CS272798B2 - Method of tertiaryhydroxyalkylanthine production - Google Patents
Method of tertiaryhydroxyalkylanthine production Download PDFInfo
- Publication number
- CS272798B2 CS272798B2 CS200689A CS200689A CS272798B2 CS 272798 B2 CS272798 B2 CS 272798B2 CS 200689 A CS200689 A CS 200689A CS 200689 A CS200689 A CS 200689A CS 272798 B2 CS272798 B2 CS 272798B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- compounds
- stands
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 69
- -1 alkyl metal compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 18
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 13
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 10
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 6
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 4
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical group 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 abstract description 12
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 abstract description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 18
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 11
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 10
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 4
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- SBKAARSDXHSHSM-UHFFFAOYSA-N 1-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methyl-7-propylpurine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)N(CCCCC(C)(C)O)C(=O)C2=C1N=CN2CCC SBKAARSDXHSHSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQQLZWLRTFEXBX-UHFFFAOYSA-N 1-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-7-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCCCC(C)(C)O)C(=O)N(C)C2=C1N(CC(C)(C)O)C=N2 GQQLZWLRTFEXBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMSNIKWWOQHZGF-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)N(C)C2=C1N=CN2 GMSNIKWWOQHZGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMDIDTNMHQUVPE-UHFFFAOYSA-N 6-chlorohexan-2-one Chemical compound CC(=O)CCCCCl CMDIDTNMHQUVPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSXXLDDWVCEBFP-UHFFFAOYSA-N 7-(ethoxymethyl)-1-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)N(CCCCC(C)(C)O)C(=O)C2=C1N=CN2COCC QSXXLDDWVCEBFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- RBQOQRRFDPXAGN-UHFFFAOYSA-N Propentofylline Chemical compound CN1C(=O)N(CCCCC(C)=O)C(=O)C2=C1N=CN2CCC RBQOQRRFDPXAGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- NWXULHNEYYFVMF-UHFFFAOYSA-N albifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(C)(C)O)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 NWXULHNEYYFVMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000008321 arterial blood flow Effects 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 125000004990 dihydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000004895 regional blood flow Effects 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical group 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIIYCDOWEJHUEI-UHFFFAOYSA-N 1-(5-hydroxy-5-methylheptyl)-3,7-dimethylpurine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCCCC(C)(O)CC)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 WIIYCDOWEJHUEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCAOIEQTWXYOEM-UHFFFAOYSA-N 1-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methyl-7-(propoxymethyl)purine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)N(CCCCC(C)(C)O)C(=O)C2=C1N=CN2COCCC KCAOIEQTWXYOEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSMXQKNUPPXBRG-UHFFFAOYSA-N 1-(5-hydroxyhexyl)-3,7-dimethyl-3,7-dihydro-1H-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCCCC(O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 NSMXQKNUPPXBRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 1-butanol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTFLJFCUFUWKTB-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(5-oxohexyl)-7-(2-oxopropyl)purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(CC(C)=O)C=N2 GTFLJFCUFUWKTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHMAGERHKOBWNR-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-7-(2-oxopropyl)purine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2CC(=O)C CHMAGERHKOBWNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHUQMCTUNIEZTJ-UHFFFAOYSA-N 7-(ethoxymethyl)-3-methyl-1-(5-oxohexyl)purine-2,6-dione Chemical class CN1C(=O)N(CCCCC(C)=O)C(=O)C2=C1N=CN2COCC JHUQMCTUNIEZTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZCXKSNZAZVPCH-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-1-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(CCCCC(C)(C)O)C(=O)N(C)C=2N=CN1CC1=CC=CC=C1 IZCXKSNZAZVPCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEQIYKWKMFRLME-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-3-methyl-1-(5-oxohexyl)purine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CC1=CC=CC=C1 YEQIYKWKMFRLME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGGPQVDOOZWSIG-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)NC(=O)N(C)C=2N=CN1CC1=CC=CC=C1 NGGPQVDOOZWSIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDUTVTQACWYOMX-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-3h-purine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)NC(=O)NC=2N=CN1CC1=CC=CC=C1 XDUTVTQACWYOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100327840 Arabidopsis thaliana CHLI1 gene Proteins 0.000 description 1
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- AQZGPSLYZOOYQP-UHFFFAOYSA-N Diisoamyl ether Chemical compound CC(C)CCOCCC(C)C AQZGPSLYZOOYQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000002169 Mitochondrial myopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010049565 Muscle fatigue Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- CPYGBGOXCJJJGC-GKLGUMFISA-L alcuronium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C/1([C@@H]23)=C\N([C@H]4\5)C6=CC=CC=C6[C@]4(CC[N@@+]4(CC=C)C\C6=C\CO)[C@@H]4C[C@@H]6C/5=C/N3C3=CC=CC=C3[C@@]22CC[N@@+]3(CC=C)C/C(=C/CO)[C@@H]\1C[C@H]32 CPYGBGOXCJJJGC-GKLGUMFISA-L 0.000 description 1
- 229960001358 alcuronium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000005081 alkoxyalkoxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005234 alkyl aluminium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001346 alkyl aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 230000001315 anti-hyperlipaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 229940124345 antianginal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNQRPLGZFADFGA-UHFFFAOYSA-N benzyl(triphenyl)phosphanium Chemical class C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 BNQRPLGZFADFGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000008344 brain blood flow Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940065285 cadmium compound Drugs 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- RLGQACBPNDBWTB-UHFFFAOYSA-N cetyltrimethylammonium ion Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C RLGQACBPNDBWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 150000005195 diethylbenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 125000006232 ethoxy propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005283 haloketone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001744 histochemical effect Effects 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- AHCKRTXGDNIJSK-UHFFFAOYSA-N methyl(trioctyl)phosphanium Chemical class CCCCCCCC[P+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC AHCKRTXGDNIJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUZLIXGTXQBUDC-UHFFFAOYSA-N methyltrioctylammonium Chemical class CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC ZUZLIXGTXQBUDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000021239 milk protein Nutrition 0.000 description 1
- 230000006540 mitochondrial respiration Effects 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 description 1
- DJFBJKSMACBYBD-UHFFFAOYSA-N phosphane;hydrate Chemical class O.P DJFBJKSMACBYBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005496 phosphonium group Chemical class 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000006225 propoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical group 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007447 staining method Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005497 tetraalkylphosphonium group Chemical group 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000013417 toxicology model Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002550 vasoactive agent Substances 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Způsob výroby terciárních hydroxyalkylxanthinů (57) Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, ve kterém alespoň jeden ze zbytků R1 a R^ znamená terciární hydroxyalkylovou skupinu obecného vzorce Ia-(CH2)n-C(R^)(OH)-CH^, kde R^ znamená C^^-alkyl a n znamená číslo od 2 do 5, a pokud pouze jeden ze zbytků R^· nebo R^ představuje skupinu vzorce Ia, pak druhý znamená H nebo alifatickou uhlovodíkovou skupinu ír s až 6 atomy uhlíku, jejíž uhlíkový řetězec je popřípadě přerušen až 2 atomy kyslíku nebo je popřípadě substituován jednou oxoskupinou nebo až dvěma hydroxyskupinami, přičemž tato oxoskupina a hydroxylové skupiny jsou od atomu dusíku v kruhu odděleny alespoň dvěma atomy uhlíku a R2 znamená C1_^-alkyl, spočívá v tom, že se nechají reagovat 3-alkylxanthiny obecného vzorce II, ve kterém A znamená vodík, skupinu R^ nebo oxoalkylovou skupinu -(CHg^n -°0-0¾ (lila) nebo -(CHjJn-CO-R^ (Illb) a B znamená vodík,
R5, benzyl, difenylmethyl ' nebov skupinu vzorce lila nebo Illb, a alespoň jedna ze skupin A a B představujeuskupinu vzorce lila nebo Illb, s alespoň jedním popřípadě dvěma mol odpovídajících alkylkovových sloučenin s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylu, za reduktivní alkylace karbonylových skupin a za následujícího reduktivního odštěpení skupiny B, pokud znamená benzyl nebo difenylmethyl, nebo popřípadě hydrolytické eliminace alkoxymethylového nebo alkoxyalkoxymethylového zbytku z polohy skupiny B a alkylace polohy 1 nebo polohy 7, když A popřípadě B znamená’vodík, působením alkylačních činidel obecného vzorce X - Q (IV), kde X znamená halogen nebo zbytek esteru sulfonové nebo fosforečné kyseliny a Q znamená skupinu vzorce Ia nebo skupinu R5. Vyráběné sloučeniny se mohou používat jako léčiva zejména k léčení poruch periferního a eerebrálního prokrvení.
43?
Předložený vynález ββ týká způsobu výroby nových derivátů xánthinu s alespoň jednou terciární hydroxyalkylovou skupinou v poloze 1 nebo v poloze 7. Vyráběná sloučeniny se mohou používat jako účinné složky léčiv, která jsou vhodná zejména k léčení poruch periferního a cerebrálního prokrvení.
Jsou již známy l-oxoalkyl-3,7-dialkyl- a 7-oxoalkyl-l,3-dialkylxanthiny, popřípadě l-hydroxyalkyl-3,7-dialkyl-a 7-hydroxyalkyl-l,3-dialkylxanthiny se sekundární alkoholickou funkcí, které jsou účinné při podpoře prokrvení. V rámci této skupiny látek nabylo vasoterapeutikum Pentoxifyllin, tj. 3,7-dimethyl-l-(5-oxohexyl)xanthin, pozoruhodného terapeutického významu pro medikamentosní léčbu poruch jak periferního tak i cerebrálního prokrvení* Jako vasoaktivní medikament novější generace (srov. Schweiz. med. Wschr. 111 (1981), str* 637 - 640) zaujala tato látka dnes v mnoha zemích například pevné místo mezi léčivy používanými k léčení periferního arteriálního uzávěru, zatímco v jiných zemích se tato látka používá s velkým úspěchem také při nedostatečném cerebrálním prokrvení.
Oproti klinicky dobře ověřenému účinku tohoto přípravku existuje však nevýhoda spočívající v tom, že jak účinná látka samotná tak i její první, rovněž farmakologicky účinný metabolit, tj. l-(5-hydroxyhexyl)-3,7-dimethy lxanthin, podléhají v těle zvířete a člověka rychlé a úplné biOtransformaei, která probíhá téměř výlučně přes enzymatickou oxidaci 0X0-, popřípadě hydroxyhexylového postranního řetězce a je spojena s výrazným účinkem prvého průchodu játry (tzv. first-pass-efekt). To znamená, že především při perorální aplikaci se značná část aplikované dávky po absorpci z žaludečního a střevního traktu a transportu vrátnicovým systémem k játrům, tj. k nejdůležitějšímu filtračnímu orgánu pro cizí látky, metabolisuje již v první části jater enzymy odbourávajícími léčiva, takže navzdory úplné absorpci dosáhne systemiekého, velkého krevního oběhu jen určitá část léku v nezměněné formě* TÍčinek prvního průchodu, označovaný také jako presystemieká eliminace, vede tudíž ke snížení systemieké využitelnosti nezměněné účinné látky. Vlastní nevýhoda výrazného účinku pevného průchodu nespočívá ani tak v tom, že se snižuje perorální dávka cestou do systemieké cirkulace, nýbrž v tom, že tento pochod vykazuje zpravidla značnou intra- a inter-inidívíduální proměnnost (srov. Schweiz. med. Wschr. 110 (1980), str. 354 až 362), která ztěžuje stanovení závazného rozpisu dávek a tak může nepříznivě ovlivňovat úspěch léčby.
V důsledku tohoto neuspokojivého stavu existuje pochopitelné přání klinických lékařů, jakož i intensivní snaha farmaceutického výzkumu nalézt nové deriváty xánthinu,které by při podobně dobrém' nebo pokud možno ještě silnějším farmakologiekém účinku a pří stejně vynikající snášenlivosti měly.výrazně vyšší metaboliekou stabilitu a tím podstatně nižší nebo zcela zanedbatelný first-pass-efekt, a které by v důsledku toho rozhodujícím způsobem zlepšovaly jistotu léčby, pokud jde e shora popsané problémy s dávkováním. Přípravky takového typu by představovaly skutečný pokrok v medikamentoεπί léčbě poruch periferního a cerebrálního prokrvení, které nutno v průmyslových zemích počítat k nejčastějším příčinám chorob a smrti.
S překvapením bylo nyní zjištěno, že dosud nezkoumané rozvětvení alkylové části sekundární hydroxy alkylové skupiny aa atomu uhlíku nesoucím hydroxylovou skupinu nezávisle na poloze této skupiny na xanthinovém skeletu v poloze 1 nebo/a 7 vede ke sloučeninám, jejichž hydroxyalkylový postranní řetězec nyní se strukturou terciárního alkoholu je stabilní vůči polyfunkčním mikrosomálnía oxidázám jater, a které současně splňují také další shora uvedené terapeutické požadavky.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby terciárních hydroxyalkylxanthinů obecného V28rce I f
R2 ve kterém alespoň jeden ze zbytků R1 a R^ znamená terciární hydroxyalkylovou skupi nu obecného vzorce Ia
R4
-(CH2)n-C’-CH3 (Ia)
OH
R4 znamená alkylovou skupinu s až 3 atomy uhlíku a n znamená celé číslo od 2 do 5, a pokud pouze jeden ze bytků R^ nebo R^ představuje takovouto terciární hydroxyalkylovou skupinu obecného vzorce Ia, pak druhý z těchto zbytků znamená atom c
vodíku nebo alifatickou uhlovodíkovou skupinu Ir s až 6 atomy uhlíku, jejíž uhlíkový řetězec je popřípadě přerušen až 2 atomy kyslíku nebo je popřípadě substituován jednou oxoskupinou nebo až dvěma hydroxylovými skupinami, přičemž tato oxoskupina a hydroxylové skupiny jsou od atomu dusíku v kruhu odděleny alespoň 2 atomy uhlíku, a
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, který spočívá v tom, že se nechají reagovat 3-alkylxanthiny obecného vzorce II
t ve kterém
E2 má shora uvedený význam,
A znamená atom vodíku, skupinu R^ shora uvedeného významu nebo oxoalkylovou skupinu obecného vzorce lila nebo Illb
-(CH2)n - CO - CH3 (lila)
-(Cff2>n - CO - R4 (Illb) a
B znamená atom vodíku, skupinu R^, benzylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu nebo oxoalkylovou skupinu obecného vzoroe lila nebo Illb, přičemž
R4, R^ a n mají shora uvedené významy a alespoň jédna ze skupin A a B představuje oxoalkylovou skupinu obecného vzorce lila nebo Illb, v bezvodých rozpouštědlech, jáko v etherech, alifatických nebo aromatických uhlovodících, terciárních aminech, aprotických rozpouštědlech a jejich směsích při teplotách mezi -20 °C a +100 °C s alespoň jedním popřípadě dvěma mol odpovídajících elkylkovových sloučenin s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylu, jako alkyllithium- nebo alkylmagnesiumderivátů, za reduktivní alkylace karbonylových skupin a za následujícího reduktivního odštěpení skupiny B, pokud, tato skupina znamená benzylovou skupinu nebo difenylmethylovou skupinu, chemickou redukcí nebo katalytickou hydrogenolýzou za atmosférického tlaku nebo za tlaku až do 1,0 KPa při teplotě od 20 do 100 °C, nebo popřípadě hydrolytické eliminace alkoxymethylového nebo alkoxyalkoxymethylového zbytku z polohy skupiny B za kyselých podmínek při teplotách pod. 100 °C a alkylace polohy 1 nebo polohy 7, jestliže A popřípadě B znamená atom vodíku, působením alkylačních činidel obecného vzorce IV
X - Q (17), ve kterém
X znamená atom halogenu, zbytek esteru sulfonové kyseliny nebo zbytek esteru fosforečné kyseliny a
Q znamená terciární hydroxyalkylovou skupinu obecného vzorce la nebo skupinu R^, v aprotických organických rozpouštědlech, alkoholech, aromatických nebo halogenovaných uhlovodících, pyridinu, popřípadě také ve směsi s vodou, při reakční teplotě mezi 0 °C a teplotou varu reakčního prostředí, výhodně při teplotě mezi 20 a 130 °C.
Výhodně se postupem podle vynálezu připravují sloučeniny obecného vzorce I, ve o k terérn R znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a pouze jeden z obou zbytků R1 nebo R^ představuje terciární hydroxyalkylovou skupinu obecného vzorce la.
Výhodně se připravují sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ nebo R^ znamená /(*> -l)-hydroxy-(fJ -l)-methy1/pentylovou skupinu, -hexylovou skupinu nebo -heptylovon skupinu.
Rovněž výhodnými sloučeninami obecného vzorce I, které se připravují postupem podle vynálezu jsou ty sloučeniny vzorce I, ve kterém R^ znamená terciární hydroxyalkylovou skupinu, přičemž výhodně R1 znamená /(^ -U-hydroxy-í^ -l)-methyl/pentylovou skuO pinu, -hexyloTou skupinu nebo—heptylovou skupinu, R znamená methylovou skupinu nebo o
ethylovou skupinu a R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části.
Mezi výhodné sloučeniny obecného vzorce I náleží rovněž takové, ve kterých R1 2 3 znamená 5-hydroxy-5-methylhexylovou skupinu, R znamená methylovou skupinu a R znamená ethoxymethylovou skupinu.
13
Vybranými skupinami pro substituent R v poloze substituentu R nebo R jsou. například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, pentylová skupina a hexylová skupina jejich hydroxy- a oxo-deriváty, přičemž hydroxyskupina popřípadě oxoskupina je v těchto skupinách oddělena od atomu dusíku alespoň dvěma atomy uhlíku, jako například hydroxyethylová skupina, 2- a 3-hydroxypropylová skupina, 2,3-dihydroxypropylová skupina, 2-,
3- a 4-hydroxybutylová skupina, 2-hydroxy-2-methylpropylová skupina, 3,4-dihydrOxybutylová skupina, 4,5- popřípadě 3,4-dihydroxypentylová skupina, 5,6- popřípadě 4,5-dihydroxyhexylová skupina, 4-hydroxypentylová skupina, 5-hydroxyhexylová skupina, 2-oxopropylová skupina, 3-oxobutylová skupina, 4-oxopentylová skupina a 5-oxohexylová skupina, jakož i alkoxyalkylové skupiny a alkoxyalkoxyalkylové skupiny, jako například 'methoxymethylová skupina, methoxyethylová skupina a methoxypropylová skupina, ethoxymethylová skupina, ethoxyethylová skupina a ethoxypropylová skupina, propoxymethylová skupina a propoxyethylová skupina, methoxy-ethoxymethylová skupina a methoxyethoxyethylová skupina, jakož i ethoxyethoxymethylová skupina a ethoxyethoxyethy.l-ová skupina. Podle výhodného provedení postupu podle vynálezu se terciární hyóroxyalkylxanthiny obecného vzorce I připravuji tak, že se substituované xanthiny obecného vzorce II, o ve kterém R má shora uvedený význam a A a B znamenají dvě stejné nebo rozdílné stopiny obecného vzorce lila nebo Illb, nebo také pouze jednu akupinu obecného vzorce.
lila nebo Illb a v tom případě znamená druhý substituent atom vodíku nebo skupinu R 6 fi 5 nebo stopinu R , přičemž má R stejný význam jako R nebo znamená benzylovou skupinu nebo difenylmethylovou stopinu nechají reagovat v případě skupiny vzorce lila s alkylkovovými sloučeninami obsahujícími 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě v případě stopiny vzorce Illb s methylkovovými sloučeninami za redukční alkylace karbonyIových skupin a za yzniku xanthinů obecného vzorce Ib, Ic, Id, Ie a lf
O.
CS 272793 B2 (Va), načež se popřípadě terciární hydroxyalkylxanthiny obecných vzorců Ib a lf, které obsahují v poloze 1 popřípadě v poloze 7 atom vodíku, nechají reagovat popřípadě v přítomnosti bázických činidel nebo ve formě svých solí s alkylačními činidly obecného vzorce IV
X-Q (IV), kde
X má shora uvedený význam a g
Q znamená skupinu obecného vzorce la, skupinu R nebo skupinu R , za vzniku trisubstituovaných sloučenin obecných vzorců Ic, Id nebo Ie.
přičemž ve shora uvedených vzorcích .mají symboly 2 4.56
R , R , R , R a n shora uvedené významy.
O
3-alkylované mono- nebo dioxoalkylxanthiny obecného vzorce II, ve kterém R má shora uvedený význam a A a B znamenají dvě stejné nebo rozdílné skupiny obecného vzorce lila nebo Illb, nebo také pouze jednu skupinu obecného vzorce lila' nebo Illb a v tom 5 6 případě znamená druhý substituent atom vodíku nebo skupinu Ry nebo skupinu R , přičemž 6 5
R má stejný význam jako R nebo znamená benzylovou skupinu nebo difenylmethylovou skupinu, které se používají jako výchozí látky, jsou buď známé nebo se dají připravovat například z 3-alkylxanthinů obecného vzorce II, ve kterém A a B'znamenají atomy vodíku, a sulfonyloxy-nebo halogenketonů obecného vzorce Va
Hal - (CH2)n - CO - CH3 ve kterém
Hal a n mají shora uvedený význam, a Vb
Hal - (CH2)n - CO - R4 ve kterém
Hal, R4 a n mají shora uvedený význam.
o
Reduktivní alkylace ketonůobecného vzorce II, ve kterém R má shora uvedený význam a A a B znamenají dvě stejné nebo rozdílné skupiny obecného vzorce lila nebo Illb, nebo také pouze jednu skupinu obecného vzorce lila nebo Illb a v tom případě znamená druhý substituent atom vodíku nebo skupinu R? nebo skupinu RE, přičemž R^ má stejný význam jako R nebo znamená benzylovou skupinu nebo difenylmethylovou skupinu, se může provádět například působením alkyldraselných sloučenin, alkylsodných sloučenin, alkyllithných sloučenin, alkylhořečnatých sloučenin, alkylzinečnatých sloučenin, alkylkadebnatých sloučenin, alkylhlinitých sloučenin a alkylcínatých sloučenin.· Nově doporučované alkyltitaničité sloučeniny a alkylzirkoničité sloučeniny (srov. D. Seebach a další, Angew, Chem.
(1933), str. 12 až 26) jsou rovněž použitelné. Protože však alkylkovové sloučeniny sodíku a draslíku mají na základě své vysoké reaktivity sklon k vedlejším reakcím, a alkylkovové sloučeniny zinku a kadmia jsou naproti tomu málo reaktivní, jsou obvykle výhodné alkyllithné sloučeniny a alkylhorečněté sloučeniny (Grgignardovy sloučeniny).
Silně nukleofilní organokovové sloučeniny jsou značně citlivé vůči hydrolyse a vůči oxidaci. Bezpečnější manipulace s těmito látkami vyžaduje tudíž pracovat v bezvodém prostředí, popřípadě pod atmosférou ochranného plynu. Obvyklými rozpouštědly nebo ředidly jsou zejména ta, která jsou vhodná také pro výrobu alkylkovových sloučenin. Jako taková přicházejí v úvahu především ethery s jedním nebo několika atomy etherického kyslíku (Vb), například diethylether, dipropylether, dibutylether nebo diisoamylether, 1,2-dimethoxyethan, tetrahydrofuran, diohexan, tetrahydropyran, furan a anisol, jakož i alifatické nebo aromatické uhlovodíky, jako petrolether, cyklohexan } benzen, toluen, xyleny, diethylbenzeny a tetrahydronaftalen; používat se však mohou také terciární aminy, jako triethylamin, nebo dipolární, aprotická rozpouštědla, jako například hexamethyltriamid fosforečné kyseliny, jakož i směsi uvedených rozpouštědel.. Při reakci karbonylových sloučenin s Grignardovýmí sloučeninami obecného vzorce R4-MgHal, je možnowýhodně postupovat také tak, že sepředloží organokovová sloučenina v etheru a ve formě roztoku v dichlormethanu nebo 1,2-dichlorethanu se přikape keton. Často se doporučuje přídavek bromidu hořečnatého, který má na základě své účasti na komplexním cyklickém přechodovém Btavu schopnost zvyšovat nukleofilii organokovové sloučeniny.
Reakce ketonu a organokovové sloučeniny se provádí zpravidla pří teplotách mezi -20 Sc a 100 °C, výhodně při teplotách mezi 0 °C a 60 °C nebo při teplotě místnosti bez vnějšího chlazeni, přičemž se alkylkovová sloučenina obvykle používá v nepatrném nadbytku. Potom se reakce ukončí, obvykle krátkodobým zahřátím k varu pod zpětným chladičem, k Čemuž zpravidla postačí časové rozpětí od několika minut až do několika málo hodin. Rozklad vzniklého?alkoxidu se provádí výhodně ve vodném roztoku chloridu amonného nebo působením zředěné octové kyseliny.
Redukční odštěpení benzylové skupiny nebo difenylmethylové skupiny ze sloučenin obecného vzorce Ie za vzniku derivátů xanthinu obecného vzorce If, které obsahují v poloze 7 atom vodíku, se provádí za standardních podmínek, které byly vypracovány především v rámci techniky chránících skupin při syntézách alkaloidů a peptidů, takže lze předpokládat jejích všeobecnou známost. Vedle chemické redukce zejména v případě benzylderivátů sodíkem v kapalném amoniaku (srov. Houben-Weyl, sv. XI/1 (1957), str.
974 _ 975) přichází v úvahu výhodně eliminace obou shora uvedených aralkylových skupin katalytickou hydrogenolýzou za přítomnosti katalyzátorů na bázi ušlechtilých kovů (srov. Houben-Weyl, sv. XI/1 (1957), str. 968-971 a sv- IV/1 c, část 1 (1980), str. 400-404). Jako reakční prostředí přitom slouží obvykle nižší alkohol (popřípadě za přídavku mravenčí kyseliny nebo také amoniaku), aprotické rozpouštědlo, jako dimethylformamid nebo zejména ledová kyselina octová; používat se však mohou také směsi s vodou. Vhodnými hydrogenačními katalyzátory jsou zejména paladiová čerň a paladium na aktivním uhlí nebo síran barnatý, zatímco jiné ušlechtilé kovy, jako platina, rhodium a ruthenium mají často sklon k vedlejším reakcím vzhledem ke konkurenční hydrogenací jádra, a jsou tudíž použitelné pouze za určitých podmínek. Hydrogenolýza se provádí účelně při teplotách mezi 20 °C a 100 °C a při atmosférickém tlaku nebo výhodně při mírně zvýšeném tlaku až do asi 1,0 MPa, přičemž jsou zpravidla nutné reakční doby od několika minut až do několika hodin.
1,3,7-trisubstituované xanthiny obecného vzorce Ie, které obsahují alkoxymethylovou skupinu nebo áLkoxyalkyloxymethylovou skupinu v poloze substituentu R®, představují Ο,Η-acetaly. Vzhledem k tomu se dají jejich substituenty v poloze 7 odštěpit za obvyklých podmínek kyselou hydrolýzou (srov. Houben-Weyl, sv. VI/1 b (1984), str. 741 až 745), přičemž se rovněž tvoří 7H-deriváty obecného vzorce If, Výhodnými, hydrolyticky eliminovatelnýmí skupinami jsou například methoxy-, ethoxy-, a propoxymethylová skupina, jakož i methoxyethoxymethylová skupina a ethoxyethoxymethylová skupina. Reakce se provádí výhodně za zahřívání ve zředěných minerálních kyselinách, jako je chlorovodíková kyselina nebo sírová kyselina, popřípadě za přídavku ledové kyseliny octové, dioxanu, tetrahydrofuranu nebo nižšího alkoholu jako rozpouštědel. V úvahu přicházejí současně také chloristá kyselina nebo organické kyseliny, jako trifluoroctová kyselina, mravenčí kyselina a octová kyselina, spolu s katalytickým množství minerálních kyselin. Zejména alkoxyalkoxymethylderiváty se dají štěpit také pomocí Lewisových.kyselin, jako je bromid zinečnatý a chlorid titaničitý, v bezvodém prostředí, výhodně v dichlormethanu nebo chloroformu, přičemž se intermediárně vznikající 7-brommethyl- nebo 7-bromzinek-deriváty samovolně hydrolyzují v souvislosti se zpracováním ve vodném prostředí. Při štěpení v roztoku, který obsahuje minerální kyselinu, je třeba volit reakění teplotu tak, aby nedocházelo ke znatelné dehydrataci terciární hydroxyalkylové skupiny v poloze 1.
Reakčni teplota má tudíž být zpravidla pod hranicí 100 °C.
Reakce disubstituovaných derivátů xanthinu obecného vzorce II s příslušnými alkylaěními činidly obecného vzorce IV se provádi obvykle v ředidle nebo rozpouštědle, které je inertní vůči reakčním složkám. Jako takové přicházejí v úvahu především dipolární, aprotická rozpouštědla, například formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, tetramethylmočovina, hexamethyltriamid fosforečné kyseliny, dimethylsulfoxid, aceton nebo hutanou; používat se však mohou také alkoholy, jako methanol, ethylenglykol a jeho mono-popřípadě dialkylethery, přičemž alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, a obě společně mají však nejvýše 5 atomů uhlíku, ethanol, propanol, isopropylalkohol a různé butylalkoholy; uhlovodíky, jako benzen, toluen, nebo xyleny; halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan nebo chloroform, pyridin, jakož i směsi uvedených rozpouštědel nebo směsi s vodou.
Alkylační reakce se účelně provádějí v přítomnosti bázického kondenzačního činidla. Pro tyto účely jsou vhodné například hydroxidy, uhličitany, hydridy a alkoxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jakož i organické báze, jako trialkylaminy, například triethylamin nebo tributylamin, kvartérní amoniumhydroxidy nebo fosfoniumhydroxidy a zesítěné pryskyřice s fixovanými, popřípadě substituovanými amoniovými nebo fosfoniovými skupinami. Deriváty xanthinu se ®°bou však také používat bezprostředně ve formě svých zvláště vyrobených solí, například ve formě solí s alkalickými kovy, solí s kovy alkalických zemin nebo ve formě popřípadě substituovaných amoniových nebo fosfoniových solí, pro uvedenou alkylační reakci. Dále se mono- a disubstituované deriváty xanthinu dají pohodlně alkylovat jak za přítomnosti shora uvedených anorganických kondenzačních činidel, tak i ve formě .svých solí s alkalickými kovy nebo ve formě solí s ko vy alkalických zemin, za současného použití tzv. katalyzátorů fázového přenosu, například terciárních aminů, kvarterních amoniových nebo fosfoniových solí nebo také crown-etherů, výhodně ve dvoufázovém systému za podmínek katalýzy fázového přenosu. Vhodnými, většinou komerčně dosažitelnými katalyzátory fázového přenosu jsou kromě jiných tetraalkylamoniové a tetraalkylfosfoniové soli s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylových zbytcích, methyltrioktylamoniové soli, methyltrioktylfosfoniové soli, methyl-trialkylamoniové soli s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, myristyl-trialkylamoniové soli s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, fenyltrialkylamoniové soli s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech a benzyltrialkylamoniové soli s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, dále cetyltrimethylamoniové soli, jakož i alkyltrifenylfosfoniové soli s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části a benzyltrifenylfosfoniové soli, přičemž se jako účinnější ukazují zpravidla ty sloučeniny, které mají větší a symetrický kationt.
Při zavádění skupin vzorce la, jakož i skupin R5 a R6 podle shora uvedených postupů se pracuje obecně při reakčni teplotě mezi 0 °C a teplotou varu právě používaného reakčního prostředí, výhodně při teplotách mezi 20 °C a 130 °C, popřípadě při zvýšeném nebo sníženém tlaku, avšak obvykle při atmosférickém tlaku, přičemž reakčni doba může činit méně než jednu hodinu nebo až několik hodin.
Ve sloučeninách, ve kterých jeden ze substituentů R^ a R^ znamená dihydroxyalkylovou skupinu, se dá dihydroxyalkylová skupina vystavět, popřípadě zavést obvyklými metodami, jak popsáno například v EP-OS 75 850.
Terciární hydroxyalkylxanthiny obecného vzorce I mohou obsahovat v závislosti na délce řetězce alkylu R^ (alespoň 2 atomy uhlíku) nebo/a na struktuře substituentu R^ (například 2-hydroxypropylová skupina) jeden nebo dva asymetrické atomy uhlíku a jsou tudíž přítomny ve stereosiomerních formách. Vynález se týká tudíž jak čistých stereoisomerních sloučenin tak i jejich směsí.
Deriváty xanthinu obecného vzorce I vyráběné postupem podle vynálezu se hodí na základě svých cenných farmakologických vlastností a příznivých metabolických vlastností, například vůči polyfunkčním mikrosomálním oxidázám jater, vynikajícím způsobem pro použití jakožto účinné látky léčiv, zejména takových, které umožňují účinnější profylaktickou a kurativní léčbu onemocnění podmíněného poruchami periferního a cerebrálního prokrvení, jako periferního arteriálního uzávěru a tak představují obohacení t oblasti léčiv. Tyto sloučeniny se mohou aplikovat samotné, například ve formě mikrokapslí, ve vzájemných směsích nebo v kombinaci s vhodnými nosnými látkami.
Předložený vynález se tudíž rovněž týká léčiv, která obsahují jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I.
Léčiva podle vynálezu se aplikují obecně orálně nebo parenterálně, i když principiálně je možná i aplikace rektální.
Vhodnými pevnými nebo kapalnými galenickými přípravky jsou například granuláty, prášky, tablety, dražé, (mikro)kapsle, čípky, sirupy, emulze, suspenze, aerosoly, kapky nebo injekčně aplikovatelné roztoky ve formě ampulí, jakož i přípravky s protrahovaným odevzdáváním účinné látky, při jejich výrobě se obvykle používá pomocných látek, jako nosných látek, látek umožňujících rozpad, pojidel, povlakových prostředků, botnadel, lubrikátorů * mazadel, chut upravujících prostředků, sladidel nebo pomocných rozpouštědel. Často používanými pomocnými látkami jsou například uhličitan hořečnatý, oxid títaničitý, mléčný cukr, mannitol a dalši cukry, mastek, mléčné bílkoviny, želatina, škrob, vitaminy, celulosa a její deriváty, živočišné a rostlinné oleje, polyethylenglykoly a rozpouštědla, jako například sterilní voda, alkoholy glycerin a vícemocné alkoholy.
Výhodně se farmaceutické přípravky vyrábějí a aplikuji ve formě jednotkových dávek, přičemž každá jednotka obsahuje jako účinnou složku určitou dávku sloučeniny obecného vzorce I. D pevných jednotek dávkování, jako jsou tablety, kapsle a čípky, může tato dávka činit až 1000 mg, výhodně však 100 až 600 mg, a u injekčních roztoků ve formě ampulí činí tato dávka až 300 mg, výhodně však Činí 20 až 200 mg.
Pro léčení dospělých pacientů jsou - vždy podle účinnosti sloučenin obecného vzorce I - indikovány lidem denní dávky od 100 do 2000 mg účinné látky, výhodně 300 až 900 mg, při orální aplikaci a 10 až 500 mg, výhodně 20 až 200 mg, při intravenosní aplikaci. Podle okolností se však mohou aplikovat také vyšší nebo nižší dávky denně. Aplikace denní dávky se může provádět jak jednorázovým podáním ve formě jediné dávkovači jednotky nebo také formou několika menších dávkovačích jednotek, jakož i několikanásobným podáním rozdělené dávky v určitých intervalech.
Konečně se mohou deriváty xanthinu obecného vzorce I při výrobě shora uvedených galenických přípravků kombinovat také spolu s dalšími vhodnými účinnými látkami, jako jsou například antitrombotika, antihyperlipidemika, analgetika, sedativa, antidepresiva, antianginosni prostředky, kardiotonika, antiarytmika, diuretika, antihypertensiva včetně blokátorů β -receptorů a blokátorů kalciovým kanálem, náhrady plasmy, jakož i další vasoterapeutika.
Struktura všech dále uváděných sloučenin byla potvrzena elementární analýzou, jakož i hodnotami IČ spektra a 1H-NIíR spektra. Sloučeniny vzorce I, které byly vyrobeny podle dále uvedených příkladů, jakož i analogickým způsobem vyrobené sloučeniny vzorce
I jsou shrnuty v tabulce 1.
V dále uváděných příkladech se etherem rozumí vždy diethylether a vakuem nebo nižším tlakem se rozumí vakuum nebo nižši tlak, které jsou dosahovány za použití vodní vývěvy.
Příklad 1 l-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methyl-7-propylxanthin (sloučenina 9)
K suspenzi 61,3 g (0,2 mol) 3-methy1-1-(5-oxohexyl)-7-propylxanthinu ve 2 litrech bezvodného etheru se za intenzivního míchání po kapkách přidá při teplotě místnosti 22,4 g (0,3 mol) methylmagnesiumchloridu ve formě 20% roztoku v tetrahydrofuranu, přičemž vnitřní teplota vystoupí až asi na 30 °C. Potom se reakční směs zahřívá za míchání po dobu 2 hodin k varu pod zpětným chladičem, k rozložení vzniklého .alkoxidu se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného, organická fáze se oddělí a dvakrát se promyje vždy 500 ml vody. Spojené vodné fáze se znovu důkladně extrahují etherem. Dichlormethanový extrakt se spojí s etherickou fází, vysuší se síranem sodným, odpaří se za snížené· ho tlaku, přičemž se získá 59,0 g surového produktu (91,5 % teorie), který se čistí pře· krystalováním z diisopropyletheru.
Výtěžek: 49,8 g (77,2 % teorie)
Teplota tání 81 až 82 °C
Analýza pro ^16^26^4^3 (®°lekulová hmotnost = 322,4) vypočteno 59,61 % C, 8,13 % H, 17,38 % N;
nalezeno 59,72 % C, 8,09 % H, 17,44 % N.
Příznivěji reakce probíhá, jestliže se předloží roztok Grignardova činidla, zředí se 200 ml bezvodého etheru, za míchání se přikape 3-methyl-l-(5-oxohexyl)-7-propylxanthin, rozpuštěný ve 300 ml absolutního dichlormethanu, a to za míchání při teplotě 10 až 15 °C a reakční směs se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti, přičemž keton zcela zreaguje. K reakční směsi se přidá vodný roztok chloridu amonného, organické rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a terciární alkohol se extrahuje chloroformem. Výtěžek čistého produktu činí 92,1 % teorie.
Příklad 2 l-(5-hydroxy-5-methylheptyl)-3,7-dimethylxanthin (sloučenina 10)
Předloží se 20,0 g (0,15 mol) ethylmagnesiumbromidu ve formě 40% roztoku v etheru a přidá se 27,8 g (0,1 mol) 3,7-dimethyl-l-(5-oxohexyl)xanthinu v 1 litru absolutního etheru po kapkách za míchání při teplotě místnosti, přičemž vzniká voluminésní sraženina. Reakčni směs se zahřivá a potom se dále míchá 1 hodinu za mírného varu pod zpětným chladičem. Potom se reakčni směs zpracuje způsobem popsaným ve shora uvedeném příkladu
1. Získá se 25 g olejovitého surového produktu (81,1 % teorie), který pozvolna prokrystaluje a krystalizát se čistí překrystalováním z diisopropyletheru za přídavku malého množství ethylacetátu za teploty varu.
Výtěžek; 22,9 S (74,3 % teorie).
Teplota tání 83 až 84 °C
Analýza pro <'15Η24Ν4Ο3 (lolelculoYá hmotnost = 308,4) vypočteno 58,42 % C, 7,84 % H, 18,17 % K;
nalezeno 58,33 % C, 8,02 % H, 18,21 % 17.
Příklad 3 l-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-7-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-3-methylxanthin (sloučenina 11) a) 3-methyl-l-(5-oxohexyl)-7-(2-oxopropyl)xanthin
22,2 g (0,1 mol) 3-methy1-7-(2-oxopropyl)-xanthinu se míchá společně s 14,8 g (0,11 mol) l-chlor-5-h.exanonu a 15,2 g (0,11 mol) uhličitanu draselného v 500 ml dimethylformamidu po dobu 1,5 hodiny při teplotě 110 °C. Potom se reakčni směs ponechá za dalšího míchání pomalu ochladit, zfiltruje se, sůl na filtru se důkladně promyje dimethylformamidem, roztok se zahustí za sníženého tlaku, zbytek se vyjme 200 ml methanolu, k roztoku se přidá 50 ml vody a 2 ml koncentrované sírové kyseliny a směs se vaří 1 hodinu pod zpětným chladičem. Po odstranění methanolu za sníženého tlaku se zbytek zalkalizuje přidáním 33% roztoku hydroxidu sodného a pečlivě se extrahuje chloroformem. Spojené chloroformové extrakty se promyjí malým množství vody do neutrální reakce, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu, přičemž se získá 25,8 g (80,5 % teorie) pevného surového produktu, který se překrystaluje z ethanolu za přídavku petroletheru za teploty varu.
Výtěžek 23,1 g (72,1 % teorie)
Teplota tání 111 až 113 °C
Analýza pro °15^20^4θ4 (molekulová hmotnost = 320,3) vypočteno 56,24 % C, 6,29 % H, 17,49 % N;
nalezeno 56,31 % C, 6,35 % H, 17,21 % N.
b) l-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-7-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-3-methylxanthin
Do 22,4 g (0,3 mol) methylmagnesiumchloridu ve formě komerčního 20% roztoku v tetrahydrofuranu se za vyloučení vlhkosti a za intenzivního míchání pozvolna přidá 32,0 g (0,1 mol) dvojnásobně oxoalkylovaného xanthinu ze stupně a) ve 100 ml bezvodého dichlormethanu. Po dokončení přídavku se reakčni směs zahřívá po dobu 2 hodin při teplotě varu pod zpětným chladičem, potom se reakčni směs zpracuje postupem popsaným v příkladu 1 a surový produkt se překrystaluje z ethylacetátu.
Výtěžek 25,8 g (73,2 % teorie)
Teplota tání 121 až 123 °C
Analýza pro ^17^28^4^4 (molekulová hmotnost = 352,4) vypočteno 57,93 % C, 8,01 % H, 15,90 % N;
nalezeno 57,70 % C, 7,93 % H, 15,83 % N.
Příklad 4
7-ethoxymethyl-l-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methy lxanthin (sloučenina č. 5)
Uvedená sloučenina se připravuje analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 1 Grignardovou syntézou ze 7-ethoxymethy1-3-methy1-1-(5-oxoh.exyl)xanthinů působením, methylmagnesiumchloridu v bezvodém etheru.
Teplot-: táni 102 až 103 °C.
Analýza pro °16Ε26Ε4θ4 (molekulová hmotnost = 338,4) vypočteno 56,79 % C, 7,74 % H, 16,56 % R;
nalezeno 56,76 % C, 7,82 % H, 16,59 % R.
Příklad 5 l-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthin (sloučenina č. 6)
7-benzy1-3-methylxantin
ch2
K suspenzi 83 g (0,5 mol) 3-methylxanthinu v 500 ml methanolu se přidá 20 g (0,5 mol) hydroxidu sodného rozpuštěného ve 200 ml vody a směs se míchá 1 hodinu při teplotě 70 °C a potom, se při stejné teplotě přikape 85,5 g (0,5 mol) benzylbromidu a reakčni směs se udržuje po dobu 5 hodin při teplotě mezi 70 a 80 °C. Potom se reakčni směs ochladí, za studená se zfiltruje, produkt se na filtru promyje vodou, rozpustí se v 1000 ml IR roztoku hydroxidu sodného (za horka), směs se zfiltruje a přídavkem 4R roztoku ohlorovodíkové kyseliny se za míchání pozvolna upraví na pS 9,5. Krystalizát se od ještě horkého roztoku odfiltruje, promyje se vodou do odstranění chloridových iontů a vysuší se ve vakuu.
Výtěžek: 81,7 g (63,8 % teorie)
Teplota tání: 262 až 264 °C
Sumární vzorec:
°13Ε12Ε4θ2 (molekulová hmotnost = 256,2)
7-benzyl-l-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthin
7-benzyl-3-methylxenthin se nechá reagovat nejdříve s l-chlor-5-hexanonem za vzniku 7-benzyl-3-methyl-l-(5-oxohexyl)xanthinu (výtěžek 90,4 % teorie; teplota tání: 82 až 84 °C), načež se oxohexylový postranní řetězec redukčně methyluje methylmagnesiumchloridem v bezvodém etheru analogicky jako v příkladu 1 (výtěžek: 60,2 % teorie, teplota tání 108 až 110 °C).
Analýza pro °20^26^4°3 (molelculová hmotnost = 370,5) vypočteno 64,84 % C, 7,0? % H, 15,12 % N;
nalezeno 65,00 % C, 7,21 % H, 15,24 % N.
1—(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methyIxanthin
14,8 g (0,04 mol) shora uvedeného 7-benzylxanthinu se hydrogenuje ve 200 ml ledové kyseliny octové v přítomnosti 1,5 g (5%) paladia na aktivním uhlí při teplotě 60 °C a při tlaku 0,35 MPa za protřepávání po dobu 24 hodin. Po ochlazení se směs překryje atmosférou dusíku, katalyzátor se odfiltruje, filtrát se zahustí za sníženého tlaku a pevný odparek se překrystaluje z ethylacetátu.
Výtěžek: 9,6 g (85,6 % teorie)
Teplota tání 192 až 193 °C
Analýza pro C13H20N4°3 (molekulová hmotnost 280,3) vypočteno 55,70 % C, 7,19 % H, 19,99 % H;
nalezeno 55,63 % C, 7,30 % H, 20,00 % N.
Sloučeninu uvedenou v názvu lze rovněž připravit hydrolytickou dealkoxymethylací z 7-ethoxymethy1-1-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthinu.
13,5 e (0,04 mol) 7-ftthoxymethyl-l-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthinu (sloučenina č. 5, arer. příklad 4-) ve směsí 300 ml IN roztoku chlorovodíkové kyseliny a 30 ml ledové kyseliny octové se zahřívá 2,5 hodiny ža míchání na teplota 70 °C, po ochlazení se reakčni směs zneutralizuje 4N roztokem hydroxidu sodného a potom se produkt extrahuje chloroformem. Chloroformový roztok se vysuší, za sníženého tlaku se od paří k suchu a zbytek po odpaření se po'filtraci přes sloupec silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 10 : 1 jako elučního činidla překrystaluje z ethylacetátu.
Výtěžek: 7,7 g (68,7 % teorie)
Teplota tání: 191 až 192 °C
Při hydrolytiekém odštěpení propoxymethylové skupiny z l-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methyl-7-propoxymethylxanthinu (srov. sloučeninu č. 34) stejného typu se získá v 75% výtěžku odpovídající 7H-derivát, tj. rovněž v názvu uvedená sloučenina.
Tabulka 1
Sloučeniny obecného vzorce I:
sloučenina číslo
Re teplota tání ( °C)
-CH,
CH- I
-(CH-b-C-CE.
I
OH
228 - 230 ,3 ^C-C-ÍCHg)^- -CH3
I
OH
Γ3
-(ch2)4-c-ch3
OE
93-95
CH,
-CH3 -(CH2)4-C-CH3
59-60
OH sloučenina číslo
R2 teplota tání (° C)
-CH3 -CH^ -(CH2)4-C-CH3
I
OH
CH.
I
H3C-C-(CH2)4- -CK3 ~CH2-O-C2H5
OH
CH3
H.C-C-(CHO)-CH-,
OH
106 - 107
102-103
192-193
CH.
H.C-C-(CH.) I
OH
-CH0
-ch2-c-ch3
78-80
GS 272798 B2 sloučenina číslo teplota tání (° C)
CH.
OH··
H3C-C-(CH2)4 -CH-j
-CH2-CH-CH3
119 - 120
OH
CH-CHE..C-C-(CHohOH
-=3¾
- 82
CH10 h3c-ch2-c-(ch2)4-CH83 - 84
OH
CH_
-CHCHh3c-c-(ch2)4- -ch3
OH
-ch2-c-ch3
OH
121 - 123 sloučenina číslo R
GS 272798 B2 teplota tání (° C)
CH12 H3C-C-(CH2)3-CH.
-C3H7
- 98
OH ch3
I h3c-c-(ch2)5- -c2h5
OH
-CH3
- 87
CH.
I J
H3C-C-(CE2)4I
OH
CH.
-CH.
-CH120 - 121
H3C-C-(CH2)5-CH.
-CH112 - 113
OH sloučenina 1 číslo R teplota tání (° C)
CH I 3
H3C-C-(CH2)5OH
-CH92 - 94
CH17 H3C-C-(CH2)4- -C2H5
OH
-CE98
CH.
H3C-C-(CH2)4- -C2H5
-C^
- 71
OH
CH.
I 3
H3C-CH2-C- (CH2) 4- -CH3 OH
-C3H7
86-87
15’ sloučenina číslo
CHh3c-c-(ch2)3- -ch3
OH
CH21 H3C-C-(CH2)3- -C2H5
OH
CHR'
-CH-CH22 h3c-c-(ch2)3- -c2h5 C3H7
OH
CHH3C-C-(CH2)2- -CH3 OH
-CHteplota tání (° C)
117 - 118
- 95
- 93
146 - 147 sloučenina číslo teplota tání (° C)
CH,
I
H3C-C-(CH2)2- -C2H5
OH
-CH
122
CH,
I
H3C-C-(CH2)2OH
-CE.
-C^
135 - 137
-c4Hs ch3 . -(ch2)2-c-ch3
OH
- 70
CH.
H3C-C-(CH2)5-ch3 -ch2-o-ch3
- 54
OH
GS 272798 32 sloučenina číslo R teplota tání (° C)
H3C-C-(CH2)4- -CH3 -GH2O-CH3 92 - 94
OH
CH, r
H3C-C-(CH2)4- -C2H5 -CH2-O-CH3 61 - 63
OH
CH,
I
H3C-C-(CH2)3- -GH3 -CH2-O-CH3 99 - 101
OH
CH,.
I J
H3C-C-(CH2)3- -C2H5 -CK2-O-CH3 94 - 96
OH sloučenina číslo
R2
5teplota tání (° C)
| 32 | CH. 1 H3C-C-(CH2)2- OH | -ch3 | -CH2-O-CH3 | 105 - 107 | |
| CH3 j | |||||
| 33 | H3C-C-(CH2)4- | -c2h5 | -CH2-O-C2H5 | 68 - | 70 |
| 1 OH | |||||
| CH. I 3 | |||||
| 34 | h3c-c- (ch2)4- | -ch3 | -CH^O-Cý^ | 83 - | 85 |
| Óh | Γ3 | ||||
| 35 | H3C-O-(CH2)2- | -CH3 | -(CH2)4-C-CH3 | 63 - | 65 |
OH
CS 272798 £2 sloučenina číslo teplota tání (° C)
| 36 | h3c-c-(ch2)4- OH | -CH3 -(CH2)2-O-CH3 | 98 - 99 |
| ch3 i J | • | ||
| 37 | 1 h3c-c-(ch2)4- | -C2H5 -(CH2)2-O-CH3 | 71 |
OK
CH.
| 38 | h5c2-o-(ch2)2- | -ch3 | -(CH2)4-C-CH3 1 OH | 77 - 79 |
| 39 | ch3 ! H3C-C-(CH2)4- I | -ch3 | -(CH2)2-O-C2H5 | 75 |
| 40 | 1 OH ch3 1 h3c-c-(ch2)4- | -c2h5 | -(CH2)2-o-c2h5 | 52 - 54 |
| 1 OH |
CS 272798 52 sloučenina číslo teplota tání (° C) •ch3
H3C-O-(CH2)3- -CH3 -(CH2)4-C-CH3 45 - 47
OH
CH42 H3C-C-(CH2)4- -CH3 -(CH2)3-O-CH3 83 - 84
OH ch3 l
H3C-C~(CH2).4- -C2H5 -(CH2)3-O-CH3 72 - 73
OH
CH,
I
H,C-C-(CH?),I
OH
-CH3 -CH2-O-(CH2)2-O-CH3 88 - 89 sloučenina číslo K
CS 272298 B2 teplota tání (° C)
| CH. 1 |
| 45 H3C-C-(CH2)4- -C2H5 -CH2-O-(CH2)2-O-CH3 olej 1 |
| OH |
| ch3 |
| 46 H3C-C-(CH2)2- -C^ -CH2-O-(CH2)2-O-CH3 97 - 98 |
| OH |
| CH |
| I 3 |
| 47 H3C-C-(CH2)4- -CH3 -(CH2)2-O-(CH2)2-OC H5 olej |
| OH |
| Γ3 |
| 48 H3C-C-(CH2)4- “C2H5 -(CH2)2-O-(CH2)2-OC2H5 olej |
OK sloučenina číslo 3 teplota . tání (° C)
CHCH49 H,C-C-CH,I
OH
-CH3 -(CH2)4-C-CH3
1h
- 67
CH,
I
H3C-C-{CH2)4- -ch3 -ch2-ch2-ch2-oh • OH
- 80
CH51 H3C-C-(CH2)4- -CH3 -(CH2)4-C-CH3 olej
OH
CH52 E3C-C-(CH2)4I
OH
OH ' . I
-CH3 -(CH2)4-CH-CH3 ¢9-71 sloučenina
Číslo teplota tání (° C)
CH.
H3C-C-(CH2)4- -CH3 (CH2)4-C-CH3 olej
OH
OH
CH54 H C-CH-(CH2)4- -GH3
-(CH2)4-C-CH3 olej
OH
H3C-C-(CH2)4- -CH3 -(CH2)2-CH-OH2 116 - 118 0H OH OH
CH.
H3C-C- (CH2)4ch3 -ch2-ch-ch2
105 - 107
OH
OH OH
Zkoušení farmakologických, vlastností a výsledky farmakologických testů
1. Účinek na poruchy periferního arteriálního prokrvení
V posledním desetiletí došlo v představách o patofysiologii a tím i o medikamentosní léčbě chronických periferních tepenných uzávěrů k pozoruhodnému obratu v tom, že se vědecký a terapeutický zájem, přesunul v rostoucí míre od makrocirkulace k mikrocirkulaci a zde zejména ke kapilárnímu řečišti prostřednictvím kterého dochází k výživě sousední tkáně výměnou substrátu, která je zprostředkovávána difusí. Poruchy v mikrocirkulaci se následkem toho projevují nedostatky v celulárním zásobování a z toho vyplývající ischemii tkáně, takže je nutno zaměřit léčbu na to, aby se potlačila patologická nehomogenita kapilárně nutričního prokrvení a tím se normalizoval lokální parciální tlak kyslíku (pOg) v ischemické tkáni.
Zkoušení sloučenin vyráběných postupem podle vynálezu na jejich zlepšený účinek pokud jde o zásobování tkáně bylo tudíž prováděno na základě měření parciálního tlaku kyslíku v ischemickém kosterním svalu při uspořádání pokusu, který popsali D. V. LŮBBERS (Prog. Resp. Res. J (Karger, Basel 1969), str. 136 až 146) a Ií. KESSLER (Prog. Resp. Res. 2. (Karger, Basel 1969), str. 147 až 152 a Anesthesiology 45 (1976), str. 184), přičemž bylo při pokusech použito jako srovnávacího standardního přípravku Pentoxifyllinu.
Jakožto pokusných zvířat bylo použito samců psů rasy Beagle v natriumpentobarbitalové narkose (35 mg/kg i.p.), u nichž byla na;pravé zadní končetině preparací uvolněna Arteria femoralis a určitá plocha bércového svalu a u nichž byla na levé zadní končetině uvolněna Véna femoralis pro infusi preparátu a Arteria femoralis pro měření prokrvení a zavedeny příslušné kanyly. Zvířatům byl pro účely relaxace podán Alcuroniumchlorid (0,1 mg/kg i.v., a potom každých 30 minut 0,05 mg/kg i.p.) a zavedeno umělé dýchání, aby se jednak zabránilo spontánní kontrakci svalu s negativním účinkem na měření parciálního tlaku kyslíku a aby se na straně druhé zajistil rovnoměrný přívod kyslíku pro dýchání.
Další katetr připojený do Véna femoralis pravé zadní končetiny sloužil ke kontrole koncentrace laktátu v žilní krvi. Na odkrytou, plochu svalu se nyní připojí několikavodičový drát povrchové elektrody ke kontinuální registraci parciálního tlaku kyslíka. Jakmile se křivka parciálního tlaku kyslíku stabilizuje, uzavře se Arteria femoralis pomocí svorky, načež parciální tlak kyslíku ve svalu zásobovaném touto cévou rychle poklesne a potom se v důsledku spontánního otevření kolaterálních cév opět nepatrně zvýší a konečně se ustálí na hodnotě, která je značně nižší ve srovnání se zdravým svalem. K tomuto časovému okamžiku se testovaná látka aplikuje ve vodném roztoku buá intravenosní infusi (i.v.) (0,6 mg/kg/min) nebo v dávce 25 mg/kg intraduodenálně (i.d.) a měří se vzestup parciálního tlaku kyslíku v ischemickém svalu. Vždy před a po uzávěru, jakož i po podání látky se odebere žilní krev, aby se stanovil vymytý laktát a zkontroloval se fyziologický stav zvířat. Navíc se na začátku a na konci každého pokusu přezkouší koncentrace plynu (parciální tlak kyslíku a parciální tlak oxidu uhličitého) a hodnota pH v tepenné krvi ischemické končetiny.
Jako parametr měření pro účinnost přípravku slouží v jednotlivém pokusu maximální vzrůst parciálního tlaku kyslíku v % po podání látky během cévního uzávěru (n = 2 až 11).
Z těchto naměřených hodnot se pro každou sloučeninu vypočte bezrozměrný index účinnosti W vyjádřením hodnoty z procentuální četnosti positivních pokusů a středního vzrůstu parciálního tlaku kyslíku v % daného jednotlivými positivními hodnotami, který zohledňuje jak interindividuální rozdíly v topologii vaskularisace svalu, tak i individuální rozdíly v reakci na aplikované sloučeniny a tím dovoluje spolehlivější srovnávání účinnosti jednotlivých sloučenin.
2. Účinek na regionální prokrvení mozku
Účinek sloučenin vyráběných postupem podle vynálezu na regionální prokrvení mozku se zkoumá technikou vedení tepla podle F. A. GIBBSe ('.Proc.Soc. exp. Biol. (N, Y.) 31 (1933), str. 141 a další), H. HENSELa (Naturwissenschaften 43 (1956), str. 477 a další) a E. BETZe (Acta Neurol. Scand. Suppl. 14 (1965), str. 29 až 37) na kočkách obojího pohlaví v natriumpentobarbitalové narkose (35 mg/kg i.p.), přičemž se opět pro účely srovnávání používá standardního terapeutika Pentoxifyllinu. Při této metodě se určuje pomocí sondy pro vedení tepla umístěné na povrchu mozku v oblasti Gyrus marginalis frontalis vedení tepla od místa ohřátí k sousednímu místu pro měření teploty v sondě, které přímo odpovídá výši prokrvení mozku. Procentuální přírůstek hodnoty vedení tepla 'λ- po podání přípravku představuje tudíž míru zlepšení prokrvení.
Sloučeniny se aplikují ve vodném roztoku intravenosně. Dávka činí 3 mg testované látky na 1 kg tělesné hmotnosti. Pro každý testovaný preparát se provádějí 3 až 5 jednotlivých pokusů a ze získaných naměřených hodnot se zjisti střední procentuální přírůstek prokrvení mozku.
3. Akutní toxicita:
Stanovení hodnot LD^q se provádí standardními metodami pomocí mortality zjištěné během 7 dnů na myších (NMRI) po jednorázové intravenosní (ivv.) nebo intraperitoneální (i.p.) aplikaci.
Výsledky těchto zkoušek, které jednoznačně prokazují převahu sloučenin obecného vzorce I vyráběných postupem podle vynálezu ve srovnání se standardním přípravkem Pentoxifyllinem, jsou shrnuty v následujících tabulkách 2 a 3:
Tabulka 2
Účinek na poruchy periferního arteriálního prokrvení na modelu uzávěru na psu a akutní toxicita na myši sloučenina model uzávěru toxicita
| číslo | způsob aplikace: i.v.: 0,6 mg/kg/min i.d.: 25 mg/kg | index účinnosti W (srov. str. 58) | LD50 (myí v mg/kg |
| 3 | i. V. | 1650 | i.v.: 100-20 |
| i.d. | 1250 | ||
| 4 | i. V. | 1300 | i.v.: 100-200 |
| 5 | i.v. (0,3 mg/kg/min) 2080 | i.v.: 1504300 | |
| i.d. | 2909 | i.p.: 300-600 | |
| 6 | i.d. | 700 | i.v.: γ 200 |
| 8 | i.v. | 1400 | i.v.: > 200 |
| 10 | i.d. | 1965 | i.v.: > 200 |
| 12 | i.v. | 866 | |
| i.d. | 2337 | i.v.: > 200 |
| slouče- | model uzávěru | toxicita | ||
| nina . číslo | způsob aplikace: i.v.: 0,6 mg/kg/miň i.d.: 25 mg/kg | index účinnosti (srov. str. 58 ) | W | LD50 (myš) v mg/kg |
| 14 | i.v. | 960 | i.v. | : >200 |
| 16 | i.V. | 999 % | i.p. | : 150-300 |
| 17 ' | i.v. | 1525 | i., v. | : >200 |
| 18 | i.v. | 1578 | i.v. | : 100-200 |
| 28 | i.d. | 2100 | i.v. | : >200 |
| 32 | i.v. | 2650 | : >200 | |
| i.v. | ||||
| X.d. | 566 | |||
| 37 | i. V. | 1400 | ||
| i.d.. | 950 | i.v. | >200 | |
| 39 | i.v. | 1567 | ||
| i.d. | ' 1996 · | i.v.: | >200 | |
| 44 | i.v. | 1199 | i.v.: | >200 |
| 50 | i.v. | 2631 · | ||
| i.d. | 733 | i.v.: | >200 | |
| Pentoxy- fyllin | i.v. | 891 | i.v.: | 187-209 |
| i.d. | 643 | i.p.: | 219-259 |
i
| Tabulka 3 Účinek na regionální prokrvení mozku narkotisovaných koček | |||
| po intravenosníra podání 3 mg/kg a akutní | toxicita na myši toxicita LD^Q v mg/kg | ||
| sloučenina číslo | střední přírůst krvení mozku ΔΆ v % | ek projako | |
| 3 | 15,5 | - | í.v.: 100 - 200 |
| 9 | 9,4 | i.v.: 100 - 200 | |
| 16 | 25,8 | - i.p.: 150 - 300 | |
| 17 | 9,4. | i. v.: >200 | |
| 18 | 9,4 | i.V. 100 - 200 | |
| 22 | 12,0 | i.v.: >200 | |
| 27 | 10,3 | i.v.: >200 | |
| 43 | 19,8 | i. v.: >200 | |
| 48 | 14,6 | i. v.: >200 | |
| pentoxi- | |||
| fyllin | 8,6 | i.v.: 187 - 209 | |
| i.p.: 219 - 259 |
(myš)
Λ.
CS 272798 Β2
Jednoznačná převaha sloučenin vyráběných postupem podle vynálezu, zejména vůči Pentoxifyllinu, tj. derivátu xanthinu, kterého se nejčastěji používá k léčení poruch periferního a cerebrálního prokrvení, se dá průkazně potvrdit také dalšími speciálními pokusy.
Dnes je obecně známo, že farmaka, která výlučně působí na rozšiřování cév nebo prostředky s velmi silnou vasodilatační složkou účinku jsou nevhodné pro léčení poruch mikrocirkulace, vzhledem k tomu, 'Že jednak je fyziologická vasodilatační reserva zpravidla již zcela vyčerpána, přičemž na straně druhé existuje tudíž nebezpečí Stealova fenoménu, který znamená škodlivé přerozdělení nutričního průtoku krve v mikrocirkulaci vedoucí k zatížení již nedostatečně zásobované nemocné tkáně. Z těchto důvodů byl zkoumán inhibiční účinek na cévní kontrakci, vyvolanou na izolovaném promývaném uchu králíka pomocí norfenefřinu. Přitom nevykazuje například sloučenina číslo 5 až do koncentrace 100 /Ug/ml žádný inhibiční účinek vůči účinku norfenefřinu rzatímco Pentoxifyllin rozšiřuje v rozsahu koncentrací od 10 do 100 ^ug/ml v závislosti na dávce cévy, které byly zúženy účinkem norfenefřinu.
Při chronickém pokusu na krysách s jednostranným uzávěrem Arteria-iliaca se dá ukázat, že sloučeniny obecného vzorce I mohou příznivě ovlivňovat výměnu látkovou v ischemickém kosterním svalu. Ošetřují-li se totiž zvířata po dobu 5 týdnů například sloučeninou číslo 5, přičemž se denně intraperitoneálně aplikují vždy 3 mg/kg/ i.p., pak bylo možno pomocí histochemické barvicí metody prokázat, že- v obou zkoumaných svalech ischemické končetiny (Tibialis anterior a Extensor digitorum longus) se podíl oxidovaných vláken podstatně zvýšil. Naproti tomu Pentoxyfillin při stejně prováděném srovnatelném pokusu nevykazoval žádný přímý vliv na metabolismus svalu.
Převaha xanthinů obecného vzorce 1 se rovněž ukázala při dalším bhronickém testu, při kterém se zkoumá vliv kontraktility ischemického kosterního svalu krys s podvázanou pravou Arteria femoralis. Zvířatům se podává po dobu 20 dnů příslušný testovaný přípravek v denní perorální dávce 25 mg/kg pomocí sondy do jícnu. Potom se určuje stupeň únavy ischemického svalu při elektrickém dráždění s asi 80 kontrakcemi/ min poklesem intensity kontrakce po 1, 15 a 40 minutách stimulace ve srovnání s neošetřenými kontrolními zvířaty. Přitom způsobuje například sloučenina Číslo 5 zjevně v důsledku optimalizace metabolismu výrazně zlepšení svalového výkonu v ischemické končetině, přičemž byly dokonce dosaženy normální hodnoty kontraktility jako v levém zdravém (neischemickém) svalu neošetřených zvířat. K tomuto zlepšení dochází současně se zvýšenou kontrolou mitochondriálního dýchání (RCR = Respirátory Control Rate). Pentoxifyllin se při těchto pokusech ukázal jako neúčinný.
Sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu jsou tudíž vhodné také k léčení poruch svalového energetického metabolismu různého původu, zejména mitochondriálních myopatií.
PŘEDMĚT VYNÁLEZU
Claims (5)
1. Způsob výroby terciárních hydroxyalkylxanthinů obecného vzorce I ve kterém alespoň jeden ze,2bytků R^ a R^ znamená terciární hydroxyalkylovou skupinu obecného vzorce la
R4
-(CH2)n-C-CH3 (la)
OH kde
R4 znamená alkylovou skupinu s až 3 atomy uhlíku a n znamená celé číslo od 2 do 5, a pokud pouze jeden ze zbytků R^ nebo fP představuje takovouto terciární hydroxyalkylovou skupinu obecného vzorce la, pak druhý z těchto zbytků znamená atom vodíku nebo alifatickou uhlovodíkovou skupinu R s až 6 atomy uhlíku, jejíž uhlíkový řetězec je popřípadě přerušen až 2 atomy kyslíku nebo je popřípadě substituován jednou oxoskupinou nebo až dvěma hydroxy lovými skupinami, přičemž tato oxoskupina a hydroxylové skupiny jsou od atomu dusíku v kruhu odděleny alespoň 2 atomy uhlíku, a
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se nechají reagovat 3-alkylxanthiny obecného vzorce II ve kterém o
R mó shora uvedeny význam,
A znamená atom vodíku, skupinu R^ shora uvedeného významu nebo oxoalkylovou skupinu obecného vzorce lila nebo Illb
-(CH2)n - CO - CH3 -(CH2)n — CO - R4 (lila) (Illb) a
B znamená atom vodíku, skupinu R , benzylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu nebo oxoalkylovou skupinu obecného vzorce lila nebo Illb, přičemž
R4, R^ a n mají shora uvedené významy a alespoň jedna ze skupin A a B představuje oxoalkylovou skupinu obecného vzorce lila nebo Illb, v bezvodých. rozpouštědlech, jako v etherech, alifatických nebo aromatických uhlovodících, terciárních aminech, aprotických rozpouštědlech a jejich směsích pří teplotách mezi -20 °C a +100 °C s jedním až dvěma mol odpovídajících alkylkovových sloučenin s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylu, jako alkyllithium- nebo alkylmagnesiumderivátů, za reduktívní alkylace karbonylových skupin a za následujícího reduktivního odštěpení skupiny B, pokud tato skupina znamená benzylovou skupinu nebo dif eny lmethy lovou skupinu, chemickou redukcí nebo katalytickou hydrogenolýzou za atmosférického tlaku nebo za tlaku až do 1,0 MPa při teplotě od 20 do 100 °C, nebo hydrolytické eliminace alkoxymethylového nebo alkoxyalkoxymethylového zbytku z polohy skupiny B za kyselých podmínek při teplotách pod 100 °C a alkylace polohy 1 nebo polohy 7, jestliže A nebo B znamená atom vodíku, působením alkylačních činidel obecného vzorce IV (IV), ve kterém
X znamená atom halogenu, zbytek esteru sulfonové kyseliny nebo zbytek esteru fosforečné kyseliny a
Q znamená terciární hydroxyalkylovou skupinu obecného vzorce I a nebo skupinu R^, v aprotických organických rozpouštědlech, alkoholech, aromatických nebo halogenovaných uhlovodících, pyridinu, popřípadě také ve směsi s vodou, při reakčni teplotě mezi 0 °C a teplotou varu reakčního prostředí.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a IV za vzniku sloučenin obecného vzorce I,
2 13 ve kterém R znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a R a R mají význam uvedený v bodě 1, přičemž pouze jeden z obou substituentů R^ nebo R^ představuje.terciární hydroxyalkylovou skupinu obecného vzorce la, definovanou v bodě 1.
3.. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a IV za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém r\ R2 a R^ mají význam uvedený v bodě 1 nebo 2, přičemž R^ nebo R^ znamená C{&- l)-hydroxy-(&) -1)-methyijpentylovou, - hexylovou nebo -heptylovou skupinu.
4. Způsob podle jednoho nebo několika bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a IV za vzniku .sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená terciární hydroxyalkylovou skupinu obeoného vzorce la, přičemž výhodně R^ znamená /((/) -1)-hydroxy-(CtJ -l)-methyl/penty2 lovou,i -hexylovou nebo -heptylovou skupinu, R znamená methylovou nebo ethylovou sku pinu a R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části.
5. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a IV za vzniku sloučenin obecného vzorce I,
1 2 ve kterém R znamená 5-hydroxy-5-methylhexylovou skupinu, R znamená methylovou skupi nu a R^ znamená ethoxymethylovou skupinu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853525801 DE3525801A1 (de) | 1985-07-19 | 1985-07-19 | Tertiaere hydroxyalkylxanthine, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung |
| CS545386A CS272766B2 (en) | 1985-07-19 | 1986-07-17 | Method of tertiary hydroxyalkylxanthine production |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS200689A2 CS200689A2 (en) | 1990-04-11 |
| CS272798B2 true CS272798B2 (en) | 1991-02-12 |
Family
ID=25746171
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS200789A CS272799B2 (en) | 1985-07-19 | 1989-03-31 | Method of teriary hydroxylxanthine production |
| CS200689A CS272798B2 (en) | 1985-07-19 | 1989-03-31 | Method of tertiaryhydroxyalkylanthine production |
| CS200889A CS272800B2 (en) | 1985-07-19 | 1989-03-31 | Method of tertiary hydroxyalkylxantine production |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS200789A CS272799B2 (en) | 1985-07-19 | 1989-03-31 | Method of teriary hydroxylxanthine production |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS200889A CS272800B2 (en) | 1985-07-19 | 1989-03-31 | Method of tertiary hydroxyalkylxantine production |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (3) | CS272799B2 (cs) |
-
1989
- 1989-03-31 CS CS200789A patent/CS272799B2/cs unknown
- 1989-03-31 CS CS200689A patent/CS272798B2/cs unknown
- 1989-03-31 CS CS200889A patent/CS272800B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS200789A2 (en) | 1990-04-11 |
| CS272799B2 (en) | 1991-02-12 |
| CS200889A2 (en) | 1990-04-11 |
| CS272800B2 (en) | 1991-02-12 |
| CS200689A2 (en) | 1990-04-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS272766B2 (en) | Method of tertiary hydroxyalkylxanthine production | |
| EP0203721B1 (en) | 8-phenyl xanthines | |
| US4289776A (en) | Xanthine derivatives | |
| PL176389B1 (pl) | Nowe pochodne ksantyny i środek leczniczy zwłaszcza o działaniu adenozynoantagonistycznym | |
| EP0510235A1 (en) | Novel benzoxazine or benzothiazine derivatives and process for the preparation of the same | |
| US20120035192A1 (en) | Selective antagonists of a2a adenosine receptors | |
| US7776868B2 (en) | Substituted bicyclic and tricyclic thieno[2,3-d]pyrimidines as A2A adenosine receptor antagonists | |
| US7875608B2 (en) | Substituted 8-[6-amino-3pyridyl]xanthines | |
| CS262690B2 (en) | Process for preparing 1-/hydroxystyryl/-5h-2,3-benzodiazepines | |
| US7470697B2 (en) | Pyrrolo[3,2-D] pyrimidines that are selective antagonists of A2B adenosine receptors | |
| KR20090029268A (ko) | 치환된 8-[6-아미노-3-피리딜]크산틴류 | |
| KR100477177B1 (ko) | 크산틴화합물,이의제조방법및이를포함하는쇼크상태의치료및예방용약제학적조성물 | |
| CS272798B2 (en) | Method of tertiaryhydroxyalkylanthine production | |
| JPS6141915B2 (cs) | ||
| CA1075692A (en) | Xanthine derivatives | |
| RU2333212C1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 1-И 7-[ω-(БЕНЗГИДРИЛ-4-ПИПЕРАЗИНИЛ-1)АЛКИЛ]-3-АЛКИЛКСАНТИНОВ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОГИСТАМИННОЙ И АНТИАЛЛЕРГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ | |
| EA017351B1 (ru) | Средство противогистаминного антиаллергического действия и способ его получения |