CS272799B2 - Method of teriary hydroxylxanthine production - Google Patents
Method of teriary hydroxylxanthine production Download PDFInfo
- Publication number
- CS272799B2 CS272799B2 CS200789A CS200789A CS272799B2 CS 272799 B2 CS272799 B2 CS 272799B2 CS 200789 A CS200789 A CS 200789A CS 200789 A CS200789 A CS 200789A CS 272799 B2 CS272799 B2 CS 272799B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- stands
- compounds
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 63
- -1 alkyl metal compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 11
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 10
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000010 aprotic solvent Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002270 phosphoric acid ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 14
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 8
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 abstract description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 7
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 abstract 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 18
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 18
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 11
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 10
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- GMSNIKWWOQHZGF-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)N(C)C2=C1N=CN2 GMSNIKWWOQHZGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 7
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 7
- JXPKOJGXTVSYGK-UHFFFAOYSA-N 7-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound O=C1NC(=O)N(C)C2=C1N(CCCCC(C)(C)O)C=N2 JXPKOJGXTVSYGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 3
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCUYMDCFRPKFFU-UHFFFAOYSA-N 1,7-bis(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCCCC(C)(C)O)C(=O)N(C)C2=C1N(CCCCC(C)(C)O)C=N2 GCUYMDCFRPKFFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSXXLDDWVCEBFP-UHFFFAOYSA-N 7-(ethoxymethyl)-1-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)N(CCCCC(C)(C)O)C(=O)C2=C1N=CN2COCC QSXXLDDWVCEBFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUJLSYKBOIGDTC-UHFFFAOYSA-N 7-(ethoxymethyl)-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2COCC DUJLSYKBOIGDTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZCXKSNZAZVPCH-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-1-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(CCCCC(C)(C)O)C(=O)N(C)C=2N=CN1CC1=CC=CC=C1 IZCXKSNZAZVPCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCLJXIKGTXBWFS-UHFFFAOYSA-N CCC(C)(CCCCCl)O Chemical compound CCC(C)(CCCCCl)O JCLJXIKGTXBWFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- NWXULHNEYYFVMF-UHFFFAOYSA-N albifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(C)(C)O)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 NWXULHNEYYFVMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008321 arterial blood flow Effects 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- FCYRSDMGOLYDHL-UHFFFAOYSA-N chloromethoxyethane Chemical compound CCOCCl FCYRSDMGOLYDHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004990 dihydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- FYRUUJJYHRFYGI-UHFFFAOYSA-N ethoxymethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CCOCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FYRUUJJYHRFYGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFRWBGJRWRHQOV-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromopentanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCBr AFRWBGJRWRHQOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000004895 regional blood flow Effects 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical group 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GNLJBJNONOOOQC-UHFFFAOYSA-N $l^{3}-carbane;magnesium Chemical class [Mg]C GNLJBJNONOOOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCAOIEQTWXYOEM-UHFFFAOYSA-N 1-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methyl-7-(propoxymethyl)purine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)N(CCCCC(C)(C)O)C(=O)C2=C1N=CN2COCCC KCAOIEQTWXYOEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSMXQKNUPPXBRG-UHFFFAOYSA-N 1-(5-hydroxyhexyl)-3,7-dimethyl-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCCCC(O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 NSMXQKNUPPXBRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 1-butanol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CCl SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 5-(3-aminopropyl)-8-bromo-3-methyl-2h-pyrazolo[4,3-c]quinolin-4-one Chemical compound O=C1N(CCCN)C2=CC=C(Br)C=C2C2=C1C(C)=NN2 LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSXDKDWNIPOSMF-UHFFFAOYSA-N 5-chloropentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCl YSXDKDWNIPOSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJPBXTSDJGSZRR-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methylhexan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)CCCCCl HJPBXTSDJGSZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCIPAOZHQMIMFR-UHFFFAOYSA-N 7-(2,3-dihydroxypropyl)-1-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCCCC(C)(C)O)C(=O)N(C)C2=C1N(CC(O)CO)C=N2 UCIPAOZHQMIMFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKZVYLHNYBGPEK-UHFFFAOYSA-N 7-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methyl-1-propylpurine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)N(C)C2=C1N(CCCCC(C)(C)O)C=N2 FKZVYLHNYBGPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGGPQVDOOZWSIG-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)NC(=O)N(C)C=2N=CN1CC1=CC=CC=C1 NGGPQVDOOZWSIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDUTVTQACWYOMX-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-3h-purine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)NC(=O)NC=2N=CN1CC1=CC=CC=C1 XDUTVTQACWYOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SHUILBPFZHPGFZ-UHFFFAOYSA-N CCOCN1C=NC2=C1C(=O)N(C(=O)N2C)CCCCC(=O)OCC Chemical compound CCOCN1C=NC2=C1C(=O)N(C(=O)N2C)CCCCC(=O)OCC SHUILBPFZHPGFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012186 Delayed delivery Diseases 0.000 description 1
- AQZGPSLYZOOYQP-UHFFFAOYSA-N Diisoamyl ether Chemical compound CC(C)CCOCCC(C)C AQZGPSLYZOOYQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000002169 Mitochondrial myopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010049565 Muscle fatigue Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWSNYHWTGQZSCH-UHFFFAOYSA-N [Zr]C Chemical class [Zr]C CWSNYHWTGQZSCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- CPYGBGOXCJJJGC-GKLGUMFISA-L alcuronium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C/1([C@@H]23)=C\N([C@H]4\5)C6=CC=CC=C6[C@]4(CC[N@@+]4(CC=C)C\C6=C\CO)[C@@H]4C[C@@H]6C/5=C/N3C3=CC=CC=C3[C@@]22CC[N@@+]3(CC=C)C/C(=C/CO)[C@@H]\1C[C@H]32 CPYGBGOXCJJJGC-GKLGUMFISA-L 0.000 description 1
- 229960001358 alcuronium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005081 alkoxyalkoxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001346 alkyl aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 230000001315 anti-hyperlipaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 229940124345 antianginal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNQRPLGZFADFGA-UHFFFAOYSA-N benzyl(triphenyl)phosphanium Chemical class C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 BNQRPLGZFADFGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000008344 brain blood flow Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYSIUBDGWQYTDK-UHFFFAOYSA-N cadmium;methane Chemical compound C.[Cd] TYSIUBDGWQYTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- RLGQACBPNDBWTB-UHFFFAOYSA-N cetyltrimethylammonium ion Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C RLGQACBPNDBWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEIJBKDXJPNHGD-UHFFFAOYSA-N chloroform;pyridine Chemical compound ClC(Cl)Cl.C1=CC=NC=C1 JEIJBKDXJPNHGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 150000005195 diethylbenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- AXAZMDOAUQTMOW-UHFFFAOYSA-N dimethylzinc Chemical compound C[Zn]C AXAZMDOAUQTMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000006232 ethoxy propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N ethoxymethoxyethane Chemical compound CCOCOCC KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001744 histochemical effect Effects 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- AHCKRTXGDNIJSK-UHFFFAOYSA-N methyl(trioctyl)phosphanium Chemical class CCCCCCCC[P+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC AHCKRTXGDNIJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRQNMMBQPIGPTB-UHFFFAOYSA-N methylaluminum Chemical compound [CH3].[Al] NRQNMMBQPIGPTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSHCPECZJIEGJF-UHFFFAOYSA-N methyltin Chemical class [Sn]C CSHCPECZJIEGJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUZLIXGTXQBUDC-UHFFFAOYSA-N methyltrioctylammonium Chemical class CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC ZUZLIXGTXQBUDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 235000021239 milk protein Nutrition 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 description 1
- DJFBJKSMACBYBD-UHFFFAOYSA-N phosphane;hydrate Chemical class O.P DJFBJKSMACBYBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005496 phosphonium group Chemical class 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000006225 propoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical group 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000007447 staining method Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005497 tetraalkylphosphonium group Chemical group 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Předložený vynález se týká způsobu výroby nových, derivátů xanthinu s alespoň jednou terciární hydrvixyalkytovou skupinou τ poloze 1 nebo v poloze 7. Vyráběné sloučeniny se nohou používat jako účinné složky léčiv, která jsou vhodná zejména k léčení poruch periferního a cerébrálního prokrvení.
Jsou již známy 1-oxoalkyl-3,7-dialkyl- a 7-oxoalkyl-1,3-dialkylxanthiny, popřípadě 1-hydroxyalkyl-3,7-dialkyl- a 7-hydroxyalkyl-1,3-dialkylxanthiny se sekundární alkoholickou funkcí, které jsou úči nné při podpoře prokrvení. V rámci této skupiny látek nabylo vasoterapeutikum Pentoxifyllin, tj. 3,7-dimethyl-1-(5-oxohexyl)xanthin, pozoruhodného terapeutického významu pro medikamentosní léčbu poruch jak periferního tak i cerebrálního prokrvení. Jako vasoaktivní medikament novější generace (srov. Schweiz. med. Yfschr. 111 (1981), str. 637-640) zaujala tato látka dnes v mnoha zemích, například pevné místo mezi léčivy používanými k léčení periferního arteriálního uzávěru, zatímco v jiných zemích se tato látka používá s velkým úspěchem také při nedostatečném cerebrálním prokrvení.
Oproti klinicky dobře ověřenému účinku tohoto přípravku existuje však-nevýhoda spočívající v tom, že jak účinná látka samotná tak i její první, rovněž farmakologicky účinný metábolit, tj. l-(5-hydroxyhexyl)-3,7-dimethylxanthin, podléhají v těle zvířete a člověka rychlé a úplné biotransformaci, která probíhá téměř výlučně přes enzymatickou oxidaci OXO-, popřípadě hydroxyhexylového postranního řetězce a je spojena s výrazným účinkem prvého průchodu játry (tzv. first-pass-efekt). To znamená, že především při perorální aplikaci se značná část aplikované dávky po absorpci z žaludečního a střevního traktu a transportu vrátnicovým systémem k játrům, tj. k nejdůležitějšímu filtračnímu orgánu pro cizí látky, metábolisuje již v první části jater enzymy odbourávajícími léčiva, takže navzdory úplné absorpci dosáhne systemického, velkého krevního oběhu jen určitá část léku v nezměněné formě. Účinek prvního průchodu, označovaný také jako presystemická eliminace, vede tudíž ke snížení systemické využitelnosti nezměněné účinné látky. Vlastní nevýhoda výrazného účinku prvního průchodu nespočívá ani tak v tom, že se snižuje perorální dávka cestou do systemické cirkulace, nýbrž v tom, že tento pochod vykazuje zpravidla značnou intra- a inter-individuální proměnnost (srov. Schweiz. med. Wschr. 110 (1980), str. 354 až 362), která ztěžuje stanovení závazného rozpisu dávek a tak může nepříznivě ovlivňovat úspěch léčby.
V důsledku tohoto neuspokojivého stavu existuje pochopitelné přání klinických lékařů, jakož i intensivní snaha farmaceutického výzkumu nalézt nové deriváty xanthinu, které by při podobně dobrém nebo pokud možno -ještě silnějším farmakologickém účinku a při stejně vynikající snášenlivosti měly výrazně vyšší metábolickou stabilitu a tím podstatně nižší nebo zcela zanedbatelný first-pass-efekt, a které by v důsledku toho rozhodujícím způsobem zlepšovaly jistotu léčby, pokud jde o shora popsané problémy s dávkováním. Přípravky takového typu by představovaly skutečný pokrok v medikamentosní léčbě poruch periferního a cerebrálního prokrvení, které nutno v průmyslových, zemích počítat k nejčastějším příčinám chorob a smrti.
S překvapením bylo nyní zjištěno, že dosud nezkoumané rozvětvení alkylové části sekundární hydroxyaliylové skupiny na atomu uhlíku nesoucím hydroxylovou skupinu nezávisle na poloze této skupiny na xanthinovém skeletu v poloze 1 nebo/a 7 vede ke sloučeninám, jejichž hydroxyalkylový postranní řetězec nyní se strukturou terciárního alkoholu je stabilní vůči polyfunkčním mikrosomálním oxidázám jater, a které současně splňují také další shora uvedené terapeutické požadavky.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby terciárních hydroxyalkylxanthinů obecného vzorce I
CS 272 799 B2 2
O R3
ve kterém v 1 7 alespoň jeden ze zbytků R a RJ znamená terciární hydroxyalkylovou skupinu obecného vzorce la
CH,
I 3
-(CH2)n-C-CH3 (la),
I
OH kde n znamená celé číslo od 2 do 5, a pokud pouze jeden ze zbytků R^ nebo R3 představuje takovouto terciární hydroxyalkylovou skupinu obecného vzorce la, pak druhý z těchto zbytků znamená atom vodíku nebo alifatickou uhlovodíkovou skupinu R^ s až 6 atomy uhlíku, jejíž uhlíkový řetězec je popřípadě přerušen až 2 atomy kyslíku nebo je popřípadě substituován jednou oxoskupinou nebo až dvěma hydroxylovými skupinami, přičemž tato oxoskupina a hydroxylové sku piny jaou od atomu dusíku v kruhu odděleny alespoň 2 atomy uhlíku, a
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, který spočívá v tom, že se 3-alkylxanthiny obecného vzorce II
ve kterém o
R má shora uvedený význam,
A znamená atom vodíku, skupinu R^ nebo alkoxykarbonylalkylovou skupinu obecného vzorce III
II
-(CH2)n-C-ORa (III), kde
Ra znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a
B znamená atom vodíku, akupinu R> benzylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu nebo alkoxykarbonylalkylovou skupinu vzorce III, přičemž a n mají shora uvedený význam
CS 272 799 B2 a alespoň, jeden ze zbytků A a B znamená alkoxykarbonylalkylovou skupinu vzorce III, uvádějí v reakci se dvěma ekvivalenty methylkovové sloučeniny, jako například, methyllithia nebo methylmagnesiumhalogenidu, na jednu alkoxykarbonylovou funkci, za následujícího reduktivního odštěpení zbytku B, pokud tento zbytek znamená benzylovou nebo difenylmethylovou skupinu, chemickou redukcí nebo katalytickou hydrogenolýzou za atmosférického tlaku nebo za tlaku až do 1,0 MPa, nebo popřípadě hydrolytické eliminace alkoxymethylového nebo alkoxyalkoxymethylového zbytku z polohy zbytku B za kyselých podmínek při teplotách pod 100 °C a alkylace polohy I nebo polohy 7, jestliže A, popřípadě B znamená atom vodíku, v aprotických nrgani ckých rozpouštědlech, alkoholech, aromatických nebo halogenovaných uhlovodících, pyridinu, popřípadě také ve směsi s vodou, působením alkylačních činidel ohecného vzorce IV
X-Q (IV), ve kterém
X znamená atom halogenu nebo seskupení esteru sulfonové kyseliny nebo esteru fosforečné kyseliny a
Q znamená terciární hydroxyalkylovou skupinu obecného vzorce la nebo skupinu R4, v bezvodých rozpouštědlech, jako v etherech, alifatických nebo aromatických uhlovodících, chlorovaných alifatických uhlovodících, terciárních aminech, aprotických rozpouštědlech a v jejich směsích, při teplotě mezi -20 °C a 100 °C.
Výhodně se postupem podle předloženého vynálezu připravují sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a pouze Jeden z obou zbytků R1 nebo R^ představuje terciární hydroxyalkylovou skupinu obecného vzorce la.
3
Výhodně se připravují sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R nebo RJ znamená [(ao-1)-hydroxy-(a?-l)-methyl] pentylovou skupinu, -hexylovou skupinu nebo -heptylovou skupinu.
Rovněž výhodnými sloučeninami obecného vzorce I, které se připravují postupem podle vynálezu, jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená terciární hydroxyalkylovou skupinu, přičemž výhodně R1 znamená [(ω -1 )-hydroxý-(w-1)-methyl]pentylovou skup pinu, -hexylovou skupinu nebo -heptylovou skupinu, R znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové ’ i alkylové části.
Mezi výhodné sloučeniny obecného vzorce I náleží rovněž takové, ve kterých R^ znamená o 3
5-hydroxy-5-methylhexylovou skupinu, R znamená methylovou skupinu a R znamená ethoxymethylovou skupinu.
Vyhranými skupinami pro substituent R4 v poloze substituentu R^ nebo R^ jsou například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, lsopropylová skupina, hutylová skupina, isobutylová skupina, pentylová skupina a hexylová skupina, jejich hydroxy- a oxo-deriváty, přičemž hydroxyskupina, popřípadě oxoskupina je v těchto skupinách oddělena od atomu dusíku alespoň dvěma atomy uhlíku, jako například hydroxyethylová skupina, 2- a 3-hydroxypropylová skupina, 2,3-dihydroxypropylová skupina, 2-, 3- a 4-hydroxýbutylová skupina, 2-hydroxy-2-methylpropylová skupina, 3,4-dihydroxýbutylová skupina, 4,5- popřípadě 3,4-dihydroxypentylová skupina, 5,6- popřípadě 4,5-dihydroxyhexylová skupina, 4-hydroxypentylová skupina, 5-hydroxyhexylová skupina, 2-oxopropylová skupina, 3-oxobutylová skupina, 4-oxopentylová skupina a 5-oxohexylová skupina, jakož i alkoxyalkylové skupiny a alkoxyalkoxyalkylové skupiny, jako například methoxymethylová skupina, methoxyethylová skupina a methoxypropylová skupina, ethoxymethylová skupina, ethoxyethylová skupina a ethoxypropylová skupina, propoxymethylová skupina a propoxyethylová skupina, methóxyethoxymethylová skupina a methoxyethoxyethylová skupina, jakož i ethoxyethoxymethylová skupina a ethoxyethoxyethylová skupina.
CS 272 799 B2
Podle výhodného provedení postupu podle vynálezu se dají terciární hydroxyalkylxanthiny obecného vzorce I vyrábět tím, že se substituované xanthiny obeoného vzorce II, ve kterém R má shora uvedený význam a A a B znamenají dvě stejné nebo navzájem rozdílné skupiny obecného vzorce III nebo pouze jednu skupinu obecného vzorce m a v tomto případě znamená druhý substituent atom vodíku, nebo skupinu R^ nebo Skupinu R5, přičemž R5 má stejný význam jako skupina R^ nebo znamená benzylovou skupinu nebo difenylmethylovou skupinu, uvádějí v reakci s methylkovovými sloučeninami za reduktivní alkylace alkoxykarbonylových skupin za vzniku xanthinů obecných vzorců Ib až If;
(Ib), (lo), (0B2)n
C - CH3 OH (Id),
(le) a
a popřípadě poté se získané terciární hydroxyalkylxanthiny obecných vzorců Ib a Xf, které obsahují v poloze í, popřípadě v poloze 7 atom vodíku, alkylují popřípadě v přítomnosti bázických činidel nebo ve formě svých solí působením alkylačních činidel obecného vzorce IV
X-Q CIV), ve kterém
X má shora uvedený význam a
Q znamená skupinu obecného vzorce Ia, skupinu R nebo skupinu R , za vzniku trisubstituovaných sloučenin obecného vzorce Ic, Id nebo Ie, přičemž ve shora uvedených, sloučeninách mají symboly R2, R^, R^ a n shora uvedené významy,
3-alkylováné mono- nebo di-(oo-alkoxykarbonalalkyl)xanthiny obecného vzorce II, ve kterém R2 má shora uvedený význam a A a B znamenají dvě stejné nebo navzájem rozdílné skupiny obecného vzorce III nebo pouze jednu skupinu obecného vzorce III a v tomto případě znamená druhý substituent atom vodíku, nebo skupinu R^ nebo skupinu R^, přičemž R^ má stejný význam jako R^ nebo znamená benzylovou skupinu nebo difenylmethylovou skupinu, které se používají jako výchozí látky pro postup podle vynálezu, jsou buň známými sloučeninami nebo se dají snadno připravovat například z 3-alkylxanthinů obecného vzorce II, ve kterém A a B znamenají atomy vodíku, a alkylesterů to -sulfonyloxy- nebo ω-halogenkarboxylové kyseliny obecného vzorce V ii
Hal - CCB2)n - C - Ra (V), ve kterém
Ra znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a Hal a n mají shora uvedený význam.
Reďuktivní alkylace esterů obecného vzorce II, ve kterém R má shora uvedený význam, a A a B znamenají dvě stejné nebo navzájem rozdílné skupiny obecného vzorce III nebo pouze jednu skupinu obecného vzorce III a v tomto případě znamená druhý substituent atom vodíku nebo skupinu R^ nebo skupinu R^, přičemž R^ má stejný -význam jako skupina R^ nebo znamená benzylovou skupinu nebo difenylmethylovou skupinu, se může provádět například působením methyldraselných, methylsodnýoh, methyllithaých, methylhořečnatých, methylzinečnatých, methylkadebnatých, methylhlinitých a methylciní čitých sloučenin, V poslední době se doporučuje rovněž použití methyllitaaičitých a methylzirkoničitých sloučenin (srov. D. Seebach a další, Angew. Chem. 95 (1983), str. 12 až 26). Vzhledem k tomu, že methylkovové sloučeniny odvozené od sodíku a draslíku mají na základě své Vysoké reaktivity sklon k vedle jěim reakcím a methylkovové sloučeniny odvozené od zinku a kadmia jsou poměrně málo reaktivní, používá se výhodně obvykle methyllithia a methylmagnesium-derivátů (Grignardových sloučenin).
Silně nukleofilní organokovové sloučeniny jsou velmi citlivé vůči hydrolýze a oxidaci.
Bezpečná manipulace s těmito sloučeninami vyžaduje tudíž práci v bezvodém prostředí, popřípadě pod atmosférou ochranného plynu. Obvyklými rozpouštědly a ředidly jsou zejména ty,
CS 272 799 B2 které jsou vhodné také k výrobě alkylkovových sloučenin. Jako takové přicházejí v úvahu především ethery s jedním nebo několika etherickými atomy kyslíku, například diethylether, dipropylether, dibutylether nebo diisoamylether, 1,2-dimethoxyeťhan, tetrahydrofuran, dioxan, tetrahydropyran, furan a anisol, a alifatické nebo aromatické uhlovodíky, jako petrolether, cyklohexan, benzen, toluen, xyleny, diethylbenzeny a tetrahydřonaftalen. Používat se mohou s úspěchem také terciární aminy, jako triethylamin nebo dipolární aprotická rozpouštědla, například hexamethyltriamid fosforečné kyseliny, jakož i směsi uvedených rozpouštědel.
Reakce esterů karboxylových kyselin s Grignardovými sloučeninami vzorce CH^-MgHal se může výhodně provádět také tím, že se organokovová sloučenina předloží v etheru a přikape se ester ve formě roztoku v dichlormethanu nebo 1,2-dichlorethanu. Často se doporučuje přídavek bromidu hořečnatého, který na zékladě své účasti na tvorbě komplexního cyklického přechodového stavu má schopnost zvyšovat nukleofilii organokovové sloučeniny.
Reakce esteru a organokovové sloučeniny se provádí zpravidla při teplotách mezi -20 °C a 100 °C, výhodně při teplotách mezi 0 °C a 60 °0 nebo při teplotě místnosti bez vnějšího chlazení, přičemž se alkylkovová sloučenina obvykle používá v nepatrném nadbytku. Potom se reakce ukončí, obvykle krátkodobým zahřátím k varu pod zpětným chladičem, k Čemuž zpravidla postačí časové rozpětí od několika minut až do několika málo hodin. Rozklad vzniklého alkoxidu se provádí výhodně ve vodném roztoku chloridu amonného nebo působením zředěné octové kyseliny.
Redukční odštěpení benzylové skupiny a difenylmethylové skupiny ze sloučenin obecného vzorce Ie za vzniku derivátů xánthinu obecného vzorce lf podle vynálezu, které obsahují v poloze 7 atom vodiku, se provádí za standardních podmínek, které byly vypracovány především v rámci techniky chráničích skupin při syntézách alkaloidů a peptidú, takže lze předpokládat jejich všeobecnou známost. Vedle chemické redukce zejména v případě benzylderivátů sodíkem v kapalném amoniaku (srov. Houben-Weyl, sv. XI/1 (1957), str. 974 až 975) přiohází v úvahu výhodně eliminace obou shora uvedených aralkylových skupin katalytickou hydrogenolýzou za přítomnosti katalyzátorů na bázi ušlechtilých kovů (srov. Houben-Weyl, sv. XI/1 (1957), str. 968 až 971 a sv. IV/1 c, část 1 (1980), str. 400 až 404). Jako reakční prostředí přitom slouží obvykle nižší alkohol (popřípadě za přídavku mravenčí kyseliny nebo také amoniaku), aprotické rozpouštědlo, jako dimethylformamid nebo zejména ledová kyselina octová; používat se však mohou také směsi s vodou. Vhodnými hydrogenačními katalyzátory jsou zejména paladiová čerň a paladium na aktivním uhlí nebo na síranu bamatém, zatímco jiné ušlechtilé kovy, jako platina, rhodium a ruthenium mají často sklon k vedlejším reakcím vzhledem ke konkurenční hydrogenaci jádra, a jsou tudíž použitelné pouze za určitých podmínek. Hydrogenolýza se provádí účelně při teplotách mezi 20 °C a 100 °C a při atmosférickém tlaku nebo výhodně při mírně zvýšeném tisku až do asi 1,0 MPa, přičemž jsou zpravidla nutné reakční doby od několika minut až do několika hodin.
1,3,7-trisubstituované xanthiny obecného vzorce Ie, které obsahují alkoxymethylovou skupinu nebo alkoxyalkyloxymethylovou skupinu v poloze substituentu R9, představují 0,N-acetaly. Vzhledem k tomu se dají jejich substituenty v poloze 7 odštěpit za obvyklých podmínek kyselou hydrolýzou (srov. Houben-Weyl, sv VI/1 b (1984), str. 741 až 745), přičemž se rovněž tvoří 7H-deriváty obecného vzorce lf. Výhodnými, hydrolyticky eliminovatelnými skupinami jsou například methoxy-, ethoxy- a propoxymethylová skupina, jakož i methoxyethoxymethylová skupina a ethoxyethoxymethylová skupina. Reakce se provádí výhodně za zahřívání ve zředěných minerálních kyselinách, jako je chlorovodíková kyselina nebo sírová kyselina, popřípadě za přídavku ledové kyseliny octové, dioxanu, tetrahydrofuranu nebo nižšího alkoholu jako pomocných rozpouštědel. V úvahu přicházejí současně také chloristá kyselina nebo organické kyseliny, jako trifluoroctová kyselina, mravenčí kyselina a octová kyselina, spolu s katalytickým množstvím minerálních kyselin. Zejména alkoxyalkoxymethylderiváty se dají štěpit také pomocí Lewisových kyselin, jako je bromid zinečnatý a chlorid titaničitý, v bezvodém prostředí, výhodně v dichlormethanu nebo chloroformu, přičemž se intermediámě vznikající 7-brommethyl- nebo 7-bromzinek-deriváty samovolně hydrolyzují
CS 272 799 B2 v souvislosti se zpracováním ve vodném prostředí. Při Štěpení v roztoku, který obsahuje minerální kyselinu, je třeba volit reakční teplotu tak, aby nedocházelo ke znatelné dehydrataci terciární hydroxyalkylová skupiny v poloze 1. Reakční teplota má tudíž být zpravidla pod hranicí 100 °C.
Reakce disubstituovaných derivátů xanthinu obecného vzorce II s příslušnými alkylačními ěin-trily obecného vzorce IT se provádí obvykle v ředidle nebo rozpouštědle, které je inertní vůči reakčním složkám. Jako takové přicházejí v úvahu především dipolární, aprotická rozpouštědla, například formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid, H—methyl— pyrrolidon, tetramethylmočovina, hexamethyltriamid fosforečné kyseliny, dimethylsulfoxid, aceton nebo hutanou; používat se však mohou také alkoholy, jako methanol, ethylenglykol a jeho mono- popřípadě dialkylethery, přičemž alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a obě společně mají však nejvýše 5 atomů uhlíku, ethanol, propanol, isopropylalkohol a různé butyl alkoholy; uhlovodíky, jako benzen, toluen nebo xyleny; halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan nebo chloroform; pyridin jakož i směsi uvedených rozpouštědel nebo směsi s vodou.
Alkylaění reakce se účelně provádějí v přítomnosti bázického kondenzačního činidla. Pro tyto účely jsou vhodné například hydroxidy, uhličitany, hydridy a alkoxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jakož i organické báze, jako trialkylaminy, například triethylamin nebo tributylamin, kvarterní amoniumhydroxidy nebo fosfoniumhydroxidy a zesítěné pryskyřice s fixovanými, popřípadě substituovanými amoniovými nebo fosfoniovými skupinami. Deriváty xanthinu se mohou však také používat bezprostředně ve formě svých zvláště vyrobených solí, například ve formě solí s alkalickými kovy, solí s kovy alkalických zemin nebo ve formě popřípadě substituovaných smoniových nebo fosfoniových solí, pro uvedenou alkylaění reakci. Dále se mono- a di substituované deriváty xanthinu dají pohodlně alkylovat jak za přítomnosti shora uvedených anorganických kondenzačních činidel, tak i ve formě svých solí s alkalickými kovy nebo ve formě solí s kovy alkalických zemin, za současného použití tzv. katalyzátorů fázového přenosu, například terciárních aminů, kvartemích amoniových nebo fosfoniových solí nebo také crown-etherů, výhodně ve dvoufázovém systému za podmínek katalýzy fázového přenosu. Vhodnými, většinou komerčně dosažitelnými katalyzátory fázového přenosu jsou kromě jiných tetraalkylamoniové a tetraalkylfosfoniové soli s 1 až 4- atomy uhlíku v alkylových zbytcích, methyltrioktylamoniové soli, methyltrioktylfosfoniové soli, methyl-trialkylamoniové soli s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, myristyl-trialkylamoniové soli s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, fenyltrialkylamoniové soli s 1 ag 4 atomy uhlíku v alkylech a benzyltrialkylamoniové soli s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, dále cetyltrimethylamoniové soli, jakož i alkyltrifenylfosfoniové soli s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části a benzyltrifenylfosfoniové soli, přičemž se jako účinnější ukazují zpravidla ty sloučeniny, které mají větší a symetrický kationt.
Při zavádění skupin vzorce Ia, jakož i skupin R4 a R^ podle shora uvedených postupů se pracuje obecně při reakční teplotě mezi 0 °0 a teplotou varu právě používaného reakěního prostředí, výhodně při teplotách mezi 20 °G a 130 °C, popřípadě při zvýšeném nebo sníženém tlaku, avšak obvykle při atmosférickém tlaku, přičemž reakční doba může činit méně než jednu hodinu nebo až několik hodin.
Ve sloučeninách, ve kterých jeden ze substituentú R1 a R^ znamená dihydroxyalkylovou skupinu, se dá dihydroxyalkylová skupina vystavět, popřípadě zavést obvyklými metodami, jak je popsáno například v EP-OS 75 850.
Terciární hydroxyalkylxanthiny obeoného vzorce I mohou obsahovat v závislosti ρ» struktuře substituentu R4 (například 2-hydroxypropylová skupina) jeden asymetrický atom uhlíku a jsou tudíž přítomny ve stereoisomerních formách. Vynález se týká tudíž jak čistých stereoisomerních sloučenin, tak i jejich směsí.
Deriváty xanthinu obeoného vzorce I vyráběné postupem podle vynálezu se hodí na základě svých cenných faimakologických vlastností a příznivých metabolickýoh vlastností, například vůči polyfunkčním mikro3omálním oxidázám jater, vynikajícím způsobem pro použití
CS 272 799 B2 jakožto účinné látky léčiv, zejména takových, které umožňují účinnější profylaktičkou a kurativní léčbu onemocnění podmíněného poruchami periferního a cerebrálního prokrvení, jako periferního arteriálního uzávěru a tak představují obohacení v oblasti léčiv. Tyto sloučeniny se mohou aplikovat samotné, například ve formě mikrokapslí, ve vzájemných směsích nebo v kombinaci s vhodnými nosnými látkami.
Předložený vynález se tudíž rovněž týká léčiv, která obsahují jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I.
léčiva podle vynálezu se aplikují obecně orálně nebo parenterálně, i když principiálně je možná i aplikace rektální.
Vhodnými pevnými nebo kapalnými galenickými přípravky jsou například granuláty, prášky, tablety, dražé (mikro)kapsle, čípky, sirupy, emulze, suspenze, aerosoly, kapky nebo injekčně aplikovatelné roztoky ve formě ampulí, jakož i přípravky s protrahovaným odevzdáváním účinné látky, při jejich výrobě se obvykle používá pomocných látek, jako nosných látek, látek umožňujících rozpad, pojidel, povlakových prostředků, botnadel, lubrikátorú a mazadel, chuí upravujících prostředků, sladidel nebo pomocných rozpouštědel.
Často používanými pomocnými látkami jsou například uhličitan hořečnatý, oxid titaničitý, mléčný cukr, mannitol a další cukry, mastek, mléčné bílkoviny, želatina, škrob, vitaminy, celulosa a její deriváty, živočišné a rostlinné oleje, polyethylenglylcoly a rozpouštědla, jako například sterilní voda, alkoholy, glycerín a vícemocné alkoholy.
Výhodně se farmaceutické přípravky vyrábějí a aplikují ve formě jednotkových dávek, přičemž každá jednotka obsahuje jako účinnou složku určitou dávku sloučeniny obecného vzorce I. U pevných jednotek dávkování, jako jsou tablety, kapsle a čípky, může tato dávka činit až 1000 mg, výhodně všsk 100 až 600 mg, a u injekčních roztoků ve formě ampulí činí tato dávka až 300 mg, výhodně však činí 20 až 200 mg.
Pro léčení dospělých pacientů jsou - vždy podle účinnosti sloučenin obecného vzorce I - indikovány lidem denní dávky od 100 do 2000 mg účinné látky, výhodně 300 až 900 mg, při orální aplikaci a 10 až 500 mg, výhodně 20 až 200 mg, při intravenosní aplikaci. Podle okolností se však mohou aplikovat také vyšší něho nižší dávky denně. Aplikace denní dávky se může provádět jak jednorázovým podáním ve formě jediné dávkovači jednotky nebo také formou několika menších dávkovačích jednotek, jakož i několikanásobným podáním rozdělené dávky v určitých intervalech.
Konečně se mohou deriváty xanthinu obecného vzorce I při výrobě shora uvedených galenických přípravků kombinovat také spolu s dalšími vhodnými účinnými látkami, jako jsou například antitrombotika, antihyperlipidemika, analgetika, sedativa, antidepresiva, antianginosní prostředky, kardiotonika, antiarytmika, diuretika, antihypertensiva včetně blokátorů β-receptorů a blokátorů kalciovým kanálem, náhrady plasmy, jakož i další vasoterapeutika.
Struktura všech dále uvedených sloučenin byla potvrzena elementární analýzou, jakož i hodnotami lí spektra a 'h-NMR spektra. Sloučeniny vzorce I, které byly vyrobeny podle dále uvedených příkladů, jakož i analogickým způsobem vyrobené sloučeniny jsou shrnuty v tabulce 1.
V dále uvedených příkladech se etherem rozumí vždy diethylether a vakuem nebo nižším tlakem se rozumí vakuum nebo nižší tlak, které jsou dosahované za použití vodní vývěvy.
Příklad 1
7-(5-hydroxy-5-raethylhexyl)-3-methyIxanthin (sloučenina č. 1)
CS 272 799 B2
CHI3
C - CHI
OH
K 22,4 g (0,3 mol) methylmagnesiumchloridu va formě na trhu běžného 20% roztoku v tetrahydrofuranu ae přidá pozvolna za vyloučení vlhkosti a za intenzivního míchání pří teplotě místnosti 29,4 g (0,1 mol) 7-(4-ethoxykarbonylbutyl)-3-methylxanthinu ve 300 ml bezvodého dichlornethanu. Po dokončení přídavku se reakční směs zahřívá a udržuje 3e po dobu 2 hodin na teplotě varu pod. zpětným chladičem. K rozkladu vzniklého alkoxidu se přidá zředěná kyselina octová, načež se směs odpaří za sníženého tlaku, zbytek, který vznikne se vyjme 200 ml horkého 11Γ roztoku hydroxidu sodného, jeStě horký roztok se zfiltruje a po ochlazení na teplotu místnosti se k němu za míchání přikape 6ΙΓ roztok chlorovodíkové kyseliny až k dosažení hodnoty pH 9. Sraženina se odfiltruje, promyje se až do neutrální reakce a vysuší se za sníženého tlaku.
Výtěžek: 24,3 B (86,7 % teorie).
Teplota tání: 228 až 230 °C.
Analýza: pro Cj-jH^H^ (molekulová hmotnost = 280,3) vypočteno 55,70 % C, 7,19 % H, 19,99 % K; nalezeno 55,60 % C, 7,31 % H, 19,92 % H.
Přiklad 2
1,7-bis(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthin (sloučenina č. 2)
a) 1-chlor-5-hydroxy-5-methylhexan
OHí 3 ' oi - (oh2)4 - O - ch3 OH
89,8 g (1,2 mol) methylmagnesiumchloridu ve formě 20% roztoku v tetrahydrofuranu se předloží společně s 500 ml bezvodého etheru a za míchání se při teplotě 0 až 5 °0 přikape roztok 82,3 g (0,5 mol) ethylesteru 5-chlorpentanové kyseliny ve 100 ml absolutního etheru. Potom se reakční směs dále míchá 30 minut při teplotě místnosti a 2 hodiny za varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se vylije na led a ke směsi se přidá 50% vodný roztok chloridu amonného až k úplnému opětovnému rozpuštění vzniklé sraženiny. Získaný roztok se několikrát extrahuje etherem, etherický extrakt se postupně promyje vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného a roztokem hydrogenuhličitanu sodného, jakož i vodou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se podrobuje frakční destilaci.
Výtěžek; 65,3 6 (86,7 % teorie).
Teplota varu 95 až 97 °C/2000 Pa.
Index lomu: - 1,4489.
Sumární vzorec: C^H^CIO (molekulová hmotnost = 150,65).
b) 1,7-bis(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthin
-r?
CS 272 799 B2 10
Směs 14 g (0,05 mol) 7-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthinu (příklad 1), 8,2 g (0,054 mol) 1-chlor-5-hydroxy-5-aethylhexanu (příklad 2a) a 7,5 g (0,054 mol) uhličitanu draselného ve 300 ml dimethylformamidu se míchá 18 hodin při teplotě 110 °C, poté se reakční směs za horka zfiltruje a filtrát se za sníženého tlaku zahustí. Zbytek se vyjme chloroformem, promyje se nejprve zředěným roztokem hydroxidu sodného a potom vodou do neutrální reakce, vysuěí se síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku.
Surový produkt se dá výhodně filtrací přes sloupec silikagelu za použití rozpouštědlového systému tvořeného směsi chloroformu a methanolu v poměru 10:1 a následujícím rozmícháním v diisopropyletheru převést na analyticky čistou látku.
Výtěžek: 14,9 g (75,5 % teorie).
Teplota tání: 93 až 95 °C.
Analýza: pro (molekulová hmotnost = 394,5) vypočteno 60,89 % C,,8,69 % H, 14,20 % N;
nalezeno 60,89 % C,'8,98 % H, 14,17 % N.
Stejná sloučenina se získá rovněž reakcí 1,7-bis(4-ethoxykarbonylbutyl)-3-methylxanthinu s alespoň 4 ekvivalenty methylmagnesiumchloridu analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 4c) nebo v příkladu 5·
Příklad 3
7-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methy1-1-propylxanthin (sloučenina č. 3)
g (0,14 mol) 7-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthinu (příklad 1) se zahřívá' spolu s 18,5 g (0,15 mol) 1-brompropanu a 20,7 g (0,15 mol) uhličitanu draselného ve 300 ml dimethylformamidu za mícháni po dobu 8 hodin na teplotu 130 °C. Po ochlazení a Zahuštění za sníženého tlaku se přidá zředěný roztok hydroxidu sodného a potom se směs pečlivě extrahuje chloroformem. Organická fáze skýtá po promytí vodou do neutrální reakce, vysuše11
CS 272 799 B2 ní síranem sodným a odpařením za sníženého tlaku olejovitý surový produkt, který se nejjednodušeji čistí filtrací přes sloupec silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 25:1 jako elučního činidla a rozmíchání v diisopropyletheru.
Výtěžek: 36,5 g (80,9 % teorie).
Teplota tání: 59 až 60 °C.
Analýza: pro C^gSggN^O^ (molekulová hmotnost = 322,4) vypočteno 59,61 % C, 8,13 % H, 17,38 % N;
nalezeno 59,43 % C, 8,01 % H, 17,29 % Hl
Příklad 4
7-ethoxymethyl-1-(5-hydroxy-5-iaethylhexyl)-3-nethylxanthin (sloučenina č. 5)
a) 7-ethoxymethyl-3-methylxanthin
a1) s ethoxymethylchloridem:
g (0,5 mol) 3-methylxanthinu se za horka rozpustí v roztoku 20 g (0,5 mol) hydroxidu sodného ve 400 ml vody. Po filtraci se reakčni směs zahustí ve vakuu, předestiluje se několikrát s methanolem a sodná sůl se vysuší ve vysokém vakuu.
Vysušená sůl se suspenduje v 1,3 litru dimethylformamidu, k získané suspenzi se za míchání přidá 47,3 S (0,5 mol) ethoxymethylchloridu a směs se míchá 18 hodin při teplotě 110 °C. Potom se reakčni směs zfiltruje za horka, odpaří se za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v 500 ml 2ΪΓ roztoku hydroxidu sodného a za účelem odstranění 1,7-dialkylovaného 3-methylxanthinu, který vzniká jako vedlejší produkt, se provede extrakce chloroformem. Alkalický vodný roztok se upraví přidáním 2ΪΓ roztoku chlorovodíkové kyseliny za míchání na pH 9, vzniklý krystalizát se odfiltruje, promyje se nejprve vodou k odstranění chloridových iontů a potom methanolem, načež se vysuší za sníženého tlaku.
Výtěžek: 77,6 g (69,2 % teorie).
Teplota táli: 263 až 264 °0.
Sumární vzorec: (molekulová hmotnost = 224,2).
ag) s ethoxymethyl-4-toluensulfonátem:
(za použití chloridu 4-toluensulfonové kyseliny a octanu sodného jako výchozích látek)
104,9 g (0,55 mol) 4-toluen8ulfochloridu se rozpustí ve 100 ml dimethylformamidu a za míchání a za chlazení ledem se přidá 45,1 ε (0,55 mol) bezvodého octanu sodného. Po další 1 hodině míchání při teplotě místnosti se k reakčni směsi přikape 78,1 g (0,75 mol) diethylaoetalu formaldehydu. Seakčaí směs se potom opět míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a potom se k ní přidá 83 g (0,5 mol) 3-methylxanthinu. Poté se reakčni směs Zahřívá bez přídavku bázického kondenzačního činidla po dobu 2 hodin na teplotu 90 °C, ochladí se, vyloučený produkt se za studená odfiltruje, dodatečně se promyje studeným dimethylformamidem a vodou k odstranění chloridových iontů, propláchne se methanolem a překrystaluje se z dimethylformamidu.
OS 272 799 B2
Výtěžek: 98,1 g (87,5 % teorie).
Teplota tání: 265 °C.
a^) s ethoxymethyl-4-toluensulfonátem (za použití 4-toluensulfonové kyseliny a acetanhydridu jako výchozích látek)
Za míchání a za chlazení se 226 g (1,2 mol) monohydrátu 4-toluensulfonové kyseliny rozpustí ve 450 g (4,4 mol) acetanhydridu a poté se získaný roztok zahřívá po dobu 30 minut na teplotu 70 °0. Vzniklá octová kyselina a nadbytečný acetanhydrid se oddestilují za sníženého tlaku, zbytek se zředí 100 ml toluenu a získaný roztok se vmíchá za chlazení do 450 ml dimethylformamidu tak, aby vnitřní teplota nepřestoupila 20 °C. Po přikapání 230 g (2,2 mol) diethylacetalu formaldehydu a po 1 hodině dalšího míchání při teplotě 20 °C se přidá 166,1 g (1 mol) 3-methylxanthinu. Reakčni směs se zahřeje a míchá se při teplotě 100 °0 po dobu 1 hodiny, potom se ochladí, vyloučený produkt se odfiltruje, postupně se promyje vždy 250 ml dimethylformamidu, vody a methanolu a překrystaluje se z dimethylf ormamidu.
Výtěžek: 201 g (89,7 % teorie).
Teplota tání: 264 až 265 °C.
b) 1-(4-ethoxykarbonylbutyl)-7-ethoxymethyl-3-methylxanthin
22,4 g (0,1 mol) 7-ethoxymethyl-3-methylxanthinu ze stupně a), 23,0 g (0,11 mol) ethylesteru 5-brompentanové kyseliny a 15,2 g (0,11 mol) uhličitanu draselného se nechá reagovat v 500 ml dimethylformamidu při teplotě 110 °C analogickým způsobem jako v příkladu 3 a poté se reakčni směs zpracuje. Získá se pevný surový produkt, který se nechá překrystalovat z diisopropyletheru za přídavku malého množství ethylacetátu za teploty varu.
Výtěžek: 27,6 g (78,3 % teorie).
Teplota tání: 74 až 76 °0.
Analýza: pro (molekulová hmotnost - 352,4) vypočteno 54,53 % 0, 6,86 % Ξ, 15,90 % N;
nalezeno 54,87 % 0, 7,13 % H, 16,04 % N.
c) 7-ethoxymethyl-1-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthin ch2 - O - ch2 - ch3
0'
CS 272 799 B2
Ε 35,2 g (0,1 mol) esteru ze stupně b) v 1 litru bezvodého etheru se přidá za intenzivního míchání při teplotě místnosti 22,4 g (0,3 mol) methylmagnesiumchloridu ve formě 20% roztoku v tetrahydrofuranu (po kapkách), přiěemž vnitřní teplota vystoupí až na asi 30 °C. Potom se reakční směs zahřívá 2 hodiny za míchání k varu pod zpětným chladičem.
K rozložení vzniklého alkoxidu se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného, organická fáze se oddělí a dvakrát se promyje vždy 300 ml vody. Spojené vodné fáze se znovu důkladně extrahují dichlormethanem. Poté se dichlormethanový extrakt spojí s etherickou fází, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se, odpaří se za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z diisopropyletheru za přídavku ethylacetátu a petroletheru.
Výtěžek: 27,6 s (81,6 %,teorie).
Teplota tání: 102 až 103 °C.
Analýza: pro C^HggN^O^ (molekulová hmotnost = 338,4) vypočteno 56,79 % O, 7,74 % H, 16,56 % N;
nalezeno 56,76 % C, 7,82 % H, 16,59 % N.
Reakce probíhá ještě příznivěji, jestliže se předloží roztok Grignardova činidla, zředí se 150 ml bezvodého etheru a za míchání při teplotě 10 až 15 °C se k němu přikape roztok esteru ze stupně b) ve 200 ml absolutního dichlormethanu. Reakční směs se poté dále míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, přičemž ester zcela zreaguje. Poté sé ke směsi přidá vodný roztok chloridu amonného, organické rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a terciární alkohol se extrahuje chloroformem. Výtěžek čistého produktu řiní 90,8 % teorie.
Příklad 5 í-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthin (sloučenina č. 6)
a) katalytickou hydrogenolýzou z 7-benzyl-í-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthinu: 7-benzyl-3-methylxanthin
K suspenzi 83 g (0,5 mol) 3-methylxanthinu v 500 ml methanolu se přidá 20 g (0,5 mol) hydroxidu sodného rozpuštěného ve 200 ml vody a směs se míchá 1 hodinu při teplotě 70 °C a potom se při stejné teplotě přikape 85,5 g (0,5 mol) benzylbromidu a reakční směs se udržuje po dobu 5 hodin při teplotě mezi 70 a 80 °C. Potom se reakční směs ochladí, za studená se zfiltruje, produkt se na filtru promyje vodou, rozpustí se v 1000 ml 1ΪΓ roztoku hydroxidu sodného (za horka), směs se zfiltruje a přídavkem 4N roztoku chlorovodíkové kyseliny se za míchání pozvolna upraví na pH 9,5. Krystalizát se od ještě horkého roztoku odfiltruje, promyje se vodou do odstranění chloridových iontů a vysuší se ve vakuu.
Výtěžek: 81,7 g (63,8 % teorie).
Teplota tání: 262 až 264 °C.
Sumární vzorec: (molekulová hmotnost = 256,2).
7-beazyl-1 -( 4-ethoxykarbonylbutyl-3-methylxanthin
CS 272 799 B2
Směs 25,6 g (OJ 1801) 7-beazyl-3-methylxanthinu, 15,2 g (0,11 mol) uhličitanu draselného a 23,0 g (0,11 mol) ethylesteru 5-brompentanové kyseliny v 500 ml dimethylformamidu se zahřívá 8 hodin za míchání na teplotu 110 až 120 °C, poté se reakění směs za horka zfiltruje a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme chloroformem a chloroformový roztok se promyje nejprve 1N roztokem hydroxidu sodného a poté vodou do neutrální reakce, vysuší se, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a pevný zbytek se překrystaluje z diisopropyletheru za přídavku ethylacetátu a petroletheru.
Výtěžek: 31,2 g (81,2 % teorie).
Teplota tání: 72 až 73 °C.
Analýza: pro θ20^24^4°4 (molekulová hmotnost * 384,4) vypočteno 62,49 % C, 6,29 % 8, 14,57 % N} nalezeno 62,41 % C, 6,45 % H, 14,53 % 8.
7-benzyl-1 -(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthin
22,4 g (0,3 mol) methylmagnesiumchloridu se předloží ve formě na trhu běžného 20% roztoku v tetrahydrofuranu a za vyloučení vlhko3ti a za intenzivního míchání se při teplotě místnosti pozvolna přidá 38,4 g (0,1 mol) shora popsaného esteru ve 200 ml bezvodého dichlor methanu. Po dokončení přídavku se reakčni směs zahřeje a udržuje se po dobu 2 hodin na teplotě varu pod zpětným chladičem. Poté se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 4c) a surový produkt se překrystaluje z ethylacetátu za přídavku petroletheru.
Výtěžek: 28,8 g (77,7 % teorie).
Teplota tání: 109 až 111 °C.
Analýza: pro ^0¾^¾ (nolekulová hmotnost = 370,5) vypočteno 64,84 % C, 7,07 % H, 15,12 % N;
nalezeno 65,00 % C, 7,21 % H, 15,24 % N.
1-(5-bydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthin
CS 272 799 B2
14,8 S (0,04 mol) shora uvedeného 7-benzylxanthinu se hydrogenuje ve 200 ml ledové kyseliny octové v přítomnosti 1,5 g paladia (5%) na aktivním uhlí při teplotě 60 °C a při tlaku 0,35 MPa po dohu 24 hodin za protrepávání. Po ochlazení se katalyzátor odfiltruje pod atmosférou dusíku, filtrát se zahustí za sníženého tlaku a pevný zbytek se překrystaluje z ethylacetátu.
Výtěžek: 9,6 g (85,6 % teorie).
Teplota tání: 192 až 193 °C.
Analýza: pro σ^Η^Ν^ (molekulová hmotnost = 280,3) vypočteno 55,70 % C, 7,19 % H, 19,99 % N;
nalezeno 55,63 % C, 7,30 % H, 20,00 % N.
b) hydrolytickou dealkoxymethylací z 7-ethoxymethyl-1-( 5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthinu (z příkladu 4c)
13,5 5 (0,04 mol) derivátu xanthinu z příkladu 4c) ve směsi 300 ml IN roztoku chlorovodíkové kyseliny a 30 ml ledové kyseliny octové se zahřívá 2,5 hodiny za míchání na teplotu 70 °C, po ochlazení se reakčni směs zneutralizuje 4N roztokem hydroxidu sodného a potom se produkt extrahuje chloroformem. Chloroformový roztok se vysuší, za sníženého tlaku se odpaří k suchu a zbytek po odpaření se po filtraci přes sloupec silikagelu za použiti směsi chloroformu a methanolu v poměre 10:1 jako slučního činidla překrystaluje z ethylacetátu.
Výtěžek: 7,7 g (68,7 % teorie).
Teplota tání: 191 až 192 °C.
Při hydrolytiekém odštěpení propoxymethylové skupiny z 1-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3methyl-7-propoxymethylxanthinn (sloučenina č. 34) stejného typu se získá 7H-derivát v 75% výtěžku.
Příklad 6
7-(2,3-dihydroxypropyl)-1-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthin (sloučeniaa č. 56)
Směs 28 g (0,1 mol) derivátu xanthinu z příkladu 5 (sloučenina č. 6), 12,2 g (0,11 mol) 1-chlor-2,3-propandiolu a 15,2 g (0,11 mol) uhličitanu draselného v 500 ml dimethyl16
CS 272 799 B2 formamidu 3β míchá 18 hodin při těplotě 110 °C, poté se za horka zfiltruje a odpaří se za sníženého tlaku. Olejovitý surový produkt, který pozvolna prokrystalovává, se dá čistit výhodně filtrací přes sloupec silikagelu v směsi rozpouštědel tvořené směsí chloroformu a methanolu v poměru 10:1 a následujícím překrystalováním z ethylacetátu za přídavku petroletheru při teplotě varu.
Výtěžek: 26,1 g (73,6 % teorie).
Teplota tání: 105 až 107 °C.
Analýza: pro C^Hggl^O^ (molekulová hmotnost = 354,4) vypočteno 54,22 % C, 7,39 % H, 15,81 % N;
nalezeno 53,87 % C, 7,47 % H, 15,71 % N.
Sloučeniny vyrobené podle předcházejících příkladů, jakož i analogickým způsobem při· pravené sloučeniny, jsou shrnuty v následující tabulce I.
Tabulka I
Sloučeniny obecného vzorce I:
sloučenina , , , teplota číslo R R R táaí (o0)
-CH, ch3 (CHg)4-O-CH3 OH
228 - 23Ο
Γ3
H3C-C-(CH2)4OH
-CH,
-C3H7
-CH,
-CH,
-OH,
CH,
I
-(ch2)4-c-oh3
OH
CH,
I 3
-(ch2)4-c-ch3
OH
CH,
I
-(ch2)4-c-ch3 OH
- 95
- 60
106 - 107
CH^ h3c-c-(ch2)4OH oh3 h3c-c-(ch2)4OH ch3 h3c-c-(ch2)4OH
CH,
-CH,
-CH,
-OH2-O-C2H5
102 - 103
-H
192 - 193
O
II
-CH2-C-CH3
- 80
CS 272 799 B2 sloučenina ^1 číslo
KJ teplota tání (°C)
| Cfí^ | OH 1 | ||
| 8 | H3C-O-<CH2)r OH CH, | 3 | -ch3 | 1 —OH2—CH—CH^ |
| 9 | Hj 0—C— 4“ OH | -ch3 | -σ3^ |
| CH[ 3 | CH, f | ||
| 11 | H^C-C-(CHg)4~ OH OH, | 3 | —CH^ | -CH0-C-CH, I 3 OH |
| 12 | H3C-C-(CH2)3- OH CH, ( | -OH3 | |
| 13 | Η,σ-Ο-(ΟΗ„)ς- I 5 OH CH, t 3 | -c2H5 | -CH3 |
| 14 | KjC-C-(CH2)4- OH CH, í | -ch3 | -ch3 |
| 15 | H,C-C-(CH,)—— 3 1 5 OH CH- Ϊ3 | -ch3 | -CH3 |
| 16 | I^C-C-CCH.,^- OH CH, 1 | -CH3 | -<¥7 |
| 17 | HjC-C-CCHg)^- OH CH, 1 3 | -c2h5 | -ch3 |
| 18 . | h3c-c-(ch2)4- | -c2h5 | ~G3*7 |
119 - 120
- 82
121 - 123
- 98
- 87
120 - 121
112 - 113
- 94
- 71
OH
CS 272 799 B2 teplota tání (°C)
CH, h3c-c-(ch2)3OH
CH,
I
H3C-C-(CH2)3oh
CH,
I
H,C-C-(CH9),3 I 3
OH
CH,
I 3
H3C-C-(CH2)2OH
CH,
I 3 h3c-c-(ch2)2OH
CH,
I
H,C-C-(OH,),3 I
OH
-°4H9 fS3 h3c-c-(ch2)5OH
CH, h3c-c-(ch2)40Ξ ch3 h3c-o-(ch2)4OH
-CH,
-CH,
117 - 118 •C2H5
-°2H5
-CH,
-o2h5
-CH, •C4H9
-CH,
-CH,
-CH,
-CH,
-CH,
-C3H7 ch3
-(ch,)9-c-ch,
I
OH
-ch2-o-ch3
-CH2O-CH3
- 95
- 93
146 - 147
122
135 - 137
- 70
- 54
- 94
-c2h5
-CH2-O-CH3
- 63
CH,
13 ajC-c-(CH2)3OH
CH,
I
H3C-C-(CH2 )3— OH
CH,
CS 272 799 B2
ÍC
-CH,
-c2h5
KjC-C-CCHgíg-' -CH3
OH'
CE-,
I ^0-0-(0^)4OH
CH,
I h3c-c-(ch2)4OH
-σ2Η5
-CH,
H3C-0-(CH2)2- -ch3
CH,
I
HjC-C-CCHg)^
OH
CH,
I 3 h3c-c-(ch2)4OH
-ch2-o-ch3
-CH2-0-CH3
-CH2-O-C2H5 —CHg-O—
CH,
J.
OH
-CH3 -(CH2)2-O-CH3
-o2h5
-(CH2)2-0-CH3
H5C2-0-(CH2)2- -CH3
CH,
I 3
-(ch2)4-c-ch3
OH teplota tání (°C)
- 101
- 96
105 - 107
68-70
- 85
- 65
- 99
- 79
I 3 h3c-c-(ch2)4OH
-ch3 -(ch2)2-o-c2h5
CS 272 799 B2 sloučenina číslo teplota tání (°C)
CH,
I h3c-c-(ch2)4OH h3c-o-(ch2)342 ch3 h3c-c-(ch2)4OH
OH,
I 3 h3c-c-(ch2)4OH ch3 h3c-c-(ch2)4Ah oh3 h3c-c-(ch2)4oh ch3
H3C-C-(CH2)2OH
CH,
I 3 h3c-c-(ch2)4ΟΞ
CH, !
h3c-c-(ch2)4OH
CH,
-c2h5 -(ch2)2-o-o2h5
CH,
I 3
-ch3 -(ch2)4-c-ch3
OH
-CH3 -(CH2)3-O-CH3
-C2H5 -(CH2)3-O-CH3
-CH3 -CH2-O-(CH2)2-O-CH3
- 54
- 47
- 84
- 73
- 89
OH
-C2H5 -GH2-O-(CH2)2-O-CH3
-C4Hg -CH2-O-(CH2)2-O-CH3
-CH3 -(CH2)2-O-(CH2)2-OC2H5
-o2h5 -(ch2)2-o-(ch2)2-oo2h5 oh3
-CH3 -(CH2)4-C-CH3
OH olej
- 98 olej olej h3c-c-ch2
- 67
CS 272 799 B2 sloučenina číslo teplota tání (°C)
CH,
I 3 h3c-c-(ch2)4OH
CH,
13
H^-C-CCH^OH
CH,
I
H3C-C-(CH2)4OH
O
II
K^C-C-CCH^OH t
i^c-ch-(ch2)4-CH3 -CH2-CH2-CH2-OH 78 - 80 ft
-CH3 -CCH2)4-C-CH3 olej
-CH-CH.
-CH.
CH,
I h3c-c-(ch2)40Η
CH,
I h3c-c-(ch2)4OH
-OHa
-CH.
OH
I .(ch2)4-ch-ch3
CH,
I 3
-(ch2)4-c-ch3
OH
CH,
I 3
-(ch2)4-c-oh3
OH .(CH0)--CH-CH„
Ί i
OH OH
-CH--0H-CH,
II
OH OH
- 71 olej olej
116 - 118
105 - 107
Zkoušení f armakologických vlastností a výsledky £ armakologických testů
1. Účinek na poruchy periferního arteriálního prokrvení
V posledním desetiletí došlo v představách o patofysiologii a tím i o medikamentosní léčbě chronických periferních tepenných uzávěrů k pozoruhodnému obratu v tom, že se vědecký a terapeutický zájem přesunul v rostoucí míře od makrocirkulace k mikrocirkulaci a zde zejména ke kapilárnímu řečišti prostřednictvím kterého dochází k výživě sousední tkáně výměnou substrátu, která je zprostředkovávána difusí. Poruchy v mikrocirkulaci se následkem toho projevují nedostatky v celulárním zásobování a z toho vyplývající ischemii tkáně, takže je nutno zaměřit léčbu na to, aby se potlačila patologická nehomogenita kapilárně nutričního prokrvení a tím se normalizoval lokální parciální tlak kyslíku (p02) v ischemické tkáni.
Zkoušení sloučenin vyráběných postupem podle vynálezu na jejich zlepšený účinek pokud jde o zásobování tkáně bylo tudíž prováděno na základě měření parciálního tlaku kyslíku v ischemickém kosterním svalu při uspořádání pokusu, který popsali D. V. 1UBBERS (Prog.
Resp. Res. 3 (Karger, Basel- 1969), str. 136 až 146) alí, KESSIiÉR (Prog. Resp. Res. 3 (Karger, Basel 1969), str. 147 až 152 a Anesthesiology 45 (1976), str. 184), přičemž bylo při
CS 272 799 B2 pokusech použito jako srovnávacího standardního přípravku Pentoxifyllinu.
Jakožto pokusných zvířat bylo použito samců psů rasy Beagle v natriumpentobarbitalové narkose (35 mg/kg i. p.), u nichž byla na pravé zadní končetině preparací uvolněna Arteria femoralis a určitá plocha bércového svalu a u nichž byla na levé zadní končetině uvolněna Véna femoralis pro infusi preparátu a Arteria femoralis pro měření prokrvení a zavedeny příslušné kanyly. Zvířatům byl pro účely relaxace podán Alcuroniumchlorid (0,1 mgAg i· v. a potom každých 30 minut 0,05 mg/kg i. p.) a zavedeno umělé dýchání, aby se jednak zabránilo spontánní kontrakci svalu s negativním účinkem ha měření parciálního tlaku kyslíku a aby se na straně druhé zajistil rovnoměrný přívod kyslíku pro dýchání.
Další katetr připojený do Véna femoralis pravé zadní končetiny sloužil ke kontrole koncentrace laktátu v žilní krvi. Na odkrytou plochu svalu se nyní připojí několikavodičový drát povrchové elektrody ke kontinuální registraci parciálního tlaku kyslíku. Jakmile se křivka parciálního tlaku kyslíku stabilizuje, uzavře se Arteria femoralis pomocí svorky, načež parciální tlak kyslíku ve svalu zásobovaném touto cévou rychle poklesne . a potom se v důsledku spontánního otevření kolaterálních cév opět nepatrně zvýší a konečně se ustálí na hodnotě, která je značně nižší ve srovnání se zdravým svalem. K tomuto časovému okamžiku se testovaná látka aplikuje ve vodném roztoku buž intravenosní infusi (i. v.) (0,6 mg/kg/min) nebo v dávce 25 mgAg intraduodenálně (i. d.) a měří se vzestup parciálního tlaku kyslíku v ischemickém svalu. Vždy před a po uzávěrů, jakož i pů podání látky se odebere žilní krev, aby se stanovil vymytý laktát a zkontroloval se fyziologický stav zvířat. Navíc se na začátku a na konci každého pokusu přezkouší koncentrace plynu (parciální tlak kyslíku a parciální tlak oxidu uhličitého) a hodnota pH v tepenné krvi ischemické končetiny.
Jako parametr měření pro účinnost přípravku slouží v jednotlivém pokusu maximální vzrůst parciálního tlaku kyslíku v % po podání látky během cévního uzávěru (n = 2 až 11).
Z těchto naměřených hodnot se pro každou sloučeninu vypočte bezrozměrný index účinnosti W vyjádřením hodnoty z procentuální četnosti positivních pokusů a středního vzrůstu parciálního tlaku kyslíku v % daného jednotlivými positivními hndnótami, který zohledňuje jak interindividuální rozdíly v topologii vaskularisace svalu, tak i individuální rozdíly v reakci na aplikované sloučeniny a tím dovoluje spolehlivější srovnávání účinnosti jednotlivých sloučenin.
2. Účinek na regionální prokrvení mozku
Účinek sloučenin vyráběných postupem podle vynálezu na regionální prokrvení mozku se zkoumá technikou vedení tepla podle F. A. GIBBSe (Proč. Soc. exp. Biol. (Ν. Y.) 3J. (1933), str. 141 a další), H. HENSELa (Naturwissenschaften 43 (1956), str. 477 a další) a E. BETZe (Acta Neurol. Scand. Suppl. 14 (1965), str. 29 až 37) na kočkách obojího pohlaví v natriumpentobarbitalové narkose (35 mgAg i. p.), přičemž se opět pro účely srovnávání používá standardního terapeutika Pentoxifyllinu. Při této metodě se určuje pomocí sondy pro vedení tepla umístěné na povrchu mozku v oblasti Gyrus marginalis frontalis vedení tepla od místa ohřátí k sousednímu místu pro měření teploty v sondě, které přímo odpovídá výši prokrvení mozku. Procentuální přírůstek hodnoty vedení tepla λ po podání přípravku představuje tudíž míru zlepšení prokrvení.
Sloučeniny se aplikují ve vodném roztoku intravenosně. Dávka činí 3 mg testované látky na 1 kg tělesné hmotnosti. Pro každý testovaný preparát se provádějí 3 až 5 jednotlivých pokusů a ze získaných naměřených hodnot se zjistí střední procentuální přírůstek prokrvení mozku.
3. Akutní toxicita:
Stanovení hodnot LD^Q se provádí standardními metodami pomoci mortality zjištěné během 7 dnů na myších (NMRI) po jednorázové intravenosní (i. v.) nebo intraperitoneální (i. p.) aplikaci.
CS 272 799 B2
Výsledky těchto zkoušek, které jednoznačně prokazují převahu sloučenin obecného vzorce I vyráběných postupem podle vynálezu ve srovnání se standardním přípravkem Pentoxifyllinem, jsou shrnuty v následujících tabulkách 2 a 3:
Tabulka 2
Účinek na poruchy periferního arteriálního prokrvení na modelu uzávěru na psu a akutní toxicita na myši
| sloučenina číslo | model uzávěru způsob aplikace: i. v.: 0,6 mg/kg/min | index účinnosti W (srov. str. 57) | toxicita M50 (myš) v mg/kg | |
| i. d. r 2í | 5 mg/kg | |||
| 3 | i. v. | 1650 | i. v.: 100-200 | |
| i. d. | 1250 | |||
| 4 | i. v. | 1300 | i. v.: 100-200 | |
| 5 | i- v. | (0,3 mg/kg/min) | 2080 | i. v.: 150-300 |
| i. d. | 2909 | i. p.í 300-600 | ||
| 6 | i. d. | 700 | i. v.: >200 | |
| 8 | i. v. | 1400 | i. v.: ^»200 | |
| 12 | i. v. | 866 | ||
| i. d. | 2337 | i. v.: >200 | ||
| 14 | i. v. | 960 | i. ví: >200 | |
| 16 | i. v. | 999 | i. p.: 150-300 | |
| 17 | i. v. | 1525 | i. v.: >200 | |
| 18 | i. v. | 1578 | i. v.: T00-200 | |
| 28 | i, d. | 2100 | i. v.: >200 | |
| 32 | i. v. | 2650 | ||
| i. d. | 566 | i. v.: >200 | ||
| 37 | i. v. | 1400 | ||
| i. d. | 950 | i. v.: >200 | ||
| 39 | i. v. | 1567 | ||
| i. d. | 1996 | i. v.: >200 | ||
| 44 | i. v. | 1199 | i. v. : >200 | |
| 50 | i. v. | 2631 | ||
| i. d. | 733 | i. v.: >200 | ||
| Pentoxifyllin | i. v. | 89 T | i. v.: 187-209 | |
| i. d. | Tabulka 3 | 643 | i. p.: 219-259 |
Účinek na regionální prokrvení mozku narkotisovanýčh koček po intravenosním podání 3 mg/kg a akutní toxicita na myši
| CS 272 799 | ||||
| 16 | 25,8 | i. | p.: | 150-300 |
| 17 | 9,4 | i. | v.: | >200 |
| 18 | 9,4 | i. | v.: | 100-200 |
| 22 | 12,0 | i. | v.: | >200 |
| 27 | 10,3 | i. | v.: | > 200 |
| 43 | 19,8 | i. | v.: | > 200 |
| 48 | 14,6 | i. | v.: | >200 |
| Pentoxifyllin | 8,6 | i. | v.: | 187-209 |
| i. | P.: | 219-259 |
Jednoznačná převaha sloučenin vyráběných postupem podle vynálezů, zejména vůči Pentoxifyllinu, tj. derivátu xánthinu, kterého se nejčastěji používá k léčení poruch periferního a cerebrálního prokrvení, se dá průkazně potvrdit také dalšími speciálními pokusy.
Dnes je obecně známo, že farmaka, která výlučně působí na rozšiřování cév nebo prostředky s velmi silnou vasodilatační složkou účinku jsou nevhodné pro léčení poruch mikrocirkulace, vzhledem k tomu, že jednak je fyziologická vasodilatační reserva zpravidla již zcela vyčerpána, přičemž na straně druhé existuje tudíž nebezpečí Stealova fenoménu, který znamená škodlivé přerozdělení nutričního průtoku krve v mikrocirkulaci vedoucí k zatížení již nedostatečně zásobované nemocné tkáně. Z těchto důvodů byl zkoumán inhibiční účinek na cévní kontrakci, vyvolanou na izolovaném promývaném uchu králíka pomocí norfenefrinu. Přitom nevykazuje například sloučenina číslo 5 až do koncentrace 100 /Ug/ml žádný inhibiční účinek vůči účinku norfenefrinu, zatímco Pentoxifyllin rozšiřuje v rozsahu koncentrací od 10 do 100 ^ug/ml v závislosti na dávce cévy, které byly zúženy účinkem norfenefrinu.
Při chronickém pokusu na krysách s jednostranným uzávěrem Arteria-iliaca se dá ukázat, že sloučeniny obecného vzorce I mohou příznivě ovlivňovat výměnu látkovou v ischemickém kosterním svalu. Ošetřují-li se totiž zvířata po dobu 5 týdnů například sloučeninou číslo 5, přičemž se denně intraperitoneálně aplikují vždy 3 mg/kg i. ρ., pak bylo možno pomocí histochemické barvicí metody prokázat, že v obou zkoumaných svalech ischemické končetiny (Tibialis anterior a Extensor digitorum longus) se podíl oxidovaných vláken podstatně zvýšil. Naproti tomu Pentoxifyllin při stejně prováděném srovnatelném pokusu nevykazoval žádný přímý vliv na metabolismus svalu.
Převaha xanthinů obecného vzoroe I se rovněž ukázala při dalším chronickém testu, při kterém se zkoumá vliv kontraktility isohemického kosterního svalu krys s podvázanou pravou Arteria femoralis. Zvířatům se podává po dobu 20 dnů příslušný testovaný přípravek v denní perorální dávce 25 mg/kg pomocí sondy do jícnu. Potom se určuje stupeň únavy isohemického svalu při elektrickém dráždění s asi 80 kontrakcemi/min poklesem intensity kontrakce po 1, 15 a 40 minutách stimulace ve srovnání s neošetřenými kontrolními zvířaty. Přitom způsobuje například sloučenina číslo 5 zjevně v důsledku optimalisace metabolismu výrazně zlepšení svalového výkonu v ischemické končetině, přičemž byly dokonce dosaženy normální hodnoty kontraktility jako v levém zdravém (neischemickém) svalu neošetřených zvířat. K tomuto zlepšení dochází současně se zvýšenou kontrolou mitochondriálního dýcháni (RGR = Respi ratory Control Rate). Pentoxifyllin se při těchto pokusech ukázal jako neúčinný.
Sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu jsou tudíž vhodné také k léčení poruch sva lového energetického metabolismu různého původu, zejména mitochondriálních myopatií.
Claims (5)
- P Ř Ε Β M S I VYNÁLEZUΤ. Způsob výroby terciárních hydroxyalkyixanthinů obecného vzorce I ve kterém alespoň Jeden ze zbytků B1 a E^ znamená terciární hydroxyalkylovou skupinu obecného vzorce laCH,I 3OHCla), kde n znamená celé číslo od 2 do 5, a pokud pouze jeden ze zbytků E1 nebo E^ představuje takovouto terciární hydroxyalkylovou skupinu obecného vzorce la, pak druhý z těchto zbytků znamená atom vodíku nebo alifatickou uhlovodíkovou skupinu R4 s až 6 atomy uhlíku, jejíž uhlíkový řetězec je popřípadě přerušen až 2 atomy kyslíku nebo je popřípadě substituován jednou oxoskupinou nebo až dvěma hydroxylovými skupinami, přičemž tato oxoskupina a hydroxylové skupiny jsou od atomu dusíku v kruhu odděleny alespoň 2 atomy uhlíku, aE2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4- atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se 3-alkylxanthiny obecného vzorce IIO BCH), ve kterémE má shora uvedený význam,A znamená atom vodíku, skupinu E4 nebo alkoxykarbonylalkylovou skupinu obecného vzorce III0 lt-(CH2)n-C-0EaCHI),CS 272 799 B2 kdeRa znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aB znamená atom vodíku, skupinu R^, benzylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu nebo alkoxykarbonylalkylovou skupinu vzorce III, přičemž R^ a n mají shora uvedený význam a alespoň jeden ze zbytků A a B znamená alkoxykarbonylalkylovou skupinu vzorce III, uvádějí v reakci se dvěma ekvivalenty methylkovové sloučeniny, jako například methylliťhia nebo methyImagnesiumhalogenidu, na jednu alkoxykarbonylovou funkci za následujícího reduktivního odštěpení zbytku B, pokud tento zbytek znamená benzylovou nebo difenylmethylovou skupinu, chemickou redukcí nebo katalytickou hydrogenolýzou za atmosférického tlaku nebo za tlaku až do 1,0 KPa, nebo hydrolytické eliminace alkoxymethylového nebo alkoxyalkoxymethylového zbytku z polohy ώ,γ&υ B ju kyselých podmínek p«?I. teplotách pod 100 °C a alkylace polohy 1 nebo polohy 7, jestliže A, nebo B znamená atom vodíku, v aprotických organických rozpouštědlech,alkoholech, aromatických nebo halogenovaných uhlovodících, pyridinu, popřípadě takó ve směsi s vodou, působením alkylaěních Činidel obecného vzorce IVX - Q (IV) ve kterémX znamená atom halogenu nebo seskupení esteru sulfonové kyseliny nebo esteru fosforečné kyseliny aQ znamená terciární hydroxyalkylovou skupinu obecného vzorce Ia nebo skupinu r\ v bezvodých rozpouštědlech, jako v etherech, alifatických nebo aromatických uhlovodících, chlorovaných alifatických uhlovodících, terciárních aminech, aprotických rozpouštědlech ''a v jejich směsích, při teplotě mezi -20 °C a 100 °0.
- 2. Způsob podle bodu 1 , vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a IV za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém2 I 3R znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a R a RJ mají význam uvedený v bodě 1, přičemž pouze jeden ze substituentů R^ nebo R^ znamená terč. hydroxyalkylovou skupinu obecného vzorce Ia definovanou v bodě 1.
- 3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a IV za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 nebo R^ znamená [(to-1)-hydroxy-(ω-1)methyl] pentylovou, -hexylovou nebo -hepty2 1 7 lovou skupinu, přičemž R a zbývající substituent R nebo RJ mají význam uvedený v bodě 1 nebo 2.
- 4. Způsob podle jednoho nebo několika bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a IV za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená terciární hydroxyalkylovou skupinu obecného vzorce Ia, přičemž výhodně R1 znamená [(ω-1)-hydroxy-(tu-1)-methyl]pentylovou, -hexylovou nebo -heptylovou skupinu, R2 znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části.
- 5. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a IV za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém1 2 íR znamená 5-hydroxy-5-methylhexylovou skupinu, R znamená methylovou skupinu a RJ znamená ethoxymethylovou skupinu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853525801 DE3525801A1 (de) | 1985-07-19 | 1985-07-19 | Tertiaere hydroxyalkylxanthine, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung |
| CS545386A CS272766B2 (en) | 1985-07-19 | 1986-07-17 | Method of tertiary hydroxyalkylxanthine production |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS200789A2 CS200789A2 (en) | 1990-04-11 |
| CS272799B2 true CS272799B2 (en) | 1991-02-12 |
Family
ID=25746171
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS200789A CS272799B2 (en) | 1985-07-19 | 1989-03-31 | Method of teriary hydroxylxanthine production |
| CS200689A CS272798B2 (en) | 1985-07-19 | 1989-03-31 | Method of tertiaryhydroxyalkylanthine production |
| CS200889A CS272800B2 (en) | 1985-07-19 | 1989-03-31 | Method of tertiary hydroxyalkylxantine production |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS200689A CS272798B2 (en) | 1985-07-19 | 1989-03-31 | Method of tertiaryhydroxyalkylanthine production |
| CS200889A CS272800B2 (en) | 1985-07-19 | 1989-03-31 | Method of tertiary hydroxyalkylxantine production |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (3) | CS272799B2 (cs) |
-
1989
- 1989-03-31 CS CS200789A patent/CS272799B2/cs unknown
- 1989-03-31 CS CS200689A patent/CS272798B2/cs unknown
- 1989-03-31 CS CS200889A patent/CS272800B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS200789A2 (en) | 1990-04-11 |
| CS200889A2 (en) | 1990-04-11 |
| CS272800B2 (en) | 1991-02-12 |
| CS200689A2 (en) | 1990-04-11 |
| CS272798B2 (en) | 1991-02-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS272766B2 (en) | Method of tertiary hydroxyalkylxanthine production | |
| US4289776A (en) | Xanthine derivatives | |
| EP0203721B1 (en) | 8-phenyl xanthines | |
| WO2002024698A1 (en) | Xanthine phosphodiesterase v inhibitors | |
| AU2001291022A1 (en) | Xanthine phosphodiesterase v inhibitors | |
| JPH0130834B2 (cs) | ||
| US20120035192A1 (en) | Selective antagonists of a2a adenosine receptors | |
| IE47884B1 (en) | Xanthine derivatives having antiallergic activity and pharmacological preparations containing them | |
| CS262690B2 (en) | Process for preparing 1-/hydroxystyryl/-5h-2,3-benzodiazepines | |
| KR100477177B1 (ko) | 크산틴화합물,이의제조방법및이를포함하는쇼크상태의치료및예방용약제학적조성물 | |
| CS272799B2 (en) | Method of teriary hydroxylxanthine production | |
| US5017577A (en) | Methods for treating viral infection | |
| JPS6141915B2 (cs) | ||
| EP2159226B1 (de) | Antihistamin- und antiallergienmittel sowie verfahren zu seiner herstellung | |
| EP0413278A2 (en) | Use of xanthine derivatives against peptic ulcers | |
| CA1075692A (en) | Xanthine derivatives | |
| US3974164A (en) | Reserpic acid derivatives | |
| JPH05262770A (ja) | 化学的製法 | |
| CA1075691A (en) | Xanthine derivatives | |
| US20020010333A1 (en) | Use of xanthine derivatives for reducing the pathological hyperreactivity of eosinophilic granulocytes, novel xanthine compounds and process for their preparation |