the radical is a tertiary hydroxyalkyl group of the formula Ia. R is methyl or ethyl, and R is C1 -C4 alkyl / hydroxyalkyl; R is methyl ([beta] - (1) -hydroxy- (tu-1) -methyl) pentyl, -hexyl or -heptyl, R is methyl or ethyl; C 1 -C 4 or C 1 -C 4 alkoxyalkyl in the alkoxy and alkyl moieties. 5. Způsob podle bodu 4; vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a IV za vzniku sloučenin obecného vzorce I; ve5. The method of item 4; characterized in that the corresponding compounds of the formulas II and IV are used as starting materials to form the compounds of the formula I; ve 1 2 kterém R znamená 5-hydroxy-5-methylhexylovou skupinu,' R znamená methylovou skupinu a R znamená ethoxymethylovou skupinu.Wherein R is 5-hydroxy-5-methylhexyl, R is methyl and R is ethoxymethyl.
CS200889A 1985-07-19 1989-03-31 Method of tertiary hydroxyalkylxantine production CS272800B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19853525801 DE3525801A1 (en) 1985-07-19 1985-07-19 TERTIA HYDROXYALKYLXANTHINE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, THE MEDICINAL PRODUCT CONTAINING IT AND THEIR USE
CS545386A CS272766B2 (en) 1985-07-19 1986-07-17 Method of tertiary hydroxyalkylxanthine production

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS200889A2 CS200889A2 (en) 1990-04-11
CS272800B2 true CS272800B2 (en) 1991-02-12

Family

ID=25746171

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS200789A CS272799B2 (en) 1985-07-19 1989-03-31 Method of teriary hydroxylxanthine production
CS200689A CS272798B2 (en) 1985-07-19 1989-03-31 Method of tertiaryhydroxyalkylanthine production
CS200889A CS272800B2 (en) 1985-07-19 1989-03-31 Method of tertiary hydroxyalkylxantine production

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS200789A CS272799B2 (en) 1985-07-19 1989-03-31 Method of teriary hydroxylxanthine production
CS200689A CS272798B2 (en) 1985-07-19 1989-03-31 Method of tertiaryhydroxyalkylanthine production

Country Status (1)

Country Link
CS (3) CS272799B2 (en)

Also Published As

Publication number Publication date
CS200789A2 (en) 1990-04-11
CS272799B2 (en) 1991-02-12
CS200889A2 (en) 1990-04-11
CS200689A2 (en) 1990-04-11
CS272798B2 (en) 1991-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI89921B (en) REFRIGERATING FOR THERAPEUTIC USE OF THERAPEUTIC TERTARIES HYDROXIALKYLXANTINER
US4289776A (en) Xanthine derivatives
JPH0130834B2 (en)
US20120035192A1 (en) Selective antagonists of a2a adenosine receptors
US7875608B2 (en) Substituted 8-[6-amino-3pyridyl]xanthines
DK2029143T3 (en) Substituted 8- (6-amino-3-pyridyl) xanthines
US8349848B2 (en) Pyrrolo[3,2-D]pyrimidines that are selective antagonists of A2B adenosine receptors
PT84923B (en) A process for the preparation of 1- (HYDROXYSTIRYL) -5H-2,3-BENZODIAZEPINE DERIVATIVES AND OF THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
WO2007149277A2 (en) Substituted 8-[6-amino-3-pyridyl]xanthines
KR100477177B1 (en) Xanthine compounds, methods for their preparation, and pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of shock conditions, including the same
CS272800B2 (en) Method of tertiary hydroxyalkylxantine production
JPH05186471A (en) Heterocyclic compound
RU2333212C1 (en) 1- AND 7-[ ω -(BENZHYDRYL-4-PIPERAZINYL-1)ALKYL]-3-ALKYLXANTINE DERIVATIVES WITH ANTIHISTAMINIC AND ANTIALLERGENIC EFFECT
PT98851A (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF DIAZEPINE UTEIS DERIVATIVES AS THERAPEUTIC AGENTS