CS272800B2 - Method of tertiary hydroxyalkylxantine production - Google Patents
Method of tertiary hydroxyalkylxantine production Download PDFInfo
- Publication number
- CS272800B2 CS272800B2 CS200889A CS200889A CS272800B2 CS 272800 B2 CS272800 B2 CS 272800B2 CS 200889 A CS200889 A CS 200889A CS 200889 A CS200889 A CS 200889A CS 272800 B2 CS272800 B2 CS 272800B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- stands
- compounds
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 77
- -1 alkyl metal compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 18
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 12
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 12
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 26
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 5
- 238000010471 Markovnikov's rule Methods 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 4
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 claims description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 claims description 3
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical class FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 claims description 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 34
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 13
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 abstract description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 abstract description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 abstract 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 abstract 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 24
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 11
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 9
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 9
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- GMSNIKWWOQHZGF-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)N(C)C2=C1N=CN2 GMSNIKWWOQHZGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- JXPKOJGXTVSYGK-UHFFFAOYSA-N 7-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound O=C1NC(=O)N(C)C2=C1N(CCCCC(C)(C)O)C=N2 JXPKOJGXTVSYGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- NWXULHNEYYFVMF-UHFFFAOYSA-N albifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(C)(C)O)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 NWXULHNEYYFVMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 3
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTXGGLJKFDIDBZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methylhex-2-ene Chemical compound CC(C)=CCCCCl RTXGGLJKFDIDBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000008321 arterial blood flow Effects 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000003788 cerebral perfusion Effects 0.000 description 2
- FCYRSDMGOLYDHL-UHFFFAOYSA-N chloromethoxyethane Chemical compound CCOCCl FCYRSDMGOLYDHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004990 dihydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N ethoxymethoxyethane Chemical compound CCOCOCC KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- AHCKRTXGDNIJSK-UHFFFAOYSA-N methyl(trioctyl)phosphanium Chemical class CCCCCCCC[P+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC AHCKRTXGDNIJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000004895 regional blood flow Effects 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical group 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTLSQAUDPIWMSX-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-(5-methylhex-4-enyl)purine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2CCCC=C(C)C GTLSQAUDPIWMSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCUYMDCFRPKFFU-UHFFFAOYSA-N 1,7-bis(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCCCC(C)(C)O)C(=O)N(C)C2=C1N(CCCCC(C)(C)O)C=N2 GCUYMDCFRPKFFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDTGLJOTDLMROF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hydroxy-4-methylpentyl)-3-methyl-7-propylpurine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)N(CCCC(C)(C)O)C(=O)C2=C1N=CN2CCC YDTGLJOTDLMROF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORHCPMZXZQJXJY-UHFFFAOYSA-N 1-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3,7-dimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)N(CCCCC(C)(C)O)C(=O)C2=C1N=CN2C ORHCPMZXZQJXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCAOIEQTWXYOEM-UHFFFAOYSA-N 1-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methyl-7-(propoxymethyl)purine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)N(CCCCC(C)(C)O)C(=O)C2=C1N=CN2COCCC KCAOIEQTWXYOEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSMXQKNUPPXBRG-UHFFFAOYSA-N 1-(5-hydroxyhexyl)-3,7-dimethyl-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCCCC(O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 NSMXQKNUPPXBRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 1-butanol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSCGOLICSUUSBE-UHFFFAOYSA-N 3,7-dimethyl-1-(5-methylhex-4-enyl)purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCCC=C(C)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 VSCGOLICSUUSBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CCl SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRAPIKYLZZQQEK-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-7-methyl-1-(6-methylhept-5-enyl)purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCCCC=C(C)C)C(=O)N(CC)C2=C1N(C)C=N2 JRAPIKYLZZQQEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQDOHJMZSIHISL-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(4-methylpent-3-enyl)-7-propylpurine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)N(CCC=C(C)C)C(=O)C2=C1N=CN2CCC LQDOHJMZSIHISL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobut-1-ene Chemical compound BrCCC=C DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJPBXTSDJGSZRR-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methylhexan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)CCCCCl HJPBXTSDJGSZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCIPAOZHQMIMFR-UHFFFAOYSA-N 7-(2,3-dihydroxypropyl)-1-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCCCC(C)(C)O)C(=O)N(C)C2=C1N(CC(O)CO)C=N2 UCIPAOZHQMIMFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REYKYUQZAKODLL-UHFFFAOYSA-N 7-(3,4-dihydroxybutyl)-1-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCCCC(C)(C)O)C(=O)N(C)C2=C1N(CCC(O)CO)C=N2 REYKYUQZAKODLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBLXVYJTZWGSRZ-UHFFFAOYSA-N 7-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-1,3-dimethylpurine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1N(CCCCC(C)(C)O)C=N2 GBLXVYJTZWGSRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSXXLDDWVCEBFP-UHFFFAOYSA-N 7-(ethoxymethyl)-1-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)N(CCCCC(C)(C)O)C(=O)C2=C1N=CN2COCC QSXXLDDWVCEBFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUJLSYKBOIGDTC-UHFFFAOYSA-N 7-(ethoxymethyl)-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2COCC DUJLSYKBOIGDTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOXMUAHXPRGWFE-UHFFFAOYSA-N 7-(methoxymethyl)-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2COC IOXMUAHXPRGWFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZCXKSNZAZVPCH-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-1-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(CCCCC(C)(C)O)C(=O)N(C)C=2N=CN1CC1=CC=CC=C1 IZCXKSNZAZVPCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGGPQVDOOZWSIG-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)NC(=O)N(C)C=2N=CN1CC1=CC=CC=C1 NGGPQVDOOZWSIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000002169 Mitochondrial myopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010049565 Muscle fatigue Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- CPYGBGOXCJJJGC-GKLGUMFISA-L alcuronium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C/1([C@@H]23)=C\N([C@H]4\5)C6=CC=CC=C6[C@]4(CC[N@@+]4(CC=C)C\C6=C\CO)[C@@H]4C[C@@H]6C/5=C/N3C3=CC=CC=C3[C@@]22CC[N@@+]3(CC=C)C/C(=C/CO)[C@@H]\1C[C@H]32 CPYGBGOXCJJJGC-GKLGUMFISA-L 0.000 description 1
- 229960001358 alcuronium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005081 alkoxyalkoxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001346 alkyl aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 229940124345 antianginal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- BNQRPLGZFADFGA-UHFFFAOYSA-N benzyl(triphenyl)phosphanium Chemical class C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 BNQRPLGZFADFGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000008344 brain blood flow Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- RLGQACBPNDBWTB-UHFFFAOYSA-N cetyltrimethylammonium ion Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C RLGQACBPNDBWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- JEIJBKDXJPNHGD-UHFFFAOYSA-N chloroform;pyridine Chemical compound ClC(Cl)Cl.C1=CC=NC=C1 JEIJBKDXJPNHGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M chloromercury Chemical compound [Hg]Cl RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006232 ethoxy propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- RYPKRALMXUUNKS-UHFFFAOYSA-N hex-2-ene Chemical compound CCCC=CC RYPKRALMXUUNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001744 histochemical effect Effects 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000021239 milk protein Nutrition 0.000 description 1
- 230000006540 mitochondrial respiration Effects 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 description 1
- DJFBJKSMACBYBD-UHFFFAOYSA-N phosphane;hydrate Chemical class O.P DJFBJKSMACBYBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005496 phosphonium group Chemical class 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000006225 propoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical group 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007447 staining method Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005497 tetraalkylphosphonium group Chemical group 0.000 description 1
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(57)* Sloučeniny vzorce I, ve kterém alespoň jeden ze substituentů Rl a R3 znamená terč. hydroxyalkylovou skupinu vzorce Ia “(cH2)n”G(R4)(0H)-CH3, kde R4 znamená Ci_3-alkyl a n znamená číslo od 2 do 5, a pokud pouze jeden ze substituentů Rl nebo R3 znamená skupinu vzorce Ia, pak druhý z nich znamená H nebo alifatickou uhlovodíkovou skupinu RS s až 6 atomy uhlíku, jejíž uhlikový řetězec je popřípadě přerušen až 2 atomy kyslíku nebo je popřípadě substituován jednou oxoskupinou nebo až dvěma hydroxyskupinaml, přičemž tato oxoskupina a hydroxylové skupiny jsou od atomu dusíku v kruhu odděleny alespoň 2 atomy uhliku a R3 znamená Ci-4-alkyl, se připravuji tím,· ža se hydratuji 3-alkylxanthiny vzorce II, ve kterém A znamená vodikí skupinu R5 nebo alkenylovou skupinu vzorca III -(CH2)n-l-CH=C(R4)-CH3,' B znamená vodik,' R5,' benzyl, difenylmethyl nebo skupina vzorce III, přičemž alespoň jeden ze substituentů A a B znamená alkenylovou skupinu vzorce III, která může obsahovat dvojnou vazbu -C=C- také v polohově isomerních uspořádáních na atomu uhliku s rozvětvením,' za katalýzy kyselinou a následujícího reduktivniho odštěpeni zbytku B; pokud znamená benzyl nebo difenylmethyl;' nebo popřípadě hydrolytické eliminace alkoxymathylového nebo alkoxyalkoxymethylového zbytku z polohy zbytku B za kyselých podmínek při teplotách pod 100 OC a alkylace polohy 1 nebo 7) jestliže A popřípadě B znamená H,; působením alkylačních činidel X-Q, kde X znamená halogen nebo zbytek esteru sulfonové nebo fosforečné kyseliny a Q znamená terč.
hydroxyalkylovou skupinu vzorce Ia nebo skupinu Rs/ ve vodném roztoku nebo suspenzi v přítomnosti silných kyselin,’ při reakční teplotě mezi O °C a 60 °C podle Markovnikovova pravidla. Vyráběné sloučeniny se mohou používat jako léčiva,’ zejména k léčeni poruch periferního a cerebrálniho prokrvení.
CS 272 800 B2
Předložený vynález se týká způsobu výroby nových derivátů xanthinu s alespoň jednou terciární hydroxyalkylovou skupinou v poloze 1 nebo v poloze 7. Vyráběné sloučeniny se mohou používat jako účinné složky léčiv, která jsou vhodná zejména k léčení poruch periferního a cerebrálního prokrvení, □sou již známy l-oxoalkyl-3,7-dialkyl- a 7-oxoalkyl-l,3-dialkylxanthiny, popřípadě l-hydroxyaIkyl-3,'7-dialkyl- a 7-hydroxyalkyl-l,3-dialkylxanthiny· se sekundární alkoholickou funkcí,' které jsou účinné při podpoře.prokrvení. V rámci této skupiny látek n®bylo vasoterapeutikum Pentoxifyllin, tj, 3,7-dimethyl-l-(5-oxohexyl)xanthin,’ pozoruhodného terapeutického významu pro medikamentosní léčbu poruch jak periferního,' tak i cerebrálního prokrvení. 3ako vasoaktivní medikament novější generace (srov. Schweiz. med, iVschr. 111 (1981); str. 637 - 640). zaujala tato látka dnes v mnoha zemích například pevné místo mezi léčivy používanými k léčení periferního arteriálniho uzávěru; zatímco v jiných zemích se tato látka používá s velkým úspěchem také při nedostatečném cerebrálnim prokrvení.
Oproti klinicky dobře ověřenému účinku tohoto přípravku existuje však nevýhoda spočívající v tom, že jak účinná látka samotná, tak i její první, rovněž farmakologicky účinný metabolit, tj. l-(5-hydroxyhexyl)-3,7-dimethyIxanthin,' podléhají v těle zvířete a člověka rychlé a úplné biotransformaci, která probíhá téměř výlučně přes enzymatickou oxidaci αχό-, popřípadě hydroxyhexylového postranního řetězce a je spojena s výrazným účinkem prvého průchodu játry (tzv. first-paas-efekt“). To znamená; že předavším při perorální aplikaci se značná část aplikované dávky po absorpci z žaludečního a střevního traktu a transportu vrátnicovým systémem k játrům,' tj. k nejdůležitějšímu filtračnímu orgánu pro cizí látky, metabolizuje již v prvni části jater enzymy odbourávajícími léčiva, takže navzdory úplné absorpci dosáhne systemického, velkého krevního oběhu jen určitá část léku v nezměněné formě. Účinek prvního průchodu, označovaný také jako presystemická eliminace, vede tudíž ke snížení systemické využitelnosti nezměněné ί účinné látky. Vlastni nevýhoda výrazného účinku prvního průchodu nespočívá ani tak v tom, že se snižuje perorální dávka cestou do systemické cirkulace, nýbrž v tom, že tento pochod vykazuje zpravidla značnou intra- a inter-individuální proměnnost (srov. Schweiz. med. IVschr. 110 (1980), str. 354 až 362), která ztěžuje stanovení závazného rozpisu dávek a tak může nepříznivě ovlivňovat úspěch léčby.
V důsledku tohoto neuspokojivého stavu existuje pochopitelné přání klinických lékařů, jakož í intenzivní snaha farmaceutického výzkumu nalézt nové deriváty xanthinu, které by při podobně dobrém nebo pokud možno ještě silnějším farmakologickém účinku a při stejně vynikající snášenlivosti měly výrazně vyšši metabolickou stabilitu a tim podstatně nižší nebo zcela zanedbatelný first-pass-efekt”, a které by v důsledku toho rozhodujícím způsobem zlepšovaly jistotu léčby; pokud jde o shora popsané problémy s dávkováním. Přípravky takového typu by představovaly skutečný pokrok v medikamentosní léčbě poruch periferního a cerebrálního prokrvení, které nutno v průmyslových zemích počítat k nejčastčjšim příčinám chorob a smrti.
S překvapením bylo nyní zjištěno; že dosud nezkoumané rozvětveni alkylové části sekundární hydroxyalkylové skupiny na atomu uhliku nesoucím hydroxylovou skupinu nezávisle na poloze této skupiny na xanthinovóm skeletu v poloze 1 nebo/a 7 vede ke sloučeninám, jejichž hydroxyalkylový postranní řetězec nyní se strukturou terciárního alkoholu je stabilní vůči polyfunkčním mikrosomálním oxidázám jater; a ktará současně splňují také další shora uvedené terapeutické požadavky.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby terciárních hydroxyalkylxanthinů obecného vzorce I
-ί '<
CS 272 800 82
νθ kterém ** 13 alespoň jeden ze zbytků R a R znamená terciárni hydroxyalkylovou skupinu obecného vzorce Ia
R4
I
-(CH2)n-C-CH3 (Ia)
OH kde
R4 znamená alkylovou skupinu s až 3 atomy uhliku a n znamená celé číslo od 2 do 5j
3 a pokud pouze jeden ze zbytků R nebo R představuje takovouto terciárni hydroxyalkylo vou skupinu obecného vzorce Ia, pak druhý z těchto zbytků znamená atom vodíku 5 nebo alifatickou uhlovodíkovou skupinu R s až 6 atomy uhlíku,' jejíž uhlíkový řetězec je popřípadě přerušen až 2 atomy kyslíku nebo je popřípadě substituován jednou oxoskupinou nebo až dvěma hydroxylovými skupinami, přičemž tato oxo skupina a hydroxylové skupiny jsou od atomu dusíku v kruhu odděleny alespoň 2 atomy uhlíku, a
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, který spočívá v tom, že ee hydratuji 3-alkylxanthiny obecného vzorce II
(II), ve kterém 2
R má shora uvedený význam,
A znamená atom vodíku, skupinu nebo alkenylovou skupinu obecného vzorce III (CH2)n_i“CH=C-CH3 (III)
3?
CS 272 800 B2 kde
R4 a n máji shora uvedený význam, a
B znamená atom vodíku, skupinu R5/ benzylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu obecného vzorce XII/ přičemž R , Ran mají shora uvedený význam, a alespoň jeden ze zbytků A a B znamená alkenylovou skupinu vzorce III,' která může obsahovat dvojnou vazbu -C=Ctaké v polohově xsomerních uspořádáních na rozvětveném atomu uhliku, za katalýzy kyselinou a následujícího reduktivního odštěpeni zbytku B,' pokud tento zbytek znamená benzylovou skupinu nebo difenylmethylovou skupinu/ chemickou redukci nebo katalytickou hydrogenolýzou za atmosférického tlaku nebo za tlaku až do 1,0 MPa při teplotě od 20 do 100 °C, nebo popřípadě hydrolytické eliminace alkoxymethylového nebo alkoxyalkoxymethylového zbytku z polohy zbytku B za kyselých podmínek při teplotách pod 100 °C a alkylace polohy 1 nebo polohy 7,' jestliže A popřípadě B znamená atom vodiku, v aprotických organických rozpouštědlech, alkoholech, aromatických nebo halogenovaných uhlovodících, pyridinu, popřípadě také ve směsi s vodou, při reakční teplotě mezi O °C a teplotou varu reakčního prostředí,' výhodně při teplotách mezi 20 a 130 °C,' působením alkylačnich činidel obecného vzorce IV
X-Q (IV) ve kterém
X znamená atom halogenu nebo zbytek esteru sulfonové kyseliny nebo zbytek esteru fosforečné kyseliny a
O znamená terciární hydroxyalkylovou skupinu obecného vzorce la nebo skupinu R , ve vodném roztoku nebo suspenzi v přítomnosti silných kyselin, jako kyseliny sirové, kyseliny dusičné, kyseliny fosforečné nebo také halogenovodikových kyselin a sulfonových kyselin, kyselých iontomšnxčových pryskyřic, komplexů fluoridu boritého nebo kyseliny šíavelové, při reakční teplotě mezi O °C a SO °C podle Markovnikova pravidla.
Výhodně se postupem podle předloženého vynálezu připravují sloučeniny obecného vzorO ce I, ve kterém R znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a pouze jeden z obou 7 3 zbytků R nebo R představuje terciární hydroxyalkylovou skupinu obecného vzorce la.
3
Výhodně se připravuji sloučeniny obecného vzorce 1/ ve kterém R nebo R znamená /(w -l)hydroxy-(^-1)πθthyl/-pentylovou skupinu,' -hexylovou skupinu nebo -heptylovou skupinu.
Rovněž výhodnými sloučeninami obecného vzorce I, které se připravuji postupem podle vynálezu, jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená terciární hydroxyalkylovou skupinu, přičemž výhodně R4 znamená /(w -l)hydroxy(«J -l)methyl/penthylovou skupinu, -hexylovou skupinu nebo -heptylovou skupinu,' R2 znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku v alkoxylové i alkylové části.
Mezi výhodné sloučeniny obecného vzorce I náleží rovněž takové, ve kterých R^ známe2 3 né 5-hydroxy-5-methyIhexylovou skupinu/ R znamená methylovou skupinu a R znamená ethoxymethylovou skupinu.
13
Vybranými skupinami pro substituent R v poloze substituentu R nebo R jsou například methylová-skupina/ ethylová skupina, propylová skupina, xsopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, pentylová skupina a hexylová skupina, jejich hydroxya oxo-deriváty, přičemž hydroxyskupina, popřípadě oxoskupina je v těchto skupinách oddělena od atomu dusíku alespoň dvěma atomy uhlíku, jako například hydroxyetylová skupina,
2- a 3-hydroxypropylová skupina/ 2/3-dxhydroxypropylová skupina, 2-, 3- a 4-hydroxybutylová skupina, 2-hydroxy-2-methylpropylová skupina/ 3/4-dihydroxybutylová skupina; 4,5CS 272 000 B2 popřípadě 3,4-dihydroxypentylová skupina, 5,6- popřípadě 4,5-dihydroxyhexylová skupina 4-hydroxypentylová skupina, 5-hydroxyhexylová skupina, 2-oXopropylová skupina, 3-oxobutylová skupina, 4-oxopentylová skupina a 5-oxohexylová skupina, jakož.i alkoxyalkylové skupiny a alkoxyalkoxyalkylové skupiny, jako napřiklad methoxymethylová skupina, methoxyothylovó skupina a methoxypropylová skupina, othoxymethylová skupina, othoxyothylová skupina a ethoxypropylová skupina, propoxymethylová skupina a propoxyethylová skupina, methoxyethoxymethylová skupina a methoxyethoxyethylová skupina, jakož i ethoxyethoxymathylová skupina a ethoxyethoxyethylová skupina.
Podle výhodného provedení postupu podle vynálezu se dají terciární hydroxyalkylxanthiny obecného vzorce I vyrábět tim, že se substituované xanthiny obecného vzorce II, ve kterém R má shora uvedený význam a A a B znamenají dvě stejné nebo navzájem rozdílné skupiny obecného vzorce III nebo pouze jednu skupinu obecného vzorce III a v tomto případě znamená druhý substituent atom vodíku, nebo skupinu R3 nebo skupinu R^, přičemž skupina R má stejný význam jako skupina R° nebo znamená benzylovou skupinu nebo difenylmethylovou skupinu, podrobují adici vody na dvojnou vazbu -C»C-ve strukturním prvku vzorce III, která je katalyzována kyselinou a která odpovidá Markovnikovovu pravidlu, za vzni ku xanthinů obecných vzorců Ib až lf:
í? - N
CS 272 800 B2
a popřípadě poté se získané terciární hydroxyalkylxanthiny obecných vzorců Ib a lf,' které obsahují v poloze 1 popřípadě v poloze 7 atom vodíku/ uvádějí v reakci popřípadě v přítomnosti bázických činidel nebo ve formě svých solí; s alkylačními ěinidly obecného vzoroe IV
X - Q. (IV),’ ve kterém
X má shora uvedený význam; a
6 <2 znamená skupinu obecného vzorce Ia, skupinu R nebo skupinu R za vzniku trisubstituovaných sloučenin obecných vzorců Ic/ Id nebo Ie; přičemž ve shora uvedených sloučeninách mají symboly R , R , R , R a n shora uvedený význam.
3-alkyIované mono- nebo dialkenylxanthiny obecného vzorce II, ve kterém R má shora uvedený význam a A a B znamenají dvě stejné nebo navzájem rozdílné skupiny obecného vzorce III nebo pouze jednu skupinu obecného vzorce III a v tomto případě znamená druhý sub5 6 6 stituont atom vodíku, nsbo skupinu R nebo skupinu R , přičemž R má stejný význam jako c
R nebo znamená benzylovou skupinu nebo difenylmethylovou skupinu; které jsou potřebné jako výchozí látky, jsou bu3 známými sloučeninami nebo se dají připravovat například z 3-alkylxanthinů obecného vzorce II,' ve kterém A a B znamenají atomy vodíku; a sulfonyloxy- nebo halogenalkenů obecného vzorce V
Χ-(0Η2)π_1-0Η = C - CHg (V) ve kterém
X, R a n mají shora uvedený význam (srov. například DE-OS 27 14 953).
Adice vody na dvojnou vazbu OC- alkenylxanthinů obecného vzorce II, ve kterém R má shora uvedený význam,- a A a B znamenají dvě stejné nebo navzájem rozdílné skupiny obecného vzorce III nebo pouze jeden ze substituentů A a B znamená skupinu obecného vzorce III a v tomto případě znamená druhý substituent atom vodíku nebo skupinu R5 nebo skupinu R5, přičemž RS má stejný význam jako R5 nebo znamená benzylovou skupinu nsbo difenylmsthylovou skupinu,5 odpovídá Markovnikovovu pravidlu/ podle kterého vstupuje hydroxyCS 272 800 B2 skupina na atom uhliku s menším počtem atomů vodíku, za vzniku terciárních alkoholů; a. může se provádět například ve vodném roztoku nebo v suspenzi v přítomnosti silných kylěin, jako kyseliny sirové, kyseliny dusičné nebo kyseliny fosforečné. Používají se také halogenovodikovó kyseliny a sulfonové kyseliny, jako například trifluormethylsulfonová kyselina, iontoměničové pryskyřice v H+-cyklu, komplexy bortrifluoridu nebo štavelové kyselina a to jakožto katalyzátory. Výhodně se však pracuje v sirové kyselině, přičemž zpravidla postačuje koncentrace kyseliny sírové od 50 do 85 % a teploty od O °C do 10 °C. Podle okolnosti se může pracovat také při nižších nebo vyšších koncentracích kyseliny nebo/a při nižších nebo vyššich reakčních teplotách, V každém případě by vSak měla být reakčni teplota udržována pokud možno co nejníže, vzhledem k tomu, že při teplotách přibližně nad 60 °c lze pozorovat rušivou zpětnou dehydrataci na olefin.
Také přídavek rozpouštědla, které je inertní vůči kyselinám, jako 1,4-dioxanu, benzenu nebo toluenu, ekýtá výhody. Vzhledem k tomu, že při hydrataci katalyzované kyselinami, zejména při použiti vyššich koncentrací kyseliny, mohou intermediárně vznikat estery, doporučuje se, přidat k reakčni směsi po působeni kyseliny za účelem hydrolýzy esteru velké množstvi vody za krátkodobého zahříváni nebo zpracovat reakčni směs za alkalických podmínek.
Reduktivni odštěpeni beznylové skupiny a difenylmethylové skupiny ze sloučenin obecného vzorce Ie za vzniku postupem podle vynálezu vyráběných derivátů xanthinu obecného vzorce lf, které obsahuji v poloze 7 atom vodíku; se provádí za standardních podmínek; které byly vypracovány především v rámci techniky chráničích skupin při syntézách alkaloidů a paptidů, takže lze předpokládat jejich všeobecnou známost. Vedle chemické redukce zejména v připadě benzylderivátů sodíkem v kapalném amoniaku (srov. Houben-Weyl,‘ sv. XI/1 (1957), str. 974 - 975) přichází v úvahu výhodně eliminace obou shora uvedených aralkylových skupin katalytickou hydrogenolýzou za přítomnosti katalyzátorů na bázi ušlechtilých, kovů'(srov. Houben-Weyl, 3V. XI/1 (1957); str. 988-971 a sv, IV/1 c, část 1 (1980), str. 400 - 404). Oako reakčni prostředí přitom slouži obvykle nižší alkohol (popřípadě za přídavku mravenčí kyseliny nsbo také amoniaku), aprotické rozpouštědlo, jako dimesthylformamid nebo zejména ledová kyselina octová? použivat se však mohou také směsi s'vodou. Vhodnými hydrogenačnimi katalyzátory jsou zejména paladiová čerň a paladium na aktivním uhli nebo síranu barnatém, zatimco jiné ušlechtilé kovy,1 jako platina, rhodium a ruthenium mají často sklon k vedlejším reakcím vzhledem ke konkurenční hydrogenaci jádra, a jsou tudíž použitelné pouze za určitých podmínek. Hydrogenolýza se provádí účelně při teplotách mezi 20 °C a 100 °C a při atmosférickém tlaku nebo výhodně při mirně zvýšeném tlaku až do asi 1,0 MPa, přičemž jsou zpravidla nutné reakčni doby od několika minut až do několika hodin.
1,3,7-trisubstituované xanthiny obecného vzorce Ie,’ které obsahují alkoxymethylovou skupinu nebo alkoxyalkylaxymethylovou skupinu v poloze substituentu R , představuji Ο,Ν-acetaly. Vzhledem k tomu se dají jejich substituenty v poloze 7 odštěpit za obvyklých podmínek kyselou hydrolýzou (srov. Houben-Weyl, sv. VI/1 b (1984), str. 741 až 745); přičemž se rovněž tvoři 7H-deriváty obecného vzorce lf.
Výhodnými, hydrolyticky eliminovatelnými skupinami jsou například methoxy-;’ ethoxya propoxymethylová skupina; jakož i methoxyethoxymethylová skupina a ethoxyethoxymethylovó skupina. Reakce se provádí výhodně za zahříváni ve zředěných minerálních kyselinách, jako je chlorovodíková kyselina nebo sírová kyselina, popřípadě za přídavku ledové kyseliny octové, dioxanu, tetrahydrofuranu nebo nižšího alkoholu jako pomocných rozpouštědel. V úvahu přicházejí současně také chloristó kyselina nebo organické kyseliny, jako trifluoroctová kyselina; mravenči kyselina a octová kyselina, spolu s katalytickým množstvím minerálních kyselin. Zejména alkoxyalkoxymethylderiváty se dají štěpit také pomoci Lewisových kyselin; jako je bromid zinečnatý a chlorid titaničitý, v bezvodém prostředí, výhodně v dichlormethanu nebo chloroformu, přičemž se intermediárně vznikající 7-brommethyl- nebo 7-bromzinek-deriváty samovolně hydrolyzují v souvislosti se zpracováním ve
CS 272 300 B2 vodném prostředí. Při štěpení v roztoku,' který obsahuje minerální kyselinu, je třeba volit reakčni teplotu tak, aby nedocházelo ke znatelné dehydratací terciární hydroxyalkylové skupiny v poloze 1. Reakčpi teplota má tudiž být zpravidla pod hranici 100 °C.
Reakce disubstituovaných derivátů xynthinu obecného vzorce IX s příslušnými alkylačnimi činidly obecného vzorce IV se provádí obvykle v ředidle nebo v rozpouštědle; které je inertní vůči reakčním složkám. Oako takové přicházejí v úvahu především dipolárni, aprotická rozpouštědla/ například formamid; dimethylformamid; dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, tetramethylmočovina, hexamathyltriamid fosforečné kyseliny, dimethylsulf oxid, aceton nebo butanonj používat se však mohou také alkoholy, jako methanol, ethylenglykol a jeho mono- popřípadě dialkylethery,’ přičemž alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku; a obě společně mají však nejvýše 5 atomů uhliku/ ethanol, propanol, isopropy lalkohol a různé butylalkoholy; uhlovodíky; jako benzen, toluen, nebo xyleny; halogenované uhlovodíky, jako diehlormethan nebo chloroform; pyridin, jakož i směsi uvedených rozpouštědel nebo směsi s vodou.
Alkylačni reakce se účelně provádějí v přítomnosti bázického kondenzačního činidla. Pro tyto účely jsou vhodné například hydroxidy; uhličitany/ hydridy a alkoxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin/ jakož i organické báze, jako trialkylaminy, například triethylamin nebo tributylamin, kvarterní amoniumhydroxidy nebo fosfoniumhydroxidy a zesítěné pryskyřice s fixovanými/ popřípadě substituovanými amoniovými nebo fosfoniovými skupinami. Deriváty xanthinu se mohou však také používat bezprostředně ve formě svých zvláště vyrobených soli; například ve formě soli s alkalickými kovy, soli s kovy alkalických zemin nebo ve formě popřípadě substituovaných amoniových nebo fosfoniových solí; pro uvedenou alkylačni reakci. Dále se mono- a disubstituované deriváty xanthinu dají pohodlně alkylovat jak za přítomnosti shora uvedených anorganických kondenzačních činidel, tak i ve formě svých soli s alkalickými kovy nebo ve formě soli s kovy alkalických zemin, za současného použiti tzv. katalyzátorů fázového přenosu,’ například terciárních aminů, kvarterních amoniových nebo fosfoniových solí nebo také crown-etherů, výhodně ve dvoufázovém systému za podmínek katalýzy fázového přenosu. Vhodnými/ většinou komerčně dosažitelnými katalyzátory fázového, přenosu jsou kromě jiných tetraalkylamoniové a tetraalkylfosfoníové soli s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylových zbytcích, msthyltrioktylamoniové soli, methyltrioktylfosfoníové soli, methyl-trialkylamoniové soli s 1 až 4 atomy uhliku v alkylech, myristyl-trialkylamoniové soli s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylechj fenyltrialkylamoniové soli s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech a banzyltrialkylamoniové soli s 1 až 4 atomy uhliku v alkylech; dále cetyltrimethylamoniové soli, jakož i alkyltrifenylfosfoniové soli s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části a benzyltrifenylfosfoniové soli, přičemž se jako účinnější ukazují zpravidla ty sloučeniny, které mají větši a symetrický kationt.
Při zavádění skupin vzorce la, jakož i skupin R a R podle shora uvedených postupů, se pracuje obecně při reakčni teplotě mezi O °C a teplotou varu právě používaného reakčního prostředí, výhodně při teplotách mezi 20 °C a 130 °C; popřípadě při zvýšeném nebo sníženém tlaku, avšak obvykle při atmosférickém tlaku, přičemž reakčni doba může činit méně než jednu hodinu nebo až několik hodin.
3
Ve sloučeninách, ve kterých jeden ze substituentů R a R znamená dihydroxyalkylovou skupinu, se dá dihydroxyalkylová skupina vystavět popřipadě zavést obvyklými metodami, jak popsáno například v EP-OS 75 850,
Terciární hydroxyalkylxanthiny obecného vzorce I mohou obsahovat v závislosti na délce řetězce alkylu R4 (alespoň 2 atomy uhliku) nebo/a na struktuře substituentu R5 (například 2-hydroxypropylová skupina) jeden nebo dva asymetrické atomy uhlíku a jsou tudiž přítomny ve. stereoisomernich formách. Vynález se týká tudíž jak čistých stereoisomerních sloučenin tak i jejich směsi.
Deriváty xanthinu obecného vzorce I vyráběné postupem podle vynálezu se hodí na základě svých cenných farmakologických vlastnosti a příznivých mstabolických vlastnosti,
CS 272 800 B2 například vůči polyfunkčním mikrosomálnim oxidázám jater,1 vynikajícím způsobem pro použití jakožto účinné látky léčiv, zejména takových, které umožňuji účinnější profylaktickou a kurativni léčbu onemocněni podminěnýcn poruchami periferního a cerebrálního prokrvení, jako periferního arteriálního uzávěru a tak představuji obohaceni v oblasti léčiv, Tyto sloučeniny se mohou aplikovat samotné, například ve formě mikrokapsli, ve vzájemných směsich nebo v kombinaci s vhodnými nosnými látkami.
Předložený vynález so tudíž rovněž týká léčiv, které obsahují jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I.
Léčiva podle vynálezu se aplikuji obecně orálně nebo parenterálně, i když principiálně je možná i aplikace rektální.
Vhodnými pevnými nebo kapalnými galenickými připravky jsou například granuláty, prášky, tablety, dražé, (mikro)kapsle, čípky, sirupy,' emulze,' suspenze,' aerosoly, kapky nebo injekčně aplikovatelné roztoky ve formě ampulí jakož i přípravky s protrahovaným odevzdáním účinné látky,' při jejichž výrobě se obvykle používá pomocných látek; jako nosných látek, látek umožňujících rozpad, pojidel, povlakových prostředků; botnadsl; lubrikátorů a mazadel, chuf upravujících prostředků, sladidel nebo pomocných rozpouštědel. Často používanými pomocnými látkami jsou například uhličitan hořečnatý, oxid titaničitý, mléčný cukr, mannitol a dalši cukry, mastek, mléčné bílkoviny, želatina, škrob, vitaminy, celulosa a jeji deriváty, živočišné a rostlinné oleje, polyethylenglykoly a rozpouštědla, jako například sterilní voda, alkoholy,' glycerin a vicamocnó alkoholy.
Výhodně se farmaceutické přípravky vyrábějí a aplikuji ve formě jednotkových dávek, přičemž každá jednotka obsahuje jako účinnou složku určitou dávku sloučeniny obočného vzorce I. U pevných jednotek dávkování, jako jsou tablety, kapsle a čípky,' může tato dávka činit až 1000 mg, výhodně však 100 až 600 mg, a u injekčních roztoků ve formě ampuli činí tato dávka až 300 mg; výhodně však činí 20 až 200 mg.
Pro léčeni dospělých pacientů jsou - vždy podle účinnosti slouěenin Obecného vzorce I - indikovány lidem denní dávky od 100 do 2000 mg účinné látky, výhodně 300 až 900 mg, při orální aplikaci 10 až 500 mg, výhodně 20 az 200 mg, při intravenosni aplikaci. Podle okolnosti 3e však mohou aplikovat také vyšší nebo nižši dávky denně. Aplikace denní dávky se může provádět jak jednorázovým podáním ve formě jediné dávkovači jednotky nebo taká formou několika menších dávkovačích jednotek, jakož i několikanásobným podáním rozdělené dávky v určitých intervalech.
Konečně se mohou deriváty xánthinu obecného vzorce I při výrobě shora uvedených galenických přípravků kombinovat také spolu s dalšími vhodnými účinnými látkami, jako jsou například antitrombotika, antihyperlipidomika, analgotika, sedativa,' antidepro3iva, antianginosní prostředky, kardiotonika, antiarytmika, diuretika,' antihypertensiva včetně blokátorů kalciovým kanálem, náhrady plasmy, jakož i dalši vasoterapeutika.
Struktura všech dále uváděných sloučenin byla potvrzena elementární analýzou, jakož i hodnotami IČ spektra a '‘H-NMR spektra. Sloučeniny vyrobené podle následujících příkladů, jakož i analogickým způsobem vyrobené sloučeniny, jsou shrnuty v tabulce I.
V dáls uváděných přikladech se etherem rozumí vždy diethylether a vakuum nebo nižším tlakem se rozumí vakuum nebo nižší tlak, které jsou dosahovány za použiti vodní vývěvy.
Přiklad 1 l-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3,7-dimathylxanthin (sloučenina č. 14)
a) 3;7-dimethyl-l-(5-methyl-4-hexenyl)xanthin
CS 272 800 82
3,0 g (0,05 mol) 3/7-dimethylxanthinu, 8,0 g (0,06 mol) l-chlor-5-methyl-4-hexenu a 8,3 g (o,'05 mol) uhličitanu draselného se míchá 22 hodin při teplotě 110 °C ve 200 ml dimethylformamidu.
Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se ke zbytku přidá 100 ml IN roztoku hydroxidu sodného a reakčni směs se důkladné extrahuje dichlormethanem. Extrakt se znovu extrahuje zředěným roztokem hydroxidu sodného,· promyje se vodou do neutrální reakce, vysuši se, odpaři se za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z diisopropyletheru.
Výtěžek: 10,1 g (73,1 % teorie) teplota tání: 73 až 75 °C
Analýza pro:
^14Η20^4θ2 (molekulová hmotnost = 276,3) vypočteno 50,85 % C, 7,30 % H/ 20,27 % Nj nalezeno 60,50 % C, 7,24 % H, 20,32 % N.
b) l-(5-hydroxy-5-methylhexyi)-3,7-dimethylxanthin
H3c - c OH
CH,
Roztok 3,5 g (0,034 mol) xanthinů ze stupně a) v 50 ml dioxanu a 50 ml 50% kyselina sírové se michá 24 hodin při teplotě 10 °C. Potom se reakčni Směs Zaikalizuje za chlazeni ledem 2N roztokem hydroxidu sodného a produkt se pečlivě extrahuje dichlormethanem. uxcblormethanový extrakt se postupně promyje IN roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuši se a odpaři se za sníženého tlaku. Zbytek se múze čistit překrystalováním zo směsi diisopropyletheru a isopropylalkoholu.
Výtěžek: 7,8 g (77,9 % teorie)
Teplota tání: 120 až 121 QC
Analýza pro C14H22N4°3 (molekulová hmotnost - 294/4) vypočteno 57,13 % C, 7,53 % H, 19,03 % N;
nalezeno 57,21 % C, 7,74 % H, 18,78 % N.
Alternativně se může sloučenina uvedené v názvu připravit Z xanthinů č. 6 (srov. přiklad 9) a methylačního činidla analogickým postupem jako je popsán ve stupni a).
CS 272 300 B2
Příklad 2
3-ethyl-l-(6-hydroxy-6-methylhoptyl)-7-methylxanthin (sloučenina č. 13)
30,4 g (0,1 mol) 3-ethyl-7-methyl-l-(6-methyl-5-heptenyl)xanthinu (vyrobeného analogicky jako v přikladu la) so nochá reagovat vždy vo 150 ml dioxanu a 50% kyselině sírové odpovídajícím způsobem jako v přikladu lb), a poté se reakční směs zpracujo, přičemž se ziská olejovitý produkt, který po delším stáni prokrystalujo a překrystaluje se z diisopropyletheru.
Výtěžek: 25,7 g (79,/ % teorio)
Teplota táni: 8S až 87 °C
Analýza pro: C]_gH26N4°3 (m°lskul°vá hmotnost 322,4) vypočteno 59,81 % C,’ 8,13 % H, 17,38 % N;
nalezeno 59,'68 % c; 8,'16 % H/ 17,54 % N.
Přiklad 3 l-(4-hydroxy-4-methyipentyi)-3-methyl-7-propylxanthin (sloučenina č. 12)
Po reakci 29,O g (0,1 mol) 3-methyi-i-(4-methyi-3-pentenyl)-7-propylxanthinu vždy ve 150 ml dioxanu a 50% kyseliny sírové a po zpracování reakční směsi analogickým způsobem jako je popsán v přikladu lb se získá 26,3 g surového produktu (85,3 % teorie), který se dá čistit překrystalováním z diisopropyletheru za přídavku malého množství ethyiacetótu při teplotě varu.
Výtěžek: 23,''4 g (75,9 % teorio)
Teplota tání: 96 až 98 °C
Analýza pro: ci5H24N4°3 (molekulové hmotnost 308,4) vypočteno 58 [42 % C, 7,84 % H; 18,17 % N;
nalezeno 58,'49 % c,' 7,82 % H, 18,Ί9 % n.
Přiklad 4 /-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthin (sloučenina č. 1)
CS 272 800 B2
Směs 26,2 g (0,1 mol) 3-methy1-7-(5-methyl-4-hexenyl)xanthinu va 300 ml dioxanu a 300 ml 5U/j kyseliny sirové se po 24-hodinovém mícháni při teplotě 30 °0 zneutralizuje za chlazeni ledem 2N vodným roztokem hydroxidu sodného,' poté se za sníženého tlaku odpaří a vzniklý zbytek se vyjme 1 litrem horkého 1M vodného roztoku hydroxidu sodného. Horký roztok se zfiltruje a po ochlazení na teplotu místnosti se k němu za mícháni přikape 6N roztok kyseliny chlorovodíkové až k dosazení hodnoty pH 9. Sraženina se odfiltruje, promyje se do neutrální reakce a vysuší se za sníženého tlaku.
Výtěžek: 19,6 g (69,9 % teorie)
Teplota tání: 228 - 230 °C Analýza pro (molekulová hmotnost 280/3) vypočteno 55,70 % C, 7,19 % H, 19,99 % Ns nalezeno 55,50 % C, 7,31 % H, 19,92 % N.
Příklad 5 l,7-bis-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthin (sloučenina č, 2)
Směs 14 g (0,05 mol) 7-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthinu (příklad 4)/ 6,2 g (0,054 mol) l-chlor-5-hydroxy-5-methylhexanu a 7,5 g (0/054 mol) uhličitanu draselného ve 300 ml dimethylformamidu se míchá 18 hodin při teplotě 110 °C/ poté se reakčni směs za horka zfiltruje a filtrát se za sníženého tlaku zahusti. Zbytek se vyjme chloroformem, promyje se nejprve zředěným roztokem hydroxidu sodného a potom vodou do neutrální reakce,' vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku.
Surový produkt se dá výhodně filtrací přes sloupec silikagelu za použití rozpouštědlového systému tvořeného směsi chloroformu a methanolu v poměru 10 : 1 a následujícím rozmícháním v diisopropyletheru převést na analyticky čistou látku.
Výtěžek: 14,9 g (75,5 % teorie)
Teplota táni: 93 až 95 °c
Analýza pro C20 H34W4°4 (molekulová hmotnost 394/5) vypočteno 60,89 % C, 8/59 % H; 14/20 % N;
CS 272 000 B2 nalezeno 60/89 % C,‘ 8/98 % H/ 14,17 % N,
Sloučenina uvedená v názvu se dá vyrobit také z l/7-bis-(5-methyl-4-haxenyl)-3-methylxanthinu dvojnásobnou adici vody analogickým způsobem jako v příkladu lb).
Příklad 6
7-(5-hydroxy-5-methylhoxyl)-3-mothyl-1-propylxanthin (sloučenina č. 3)
g (0,14 mol) 7-(5~hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthinu (přiklad 4) se zahřívá spálu s 18,5 g (0/15 mol) 1-brompropanu a 20,7 g (0,15 mol) uhličitanu draselného ve 300 ml dimethylformamidu za micháni po dobu 8 hodin na teplotu 130 °C. Po ochlazení a zahuštěni za sníženého tlaku se přidá zředěný roztok hydroxidu sodného a potom so směs pečlivě extrahuje chloroformem. Organická fáze skýtá po promytí vodou do neutrální reakce, vysušení síranem sodným a odpařeni za sníženého tlaku olejovitý surový produkt, který se nsjjednodušeji čisti filtrací přes sloupec silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 25 : 1 jako elučního činidla a rozmícháním v diisopropylstheru.
Výtěžek: 36,5 g (80,9 % teorie)
Teplota tání: 59 až 60 °C
Analýza pro c]_gH26N403 (molekulová hmotnost » 322/4) vypočteno 59/61 % C, 8,13 % H, 17,38 % Nj nalezeno 59,43 % C, 8,01 % H, 17,29 % N.
Přiklad 7
7-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-1,3-dimethylxanthin (sloučenina č. 4)
CH
CS 272 800 B2
Z 27,6 g (0,1 mol) l;3-dimethyl-7-(5-methyl-4-hexenyl)xanthínu se hydratací katalyzovanou kyselinou analogickým způsobem jako ja popsána v přikladu lb) a překrystalovánim získaného surového produktu za směsi isopropylalkOholu a etheru získá čistá sloučenina uvedená v názvu o výtěžku 23,6 g (80,2 % teorie)·
Teplota tání; 10S až 107 QC
Analýza pro C]4H22N4°3 (molekulová hmotnost 294,36) vypočteno 57,13 % C, 7/53 % H/ 19,03 % Ní nalezeno 57,39 % C, 7,67 % H/ 19,28 % N.
Příklad 8
7-ethaxymothyl-l~(5-hydroxy-5-methylhaxyl)-3-methylxanthin (sloučenina č. 5)
a) 7-athoxymethyl-3-methylxanthin
a·,) a ethoxymethylchloridaai:
g (0,5 mol) 3-methylxanthinu sa za horka rozpustí v roztoku 20 g (0/5 mol) hydroxidu sodného ve 400 ml vody. Pa filtraci se reakčni emés zahustí ve vakuu/ přadestilujs se několikrát s methanolem a sodná sůl se vysuší ve vysokém vakuu.
Vysušená sůl se suspenduje v 1/3 litru dimethylformamidu/ k získané suspenzi se za míchání přidá 47,3 g (0/5 mol) ethoxymethylchlaridu a směs se míchá 18 hodin při teplotě 110 °c. Potom se reakčni směs zfiltruje za horka, odpaří se za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v 500 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a za účelem odstraněni 1/7-dialkylovaného 3-methylxanthinu, který vzniká jako vedlejší produkt/ se provede extrakce chloroformem. Alkalický vodný roztok se upraví přidáním 2N roztoku chlorovodíková kyseliny za mícháni na pH 9/ vzniklý krystalizát se odfiltruje; promyje se nejprve vodou k odstraněni chloridových iontů a potom methanoiem; načež se vysuSí za sníženého tlaku.·
Výtěžek: 77,6 g (69,2 % teorie)
Teplota táni: 263 až 264 °C
Sumární vzorec: cgH]_2N4°3 (molekulová hmotnost 224/2) a2) s ethoxymethyl-4-toluensulfonátemr (za použití chloridu 4-toluensulfonové kyseliny a octanu sodného jako výchozích látek)
104,9 g (u,55 mol) 4-toluensulfochloridu se rozpustí ve 100 ml dimethylformamidu a za míchání a za chlazeni ledem se přidá 45^1 g (0,55 mol) bezvodého octanu sodného. Po daiši I hodině míchání při teplotě místnosti se k reakčni směsi přikape 78,1 g (0/75 mol) diethylacetalu formaldehydu. Reakčni směs se potom opět michá 1 hodinu při teplotě místnosti a potom se k ni přidá 33 g (0,5 mol) 3-roethyixanthinu. Poté se reakčni směs zahřívá bez přídavku bazického kondenzačního činidla po dobu 2 hodin na teplotu 90 °C/ vyloučený produkt se za studen odfiltruje; dodatečně se promyje studeným dimethylformamidem a vodou k odstranění chloridových iontů/ propláchne se methanolem a překrastaluje se z diUS 272 tíOO Bz methylformamidu.
Výtěžek: 98,1 g (87)5 % teorie)
Teplota tání: 265 °C a3) s othoxymethyl-4-toluonsulfonátem (za použiti 4-toluen3ulfonové kyseliny o acetanhydridu jako výchozích látek)
Za mícháni a za chlazeni se 226 g (1,2 mol) monohydrátu 4-toluensulfonové kyseliny rozpust! ve 450 g (4,4 mol) acetanhydridu a poté se získaný roztok zahřívá po dobu 30 mi nut na teplotu 70 °C. Vzniklá octová kyselina a nadbytečný acetanhydrid se oddestilují za sníženého tlaku, zbytek se zředí 100 ml toluenu a získaný roztok se vmíchá za chlazení do 450 ml dimethylformamidu tak, aby vnitřní teplota nepřestoupila 20 °C. Po přikapóni 230 g (2,2 mol) diethylacetalu formaldehydu a po 1 hodině dalšího mícháni při teplotě 20 C se přidá 1SG,1 g (1 mol) 3-methylxanthinu. Reakční směs se zahřeje a míchá se při teplotě 100 °C po dobu 1 hodiny, potom se ochladí, vyloučený produkt se odfiltruje, postupně se promyje vždy 250 ml dimethylformamidu, vody a methanolu a překrystaluje se z dimethylformamidu.
Výtěžek: 201 g (89,7 % teorie)
Teplota tání 264 až 265 °C.
b)-7-ethoxymethyl-l-(5-methyl-4-hexenyl)-3-methylxanthin
k 11,2 g (0,05 mol) 7-ethoxymethyl-3-methylxanthinu ve 300 ml dimethylformamidu se přidá 7,5 g (0,054 mol) uhličitanu draselného a 7,2 g (0,054 mol) l-chlor-5-methyl-4-hexenu a směs se zahřívá za mícháni 5 hodin na teplotu 110 °C. Poté se reakční směs za horka zfiltruje, filtrát se zahusti za sníženého tlaku, zbytek se vyjme chloroformem, chloroformový roztok se promyje nejdříve IN vodným hydroxidu sodného a potům vodou do neutrální reakce, vysuší se síranem sodným, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z petroletheru.
Výtěžek: 13,8 g (86,1 % teorie)
Teplota táni: 53 °C
Analýza pro (-'jg^l24N4°3 ((η°1θΙ';υ1°νέ hmotnost 320,4)
Vypočteno 59,98 % C, 7,55','% H, 17,49 % N;
nalezeno 60,09 % C, 7,71 % H, 17/43 % N.
C) 7-ethoxymethyl-l-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthin (sloučenina č, 5)
CS 272 800 B2
15,0 -g (0,05 mol) alkenylxanthínu za stupně b) se nechá reagovat ve 100 ml dioxanu a 1U0 ml 50% kyseliny sirové stejným způsobem jako je popsáno v přikladu lb) a poté se reakční směs zpracuje. Přitom získaný pevný zbytek se překrystaluje z diísopropyletheru za přídavku ethylacetátu a petroletheru.
Výtěžek: 13,5 g (79,8 % teorie)
Teplota táni: 102 až 103 °C
Analýza pro °ΐ5Η26Κ4θ4 (molekulová hmotnost 338/4) vypočteno 55,79 % C, 7,74 % H/ 16,56 % N;
nalezeno 55,75 % C; 7,82 % H/ 16,59 % N.
Příklad 9 l-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthín (sloučenina č. 5)
a) katalytickou hydrogenolýzou z 7-benzyl-l-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxan£binu 7-benzyl-l-(5-hydraxy-5-methylhexyl)-3-methyIxanthin
35,2 g (0,1 mol) 7-oenzyl-3-methyl-l-(5-methyi.-4-hexenyl)xanthínu (vyrobeného z 7-benzyl-3-methylxanthinu a l-chlor-5-methyl-4-hexenu analogickým způsobem jako je popsán v příkladu la) nebo 8b) se michá ve směsi 200 ml dioxanu a 200 ml 50% kyseliny sirové 24 hodin při teplotě 10 °C. Potom se reakční směs upraví za dobrého chlazeni ledem 2N vodným, roztokem hydroxidu sodného na alkalickou reakci a produkt se pečlivě extrahuje chloroformem, chloroformový extrakt se promyje nejdříve IN vodným roztokem hydroxidu sodného, potom vodou do neutrální reakce, vysuší se/ rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a pevný zbytek se překrystaluje z ethylacetátu za přídavku petroletheru.
Výtěžek: 30,2 g (81/5 % teorie)
Teplota tání: 109 až 111 °C
Analýza pro ^20^26^403 (molekulová hmotnost 370,5) vypočteno 64,84 % C/ 7,0/ % H/ 15,12% N;
nalezeno 65,00 % C/ 7,21 % H/ 15,24 % N.
i-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methyIxanthin (sloučenina č. 6)
CS 272 SOO 02
14,8 g (0,04 mol) shora uvedeného /-benzylxanthinu se hydrogenuje ve 200 ml ledové kyseliny octové v přítomnosti 1,5 g (5%) paladia na aktivním uhli při teplotě 60 °C a při tlaku 0,35 MPa za protřepávání po dobu 24 hodin. Po ochlazeni se směs překryje vrstvou atmosféry dusíku, katalyzátor se odfiltruje, filtrát se zahusti za sníženého tlaku a pevný odparek se překrystaluje z ethylacetátu.
Výtěžek: 9,t> g (85,6 % teorie)
Teplota táni: 102 až 193 °C
Analýza pro C].3H20N4®3 (moJ-0klJlová hmotnost 280,3) vypočtena 55,'70 % C, 7,19 % H, 19,99 % N;
nalezeno 55,63 % C, 7,’30 % H, 20,00 % N.
b) hydrolytickou dealkoxymethylaci z 7-athoxymethyi-l-(5-hydroxy-5~methylhexyl)-3-methylxanthinů z přikladu 8c) (sloučenina č. 5)
13,5 g (0;04 mol) derivátu xanthinů z příkladu 8c) ve směsi 8θ0 ml IN roztoku chlorovodíkové kyseliny a 30 ml ledové kyseliny octové se zahřivá 2,o hodiny za mícháni na teplotu 70 °C, po ochlazeni se reakčni směs zneutralizuje_4N roztokem hydroxidu sodného a potom se produkt extrahuje chloroformem. Chloroformový roztok se vysuši, za sníženého tlaku se odpaří k suchu a zbytek po odpaření se po filtraci přes sloupec, silikagelu.za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 10 : i jako elučního činidla překrystaluje z ethylacetátu.
Výtěžek: /,7 g (6u,7 % teorie)
Teplota tání: 191 až 192 °C
Při hydrolytickém odštěpení propoxymethylová skupiny z l-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methyl-7-propoxymethylxanthinu (sloučenina č. 34) stejného typu se získá 7H-derivát v 75% výtěžku.
Přiklad 10
7- (3 ,'4-dxhydroxybutyl)-l-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthin (sloučenina č. 55)
a) 7-(3~butonyl)-l-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-raethylxanthin
28/0 g (0,1 mol) sloučeniny č. 6 (příklad 9) se nechá reagovat s 15,3 g (0,11 mol)
97% l-brom-3-butenu a 15,2 g (0,11 mol) uhličitanu draselného v 500 ml dimethylformamidu za podmínek popsaných v přikladu 5. Po ukončeni reakce se reakční směs zpracuje. Reakčni produkt so bez předchozí sloupcové chromatografie získá v čistém stavu jednorázovým překrystalovánim z ethylacetátu za přídavku petroletheru při teplotě varu.
Výtěžek: 26,9 g (80,4 % teorie)
CS 272 600 B2
Teplota táni: 105 až 107 °C
Sumární vzoroe: C (molekulová hmotnost 334/4)
b) 7-(3/4-epoxybutyl)-l-(5-hydroxY-5-methylhexyl)-3-methylxanthin
Do roztoku 22 g (0,056 mol) xanthinu ze stupně a) ve 250 ml chloroformu se pod atmosférou dusíku a za mícháni při teplotě místnosti přidá v průběhu asi 15 minut 15,8 g (0,078 mol) 85% 3-chlorperbenzoové kyseliny. Po 43 hodinách mícháni při teplotě místnosti se postupně za účelem promytí přidá 10% roztok dithioniěitanu sodného/ 10% roztok hydragenuhličitanu sodného a voda, potom se směs vysuší ve vakuu a odpaří se,' přičemž se v téměř kvantitativním výtěžku ziská ve farmě olejovitého produktu epoxid (ci7H26W4°4' molekulová, hmotnost - 350,4),' který se může bezprostředně použít v následu jícím. reakčním stupni c).
c) 7-(3,4-dihydroxybutyl)-l-(5-hydroxy-5-methýlhexyl)-3-methylxanthin (sloučenina č. 55)
Roztok 23 g (0,065 mol) sloučeniny ze stupně b) va směsi 120 ml tetrahydrofuranu a 80 ml vody se za mícháni při teplotě místnosti smísí s přídavkem 0,4 ml (70%) chloristé kyseliny. Po 5-dennim míchání při teplotě místnosti se směs zneutralizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme chloroformem a chloroformový roztok se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsí chloroformu a methanolu v objemovém poměru 10 : 1 jako elučního činidla.
Výtěžek: 19,4 g (81 % teorie)
Teplota táni: 116 až 118 °C
Analýza pro C^yHggN^Og (molekulová hmotnost 358/4) vypočteno 55,42 % C/ 7/66 % H? 15/21 % Nř nalezeno 55,13 % C, 7/84 % H; 14/98 % N.
18.
CS 272 SOO 32
Přiklad 11
7-(2,3~dihydroxypropyl)-l-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methyIxanthin (sloučenina č. 5S)
Směs 23 g (0,1 mol) derivátu xanthinu z přikladu 9 (sloučenina č. 6), 12,2 g (0)11 mol) l-chlor-2,3-propandiolu a 15,'2 g (0,11 mol) uhličitanu draselného v 500 ml dimethylformamidu se míchá 1S hodin při teplotě llu °C, načež se reakční směs za horka zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý surový produkt, který pozvolna prokrystalovává, se nechá čistit výhodně filtraci přes sloupec silikagelu ža použiti směsi chloroformu a methanolu v poměru 10 : 1 jako elučního činidla a následujícím překrystalováním z ethylacetátu za přídavku petroletheru při teplotě varu.
Výtěžek: 25,1 g (73,6 % teorie)
Teplota táni: 105 až 107 °0
Analýza pro ciqh^5N4°5 (molekulová hmotnost 254,4) vypočteno 54,22 % C, 7,39 % H, 15,'81 % N;
nalezeno 53)37 % C, 7,47 % H, 15,71 % N.
Sloučeniny vyrobené podle předcházejících příkladů, jakož i analogickým způsobem připravené sloučeniny, jsou shrnuty v následující tabulce I:
Tabulka I
Sloučeniny obecného vzorce I:
| sloučenina číslo | R1 | R2 | R3 | teplota táni ( |
| 1 | H | -ch3 | CH- 1 | 220 - Z |
| -(CH2)4-C-CH3 | í | |||
| OH | ||||
| CH1 3 | fH3 | |||
| 2 H3C. | -c-(ch2)4- OH | -ch3 | -(ch2)4-c-ch3 | 93 - 95 |
| OH | ||||
| CH, 1 | ||||
| 3 | -C3H7 | -ch3 | -(ch2)4-c-ch3 | 59 - 60 |
OH
CS 272 800 82 sloučenina číslo teplota táni ( °C )
-CH,
-CH,
CH,
I
-Cch2)4-c-ch3
OH
10S - 107
CH, i·
H3C-C-(CH2)4OH
-CH, •ch2-o-c2h5
102 - 103
CH,
I
H3C-C-(CH2)4OH
-CH,
-H
192 - 193
CH,
I 3
H3C-C-(CH2)4OH
-CH,
II
CH2-C-CH3
- 80
CH,
I 3 h3c-c-(ch2)40Η
-CH,
OH
CH2-CH-ČH3
119 - 120 10 H3'
CH, h3c-c-(ch2)4OH
CH,
I 3 c-ch2-c-(ch2)4oh
CH,
I ”
H3C-C-(CH2)4OH
CH, í 3
HgC-C-fCH^gOH ch3 h3c-c-(ch2);
OH
CHg
H3cj-(CH2)4OH
-gh3
-CH,
-CH,
-CH, C2H5
-CH,
-C3H7
- 82
-ch3
- 84
CH,
I 3
-CH„-C-CH, ci I
121 - 123
-C3H7
- 98
-CH,
-ch3
- 37
120 - 121
CS 272 300 B2 sloučenina číslo teplota táni ( °C )
CH h3c-c-(ch2)5OH
-ch3
-CH,
112 - 113
CH, h3c-L(ch2)50Η
-CH,
-C3H7
92-94
CH, 3
H3 C-C-(CH2)4OH θ2^5
-CH,
9tí CH3
H3C-C-(CH2)4OH “C2H5 “C3H7
- 71
CH, h3c-ch2-c-(ch2)4OH
-CH,
-c3h7
- 87
CH,
I J h3c-c-(ch2).
OH
-CH,
-CH,
117 - 118
CH,
I h3c-c-(ch2)3OH
-C2H5
-CH,
- 95
CH,
I J
H3C-C-(CH2)3OH '^2^5
-CgHy
- 93
CH,
I
H3C-C-(CH2)2
OH
-CH,
-CH,
146 - 147
CH,
I h3c-c-(ch2)20Η 'C2H5
-CH,
122
CH,
I 3
H3c-e-(CH2)20Η
-CH,
-c3h7
135 - 137
CS 272 800 B2 sloučenina R1 R 2 R 3 teplota číslo_- ___táni (_°C )
2S “C4H9
-C4H9
CH, i
-ÍCH2)2- c - CH3 OH
- 70
CH, .
I J h3c-c-(ch2)50Η
-CH,
-ch2-o-ch3
- 54
CHh3c-c-(ch2)4OH
CH,
I •ΟΙ
OH h3c-c-(ch2)4ch3 h3c-c-(ch2)3OH
CH,
I h3c-c-(ch2)3OH ch3 h3c-c-(ch2)2oh
CH„ h3c-c-(ch2)4I
OH
CH,
I 3 h3c-c-(ch2)4OH
H3C-O-(CH2)2~
CH,
I J h3c-c-(ch2)4OH
-CH'C2H5
-CH, C2H5
-CH, θ2^5
-CH,
-OH,
-CHgO-CHg
-CH2-0-CH3
-ch2-o-ch3
-ch2-o-ch3
-ch2-o~ch3 .οη2-ο-ο2η5
-ch2-o-c3h7
CH.(oh2)4-c-ch3
OH
-CH3 -cch2)2-o-ch3
92-94
- 63
- 101
- 96
105 - 107
68-70
- 85
- 65
- 99
CS 272 800 B2 sloučenina R1 R2 čislo teplota táni ( °C )
CH, h3c-c-(ch2)4’C2H5
-(ch2)2-o-ch3
OH h5c2-o-(ch2)2- -ch3
CH,
I J
-(ch2)4-c-ch3
OH
- 79
CH,
I J h3c-c-(ch2)4OH
-CH3 -(ch2)2-o-c2h5
CH,
I J h3c-c-(ch2)4OH C2H5
-(ch2)2-o-c2h5
- 54 h3c-o-(ch2)3~ -ch3
CH,
I J ~(ch2)4-c-ch3
OH
- 47
CH,
I h3c-c-(ch2)4OH
-ch3 -(ch2)3-o-ch3
- 84
CH, h3c-c-(ch2)40Η
-c2h5 -(ch2)3-0-ch3
- 73
CH,
I h3c-c-(ch2)4OH
-CH3 -CH2-0-(CH2)2-0~CH3
- 89
CH,
I 3 h3c-c-(ch2)4Óh
-c2h5 -ch2-o-(ch2)2-o-ch3 olej
4S
CH, h3c-c-(ch2)20H
-c4Hg -ch2-o-(ch2)2-o-ch3
- 98
CH,
I h3c-c-(ch2)4OH
-CH3 -(CH2)2-0-(CH2)2-0C2H5 olej
CS 272 800 B2 sloučenina R1 ^2 číslo teplota táni ( °C )
CH. I '
| 48 | h3c-c-(ch2)4- OH | -C2H5 | -(ch2)2-o-(ch2)2~oc2h5 | olej |
| ch3 I | CH, i J | |||
| 49 | 1 H,C-C-CH,- I OH | -ch3 | -(ch2)4-c-ch3 | 65 - 67 |
| Óh | ||||
| ch3 | ||||
| 50 | h3 c-c-Cch2)4- | -ch3 | -CH2~CH2-CH2-OH | 78 - 80 |
| OH | ||||
| CH, | 0 | |||
| 51 | η3ο-ο-(οη2)4- | -ch3 | -{ch2)4-Č-ch3 | olej |
| OH | ||||
| CH, i J | OH | |||
| 52 | h3c-c-(ch2)4- OH 0 | -ch3 | -(CH2)4~ ch-ch3 | 69 - 71 |
| CH, i J | 0 | |||
| 53 | H3C-ň-(CH2)4- | -ch3 | ~(CH£)4-C-CH3 | olej |
| Óh | ||||
| OH I h3c-ch-(ch2)4- | OH, 1 | |||
| 54 | -ch3 | -(ch2)4-c-ch3 | olej | |
| Óh | ||||
| 55 | CH, I 3 h3c-c-(ch2)4- OH | -ch3 | -(CH,),-CH-CH, <í <£ ( i Z OH ÓH | 116 - 118 |
| 53 | ch3 h3c-c-(ch2)4- oh | -ch3 | -CH,-CH-CH, 2 | ( 2 OH OH | 105 - 107 |
| - | ||||
| Zkoušeni farmakologických vlastností a výsledky farmakologických testů | ||||
| 1. Účinek | na poruchy periferního arteriálního prokrvení | |||
| V posledním desetiletí došlo | v představách o patofyziologii a tim | i o modikamentosní | ||
| léčbě chronických periferních tepenných uzávěrů k pozoruhodnému obratu | v tom, že se vědec- | |||
| ký a terapeutický zájem přesunul | v rostoucí | míře od makrocirkulace k mikrocirkulaei a zde | ||
| zejména ke | kapilárnímu řečišti prostřednictvím kterého dochází k výživě | sousední tkáně |
CS 272 800 82 výměnou substrátu, která je zprostředkovávána difusí. Poruchy v mikrocirkulaci se násled kem toho projevují nedostatky v colulárnim zásobováni a z toho vyplývající ischemií tkáně, takže je nutno zaměřit léčbu na to, aby se potlačila patologická nehomogenita kapilárně nutričního prokrveni a tim se normalizoval lokální parciální tlak kyslíku (pOg) v ischemické tkáni.
Zkoušení sloučenin vyráběných postupem podle vynálezu na jejich zlepšený účinek pokud jde o zásobováni tkáně bylo tudíž prováděno na základě měření parciálního tlaku kyslíku v ischemickám kosterním svalu při uspořádáni pokusu, který popsali D. W, LUBBERS (Prog. Resp. Res. 3 (Karger, Basel 1959), str. 136 až 146) a M. KESSLER (Prog. Resp. Res £ (Karger, Basel 1959), str. 147 až 152 a Anesthesiology 45 (197S), str. 184), přičemž bylo při pokusech použito jako srovnávacího standardního přípravku Pentoxifyllinu.
Oakožto pokusných zvířat bylo použito samců psů rasy Beagle v natriumper.tobarbitalové narkose (35 mg/kg i.p.), u nichž byla na pravé zadní končetině preparaci uvolněna Arteria femoralis a určitá plocha bércového svalu a u nichž byla na leve zadní končetině uvolněna Véna femoralis pro infusi preparátu a Arteria femoralis pro měření prokrvení a zavedeny příslušné kanyly. zvířatům byl pro účely relaxace podán Alcuroniumchlorid (0,1 mg/kg i.v. a potom každých 30 minut 0,05 mg/kg i.p.) a zavedeno umělé dýcháni, aby se jednak zabránilo spontánní kontrakci svalu s negativním účinkem na měřeni parciálního tlaku kyslíku a aoy se na straně druhé' zajistil rovnoměrný přívod kyslíku pro dýchání
Další karter připojený do Véna femoralis pravé zadní končetiny sloužil'ke kontrole koncentrace-laktátu v žilní krvi. Na odkrytou plochu svalu se nyní připojí- ně-kolikavodiz©óvý'drát povrchové elektrody ke kontinuální registraci parciólniho?tlaku kyslíku. Oakmi le se křivka parciálního tlaku kyslíku stabilizuje, uzavře se Arteria femoralis pomoci svorky, načež parciální tlak kyslíku ve svalu zásobovaném touto cévou rychle poklesne a -potom se v důsledku spontánního otevření kolaterálnich cév opět nepatrně zvýši a konečně se ustáli na hodnotě, která je značně nižší ve srovnání se zdravým svalem. K tomuto časovému okamžiku se testovaná látka aplikuje ve vodném roztoku bud intravenosní infusi (i.v.) (0,6 mg/kg/min) nebo v dávce 25 mg/kg intraduodenálně (i.d.) a měří se vzestup parciálního tlaku kyslíku v ischemickém svalu. Vždy před a po uzávěru, jakož, i po podání látky se odebere žilní krev, aby se stanovil vymytý laktát a zkontroloval se fyziologický stav zvířat. Navíc se na začátku a na konci každého pokusu přezkouší koncentrace plynu (parciální tlak kyslíku a parciální tlak oxidu uhličitého) a hodnota pH v tepenné krvi ischemické končetiny.
Oako parametr měření pro účinnost přípravku slouží v jednotlivém pokusu maximální vzrůst parciálního tlaku kyslíku v % po podáni látky během cévního uzávěru ( n = 2 až 11).
těchto naměřených Hodnot se pro každou sloučeninu vypočte bezrozměrný index účinnosti W vyjádřením hodnoty z procentuální četnosti positivních· pokusů a středního vzrůstu parciálního tlaku kyslíku v % daného jednotlivými positivními hodnotami, který zohledňuje, jak interindividuálni rozdíly v topologii vaskularisace svalu, tak i individuální rozdíly v reakci na aplikované sloučeniny a tim dovoluje spolehlivější srovnáváni účinnosti jednotlivých sloučenin.
2. Účinek na regionální prokrveni mozku
Účinek sloučenin vyráběných postupem podle vynálezu na regionální prokrveni mozku se zkoumá technikou vedeni tepla podle F. A. GIBBSe (Proč. Soc. exp. Biol. (N. Y.) 31 (1933)) str. 141 a další); H. HENSELa (Naturwissenschaften 43 (1956); str. 477 a další) a E. BETZe (Acta Neurol. Scand. Suppl. 14 (1965), str. 29 až 37) na kočkách obojího pohlaví v natriumpentobařbitalové narkose (35 mg/kg i.p.),“ přičemž se opět pro účely srovnáváni používá standardního terapeutika Pentoxifyllinu. Při této metodě se určuje pomoci sondy pro vedeni tepla umístěné na povrchu mozku v oblasti Gyrus marginalis frontali3 vedení tepla od místa ohřátí k sousednímu místu pro měřeni teploty v sondě, které přímo
CS 272 800 B2 odpovídá výši prokrvení mozku. Procentuální přírůstek hodnoty vedeni tepla λ po podání přípravku představuje tudíž miru zlepšeni prokrvení.
Sloučeniny se aplikují ve vodném roztoku intravenosně. Dávka činí 3 mg testované látky na 1 kg tělesné hmotnosti. Pro každý testovaný preparát se provádějí 3 až 5 jednotlivých pokusů a ze získaných naměřených hodnot se zjistí střední procentuální přírůstek prokrvení mozku.
fi
3. Akutní toxicita:
Stanovení hodnot se provádí standardními metodami pomocí mortality zjištěné během 7 dnů na myších (NMRI) po jednorázové intravenosni (i.v.) nebo intraperitonsálni (i.p.) aplikací.
Výsledky těchto zkoušek; které jednoznačně prokazuji převahu sloučenin obecného vzorce 1 vyráběných postupem podle vynálezu ve srovnání se standardním přípravkem Pentoxifyllínem,· jsou shrnuty v ná. ledujících tabulkách 2 a 3:
Tabulka 2
Účinek na poruchy periferního arteriálního prokrvení na modelu uzávěru na psu a akutní toxicita na myši
| slouče- nina čislo | model uzávěru | toxicita ld5o (n,y§ v' mg/kg | |
| způsob aplikace: i.v.: 0,'6 mg/kg/min i.d.: 25 mg/kg | index účinnosti W (srov. str. 62) | ||
| 3 | i.v. | 1650 | i.v.: 100-200 |
| i.d. | 1250 | ||
| 4 | i.v. | 1300 | i.v.: 100-200 |
| 5 | i.v. (0,3 mg/kg/min) | 2080 | i.v.: 150-300 |
| i.d. | 2909 | i.p.: 300-600 | |
| 6 | i.d. | 700 | i.v.: >200 |
| 8 | i.v. | 1400 | i.V.: >200 |
| 10 | i.d. | 1965 | i.v.: >200 |
| 12 | i.v. | 866 | |
| i.d. | 2337 | Í.V.: 200 | |
| 14 | i.v. | 950 | i.v.: > 200 |
| 16 | i.v. | 999 | i.p.: 150-300 |
| 17 | i.v. | 1525 | i.V.: > 200 |
| 18 | i.v. | 1578 | i.v.: 100-200 |
| 28 | i.d. | 2100 | i.v.: > 200 |
| 32 | i.v. | 2650 | |
| i.d. | 566 | i.v.: y 200 | |
| 37 | i.v. | 1400 | |
| * | i.d. | . 950 | i.v.: >-200 |
| 39 | i.v. | 1567 | |
| i.d. | 1996 | i.v.: > 200 | |
| 44 | i.v. | 1199 | i.v.: >200 |
| 50 | i.v. | 2531 | |
| i.d. | 733 | i.v.: >200 |
CS 272 800 B2 slouče- model uzávěru nina způsob aplikace:
číslo i.v.: 0,8 mg/kg/min
i.d.: 25 mg/kg index účinnosti W (srov. str. 62) toxicita
LD50 (myš) v mg/kg
Pentoxyfyllin i.v
891
i.v.: 187-209
i.d.
643
i.p.: 219-259
Tabulka 3
Účinek na regionální prokrvení mozku narkotisovanýčh koček po intravenosním podání 3 mg/kg a akutní toxicita na myši
| sloučenina číslo | střední přírůstek prokrveni mozku jako Δλν % | toxicil v | ta LD50 (myš) mg/kg |
| 3 | 15,5 | i.v.: | 100 - 200 |
| 9 | 9/4 | i.v.: | 100 - 200 |
| 16 | 25/8 | i.p.: | 150 - 300 |
| 17 | 9,4 | i.v.: | >200 |
| 18 | 9.4 | i.v.: | 100 - 200 |
| 22 | 12,0 | i.v.: | >200 |
| 27 | 10,3 | i.v.: | >200 |
| 43 | 19/8 | i.v.: | >200 |
| 48 | 14/6 | i.v.: | >200 |
| pentoxifyllin | 8/6 | i.v.: i.p.: | 187 - 209 219 - 259 |
Oednoznačná převaha sloučenin vyráběných postupem podle vynálezu,* zejména vůči Pentoxifyllinu/ tj. derivátu xanthinu/ kterého se nejčastěji používá k léčeni poruch periferního a cerebrálního prokrvení, se dá průkazně potvrdit také dalšími speicálními pokusy.
□nes je obecně známo/ že farmaka, která výlučně působí na rozšiřováni cév nebo prostředky s velmi silnou vasodilatační složkou účinku jsou nevhodné pro léčeni poruch mikrocirkulace/ vzhledem k tomu; že jednak je fyziologická vasodilatační reserva zpravidla již zcela vyčerpána; přičemž na straně druhé existuje tudíž nebezpeči Stealova fenoménu/ který znamená škodlivé přerozděleni nutričního průtoku krve v mikrocirkulaci vedoucí k zatíženi již nedostatečně zásobované nemocné tkáně. 2 těchto důvodů byl zkoumán inhibiční účinek na cévní kontrakci, vyvolanou na izolovaném promývaném uchu králíka pomoci norfenefřinu. Přitom nevykazuje například sloučenina čislo 5 až do koncentrace 100 /ug/ml žádný inhibiční účinek vůči účinku norfenefřinu; zatímco Pentoxifyllin rozšiřuje v rozsahu koncentraci od 10 do 100 ^ug/ml v závislosti na dávce cévy; které byly zúženy účinkem norfenefrinu.
Při chronickém pokusu na krysách s jednostranným uzávěrem Arteria-iliaca se dá ukázat; že sloučeniny obecného vzorce I mohou příznivě ovlivňovat výměnu látkovou v ischemickém kosternim svalu. Oaetřují-li se totiž zvířata po dobu 5 týdnů například sloučeninou čislo 5/ přičemž se denně intraperitoneálně aplikuji vždy 3 mg/kg i.p./ pak bylo možno pomoci histochemické barvicí metody prokázat/ že v obou zkoumaných svalech ische27
CS 272 800 B2 mické končetiny (Tibialis anterior a Extensor digitorum longus) sa pódii oxidovaných vláken podstatně zvýšil. Naproti tomu Pentoxifyllin při stejně prováděném srovnatelném pokusu nevykazoval žádný přímý vliv na metabolismus svalu.
Převaha xanthinů obecného vzorce I se rovněž ukázala při dalším chronickém testu, při kterém se zkoumá vliv kontraktility ischemického kosterního svalu krys s podvázanou pravou Arteria femoralis. Zvířatům se podává po dobu 20 dnů příslušný testovaný přípravek v denní perorální dávce 25 mg/kg pomoci sondy do jícnu. Potom se určuje stupen únavy ischemického svalu při elektrickém dráždění s asi 80 kontrakcemi/min poklesem intensity kontrakce po 1; 15 a 40 minutách stilumace ve srovnáni s neošetřenými kontrolními zvířaty. Přitom způsobuje například sloučenina číslo 5 zjevně v důsledku optimalisace metabolismu výrazně zlepšeni svalového výkonu v ischemické končetině, přičemž byly dokonce dosaženy normální hodnoty kontraktility jako v levém zdravém (neischemickém) svalu neošetřených zvířat. K tomuto zlepšení dochází současně se zvýšenou kontrolou mitochondriálního dýchání (PCR = Respiratooy Control Rate). Pentoxifyllin se při těchto pokusech ukázal jako neúčinný.
Sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu jsou tudíž vhodné také k léčeni poruch svalového energetického metabolismu různého původu, -zejména mitochondriálních myopatií.
Claims (5)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby terciárních hydroxyalkylxanthinů obecného vzorce I ve kterém alespoň jeden ze zbytků R a R znamená terciární hydroxyalkylovou skupinu obecného vzorce Ia .(CH2)n-C-CH3 (Ia)OH kdeR znamená alkylovou skupinu s až 3 atomy uhliku a n znamená celé číslo od 2 do 5, i 3 a pokud pouze jeden ze zbytků R nebo R představuje takovouto terciární hydroxyalkylovou skupinu obecného vzorce Ia; pak druhý z těchto zbytků znamená atom vodíku nebo alifatickou uhlovodíkovou skupinu R° s až 6 atomy uhlíku; jejiž uhlíkový řetězec je popřípadě přerušen až 2 atomy kyslíku nebo je popřípadě substituován jednou oxoskupinou nebo až dvěma hydroxylovými skupinami, přičemž tato oxoskupina a hydroxylové skupiny jsou od atomu dusíku v kruhu odděleny alespoň 2 atomy uhlíku/ aCS 272 800 B2R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, vyznačujici se tim, že se hydratuji 3-alkylxanthiny obecného vzorce II ve kterém 2R má shora uvedený význam,A znamená atom vodiku, skupinu R nebo alkenylovou skupinu obecného vzorce IIIR4 I ~(CH2)n-l“CH=C-CH3 (ln)»' kde 4R a n mají shora uvedený význam, aB znamená atom vodiku, skupinu R , benzylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu obecného vzorce III,4 5 * přičemž R , R a n máji shora uvedený význam, a alespoň jeden ze zbytků A a ES znamená alkenylovou skupinu vzorce III, která může obsahovat dvojnou vazbu -C=C- také v polohově isomerních uspořádáních na rozvětveném atomu uhlíku, za katalýzy kyselinou a následujícího reduktivního odštěpeni zbytku B, pokud tento zbytek znamená benzylovou skupinu nsbo difenylmethylovou skupinu, chemickou redukcí nebo katalytickou hydrogenolýzou za atmosférického tlaku nebo za tlaku až do 1,0 MPa při teplotě od 20 do 100 °C, nebo hydrolytické eliminace alkoxymethylového nebo alkoxyalkoxymethylového zbytku z polohy zbytku B za kyselých podmínek při teplotách pod 100 °C a alkylace polohy 1 nebo polohy 7, jestliže A nebo B znamená atom vodiku, v aprotiekých organických rozpouštědlech, alkoholech, aromatických nebo halogenovaných uhlovodicich, pyridinu, popřípadě také ve směsi s vodou, při reakční teplotě mezi O °C a teplotou varu reakčniho prostředí, působením alkylačnich činidel obecného vzorce IVX - Q (IV), ve kterémX znamená atom halogenu nebo zbytek esteru sulfonové kyseliny nebo zbytek esteru fos· forečné kyseliny aQ znamená terciární hydroxyalkylovou skupinu obecného vzorce la nebo skupinu R , ve vodném roztoku nebo suspenzi v přítomnosti silných kyselin, jako kyseliny sírové, ky· seliny dusičné, kyseliny fosforečné nebo také halogenovodikových kyselin a sulfonových kyselin, kyselých iontoměničových pryskyřic, komplexů fluoridu boritého nebo kyseliny štavelové, při reakčni teplotě mezi O °C a 60 °C podle Markovnikovova pravidla.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačujici sa tim, že sa jako výchozí látky použiji odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a IV za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve2 13 kterém R znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a R a R mají význam uvede·1 3 ný v bodě 1, přičemž pouze jeden ze substituentů R nebo R znamená terciární hydroxy29CS 272 800 B2 alkylovou skupinu obecného vzorce la definovanou v bodě 1.
- 3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tim,' že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a IV za vzniku sloučenin obecného7 3 * vzorce I, ve kterém R nebo R znamená /(cu-l)hydroxy-(«J-l)methyl/pentylovou; -hexy2 13 lovou nebo -heptylovou skupinu, přičemž R a zbývající substituent R nebo R mají význam uvedený v bodě 1 nebo 2.
- 4. Způsob podle jednoho nebo několika bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a IV za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém znamená terciární hydroxyalkylovou skupinu obecného vzorce la, přičemž výhodně R^ znamená /(uJ-l)-hydroxy-(tu-l)-methyl/pentylovou, -he2 xylovou nebo -heptylovou skupinu, R znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku/ hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části.
- 5. Způsob podle bodu 4; vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a IV za vzniku sloučenin obecného vzorce I; ve1 2 kterém R znamená 5-hydroxy-5-methylhexylovou skupinu,' R znamená methylovou skupinu a R znamená ethoxymethylovou skupinu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853525801 DE3525801A1 (de) | 1985-07-19 | 1985-07-19 | Tertiaere hydroxyalkylxanthine, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung |
| CS545386A CS272766B2 (en) | 1985-07-19 | 1986-07-17 | Method of tertiary hydroxyalkylxanthine production |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS200889A2 CS200889A2 (en) | 1990-04-11 |
| CS272800B2 true CS272800B2 (en) | 1991-02-12 |
Family
ID=25746171
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS200789A CS272799B2 (en) | 1985-07-19 | 1989-03-31 | Method of teriary hydroxylxanthine production |
| CS200689A CS272798B2 (en) | 1985-07-19 | 1989-03-31 | Method of tertiaryhydroxyalkylanthine production |
| CS200889A CS272800B2 (en) | 1985-07-19 | 1989-03-31 | Method of tertiary hydroxyalkylxantine production |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS200789A CS272799B2 (en) | 1985-07-19 | 1989-03-31 | Method of teriary hydroxylxanthine production |
| CS200689A CS272798B2 (en) | 1985-07-19 | 1989-03-31 | Method of tertiaryhydroxyalkylanthine production |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (3) | CS272799B2 (cs) |
-
1989
- 1989-03-31 CS CS200789A patent/CS272799B2/cs unknown
- 1989-03-31 CS CS200689A patent/CS272798B2/cs unknown
- 1989-03-31 CS CS200889A patent/CS272800B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS200789A2 (en) | 1990-04-11 |
| CS272799B2 (en) | 1991-02-12 |
| CS200889A2 (en) | 1990-04-11 |
| CS200689A2 (en) | 1990-04-11 |
| CS272798B2 (en) | 1991-02-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI89921B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tertiaera hydroxialkylxantiner | |
| US4289776A (en) | Xanthine derivatives | |
| JPH0130834B2 (cs) | ||
| US20120035192A1 (en) | Selective antagonists of a2a adenosine receptors | |
| US7875608B2 (en) | Substituted 8-[6-amino-3pyridyl]xanthines | |
| DK2029143T3 (en) | Substituted 8- (6-amino-3-pyridyl) xanthines | |
| US8349848B2 (en) | Pyrrolo[3,2-D]pyrimidines that are selective antagonists of A2B adenosine receptors | |
| PT84923B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de 1-(hidroxiestiril)-5h-2,3-benzodiazepina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| WO2007149277A2 (en) | Substituted 8-[6-amino-3-pyridyl]xanthines | |
| KR100477177B1 (ko) | 크산틴화합물,이의제조방법및이를포함하는쇼크상태의치료및예방용약제학적조성물 | |
| CS272800B2 (en) | Method of tertiary hydroxyalkylxantine production | |
| JPH05186471A (ja) | 複素環式化合物 | |
| RU2333212C1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 1-И 7-[ω-(БЕНЗГИДРИЛ-4-ПИПЕРАЗИНИЛ-1)АЛКИЛ]-3-АЛКИЛКСАНТИНОВ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОГИСТАМИННОЙ И АНТИАЛЛЕРГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ | |
| PT98851A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de diazepina uteis como agentes terapeuticos |