BG60767B2 - Третични хидроксиалкилксантини,метод за тяхното получаване, съдържащи ги лекарствени средства и тяхната употреба - Google Patents

Abstract

Изобретението се отнася до третични хидроксиалкилксантини с обща формула в която заместителите имат предпочитани значения, посочени в описанието, както и до метод за получаването им. Съединенията имат ценни фармакологични качества и намират приложение като лекарствени средства. Изобретението се отнася също и до лекарствените средства, които съдържат тези съединения като активни вещества, както и до тяхното приложение. 10 претенции

Description

Настоящото изобретение се отнася до нови ксантинови производни с най-малко една третична хидроксиалкилова група в позиция 1 или 7, до метод за тяхното получаване и употребата им като активни вещества в лекарствени средства, които са подходящи по-специално за третиране на смущения в периферното и церебрално кръвообращение.

Познати са повишаващи кръвообращението 1-оксоалкил-3,7-диалкил- и 7-оксоалкил-1,3-диалкилксантини, респективно 1хидроксиалкил-3,7-диалкил- и 7-хидроксиалкил-1,3-диалкил-ксантини с вторична алкохолна група. В рамките на тези вещества вазотерапевтичното средство пентоксифилин, т. е. 3,7-диметил-1-/5-оксохексил/-ксантин придоби особено терапевтично значение за медикаментозно третиране както на периферни, така и на церебрални смущения в кръвообращението. Като вазоактивен медикамент от новото поколение (Schweiz, med. Wschr. 111/1981/, стр. 637-640) той заема например в много страни една твърда позиция между лекарствените средства, прилагани за лечение на болести при запушване на периферните артерии, докато в други страни той се използва с голям успех също при липса на кръвооросяване на главния мозък.

На клинично доказаното добро действие на този препарат се противопоставя обаче този недостатък, че както самото активно вещество, така и неговият пръв метаболит с фармакологична активност, т. е. 1-/5-хидроксихексил/-3.7-диметил-ксантин подлежат на бърза и цялостна биологична трансформация в животните и човека, която протича почти изключително в резултат на ензимно окисление на страничната оксо-верига, респективно хидрокси-хексилова верига и е свързана с добре изразен ефект на преминаване първо през черния дроб. Това означава, че преди всичко при приемане през устата значителна част от дозата се абсорбира от стомашно-чревния тракт и се транспортира към черния дроб през системата на портната вена, при което черният дроб е най-важния орган за филтриране на чужди вещества, след което в рамките още на първото преминаване през черния дроб дозата се метаболизира под действие на разлагащи лекарствените средства ензими. Така въпреки пълната абсорбция само определена част от лекарството постъпва в непроменена форма в голямото системно кръвообращение. Ефектът на преминаване първо през черния дроб се нарича още предсистемно елиминиране и води по този начин до намаление на системната достъпност на непромененото активно вещество. Най-голямата пречка на силно изразения посочен ефект представлява в по-малка степен това, че се намалява оралната доза по пътя в системната циркулация, а най-вече това, че този процес показва по правило големи колебания в рамките на едни и същи или различни индивиди (Schweiz, med. Wschr. 110/1980/, стр. 354362), което затруднява съставянето на надеждна система на дозиране и по този начин може да влоши терапевтичния успех.

Това незадоволително състояние на нещата обосновава разбираемото желание на клиницистите и интензивното търсене на нови ксантинови съединения при фармацевтичните изследвания, които съединения имат подобно добро или по възможност по-добро фармакологично действие, както и същата отлична поносимост, а покрай това имат ясно изразена повишена метаболитна стабилност. По този начин тези съединения трябва да имат значително по-слаб или дори незначителен ефект при преминаване през черния дроб и следователно да подобрят решително терапевтичната сигурност по отношение на описаните проблеми при дозировката. Подобни препарати ще бъдат същински прогрес в медикаментозното лечение на смущения в периферното и церебрално кръвообращение, които в индустриалните страни се числят към най-честите причини за болести и смърт.

Сега беше намерено неочаквано, че неизследваното досега алкидно разклоняване на вторичния хидроксиалкилов радикал към носещия хидроксилната група въглероден атом, независимо от позицията на този радикал към ксантиновия скелет в позиция 1 и/или 7 води до съединения, чиято странична хидроксиалкилова верига сега вече с третична алкохолна структура е стабилна спрямо многофункционалните микрозомални рксидази на черния дроб, и тези съединения същевременно отговарят на посочените терапевтични изисквания.

Предмет на настоящото иизобретение са по този начин третични хидроксиалкилксантини с обща формула 1 (виж патентна претенция 1), в която най-малко една от групите R¹ и R³ представлява разклонена хидроксиалкилова група с формула

R⁴

I —/СН,/ —С-СН, /1а/

OH с третична алкохолна група, в която R⁴ означава алкилова група с 1 до 3 въглеродни атома и η означава цяло число от 2 до 5, евентуално наличният друг радикал; R¹ или R³ означават водороден атом или алифатен въглеводороден радикал R⁵ с до 6 въглеродни атома, чиято въглеводородна верига може да бъде прекъсната с до два кислородни атома или може да бъде заместена с една оксогрупа или не повече от две хидроксилни групи; и R² представлява алкилова група с 1 до 4 въглеродни атома.

Предпочитат се при това такива съединения с формула 1, в които R² означава метилова или етилова група. Също така, предпочитани са тези съединения с формула 1, в които само един от двата радикала R¹ или R³ представлява дефинираната по-горе третична хидроксиалкилова група. Предпочитани са по-нататък такива съединения, в които R⁴ означава метилова група и η означава цяло число от 3 до 5, така че третичният хидроксиалкилов остатък 1S представлява [/и-1 /-хидрокси-/(*>-1/-метил-/-пентил, -хексил или -хептил, по-специално такива, в които R² означава метил или етил. Трябва да се подчертаят по-нататък тези съединения с формула 1, в които R' представлява третична хидроксиалкилова група и R³ представлява алкил, хидроксиалкил или алкокси-алкил със съответно 1 до 4 въглеродни атома като например 7-етокси-метил-1-/5хидрокси-5-метилхексил/-3-метил-ксантин.

Представителни радикали за групата R⁵ в позицията на R¹ и R³ са например метил, етил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил и хексил, техни хидрокси- и оксопроизводни, чиято хидрокси-, респективно оксогрупа е разделена от азота чрез поне два въглеродни атома, като например хидроксиетил, 2-и 3-хидроксипропил,2,3-дихидроксипропил, 2-,3- и 4-хидроксибутил, 2-хидрокси-2-метилпропил, 3,4-дихидроксибутил, 4,5 и 3.4-дихидрооксипентил, 5,6- и 4.5-дихидроксихексил, 4-хидроксипентил. 5-хидроксихексил, 2-оксопропил, 3-оксобутил, 4-оксопентил и 5-оксохексил, както и алкоксиалкилови и алкоксиалкоксиалкилови групи, като например метоксиметил, -етил и -пропил, етокси-метил, -етил и -пропил, пропоксиметил и -етил, метоксиетокси-метил и -етил и етоксиетокси-метил и -етил.

Предмет на изобретението е също метод за получаване на нови третични хидроксиалкилксантини.

Едно от изпълненията включва например

а) взаимодействие на 3-алкилксантини с формула II (вж. патентна претенция 6), в която R² представлява алкил с не повече от 4 въглеродни атома, с алкилиращо средство с формула III (вж. патентна претенция 6), в която X означава халоген, за предпочитане хлор, бром или йод, или групи на естер на сулфоновата киселина или естер на фосфоновата киселина и R⁴ и η имат посочените значения, при което се получават съединения съгласно изобретението с формула 18 (вж. патентна претенция 6) с третична хидроксиалкилова група в позицията на R³ и водород в позицията на R';

алкилиране на същите с еднакво или друго алкилиращо средство с формула III до съединения съгласно изобретението с формула 1с(вж. патентна претенция 6) с две еднакви или различни третични хидроксиалкилови групи в позициите на R¹ и R³ или а₂) превръщане на същите в съединения с формула Id съгласно изобретеното (вж. патентна претенция 6), чрез взаимодействие със съединение с формула R⁵-X /IV/, в която X има посоченото във формула 111 значение, a R⁵ има посоченото значение, при което във всички случаи се работи в присъствие на основни агенти или ксантините се използват във вид на техни соли.

Една друга форма на изпълнение „в“ включва заместването на 1,3-диалкилирани ксантини с формула V (вж. патентна претенция 6) преимуществено в присъствие на основни агенти или под формата на техни соли, в 7-позиция до получаването на съединения с формула Id чрез едностепенно взаимодействие със съединение с формула

111.

Друга форма на изпълнение (с) се състои в това, че първо взаимодействат 3 алкилксантини с формула II, също така предимно в присъствие на основни агенти или техни соли, със съединение с формула R⁶-X /IVa/, като се образуват 3,7-дисубституирани ксантини с формула VI (вж. патентна претенция 6), в която R⁶ има посочените за R^s значения или означава бензил или дифенилметил, и след това отвово предимно в присъствие на основни агенти или техни соли последните се субституират в позиция I със съединение с формула III, при което се получават съединения с формула 1е (вж. патентна претенция 6), и тези съединения с формула 1е, в които R⁶ представлява бензилили дифенилметилова група или алкоксиметил- или алкоксиалкоксиметилов радикал, се превръщат в съединения съгласно изобретението с формула If (вж. патентна претенция 6) в редукционни или хидролизни условия, които съединения след това по желание взаимодействат със съединение с формула III или IV до получаване на съединения с формула 1с или 1е съгласно изобретението.

Една друга форма на изпълнение (d) се състои в това, че съединенията съгласно изобретението с формула Id или 1е, в които R⁵ или R⁶ означават оксоалкилов радикал, се редуцират при кетогрупата с обичайни редуциращи средства до съответни хидроксиалкилирани ксантини съгласно изобретението.

Използваните тук като изходни вещества 3-алкил- или 1,3-диалкилксантини с формула II или V и „алкилиращите средства“ с формула III, IV и Via, са в пс^голямата си част познати или лесно могат да се получат съгласно известните в литературата методи. Така например третичните алкохоли с формула III могат да се получат чрез органометален синтез, като пространствено достъпни халогенкетони с формула На1-(СН₂)_п-СОСН₃ (формула Vila) взаимодействат с алкил-метални съединения R⁴-M, в които М означава метал, по-специално магнезий, цинк или литий, например във формата на алкилмагнезиеви халиди R⁴-MgHal (гринярови реактиви), или алкииллитиеви съединения R⁴-Li, в тъй наречената изграждаща реакция с редуктивно алкилиране на карбонилната група при обичайни условия (вж. например Houben-Weyl, Bd. VI/Ia, Teil 2 (1980), p. 928-40, по-специално p. 1021 ff. и 1104-1112/. До целта води подобно взаимодействие на халоген-кетоните с формула Hal-/CH₂/_n-CO-R⁴ /VIIb/c метилмагнезиеви халогениди или метил-литий.

Също и съответстващите на формула Vila и VIIb хидрокси-кетони могат да се превърнат до диоли по обичайния начин директно 5 с алкилметални съединеия или с временно маскиране на хидрокси-групата, например чрез ацетализиране, например с 5,6-дихидро-4Н-пиран (вж. например Houben-Weyl, Bd, VI, Teil 2 /1980/, р. 1113-1124/, от които 10 диолови съединения се образуват съединенията с формула III чрез селективна естерификация на крайната първична хидроксилна група със сулфонови кисели халогениди или анхидриди или халогениди или анхид15 риди на фосфорната киселина предимно в присъствието на основни агенти.

Други възможности за образуване на третични алкохолни производни с формула III се състоят в монометалиране на W-xaop-l20 бромалкани до w-хлоралкил-метални съединения (Houben-Weyl, том ХШ/2а /1973/, р. 102 и 319) и следваща тяхна реакция с кетони R⁴-CO-CH₃, при което степента на образуване на странични продукти от възниква25 щите междинно алканолати, поради тяхната тенденция да образуват пръстен, с елиминиране на метална сол, може да се ограничи чрез подходящо регулиране на температурата. Такава възможност предлага по-нататък 30 употребата на w-халоген-!-алканоли като изходни вещества, които се металират при хидроксилната група (МО-(СН₂)_п-На1) по обичайния начин във вид на тетрахидропиран2-ил-етери или след образуване на алкано35 лат, проведено с всяко желано алкил-метално съединение (вж. например Houben-Weyl, том ХШ/2а /1973/, р. 113), след което продуктите взаимодействат с кетоните R⁴-COСН₃ до образуване на диодите, посочени в 40 горния параграф (Houben-Weyl. том VI/1а, част 2 /1980/, р. 1029) и накрая първичната хидроксигрупа се естерифицира селективно с подходящи производни на сулфоновата или фосфорната киселина.

Удобен начин за получаване на съединенията с формула III, в които R⁴ представлява метилова група, предлага също реакцията на алкилови естери на w-халогеналкановата киселина (На1-/СН₂/п-СОО-алкил/ с 50 два еквивалента на метил-метално съединение, при което естерът преминава през кетон и реагира до третичен алкохол с въвеждане на два метилови остатъка (Houben-Weyl, том Vl/la, част 2 /1980/, р. 1171-1184). По същия начин с метил-метални съединения, естери на w-хидрокси-карбоксилната киселина могат да се превърнат в диоли, което става със или без защита на хидроксилната група, например във вид на тетрахидропиран-2-ил- или метоксиметилов етер или евентуално във вид на лактони като циклични естери (вж. например Houben-Weyl, том VI/ 1а, част 2 /1980/, р. 1174-1179), от които се получават активни алкилиращи средства с формула III, което става отново чрез селективна естерификация на първичната хидроксилна група с халогениди или анхидриди на сулфоновата и фосфорната киселина.

Подходящи съединения с формула III, които могат да се получат по описаните погоре методи, са [/<J-1 /-хидрокси-/б/-1 /метил/-бутил-, пентил-, хексил- и хептил-, [ /tJ-2/- хидрокси -/bJ- 2/ -метил-/-пентил-, хексил-, хептил- и октил-, както и [/cJ-3-/ хидрокси-/ьл-3/-метил-/хексил-, хептил-, октил, и -нонил-хлориди, бромиди, йодиди, сулфонати и фосфати.

Между съединенията с формула R⁵-X /IV/ или R⁶-X /I Va/, които са подходящи за въвеждане на R⁵ в позиция 1 или 7 и на R” в 5 позиция 7в скелета на ксантина, особено място заемат алкоксиметиловите и алкоксиалкокси-метиловите производни, халогенидите на които, въпреки че могат да се използват успешно като реагенти, могат да създа10 вата токсикологични проблеми, поне когато се използват в голям индустриален мащаб. Ето защо в този специален случай трябва да се предпочита употребата на съответните сулфонати, които са лесно достъпни в почти 15 окончателно протичаща реакция, например чрез взаимодействие на смесени анхидриди на алифатни карбоксилни киселини и алифатни или ароматни сулфонови киселини (Μ. Н. Karger и сътр., J. org. Chem., 36 20 /1971/, р. 528-531) с формалдехид-диалкилацетили или диалкокси-алкилацетали (пак там, том 91 /1969/, р. 5663-5665):

R⁷—SO2—О—CO—/С — С4/алкил + R⁸—О—СН2—О—R⁸ —/С_]-С₄/алкил—CO₂R⁸

R⁷—SO₂—О—СН₂—О—R⁸

Тук R⁷ представлява алифатна група като метил, етил или трифлуорметил или ароматен радикал като например фенил, 4толил или 4-бромфенил, но предимно метил или 4-толил и R⁸ представлява попадаща под дефиницията на R⁵, респективно R⁶ алкилова или алкоксиалкилова група.

Реакцията може да се осъществи както в маса, така и в безводен и инертен спрямо реакционните компоненти апротен разтворител при температура от -20С до 40С, а предимно от 0С до 20С. Не е необходимо междинно изолиране на реактивоспособните, чувствителни към хидролиза и нестабилни при загряване сулфонати; те се използват изгодно непосредствено като сурови продукти за заместване при азота на ксантините, при което става излишна иначе обичайната добавка на основен кондензационен агент.

Взаимодействието на еднократно или двукратно заместените ксантинови производни с формула 1в, If, II, V и VI със съответните алкилиращи агенти с формула III или IV, или Via става обикновено в инертен спрямо реакционните компоненти $$ дисперсен агент или разтворител. Като такива са подходящи преди всичко биполярни апротни разтворители, като например формамид, диметилформамид, диметилацетамид. N-метил-пиролидон, тетраметил-карбамид, 40 триамид на хексаметилфосфорната киселина, диметилсулфоксид, ацетон и бутанон; приложение могат да намерят обаче също така алкохоли като метанол, етиленгликол и техни моноалкилови, респективно диалки45 лови етери, при което алкиловата група има до 4 въглеродни атома, но двете заедно имат не повече от 5 въглеродни атома, етанол, пропанол, изопропанол и различните бутаноли; въглеводороди като бензен, толу50 ен или ксилени; халогенирани въглеводороди като дихлорметан или хлороформ; пиридин, както и смеси от споменатите разтворители или техни смеси с вода.

Реакциите на алкилиране се осъществя5 ват съобразно целта в присъствие на основен кондензационен агент. За целта са подходящи например алкални или алкалоземни хидроксиди, карбонати, хидриди, алкохолати или органичнии основи като триалкиламин (например триетиламин или трибутиламин), кватернерни амониеви или фосфониеви хидроксиди или омрежени смоли с фиксирани, евентуално заместени амониеви или фосфониеви гурпи. Ксантиновите производни могат да се използват в реакцията на алкилиране също непосредствено, във вид на отделно приготвени соли, като например алкални, алкалоземни или евентуално заместени амониеви или фосфониеви соли. По-нататък моно- или дизаместените ксантинови съединения могат удобно да се алкилират както в присъствие на посочените неорганични кондензационни агенти, така и във вид на техни алкилни или алкалоземни соли, с помощта на така наречените фазовотрансферни кактализатори, като например третични амини, кватернерни амониеви или фосфониеви соли, или краунетери, предимно в двуфазна система при условията на фазовотрансферна катализа. Подходящи и най-вече намиращи се на пазара фазовотрансферни катализатори са между другото тетра-/С₎-С₄/-алкил- и метилтриоктил- амониеви и фосфониеви соли, метил-, миристил-, фенил- и бензил-три/С,-С₄ алкил- и цетилтриметил-амониеви соли, както и /C'-C^/алкил- и бензил-трифенилфосфониеви соли, при което като по-ефективни се оказват по правило тези съединения, които имат по-големи катиони и са с по-симетрична структура.

При въвеждане на остатъците la. R_s и R₆ съобразно описаните начини на процедиране се работи, общо взето, при температура на реакцията между 0С и точката на кипене на съответно използваната реакционнг) среда, но предимно между 20С и 130С, евентуално при повишено или намалено налягане, но обикновено при атмосферно налягане, а времетраенето на реакцията може да бъде от един час до няколко часа.

Превръщането на 3-алкилксантините с формула II до съединенията съгласно изобретението с формула 1с изисква въвеждането на две третични хидроксиалкилови групи. При това с ксантиновия скелет могат да се свържат последователно еднакви или различни заместители, или също така две ед накви хидроксиалкилови групи, без изолиране на междинните продукти в реакция, протичаща в един и същи съд.

Редуктивното отцепване на бензил- и дифенилметиловите групи от съединения с формула 1е при образуване на ксантинови производни съгласно изобретението с формула If, които имат водороден атом в позиция 7, протича при стандартни условия, които са разработени преди всичко в рамките на техниката на защитни групи при синтезите на алкалоиди и пептиди. Така може да се приеме, че тези условия са широко известни. Покрай химическата редукция поспециално на бензиловите съединения с натрий в течен амоняк (Houben-Weyl, том XI/1 /1957/, Р· 974-975) предпочита се главно елиминиране на двете посочени аралкилови групи чрез каталитична хидрогенолиза с помощта на катализатор от благородни метали (Houben-Weyl, том X1/1 /1957/, р. 968-971 и том IV/c, част 1 /1980/, р. 400-404). Като редукционна среда тук се използва обикновено нисш алкохол (евентуално с добавка на мравчена киселина или също така амоняк), апротен разтворител като диметилформамид или по-специално ледена оцетна киселина, но също техни смеси с вода, които също могат да се използват. Подходящи катализатори за хидрогениране са предимно паладиево черно, паладий върху активен въглен или бариев сулфат, докато другите благородни метали като платина, родий и рутений водят до странични реакции поради паралелно протичащо хидрогениране на ядрото и затова могат да се използват при определени условия. Хидрогенолизата се провежда съобразно целта при температура между 20С и 100С и атмосферно налягане или предимно при леко свръхналягане до около 10 бара, а по правило времетраенето на реакцията е от няколко минути до няколко часа.

Тройно заместените в позиции 1,3,7 ксантини с формула 1е, които в позиция R⁶ имат алкоксиметилова или алкоксиалкоксиметилова група, представляват Ο,Ν-ацетали. Ето защо техните заместители в позиция 7 могат да се отцепят при обичайните условия на кисела хидролиза (сравни HoubenWeyl, том VI/I6 /1984/, р. 741-745), При което се образуват 7Н-съединенията с формула If. Предпочитани радикали, които могат да се елиминират чрез хидролиза, са например метокси-, етокси- и пропоксиметил-, както и метоксиетокси- и етокси-етокси-метилова група. Реакцията се осъществява предимно със загряване в разредени киселини, като солна или сярна киселина, 5 евентуално с добавка на ледена оцетна киселина, диоксан, тетрахидрофуран или нисш алкохол в качеството на разтворител. В това число са възможни също перхлорна киселина или органични киселини, като трифлуор- 10 оцетна, мравчена и оцетна киселина в комбинация с каталитични количества минерални киселини. По-специално, алкоксиалкокси-метиловите съединения могат да се разцепят с помощта на Люисови киселини, 15 като цинков бромид и титанов тетрахлорид в безводна среда и предимно в дихлорметан или хлороформ, като междинно образуващите се 7-бром-метилови или 7-бромцинкови производни се хидролизират спонтанно в 20 хода на обработката с вода. При отцепване в минерална киселина реакционната температура трябва да се избере така, че да не възникне забележимо дехидратиране на третичната хидроксиалкилова група в позиция 25 I; температурата по правило трябва да бъде под 100С.

Редукцията на ксантини с формули Id и 1е, които имат оксалкилова група в позицията на R⁵ или R⁶, до съответните хидрокси- 30 алкилови съединения, може да се осъществи по приинцип както с неблагородни метали, така и чрез каталитично хидрогениране, но изборът на метода трябва да бъДе при много меки условия на взаимодействие с високи добиви при използване на прости метални хидриди /МН_п/. комплексни метални хидриди [М'/М²Н_п/_га] или органометални хидриди (Houben-Weyl, том VI/Ιπ /1981/, р. 267-282 и том VI/I6 /1984/, р. 141-155/. Между 40 многобройните комплексни хидриди, които могат да се използват за редукция на кетони, могат да се посочат като пример найчесто използваните реактиви, а именно литиев аланат, литиев боранат и по-специално 45 натриев боранат, който е удобен за работа благодарение на ниската реактивоспособност и преди всичко позволява да се работи в алкохолни, алкохолно-водни и чисто водни разтвори и суспензии. Като реакционна 50 среда могат да се използват също така нитрили като ацетонитрил покрай обичайните инертни разтворители като етери (например диетилов етер, тетрахидрофуран, 1,2-диме токсиетан), въглеводороди и пиридин. Хидрогенирането се провежда съобразно целта при температури между 0С и точката на кипене на съответния разтоврител, но предимно при стайна температура и то протича по правило доста бързо, като в течение на няколко минути до няколко часа хидрогенирането завършва.

Третичните хидроксиалкилксантини с формула I могат да се получат също по начин, при който:

е/ заместени ксантини с формула VIII (вж. патентна претенция 6), които е,/ в позиции R’ и R¹ съдържат две еднакви или различни групи с формула -/СН,/ -СО-СН, /1Ха/ или -СН,/ -CO-R⁴ /1Хв/, или пък само един заместител с формула 1Ха или 1Хв. и в другата позиция съдържат водород или радикала R⁵, респективно R⁶, взаимодействат при заместител 1Ха със /С[-С₃/-алкил, а при заместител 1Хв с метил-метални съединения, при редуктивно „алкилиране“ на карбонилната група, при което се получават съединения съгласно изобретението с формули 1в до If, или е₂/ в позиции R⁹ и R¹ съдържат две еднакви или различни групи с формула (СН2)п-На1 /X/, при което Hal означава предимно хлор или бром, или в другите позиции имат само един такъв остатък и водород или заместителя R⁵, респективно R⁶. се металират в крайната позиция и след това взаимодействат с кетони с формула R⁴СО-СН3 /XI/ с редуктивно алкилиране на карбонилната група, при което се получават ксантини съгласно изобретението с формули 1в до If, или е₃/ в позициите на R’ и/или R¹ съдържат група с формула -/СН₂/_п-СОО-/С_|-С₄/ алкил /XII/ и в другите позиции имат евентуално водород или остатъка R⁵, респективно R⁶, с помощта на два еквивалента на метил-метално съединение за всяка една от алкоксикарбонилна група се превръщат в такива ксантини съгласно изобретението с формули 1в до If. в които R⁴ означава метил, или е₄/ в позициите на R⁹ и R¹ съдържат две еднакви или различни групи с формула XIII — (СН₂)_пСН = С

R⁴ сн₃

XIII или само една такава група и в другата позиция съдържат водород или остатъка R⁵, респективно R⁶, при което групата с формула XIII може да съдържа двойната връзка С=С също в изомерни позиции към разклонения С-атом във вид например на

I — С = сн₂ се превръщат в ксантини съгласно изобретението с формули 1в до If, което става чрез киселинно катализирано и подчинено на правилото на Марковников, хидратиране, и по желание след това получените по методи „е,“ до „е₄“ третични хидроксиксантини съгласно изобретението, с формули 1в до If, които съдържат евентуално водороден атом в позиция I, респективно 7, евентуално в присъствие на основни агенти или техни соли, взаимодействат с алкилиращи средства с формули III или IV, респективно IVa, при което се получават тризаместени съединения с формули 1с, респективно Id, при което в посочените по-горе формули заместителите R², R⁴, R⁵, R⁶ и п имат посочените значения.

Необходимите като изходни вещества 3алкилирани моно- или ди-оксоалкил-/УП1а/ -/Ш-халогеналкил/-/УШв/, -/АЛ-алкоксикарбонилалкил-/VIIIc/ и -алкенил-ксантини /Villa/ са познати или лесно могат да се получат например от 3-алкил-ксантини с формула II и сулфонилокси-кетони с формула Vila и VIIb, -ц;-халогенал£илсулфонати или 1-w-дихалогеналкани (сравни например Калчева и сътр. Journal fur prak. Chemie, 327 /1985/ p. 165-168/, -/и>-сулфонокси- или /CJ-халоген-карбоновокисели алкилови естери, респективно сулфонилокси- или халоген-алкени с формула XIII при реакционни условия, които са описани подробно за алкилиране на моно- и дизаместените ксантини със съединения с формули III и IV.

При металорганичните реакции на съдържащите функционални групи в радикалите R’ и R¹'¹ ксантини с формули Villa до VIIIc се работи по принцип по същия начин, както и при получаване на използваните като алкилиращо средство третични алкохоли с формула 111. Така редуктивното алкилиране на кетони с формула Villa и естери с формула VIIIc може да стане например с алкил-калиеви, натриеви, литиеви, магнезиеви, цинкови, кадмиеви, алуминиеви и калаени съединения. Могат да се използват сЪщо така препоръчаните напоследък алкил-титанови и циркониеви съединения /D. Seebach et al., Angew. Chem'. 95 /1983/. p.

12-26/. Предпочитат се обикновено алкиллитиеви и магнезиеви съединения /Гринярови реактиви/, тъй като алкилметалните съединения на натрия и калия водят до странични реакции поради своята висока 10 реактивоспособност, а съединенията на цинка и кадмия са относително инертни при реакцията.

Силно нуклеофилните съединения са много чувствителни към хидролиза и окисление. 15 Ето защо безопасната работа изисква манипулиране в безводна среда, евентуално в защитна атмосфера. Обичайни разтворители или диспергиращи агенти са предимно тези, които са подходящи и за получаване 20 на алкилметалните съединения. Като такива са удобни преди всичко етери с един или повече етерни кислородни атоми, като например диетилов, дибутилов или диизоамилов етер, 1,2-диметоксиетан, тетрахидрофу25 ран, диоксан, тетрахидропиран, фуран и анизол, както и алифатни или ароматни въглеводороди като петролев етер, циклохексан, бензен, толуен, ксилени, диетилбензени и тетрахидронафтален. С успех могат да се 30 използват обаче също и третични амини като триетиламин или биполярни апротни разтворители, като хексаметил-фосфорнокисел триамид, както и смеси от споменатите разтворители. При взаимодействието на ³⁰ карбонилови съединения с формула Villa и VIIIc с Гринярови реактиви с формула R⁴Mg-Hal може да се постъпи предимно така, че органометалното съединение да се разтвори предварително в етер и кетонът да се 4θ прибавя на капки, като разтвор в дихлорметан или 1,2-дихлоретан. Често се препоръчва добавката на магнезиев бромид, който благодарение на неговото участие в комплексноподобното циклично преходно състо45 яние може да повиши нуклеофилността на органометалното съединение.

Обединяването на кетона или естера и органометалното съединение става по правило при температури между -20С и 100С, 50 предимно между 0°С и 60С, или при стайна температура без външно охлаждане, при което алкилметалното съединение обикновено се използва в малък излишък. След това взаимодействието се прекратява, обикнове8 но чрез кратко загряване под обратен хладник, за което в редовния случай е достатъчен интервал от няколко минути до няколко часа. Разлагането на образувания алканолат се извършва обикновено с воден разтвор от амониев хлорид или разредена оцетна киселина.

За металиране на w-халогеналкилксантините с формула VIIIb са подходящи предимно метален магнезий и литий. За разлика от това второстепенна роля играе също възможният обмен на халогенния атом с литий с помощта на литиевоорганични реактиви като бутил-/1/-, бутил-/2/~, терц.бутил. или фенил-литий. Използват се предимно Гринярови реактиви, при чието получаване се работи в разтворителите, които са особено подходящи за взаимодействието на ксантините Villa и VIIIc с алкилметални съединения, като изброените етери, въглеводороди, третични амини или апротни разтворители при температури между 25^с и 125°С, предимно под 100С. Ако реакцията на металиране се провежда във въглеводороди, тогава често пъти е за предпочитане добавката на етер, като тетрахидрофуран, или третичен амин като триетиламин, в стехиометрично количество. Положителен ефект може да има и употребата на катализатори като бутанол, алуминиев хлорид, силициев тетрахлорид, тетрахлорметан и алуминиеви или магнезиеви алкохолати. При заместването на халогена с метал, впреки че хлоридите реагират обикновено по-бавно, отколкото съответните бромиди и йодиди, те осигуряват по правило по-добри добиви от органометалните съединения. За ускоряване на началото на реакцията се препоръчва често пъти добавка на малко магнезиев бромид, няколко кристалчета йод или капки бром, тетрахлорметан или метил-йодид при слабо загряване. Получените Гринярови реактиви обикновено не се изолират и взаимодействат непосредствено с кетоните с формула XI при реакционните условия, които са описани за редуктивното алкилиране на ксантините с формула Villa и VIIIc.

Присъединяването на хидроксилна група към С=С двойната връзка на алкенилксантините VIIId със структурния елемент с формула XIИ, при което хидроксилната група идва на мястото на no-бедния на водород въглероден атом съгласно правилото на Марковников при образуване на третични алко холи, се постига обикновено във воден разтвор или суспензия в присъствие на силни киселини като сярна, азотна или фосфорна киселина. Като катализатори могат да се използват също халогеноводородни и сулфонови киселини като трифлуорметил-сулфонова киселина, киселиннообменни смоли, бортрифлуоридни комплекси или оксалова киселина. Предпочита се обаче работа в среда от сярна киселина, при което по правило е достатъчна концентрация на киселината от 50 до 65% и температура от 0С до 10С. В отделни случаи могат да бъдат подходящи по-ниски или по-високи концентрации на киселини и/или реакционни температури. Във всички случаи трябва да се поддържа колкото е възможно по-ниска температура на взаимодействие, тъй като при температури над около 60С се забелязва смущаващо обратно дехидратиране с образуване на олефин.

Предимство предлага между другото добавянето на инертен спрямо киселините разтворител като 1,4-диоксан, бензен или толуен. При катализирането с киселини хидратиране могат да се образуват междинни естери, по-специално при прилагане на повисоки киселинни концентрации, затова се препоръчва да се работи в алкална среда или реакционната смес да се третира с много вода при кратковременно загряване, с цел да се хидролизират естерите след въздействието на киселините.

По-горе бяха описани подробно експерименталните условия за алтернативно превръщане на 1Н-, респективно 7Н-съединенията съгласно изобретението с формула 1в, респективно If в тризаместени ксантини с формули 1с, респективно Id чрез N-алкилиране със съединение III. респективно IV или IVa.

В съединенията, в които един от остатъците R¹ и R³ представлява дихидроксиалкилова група, тази дихидрокси-алкилова група може да се замени, респективно въведе съгласно обичайните методи, както са описани например в заявка 0575850.

В зависимост от дължината на веригата на алкиловия остатък R⁴ (най-малко С₂) и/или от структурата на заместителя R⁵ (например 2-хидроксипропил) третичните хидроксиалкилксантини могат да имат един или два асиметрични въглеродни атома и по този начин те могат да се намират в стереоизомерни форми. Ето защо изобретението се отнася както до чистите стереоизомерни съединения, така и до техни смеси.

Ксантиновите съединения съгласно изобретението с формула I се отличават с ценни фармакологични и благоприятни метаболитни свойства, например по отношение на многофункционалните микрозомални оксидази в черния дроб, благодарение на което те са подходящи по отличен начин за използване като активни вещества в лекарствени средства и по-специално такива, които дават възможност за ефективно профилактично и лечебно третиране на заболявания, обусловени от смущения в периферното и церебралното кръвообращение, като например запушване на периферните артерии. По този начин тези съединения представляват съществено обогатяване на набора от лекарства. Те могат да се приемат самостоятелно, например във вид на микрокапсули, в смеси помежду им или в комбинация с подходящи носители.

Предмет на изобретението са следователно също така лекарствените средства, които съдържат най-малко едно съединение с формула I като активно вещество.

Лекарствените средства съгласно изобретението се приемат, общо взето, орално или парентерално, но принципно възможна е и ректална употреба. Подходящи твърди или течни галенични форми на приготовление са например гранулати, прахове, таблетки, дражета, микрокапсули, капсули, свещички, сиропи, емулсии, суспейзии, аерозоли, капки или разтвори за инжекции във вид на ампули, както и препарати със забавено освобождаване на активното вещество, при чието приготовление могат да се използват обичайни спомагателни материали като носители, набухватели и свързващи средства, покриващи вещества, пластификатори, вкусови вещества, подслаждащи средства или разредители. Като най-често използвани спомагателни материали могат да се посочат например магнезиев карбонат, титанов диоксид, лактоза, манит и други захари, талк, млечен белтък, желатин, нишесте, витамини, целулоза и нейни производни, животински и растителни мазнини, полиетиленгликоли и разтворители, като например стерилна вода, алкохоли, глицерин и многовалентни алкохоли.

Фармацевтичните препарати се приготовляват и назначават предимно във вид на дозировъчни единици, при което всяка единица съдържа определена доза активно вещество, т. е. съединение с формула I. При твърдите дозировъчни единици като таблетки, капсули и свещички тази доза може да възлиза до 100 мг, но тя е предимно от 100 до 600 мг, докато при разтворите за инжекции във вид на ампули дозата възлиза до 300 мг, но предимно от 20 до 200 мг.

В зависимост от активността на съединенията с формула I върху човека, за третиране на възрастни пациенти се препоръчват дневни дози от 100 до 2000 мг активно вещество и предимно 300 до 900 мг при орално приемане; при интравенозна употреба се препоръчват дневни дози от 10 до 500 мг и предимно от 20 до 200 мг. При известни обстоятелства подходящи могат да бъдат обаче по-високи или по-ниски дневни дози. Приемането на дневната доза може да стане като еднократна дажба във вид на отделна дозировъчна единица или множество помалки дозировъчни единици, но също така чрез многократно приемане на разпределени дози.

При получаване на горепосочените галенични форми за приготовление на ксантиновите производни с формула I, могат да се използват накрая заедно с други подходящи активни вещества, като например антитромоботици, антихиперлипедимични средства, аналгетици, успокояващи средства, антидепресивни средства, антиангинозни средства, кардиотоници, антиаритмични средства, диуретици, средства против високо кръвно налягане, включително блокери на бета-рецепторите и калциевия канал, плазмоекспандери и други вазотерапевтични средства.

Структурата на описаните по-долу съединения беше доказана чрез елементен анализ, а така също инфрачервени спектри и Ή-ЯМР спектри. В таблица 1 са обобщени съединенията, получени съгласно следващите примери 1 до 14, 55 и 56, както и получените по аналогичен начин съединения 15 до 54 с формула I. По-долу под „етер“трябва да се разбира диетилов етер,а под израза „вакуум“ - такъв, получен с помощта на водоструйна помпа.

Пример 1. 7-/5-хидрокси-5-метилхексйл/ -3-метилксантин а/ 1-хлор-5-хидрокси-5-метилхексан ^снз

I

Cl—/СН / —С—СН

4 | 3

ОН а,/ от 1-хлор-5-хексанон: Към 44,9 г (0,6 мола) метилмагнезиев хлорид във вид на 20%-ов разтвор в тетрахидрофуран и 200 мл сух етер се прибавя на капки с разбъркване при 0С до 5С разтвор от 67,Зг (0,5 мола) 1хлор-5-хексанон в 50 мл безводен етер. След това сместа се разбърква първо един час при стайна температура и тогава още един час при кипене под обратен хладник, образуваният третичен алканолат се разлага чрез добавка на 50%-ов воден разтвор от амониев хлорид, етерната фаза се отделя, а водната фаза се разклаща с етер. Обединените етерни извлеци се промиват последователно с воден разтвор от натриев бисулфит и разтвор от натриев бикарбонат,след това с вода, извлекът се суши над натриев сулфат, филтрува се, изпарява се във вакуум и течният остатък се подлага на фракционна дестилация при намалено налягане.

Добив: 64,1 г (85,1 % от теоретичния); точка на кипене (20 милибара) 95-97С; показател на пречупване nD²⁵=l,4489; С_?Н_|5С1О (мол. тегло 150,65).

Съединението може да се получи по аналогичен начин от метилов или етилов естер на 5-хлорпентанова киселина с двойно молно количество метил-магнезиев хлорид (сравни пример 13а).

а₂/ от 1-бром-4-хлорбутан и ацетон: 24,Зг (1 грам-атом) магнезий се покриват със слой от безводен етер и се добавят 10 г 1бром-4-хлорбутан. Щом започне реакцията се капят още 161,5 г дихалогеналкан (общо 1 мол). разтворени в 200 мл сух етер, така че реакционната смес да кипи леко.

След приключване на взаимодействието с метала се добавят на капки 52,3 г (0,9 мола) ацетон, и сместа се смесва със същия обем сух етер. След двучасово разбъркване при стайна температура се добавят 100 г лед и наситен разтвор от амониев хлорид, етерният слой се отделя, а водната фаза се екстрахира неколкократно с етер. Обединените органични фази се промиват с малко вода, сушат се над натриев сулфат, етерът се дестилира във вакуум и течнят остатък се фракционира при намалено налягане.

Добив: 71,6 г (62,8% от теоретичния);

точка на кипене (17 милибара) 95С. в/ 7-/5-хидрокси-5-метилхексил/-3-метилксантин

СН,

I

г (0,5 мола) 3-метилксантин се разтварят на топло в 500 мл 1N натриева основа (0,5 мола). Разтворът се филтрува, дестилира се при намалено налягане и получаващата се натриева сол се суши във висок вакуум. След добавка на 1,5 л диметилформамид и 75,3 г (0,5 мола) 1-хлор-5-хидрокси-5-метилхексан сместа се нагрява при 100С в течение на шест часа, като се разбърква,филтрува се на топло, изпарява се при намалено налягане, получаващият се остатък се разтваря в 1,0 л 1N натриева основа, горещият разтвор се филтрува и след охлаждане до стайна температура се добавя на капки 6N солна киселина, докато се достигне рН 9. Утайката се отфилтрува с изсмукване, промива се до неутрална реакция и се суши във вакуум.

Добив: 100,5 г(71,7% от теоретичния): точка на топене 228-230С; Ο,,Η,,,ΝΌ, (мол.

211 4 J тегло 280,3).

Анализ: изчислени: С 55.70% Н 7,19% N 19,99% намерени: С 55.60% Н7,31% N19,92%

Пример 2. 1.7-бис-(5-хидрокси-5-метилхексил)-3-метилксантин

СН,

I

Смес от 14 г (0,05 мола) 7-/5-хидрокси5-метилхексил/-3-метилксантин (пример 1в),

8,2 г (0,054 мола) 1-хлор-5-хидрокси -5метилхексан (пример 1а) и 7,5 г (0,04 мола) калиев карбонат в 300 мл диметилформамид се разбъркват при 110°С в течение на 18 часа, след това се филтрува на топло и филтратът се концентрира при намалено налягане. Остатъкът се разтваря в хлороформ, промива се първо с разредена натриева основа и тогава с вода до неутрална реакция, суши се върху натриев сулфат и разтворителят се дестилира във вакуум, за да се отстрани.

Суровият продукт може успешно да се получи аналитично чист чрез филтруване през колона със силикагел в смес от разтворители хлороформ и метанол (10:1) и следващо разбъркване в диизопропилов етер.

Добив: 14,9 г (75,5% от теоретичния); точка на топене 93-95С; Ο,,,Η,.Ν.Ο. (мол. 20 54 4 4 тегло 394,5)

Анализ: изчислени: С 60,89% Н 8,69% N 14,20% намерени: С 60,89% Н 8,98% N 14,17%

До това съединение може да се достигне между другото и чрез едностепенно диалкилиране на 3-метилксантин с двойно моларно количество 1 -хлор-5-хидрокси-5-метилхексан или чрез взаимодействие на 1,7-бис-/5-оксохексил/-3-метилксантин с два еквивалента метилмагнезиев хлорид или бромид в безводен тетрахидрофуран.

Пример 3. 7-/5-хидрокси-5-метилхексил/ -З-метил-1-пропилксантин си.

г (0,14 мола) 7-/5-хидрокси-5-метилхексил/-3-метилксантин (пример 1в) се загряват при разбъркване в течение на 8 часа при 130С заедно с 18,5 г (0,15 мола) Iбром-пропан и 20,7 г (0,15 мола) калиев карбонат в 300 мл диметилформамид. След охлаждане и изпаряване при намалено налягане остатъкът се смесва с разредена натриева основа и се екстрахира напълно с хлороформ. След промиване с вода до неутрална реакция, сушене върху натриев сулфат и изпаряване при намалено налягане, органичната фаза дава масловиден суров продукт, който лесно се пречиства чрез филтруване през колона със силикагел в смес от разтворители хлороформ и метанол (25:1) и разбъркване в диизопропилов етер.

Добив: 36,5 г (80,9% от теоретичния); точка на топене 59-60С; СН N Ω (мол.

26 4 3 тегло 322,4).

Анализ:

изчислени: С 59.61% Н 8,13% N 17,38% намерени: С 59,43% Н8,01% N17,29%

До същото съединение водят както алкилирането на З-метил-1-пропилксантин с 1хлор-5-хидрокси-5-метилхексан аналогично на следващия пример 4, така и синтезата по Гриняр с 3-метил-7-/5-оксохексил/-1-пропилксантин и метил-магнезиев бромид или хлорид в безводен тетрахидрофуран.

Пример 4. 7-/5-хидрокси-5-метилхексил/ -1,3-диметилксантин

I сн₃

21,8 г (0,1 мола) 1,3-диметилксантин като калиева сол (получен аналогично на пример 1в от 1,3-диметилксантин и еквимоларно количество хидроксид във вода) се разбърква при 120С в течение на 18 часа с 16,6г (0,11 мола) 1-хлор-5-хидрокси-5-метилхексан от пример 1а в 500 мл диметилформамид. Сместа се оставя да се охлади, изпарява се във вакуум, прибавя се 4N натриева основа и продуктът се екстрахира с хлороформ. Извлекът се промива с вода до неутрална реакция и се суши, след което се изпарява във вакуум и остатъкът се прекристализира из изопропанол/етер.

Добив: 20,7 г (70,3% от теоретичния); точка на топене 106-107С; Ο,,Η,,Ν.Ο, (мол. тегло 294,36)

Анализ:

изчислени: С 57.13% Н 7,53% N 19.03% намерени: С 57.39% Н 7,67% N 19,28%

Алтернативно съединението може да се получи между другото от 7-/5-хидрокси-5метилхексил/-3-метилксантин (пример 1в) и йодметан аналогично на пример 3, от 1,3диметил-7-/5-оксохексил/-ксантин и метилмагнезиев хлорид или бромид в безводен етер, аналогично на пример 9, и от Г,3диметил-7-/5-метил-4-хексенил/-ксантин чрез катализирано с киселина хидратиране, аналогично на пример 14.

Пример 5. 7-етокси-1-/5-хидрокси-6-метилхексил/-3-метил-ксантин а/ 7-етоксиметил-З-метилксантин

сн₃ aJ с етоксиметилхлорид: 83 г (0,5 мола)

3-метил-ксантин се разтварят на топло в разтвор от 20 г (0,5 мола) натриева основа в 400 мл вода. След филтруване разтворът се изпарява във вакуум, дестилира се многократно с метанол и натриевата сол се суши във вакуум.

Сухата сол се суспендира в 1,3 диметилформамид, смесва се при разбъркване с 47,3 г (0,5 мола) етоксиметил-хлорид и се бърка при 110С в течение на 18 часа. След това сместа се филтрува на топло, изпарява се във вакуум, остатъкът се разтваря в 500 мл 2Ν натриева основа и се разклаща с хлороформ за отстраняване на образуващия се като страничен продукт 1,7-диалкилиран 3метилксантин. Алкалният воден разтвор се довежда до pH 9 чрез добавка на 2Ν солна киселина, кристалите се отфилтруват с изсмукване, промиват се с вода, докато се освободят от хлорни йони и после с метанол, след което се сушат във вакуум.

•ζ

Добив: 77,6 г (69,2% от теоретичния); точка на топене 263-264⁽'С; C,H₁₂N₄O₃ (мол. тегло 224,2).

а₂/ с етоксиметил-4-толуенсулфонат (като се излезе от 4-толуенсулфонил хлорид и натриев ацетат): 104,9 г (0,55 мола) 4-толуенсулфонилхлорид се разтварят в 100 мл диметилформамид и при разбъркване и охлаждане с лед се внасят 45,1 г (0,55 мола) безводен натриев ацетат.

Сместа се разбърква допълнително един час при стайна температура, след което се прибавят на капки 78,1 г (0,75 мола) формалдехид-диетилацетал. Бъркането продължава още един час при стайна температура 5 и се добавят 83 г (0,5 мола) 3-метилксантин.

Тогава реакционната смес се загрява за два часа при 90°С с добавка на основен кондензационен агент, охлажда се, утаеният продукт се отфилтрува на студено с изсмуква10 не, промива се с малко студен диметилформамид, промива се с вода до отстраняване на хлорни йони, изплаква се допълнително с метанол и се прекристализира из диметилформамид.

Добив: 98,1 г (87,5% от теоретичния); точка на топене 265°С;

а₃/ с етоксиметил-4-толуенсулфонат (като се излезе от 4-толуенсулфонова киселина и ацетанхидрид): При разбъркване и охлаж20 дане 226 г (1,2 мола) 4-толуенсулфонова киселина монохидрат се разтварят в 450 г (4,4 мола) оцетнокисел анхидрид и сместа се загрява за 30 минути при 70С. Образуваната оцетна киселина и излишният ацетан25 хидрид се дестилират при намалено налягане, сместа се разрежда със 100 мл толуен и полученият разтвор се разбърква с охлаждане в 450 мл диметилформамид по такъв начин, че вътрешната температура да не се 30 повиши над 20С. Добавят се на капки 230 г (2,2 мола) формалдехид-диетилацетал и след едночасово разбъркване при 20С се прибавят 166,1 г (1 мол) 3-метилксантин. Сместа се загрява и се бърка в течение на един час при 100С, охлажда се, утаеният продукт се филтрува с изсмукване, промива се последователно с по 250 мл диметилформамид. вода и метанол и накрая се прекристализира из диметилформамид.

Добив: 201 г (89,7% от теоретичния); точка на топене 264-265С;

в/ 7-етоксиметил-1 -/5-хидрокси-5-метилхексил/-3-метил-ксантин

11,2 г (0,05 мола) 7-етоксиметил-З-метилксантин в 300 мл диметилформамид се смесват със 7,5 г (0,054 мола) калиев карбонат и 8,2 г (0,054 мола) 1-хлор-5-хидрокси5-метилхексан (пример 1а) и се загряват при 110С с разбъркване в течение на пет часа. Сместа се филтрува на топло с изсмукване, изпарява се във вакуум, остатъкът се разтваря в хлороформ, промива се с 1N натриева основа и след това до неутрална реакция с вода, суши се върху натриев сулфат, разтворителят се дестилира при намалено налягане и остатъкът се прекристализира из диизопропилов етер с добавка на етилацетат и петролев етер.

Добив: 14,1 г (83,3% от теоретичния); точка на топене 102-103С; C..H,.N.O. (мол. тегло 338,4)

Анализ: изчислени: С 56,79% Н 7,74% N 16,56% намерени: С 56,76% Н 7,82% N 16,59%

Съединението беше получено също така, например чрез синтез по Гриняр от 7-етоксиметил-3-метил-1-/5-оксихексил/-ксантин с метилмагнезиев хлорид в безводен етер, аналогично на пример 9.

Пример 6. 1-/5-хидрокси-5-метилхексил/ -3-метилксантин а/ чрез каталитична хидрогенолиза от 7бензил-1-/5-хидрокси-5-метилхексил/-3-метилксантин:

7-бензил-З-метилксантин

сн,— о 1 N
ΗΝι^ί 7)
>---N
O N
сн3
Към суспензия от	83 г (0,5 мола) 3-

метилксантин в 500 мл метанол се добавят 20 г (0,5 мола) натриева основа, разтворени в 200 мл вода, и сместа се разбърква един час при 70С, прибавят се при същата температура на капки 85,5 г бензилбромид и реакционната смес се държи за пет часа при температура между 70^с и 80С. Тогава тя се охлажда, филтрува се на студено с изсмукване, продуктът върху филтъра се промива с вода, разтваря се на горещо в 100 мл 1N натриева основа, филтрува се и рН се довежда бавно до 9,5 чрез добавка на 4N солна киселина. Кристалите се филтруват от все още горещия разтвор, промиват се с вода за освобождаване от хлорни йони и се сушат във вакуум.

Добив: 81,7 г (63,8% от теоретичния); точка на топене 262-264С: С, Η N О (мол. тегло 256,2)

7-бензил-1-/5-хидрокси-5-метилхексил/ -3-метилксантин

’Сместа от 20,5 г (0,08 мола) 7-бензил-Зметилксантин, 12,4 г (0,09 мола) калиев карбонат и 13,6 г (0,09 мола) третичен алкохол от пример 1а в 300 мл диметилформамид се загряват с разбъркване при 120С в течение на осем часа, след това тя се филтрува на топло и се изпарява при намалено налягане. Остатъкът се разтваря в хлороформ, промива се първо с 1Ν натриева основа, след това с вода, суши се, разтворителят се изпарява във вакуум и твърдият остатък се прекристализира из етилацетат с добавка на петролев етер.

Добив: 23,8 г (80,3% от теоретичния): точка на топене 109-111С; С,„Н,,Ν,Ο, (мол. тегло 370,5)

Анализ: изчислени: С 64,84% Н 7,07% N 15,12% намерени: С 65,00% Н 7,21% N 15,24%

Съединението може да се получи и като 7-бензил-З-метилксантин взаимодейства първо с 1-хлор-5-хексанон при описаните погоре условия на реакцията, при което се получава 7-бензил-З-метил-1 -/5-оксохексил/ -ксантин (добив 90.4% от теоретичния), точка на топене 82-84С) и след това страничната верига на оксахексила се мети.тира редуктивно в безводен етер аналогично на пример 9 (добив 60,2% от теоретичния; точка на топене 108-110С).

1-/5-хидрокси-5-метилхексил/-3-метилксантин

Н

СН

14,18 г (0,04 мола) от горепосочения 7бензилксантин в 200 мл ледена оцетна киселина се хидрират при разклащане над 1,5 г паладий (5%) върху активен въглен при температура 60С и налягане 3,5 бара в течение на 24 часа. След охлаждане продуктът се покрива с азот, катализаторът се филтрува, филтратът се изпарява при намалено налягане и твърдият остатък се прекристализира из етилацетат.

' Добив: 95,6 г (85,6% от теоретичния); точка на топене 192-193С; C,,H,,N О, (мол. тегло 280,3).

Анализ:

изчислени: С 55,70% Н 7,19% N 19,19% намерени: С 55,63% Н 7,30% N 20,00% в/ чрез хидролитично деалкоксиметилиране от 7-етоксимветил-1-/5-хидрокси-5-метилхексил/-3-метилксантин от пример 56:

13,5 г (0,04 мола) от ксантиновото съединение от пример 5в се загрява до 70С с разбъркване в смес от 300 мл 1N солна киселина и 30 мл ледена оцетна киселина в течение на 2,5 часа, продуктът се неутрализира след охлаждане с 4N натриева основа и се екстрахира с хлороформ. Хлороформеният извлек се суши, изпарява се до сухо във вакуум и остатъкът, след филтруване през колона със силикагел в хлороформ /метанол (10:1), се прекристализира из етилацетат.

Добив: 7,7 г (68,7% от теоретичния); точка на топене 191-192^(,С;

7Н-съединението се получава с добив 75% при подобно хидролитично отцепване на пропоксиметиловия радикал от 1-/5-хидрокси-5-метилхексил/-3-метил-7-пропоксиметилксантин (пример 34).

Пример 7. 1-/5-хидрокси-5-метилхексил/ -3-метил-7-/оксопропил/-ксантин а/ 3-метил-7-/2-оксопропил/-ксантин

166 г (1 мол) 3-метилксантин и 110 г (1,3 мола) натриев бикарбонат се суспендират в 500 мл диметилформамид, загряват се до 100С при разбъркване и се смесват на капки със 111 г (1,2 мола) хлорацетат в течение на два часа. След това сместа се разбърква още два часа при 100С, охлажда се и образуваната утайка се отфилтрува с изсмукване и се промива петкратно с по 50 мл диметилформамид. Продуктът се суспендира в 1N натриева основа с температура 60“С и се добавя разредена солна киселина до pH 9, след което той се филтрува на топло с изсмукване, промива се с вода за освобождаване от хлорни йони, изплаква се с метанол и се суши в сушилен шкаф при 80С.

Добив: 190 г (85,5% от теоретичния); точка на топене 30С; C_QH_|0N₄O₃ (мол. тегло 222,2)

Добивите са значително по-ниски (не повече от 70%), ако като основен кондензационен агент се използва натриев или калиев карбонат или ако се използва натриева или калиева сол на 3-метилксантин.

в/ 1-/5-хидрокси-5-метилхексил/-3-метил-7-/2-оксопропил/-ксантин

сн₃

При описаните в пример 2 условия взаимодействат 22,2 г (0,1 мола) ксантин от етап „а“ с 16,6 г (0,11 мола) 1-хлор-5хидрокси-5-метилхексан (пример 1а) и 15,2 г (0,11 мола) калиев карбонат в 500 мл диметилформамид. Реакционният продукт се пречиства чрез колонна хроматография и накрая се прекристализира при точката на кипене и диизопропилов етер с добавка на етилацетат.

Добив: 26,7 г (79,4% от теоретичния); точка на топене 78-8ОС; ϋ,Ή,,Ν,Ο, (мол. тегло 336,4)

Анализ: изчислени: С 57,13% Н 7,19% N 16,66% намерени: С 56,85% Н 7,28% N16,41%

Пример 8. 1-/5-хидрокси-5-метилхексил/ -7-/2-хидроксипропил/-3-метилксантин

ОН

Към суспензия от 16,8 г (0,05 мола) 1-/ 5-хидрокси-5-метилхексил/-3-метил-7-/2-оксопропил/-ксантин (пример 7в) в 200 мл метанол се добавят при разбъркване и при стайна температура 0,95 г (0,025 мола) нат- 5 риев карбонат. След едночасово разбъркване се образува бистър разтвор. Излишният хидрид се разлага чрез добавка на 1 мл ледена оцетна киселина, разтворът се изпарява при намалено налягане, остатъкът се 10 суспендира в хлороформ, промива се последователно с разредена натриева основа и вода, суши се върху натриев сулфат и се изпарява до сухо във вакуум. Твърдият суров продукт се прекристализира из етилаце- 15 тат.

Добив: 15,3 г (90,4% от теоретичния); точка на топене 119-120С; C..H,.N.O, (мол. тегло 338,4)

Анализ: 20 изчислени: С 56,79% Н 7,74% N 16,56% намерени: С 56,52% Н 7,86% N 16,47%

Съединението може да се получи също така, като се излезе от 3-метилксантин в стадийна реакция, като първо с 1-хлор-2- 25 пропанол в позиция 7 се въведе групата 2хидроксипропил (точка на топене 278-280С; добив 69,6% от теоретичния и след това се извърши алкилиране в позиция 1 с 1-хлор5-хидрокси-5-метилхексан (пример 1а) (до- 30 бив 67,5% от теоретичния).

Пример 9. 1-/5-хидрокси-5-метилхексил/ -З-метил-7-пропилксантин

Към суспензия от 61,3 г (0,2 мола) 3метил-1 -/5-оксахексил/-7-пропилксантин в 2 л безводен етер се добавят при силно 45 разклащане и при стайна температура 22,4 г (0,3 мола) метилмагнезиев хлорид във вид на 20%-ов разтвор в тетрахидрофуран, като добавянето става на капки и вътрешната температура се повишава до около 30С. 50 След това сместа се загрява за два часа при разбъркване под обратен хладник, прибавя се наситен воден разтвор от амониев хлорид за разлагане на образувания алканолат, ор ганичната фаза се отделя и се промива двукратно с по 500 мл вода. Обединените водни фази се екстрахират още веднъж напълно с дихлорметан. Дихлорметановият извлек се обединява с етерната фаза, суши се върху натриев сулфат, филтрува се и се изпарява при намалено налягане, при което се получава 59,0 г продукт (91,5% от теоретичния), които се пречистват чрез прекристализация из диизопропилов етер.

Добив: 49,8 г (77,2% от теоретичния); точка на топене 81-82”С; C_1SH,.N,O, (мол.

1б 26 4 3 тегло 322,4)

Анализ: изчислени: С 59,61% Н 8,13% N 17,38% намерени: С 59,72% Н 8,09% N 17,44%

Протичането на реакцията е по-благоприятно, ако се вземе Гриняров разтвор, който се разрежда с 200 мл безводен етер, след което се прибавя с разбъркване при 1015°С 3-метил-1-/5-оксохексил/-7-пропилксантин, разтворен в 300 мл сух дихлорметан, и накрая сместа се разбърква за един час при стайна температура, при което кетонът взаимодейства напълно. Прибавя се водният разтвор от амониев хлорид, органичният разтворител се дестилира при намалено налягане и третичният алкохол се екстрахира с хлороформ. Добивът от чист продукт възлиза на 92,1% от теоретичния.

До същото съединение може да се достигне също чрез алкилиране на съединението съгласно пример 6 с 1-бромпропан или 1хлорпропан аналогично на пример 3, чрез взаимодействие на З-метил-7-пропилксантин с третичен алкохол съгласно пример 1а, аналогично на пример 2 или чрез киселинно катализирано хидратизиране на З-метил-1/5-метил-4-хексенил/-7-пропилксантин, аналогично на пример 14, по-долу.

Пример 10. 1-/5-хидрокси-5-метилхептил/-3,7-ди метил ксантин

t

Приготвя се 40%-ов разтвор в етер от 20,0 г (0,15 мола) етилмагнезиев бромид и към него се добавят на капки при разбъркване и стайна температура 27,8 г (0,1 мола)

3,7-диметил-1-/5-оксохексил/-ксантин в 1 л сух етер. Образува се обемиста утайка. Сместа се загрява и се разбърква за един час при леко кипене под обратен хладник.

След това се работи по начина, описан в горния пример 9, и се получават 25 г масловиден продукт (81,1% от теоретичния), който постепенно кристализира и се пречиства чрез разтваряне при точката на кипене в диизопропилов етер с добавка на малко етилацетат.

Добив: 22,9 г (74,3% от теоретичния); точка на топене 83-84С; ('..Η,,Ν,Ο, (мол.

24 4 3 тегло 308,4)

Анализ: изчислени: С 58,42% Н 7,84% N 18,17% намерени: С 58,38% Н 8,02% N18,21%

Пример 11. 1-/5-хидрокси-5-метилхексил/-7-/2-хидрокси-2-метил-пропил/-3-метилксантин а/ З-метил-1-/5-оксохексил/-7-/2-оксопропил/-ксантин

О

II сн —с—сн,

Ο I ^{2 3}

II м

сн₃

22,2 г (0,1 мола) 3-метил-7;/2-оксопропил/-ксантин от пример 7А се разбърква заедно с 14,8 г (0,1 мола) 1-хлор-5-хексанон и 15,2 г (0,11 мола) калиев карбонат в 500 мл диметилформамид при 110С за 1,5 часа. След това сместа се оставя да се охлади бавно при непрекъснато разбъркване, филтрува се и солта върху филтъра се промива грижливо с диметилформамид, разтворът се изпарява с намалено налягане, остатъкът се разтваря в 200 мл метанол, прибавят се 50 мл вода и 2 мл концентрирана сярна киселина и сместа се кипи под обратен хладник до един час. След отстраняване на метанола във вакуум сместа се алкализира с 33%-ова натриева основа и се екстрахира грижливо с хлороформ.

Обединените хлороформени извлеци се промиват до неутрална реакция с малко вода, сушат се върху натриев сулфат и разтворителят се дестилира във вакуум, при което се получават 25,8 г суров продукт (80,5% от теоретичния), който се прекристализира при точката на кипене из етанол с добавка на петролев етер.

Добив: 23,1 г (72,1% от теоретичния); точка на топене 111-113С; C.HNO (мол. тегло 320,3)

Анализ:

изчислени: С 56,24% Н 6,29% N 17,49% намерени: С 56,31% Н 6,35% N17,21% в/ 1-/5-хидрокси-5-метилхексил/-7-/2хидрокси-2-метил-пропил/-З-метилксантин

ОН

I

сн₃

32,0 г (0,1 мола) ди-оксоалкилиран ксантин от етап „а“ в 100 мл безводен метиленхлорид се прибавят бавно към 22,4 г (0,3 мола) метилмагнезиев хлорид във вид на предлаган на пазара 20%-ов разтвор в тетрахидрофуран, което става без достъп на влага и при енергично разбъркване при стайна температура. След приключване на добавянето реакционната смес се нагрява и се държи за два часа при температура на кипене под обратен хладник преди да се обработи съгласно пример 9; суровият продукт се прекристализира от етилацетат.

Добив: 25,8 г (73,2% от теоретичния); точка на топене 121-123С; C,,H,_SN О (мол. тегло 352,4)

Анализ:

изчислени: С 57,93% Н8,01% N15.90% намерени: С 57,70% Н 7,93% N 15,83%

Съединението може да се получи също чрез двустадиен синтез от 3-метилксантин, който първо взаимодейства с 1-хлор-2-хидрокси-2-метилпропан до 7-/2-хидрокси-2-метилпропил/-3-метилксантин (точка на топене 268-269С; добив 51% от теоретичния) и след това се алкилира в позиция 1 до крайния продукт, аналогично на пример 5в с 1хлор-5-хидрокси-5-метилхексан от пример 1а (добив: 79,5% от теоретичния).

Пример 12. 1-/4-хидрокси-4-метилпентил/-3-метил-7-пропил-ксантин а/ 1-хлор-4-хидрокси-4-метилпентан

Взаимодействат и се преработват както в пример 1а 44,9 г (0,6 мола) метилмагнезиев хлорид, разтворени в тетрахидрофуран при концентрация 20%, и 60,3 г (0,5 мола) 1хлор-4-пентанон в безводен етер.

Добив: 42,7 г (62,5% от теоретичния); точка на кипене (17 милибара)77-78С; С₆Н₁₃С_1(| (мол. тегло 136,6) в/ 1-/4-хидрокси-4-метилпентил/-З-метил- 7-пропилксантин

Към суспензия от 20,8 г (0,1 мола) 3метил-7-пропил-ксантин в 250 мл метанол се прибавя разтвор от 5,6 г (0.1 мола) калиев хидроксид в 100 мл метанол. При загряване се получава бистър разтвор, който се изпарява до сухо при намалено налягане. Получената калиева сол на ксантиновото съединение се суши щателно във вакуум и се смесва с 500 мл диметилформамид и 15,0 г (0,11 мола) третичен алкохол от стадий „а“. Сместа се разбърква 18 часа при 80С. Преработката на реакционната смес става аналогично на пример 5в, при което се получават 25,1 г суров продукт (81,4% от теоретичния), които могат да се пречистят чрез прекристализация из диизопропилов етер при добавка на малко етилацетат при температурата на кипене.

Добив: 19,2 г (62,3% от Теоретичния); точка на топене 96-98С; C.H.NO, (мол. тегло 308,4).

Анализ: изчислени: С 58,42% Н 7,84% N 18,17% намерени: С 58,49% Н 7.82% N 18,19%

Други еквивалентни начини за получаване на тези съединения са метиловото разклоняване в оксоалкиловата странична верига на З-метил-1-/4-оксопентил/-7-пропилксантин с метил-литий или метил-магнезиев халогенид аналогично на пример 9, алкилиране на 1-/4-хидрокси-4-метилпентил/-3-метилксантин с 1-бромпропан или 1-хлорпропан в позиция 7 аналогично на пример 3 и киселинно катализираното присъединяване на хидроксилна група към олефиновата двойна връзка на З-метил-1-/4-метил-3-пентил/ -7-пропилксантин съгласно пример 14 подолу.

Пример 13. З-етил-1-/6-хидрокси-6-метилхептил/-7-метилксантин а/ 1-бром-6-хидрокси-6-метилхептан

Приготовляват се 89,8 г (1.2 мола) метилмагнезиев хлорид във вид на 20%-ов разтвор в тетрахидрофуран заедно с 500 мл безводен етер и при разбъркване към сместа се добавя на капки при 0С до 5С разтвор от

102,3 г (0,46 мола) етилов естер на бромхексановата киселина в 100 мл сух етер. След това сместа се разбърква за 30 минути при стайна температура и два часа с кипене под обратен хладник, излива се върху лед и се прибавя 50%-ов воден разтвор от амониев хлорид до пълно разтваряне на образувана утайка. Екстрахира се многократно с етер, етерните извлеци се промиват последователно с воден разтвор от натриев бисулфит и натриев бикарбонат, както и с вода, сушат се върху натриев сулфат, филтруват се и разтоврителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се подлага на фракционна дестилация.

Добив: 80,2 г (83,4% от теоретичния); точка на кипене (2 милибара) 77-79С; С,Н,.,ОВг (мол. тегло 209,1) в/ З-етил-1 -/6-хидрокси-6-метилхептил/ -7-метилксантин

Към 23,2 г (0,1 мола) З-етил-7-метилксантин-калиева сол (получен аналогично на пример 12в) се прибавят 500 мл диметилформамид и 23.0 г (0,11 мола) третичен бром-алкохол от етан „а“, след което сместа се кипи при 120С с разбъркване в течение на 8 часа. След това се работи съгласно пример 5в, при което се получава масловиден продукт, който след продължително престояване се прекристализира и отново се разтваря и утаява из дизопропилов етер.

Добив: 23,7 г (73,5% от теоретичния); точка на топене 86-87С; С„Н N0. (мол.

26 4 3 тегло 322,4).

Анализ: ¹ изчислени: С 59.61% Н 8,13% N 17,38% намерени: С 59,68% Н 8,16% N 17,54%

До същото съединение може да се до18 стигне чрез взаимодействие на З-етил-7метил-1-/6-оксахептил/-ксантин с метилмагнезиев хлорид или бромид аналогично на пример 9, метилиране на З-етил-1-/6-хидрокси-6-метилхептил/-ксантин с метилбромид, метил-йодид, метилсулфонат или диметилсулфат съгласно пример 3 и присъединяване на хидроксилна група към олефиновата двойна връзка на 3-етил-7-метил-1-/6метил-5-хептенил/-ксантин в съответствие със следващия пример 14.

Пример 14. 1-/5-хидрокси-5-метилхексил/-3,7-диметилксантин а/ 3,7-диметил-1-/5-метил-4-хексенил/ксантин

9,0 г (0,05 мола) 3,7-диметилксантин, 8,0 г (0,06 мола) калиев карбонат се разбърква в течение на 22 часа при 110С в 200 мл диметилформамид.

След отстраняване на разтворителя във вакуум се прибавят 100 мл 1N натриева основа и сместа се екстрахира щателно с дихлорметан. Извлекът се разклаща повторно с разредена натриева основд, промива се до неутрална реакция с вода, суши се, изпарява се при намалено налягане и остатъкът се прекристализира из диизопропилов естер.

Добив: 10,1 г (73,1% от теоретичния); точка на топене 73-75С; C₁₄H₂₀N₄O₂ (мол. тегло 276,3)

Анализ: изчислени: С 60,85% Н 7,30% N 20,27% намерени: С 60,60% Н 7,24% N 20,32% в/ 1-/5-хидрокси-5-метилхексил/-3,7-диметилксантин

Разтвор от 9,5 г (0,034) ксантин от етап „а“ в 50 мл диоксан и 50 мл 50%-ова сярна киселина се разбъркват 24 часа при 10С. При охлаждане след това pH се довежда до алкална реакция с 2N натриева основа и 5 продуктът се екстрахира грижливо с дихлорметан. Извлекът се промива последователно с 1N натриева основа и вода, суши се и се изпарява при намалено налягане. Остатъкът може да се прекристализира от смес от ди10 изопропилов етер и изопропанол.

Добив: 7,8 г (77,9% от теоретичния); точка на топене 120-121С; C..H„N,O, (мол. тегло 294,4)

Анализ:

изчислени: С 57.13% Н 7,53% N 19,03% намерени: С 57,21% Н 7,74% N18,78% Алтернативно същото съединение може да се получи между другото от 3,7-диметилксантин и 1-хлор-5-хидрокси-5-метилхексан 20 аналогично на пример 2 или 4, от 3,7-диметил-1-/5-оксохексил/-ксантин и метил-магнезиев хлорид или бромид, аналогично на пример 9, и от съединението съгласно пример 6 и средство за метилиране аналогично 25 на пример 3.

Пример 55. 7-/3,4-дихидроксибутил/-1/5-хидрокси-5-метил-хексил/-3-метилксантин а/ 7-/3-бутенил/-3-метилксантин

сн₂—сн=сн₂ г (0,25 мола) 3-метилксантинова мо40 нонатриева сол (получена както е описано в пример 1в) и 34.8 г (0,25 мола) 97%-ов 1бром-3-бутен в 750 мл диметилформамид се разбърква при 110С в течение на 8 часа. След това чрез филтруване на още горещата реакционна смес се отстранява утаеният натриев бромид, филтратът се изпарява във вакуум, твърдият остатък се разтваря в 250 мл 2N натриева основа, сместа се загрява до около 65°С и се прибавя с разбъркване 2N солна киселина до pH 9. След охлаждане образуваният твърд продукт се филтрува с изсмукване и след промиване с метанол се суши във вакуум.

Добив: 32 г (68,1% от теоретичния);

точка на топене 242-245С; υ.,.Η.,Ν.Ο, (мол.

12 4 2 тегло 220,2) в/ 7-/3-бутенил/-1-/5-хидрокси-5-метилхексил/-3-метилксантин

Взаимодействат и се обработват при описаните в пример 2 условия 22 г (0,1 мола) ксантин от етап „а“ и 16,6 г (0,11 мола) 1хлор-5-хидрокси-5-метилхексан (пример 1а) и 15,2 г (0,11 мола) калиев карбонат в 500 мл диметилформамид. Реакционният продукт се получава чист без предварителна колонна хроматография чрез еднократно прекристализиране из етилацетат с добавка на петролев етер.

Добив: 25,7 г (76,9% от теоретичния);

точка на топене 105-107С; C.,H,.N,O, (мол.

20 4 3 тегло 334,4) с/ 7-/3,4-епоксибутил/-1-/5-хидрокси-5метилхексил/-3-метил-ксантин

В разтвор от 22 г (0,066 мола) ксантин от етап „в“ в 250 мл хлороформ се внасят 15,8 г (0,078 мола) 85%-ова 3-хлорпербензоена киселина, което става в атмосфера от азот и разбъркване при стайна температура в течение на около 15 минути. След 48часово разбъркване при стайна,, температура продуктът се промива последователно с 10%ов разтвор от натриев дитионит, 10%-ов разтвор от натриев бикарбонат и вода, суши се и се изпарява във вакуум, при което 30 епоксидът се получава в почти количествен добив като масловиден продукт (C_|7H₂₆N₄O₄; мол. тегло 350,4), който се използва непосредствено в следващия етап „с!“на реакцията.

а с ^J d/ 7-/3,4-дихидроксибутил/-1-/5-хидрокси-5-метилхексил/-3-метилксантин

Разтвор от 23 г (0,065 мола) от съединението съгласно етап „с“ в смес от 120 мл тетрахидрофуран и 80 мл вода се смесва с разбъркване при стайна температура с 0,4 мл перхлорна киселина (70%-ова). След петчасово разбъркване при стайна температура сместа се неутрализира с наситен разтвор от натриев бикарбонат, реакционната смес се изпарява във вакуум, остатъкът се суспен дира в хлороформ и продуктът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел със смес от хлороформ и метанол (обемно съотношение 10:1), като подвижна фаза. 50 Добив: 19,4 г (81% от теоретичния);

точка на топене 116-118С; C_|7H₂₈N₄O_S (мол. тегло 368,4).

Анализ:

изчислени: С 55,42% Н 7,66% N 15,21% намерени: С 55,13% Н 7,84% N 14,98% Пример 56. 7-/2,3-дихидроксипропил/1-/5-хидрокси-5-метил/-3-метилксантин а/ 7-/2,3-дихидроксипропил/-3-метилксантин

г (0,5 мола)3-метилксантин се раз тваря в 1250 мл диметилформамид и се смесват с разбъркване при стайна температура с 12 г (0,5 мола) натриев хлорид.

Сместа се разбърква още 30 минути, тогава 5 се капят 55,3 (0,5 мола) 1-хлор-2,3-пропандиол в 100 мл диметилформамид и сместа се загрява 18 часа с разбъркване при 110С. Обработката става както е описано в пример 55а.

Добив: 66,6 г (55,5% от теоретичния): точка на топене ЗО2-ЗО4С; C_qH_|2N₄O₄ (мол. тегло 240,2).

в/ 7-/2,3-дихидроксипропил/-1-/5-хидрокси-5-метилхексил/-3-метилксантин

Смес от 18 г (0,075 мола) ксантиново съединение от етап „а“, 12,5 г (0,083 мола) 1-хлор-5-хидрокси-5-метилхексан (пример 1а) и 11,5 г (0,083 мола) калиев карбонат в 500 мл диметилформамид се разбърква 18 часа при 110С, след това се филтрува на топло и се изпарява във вакуум. Масловидният суров продукт, който постепенно кристализира може да се пречисти най-добре чрез филтруване през колона със силикагел в смес от разтворители хлороформ и метанол (10:1) и следваща прекристализация из 25 етилацетат с добавка на петролев етер при точката на кипене.

Добив: 15,2 г (57,2% от теоретичния); точка на топене 354,4)

Анализ:

изчислени: С 54,22% Н 7,39% N 15,81% намерени: С 53,87% Н 7,47% N15,71%

Таблица 1

Съединения с формула I

При- мер	R'	R2	R3	Точка на топене 0С
1	-Н	-сн3	сн3 -/сн2/4 -с-сн3 он	228-230
2	ίΗ3 н3с-с-/сн2/4- он	сн3	сн, -/сн,/-с-сн3 2 4 | 3 он	93-95
3	-С3Н7	-сн3	^Нз -/сн,/-с-сн, 2 4 | 3 ОН	59-60

Таблица 1 (продължение)
Пример	R1	R2	R3	Точка на топене 0С
4	-сн3	-сн3	сн, 1 3 -/сн,/-с-сн, 2 4 I 3	106-107
5	н,с-с-/сн,/4-	-сн3	ОН -сн2-о-с2н5	102-103
6	ОН СНз 1 3 Н,С-С-/СН7/4- 3 1	-сн3	-н	192-193
7	0н си, н3с-с-/сн2/4-	-сн3	о II -сн2-с-сн3	78-80
8	ОН си, н,с-с-/сн2/4-	-сн3	ОН 1 -сн2-сн-сн3	119-120
9	ОН сн, 1 3 Н,С-С-/СН,/4- 3 1 2	-сн3	-с3н7	81-82
10	ОН СН3 1 3 Н3С-СН2-С-/СН2/4-	-сн3	-сн3	83-84
11	ОН СН, 1 3 Н,С-С-/СН2/4-	-сн3	сн3 1 3 -сн,-с-сн, 1	121-123
12	ОН сн, Н.С-С-/СН,/,-	-сн3	ОН -с,н7	96-98
13	0н сн3 1 н с-с-/сн / - 3 1 2 5	-с2н5	-сн3	86-87
	ОН

Таблица 1 (продължение)

При- мер	R1	R2	R3	Точка на топене 0С
	сн,
14	н3с-с-/сн2/4- он сн3	-сн3	-сн3	120-121
15	Н С-С-/СН / - 1 он сн.	-сн3	-сн3	112-113
16	н3с-с-/сн2/5- он сн, 1 J	-сн3	-с3н7	92-94
17	н3с-с-/сн2/4- он т»3	-сгн5	-сн3	98
18	н3с-с-/сн2/4- он сн3 1 3	-с2н5	-с3н7	69-71
19	н3с-сн2-с-/сн2/4- он сн,	-сн3	-с3н7	86-87
20	н3с-с-/сн2/3- он сн3 1 3	-сн3	-сн3	117-118
21	н3с-с-/сн2/3- он сн,	-с2н5	-сн3	94-95
22	Н,С-С-/СН7/- 3 | 2 3 он сн,	-с2н5	-с3н7	92-93
23	н3с-с-/сн2/2- он	-сн3	-сн3	146-147

Таблица I (продължение)

Пример	R'	R2	R*	Точка на топене 0С
24	СН, 1 3 Н С-С-/СН /,- 3 1 2 -	-с2н5	-сн.	122
25	он сн, 1 3 н3с-с-/сн2/2-	-сн,	-с3н,	135-137
26	он -с4н,	-с4н,	% -/сн/.-с-сн,	69-70
27	СН, н3с-с-/сн2/,	-сн,	он -сн2-о-сн3	52-54
28	Ан сн, н,с-с-/сн2/4-	-сн3	-сн2-о-сн3	92-94
29	Ан си, н,с-с-/сн2/4-	, -с2н5	-сн2-о-сн3	61-63
30	он сн, 1 3 Н С-С-/СН / - 3 1 2 3	-сн.	-сн2-о-сн,	99-101
31	он си, н,с-с-/сн,/,-	-с2н5	-сн2-о-сн,	94-96
32	0н С»з н,с-с-/сн2/2-	-сн.	-сн2-о-сн3	105-107
33	он сн, 1 3 Н С-С-/СН / - 3 I 2 4	-с2н5	-сн2-о-с2н5	9 68-70
	Ан

Таблица 1 (продължение)

При- мер	R1	R2	R3	Точка на топене 0пС
34	с», н С-С-/СН,/- 3 1 24 он	-сн3	-сн2-о-с3н7	83-85
35	н3с-о-/сн2/2-	-сн3	СНз 1 3 -/сн2/4-с-сн3 он	63-65
36	СН 1 3 н3с-с-/сн2/4- он	-сн3	-/сн2/2-о-сн3	98-99
37	сн3 1 3 Н С-С-/СН / - 3 | 2 4 он	-с2н5	-/сн2/2-о-сн3	71
38	н5с2-о-/сн2/2-	-сн3	СИз -/сн2/4-с-сн3 он	77-79
39	СН, н,с-с-/сн_/ - 3 1 24 он	-сн3	-/сн2/2-о-с2н5	75
40	СН, Н.С-С-/СН,/,- он	-с2н5	-/сн2/2-о-с2н5	52-54
41	н3с-о-/сн2/3-	-сн3	СН, -/сн,/,-у-сн, ОН	45-47
42	СН, 1 3 н3с-с-/сн2/4- он	-сн3	-/сн2/3-о-сн3	83-84
43	СН, н с-с-/сн / - 3 1 он	-СЛ	-/сн2/3-о-сн3	72-73

Таблица 1 (продължение)

Пример	R'	R2	R3	Точка на топене 0С
44	сн3 н3с-с-/сн2/4-	-сн3	-СН2-О-/СН2/2-О-СН3	88-89
45	ОН сн, 1 3 н3с-с-/сн2/4-	-с2н5	-сн2-о-/сн2/2-о-сн3	масло
46	ОН сн3 Н3С-С-/СН2/2-	-с4н,	-сн2-о-/сн2/2-о-сн3	97-98
47	ОН сн, 1 Н С-С-/СН /4- 3 1 2	-сн3	-/СН2/2-О-/СН2/2-О-С2Н5	масло
48	ОН сн, 1 3 н3с-с-/сн2/4-	-с2н5	-/СН2/2-О-/СН2/2-О-С2Н5	масло
49	сн, 1 3 н3с-с-/сн2-	-сн3	си, -/СН / -С-СН 1	65-67
50	ОН сн3 н3с-с-/сн2/4-	-сн3	ОН -сн2-сн2-сн2-он	78-80
51	ОН СН, 1 3 н,с-с-/сн / - 5 | 2 4	-сн3	0 -/сн2/4-с-сн3	масло
52	ОН сн, 1 3 н3с-с-/сн2/4-	-сн3	ОН 1 -/сн2/4-сн-сн3	69-71
53	ОН 0 II н3с-с-/сн2/4-	-сн3	СНз -/сн2/4-с-сн3	масло

ОН

Таблица 1 (продължение)

Пример	R1	R2	R3	Точка на топене 0С
54	ОН 1 Н С-СН-/СН / - 3 1	-сн3	СН, 1 3 -/СН,/- с-сн, 2 4 1 ОН	масло
55	си, Н.С-С-/СН,/,- ОН	-сн3	-/сн,/,-сн-сн, 2 2 1 1 - ОН ОН	116-118
56	СН, 1 3 н,с-с-/сн2/- 3 1 24 ОН	-сн3	-сй-сн-сн, 2 1 1 2 ОН ОН	105-107

Фармакологично изпитване и резултати

1. Ефект върху смущение на периферното артериално кръвообращение

През последното десетилетие в представите относно патофизиологията и оттам също в медикаментозното лечение на хроничните болести, свързани със запушване на периферните артерии, настъпи значителна промяна в научния и терапевтичния интерес, който се измести в нарастваща степен от макроциркулацията към микроциркулацията и тук по-специално към капилярния поток на кръвта, чрез който се осъществява храненето на съседната тъкан посредством дифузен субстратен обмен. Смущенията в микроциркулацията се изразяват в клетъчно недохранване с произтичаща от това клетъчна исхемия, така че специфичната терапия следва да се насочи към отстраняване на патологичната нехомогенност на капилярното хранително кръвообращение и оттам към нормализиране на локалното парциално налягане на кислорода (рО₂) в исхемичната тъкан.

Ето защо изпитването на съединенията съгласно изобретението по отношение на подобряващия храненето на тъканите ефект се извърши въз основа на измервания на рО₂ в исхемичния скелетен мускул при описаните в литературата експериментални условия на D.W. Lubbers (Prog. Resp. Res 3 (Karger, Basel 1969), p. 136-146) und M. Kessler (Prog. Resp. Res. 3 (Karger, Basel 1969, p. 147-152 und Anesthesiology 45 (1976, p. 184), при което като сравнителен препарат в изследванията беше използвано стандартното те25 рапевтично средство пентоксифилин.

Като опитни животни послужиха мъжки кучета-зайчари в наркоза с натриев пентобарбитал (доза 35 мг/кг интраперитонално), в чийто десен заден крайник беше раз30 крита бедрената артерия и определен участък от мускулатурата на подбедрицата, а в левия заден крайник беше освободена и канюлирана бедрената вена за инфузия на препарата и бедрената артерия за измерва35 ния на кръвното налягане. Животните бяха релаксирани чрез доза от алкурониев хлорид (0,1 мг/кг интравенозно и след това всеки 30 минути 0,05 мг/кг интарперитонално/. като те бяха подложени на изкуствено 40 дишане с цел, от една страна, да се избегнат спонтанните контракции на мускула с негативно влияние върху измерванията на рО₂, а от друга страна, да се осигури равномерен приток на кислород за дишане.

Друг катетър, присъединен към бедрената вена на задния десен крайник, служеше за контролиране на лактатната концентрация във венозния поток. Върху освободения мускулен участък сега беше поставен един 50 многожичен повърхностен електрод (Фирма Ешвайлер, Кил) за непрекъснато регистриране на рО₂. След стабилизиране на рО₂кривата бедрената артерия беше оклудирана, в резултат на което рО₂ в снабдявания от този кръвоносен съд мускул започна рязко да спада, след което отново нарасна слабо поради спонтанното отваряне на колатералните съдове и накрая се установи на ниво, което е силно понижено в сравнение с това на здравия мускул. В този момент беше приложена изпитваната субстанция във вид на воден разтвор интравенозно (и. в.) в доза 0,6 мг/кг/минута или интрадуоденално (и. д.) в доза 25 мг/кг, след което чрез измервания се проследи нарастването на рО₂ в исхемичния мускул. Съответно преди и след оклузията, както и след приемане на дозата, беше взета венозна кръв, за да се определи излъченият лактат и по този начин да се контролира физиологичното състояние на животните. Допълнително в началото и края на всеки опит беше проверена концентрацията на газове (рО₂ и рСО₂), както и pH в артериалната кръв на исхемичния крайник.

Във всеки опит, като параметър при измерването се използва максималното процентно нарастване на рО₂ след приемане на субстанцията през време на оклузията на кръвоносния съд (брой на иизмерванията п=2-11). Въз основа на стойностите при измерванията за всяко съединение беше изчислен един безразмерен коефициент на ефективност VV, чрез умножаване на процентната честота на позитивните опити по средното процентно нарастване на рО₂, което се получава от единичните позитивни стойности. Този коефициент VV отчита както индивидуалните разлики в топографията на мускулното васкуларизиране, така също и наличето или липсата на реакция по отношение на изпитваните съединения и в резултат на това позволява по-надеждно сравнение на активността на отделните препарати.

2. Ефект върху регионалното кръвооросяване на мозъка

Действието на съединенията съгласно изобретението върху регионалното кръвооросяване на мозъка беше изследвано с помощта на топлопроводната техника, предложена от F.A. Gibbs (Proc. Soc. exp. Biol.. (N.Y.) 31 (1933), p. 141), H. Hensel (Naturwissenschaften 43 (1956) und Betz (Acta Neuol. Scand. Suppl. 14 (1965), p. 29-37).

Опитни животни са котки от двата пола под наркоза с натриев пентабарбитал (доза 35 мг/кг и. п.). при което като стандартно терапевтично средство за сравнение се използва пентоксифилин. При този метод с помощта на топлопроводна сонда, поставена върху мозъчната повърхност в зоната на Gyrus marginalis frontal се определя топлинният транспорт от точката на загряване до съседната измервателна точка в сондата, който транспорт е право пропорционален на нивото на кръвооросяването на мозъка. Процентното нарастване на коефициента λ на топлинния транспорт след приемане на препарата представлява по този начин показател за подобряване на кръвооросяването.

Съдиненията бяха приложени интравенозно във вид на разтвор. Дозата възлиза на 3 мг изпитвано вещество на 1 кг телесно тегло. За всеки препарат бяха проведени 3 до 5 опита и въз основа на данните от измерванията беше определено средното процентно нарастване на кръвооросяването на мозъка.

3. Акутна токсичност

Определянето на интервала на дозата ЛД₅₎₎ се извърши съгласно стандарта върху опитни животни мишки NMR1 въз основа на смъртността, възникваща в интервал от 7 дни след еднократно интравенозно (и.в.) или интраперитонално (и.п.) приложение на препарата (NMR1 означава Naval Medical Research Institute).

В следващите две таблици 2 и 3 са обобщени резултати от тези изследвания, които доказват еднозначното превъзходство на съединенията съгласно изобретението с формула I, спрямо стандартния продукт пентоксифилин.

Таблица 2.

	Ефект върху в оклузионния	нарушено периферно артериално кръвообращение модел при кучета и акутна токсичност при мишки
Съеди-		Оклузионен модел	Токсичност при
нения	Вид	на приложение	Коефициент	мишки ЛД5(|
пример	И.В.	0,6 мг/кг/мин	VV /виж текста/
	и.д.	25 мг/кг		мг/ кг
3		И.В.	1650	и.в. 100-200
		И.д.	1250
4		и.в.	1300	и.в. 100-200
5		и.в.:0,3 мг/кг/мин	2080	и.в. 150-300
		и.д.	2909	и.п. 300-600
6		и.д.	700	и.в. >200
8		И.В.	1400	и.в. >200
10		и.д.	1965	и.в. >200
12		и.в.	866	и.в. >200
		и.д.	2337
14		и.в.	960	и.в. >200
16		и.в.	999	и.п. 150-300
17		и.в.	1525	и.в. >200
18		и.в.	1578	и.в. 100-200
28		И.Д.	2100	и.в. >200
32		и.в.	2650	и.в. >200
		И.д.	566
37		и.в.	1400	и.в. >200
		И.д.	950
39		и.в.	1567	и.в. >200
		И.д.	1996
44		и.в.	1199	и.в. >200
50		и.в.	2631	и.в. >200
		И.д.	733
пентоксиф	илин	ί* й.в.	891	и.в. 187-209
		и.д.	643	и.п. 219-259

Таблица 3.

Ефект върху регионалното кръвооросяване на мозъка при наркотизирани

котки след	интравенозно приложение в доза 3 мг/кг и	акутна токсичност при мишки
Съеди-	Средно нарастване на кръво-	Токсичност ЛД
нение	оросяването като Δ λ в %	при мишки в мг/кг
пример
3	15,5	и.в. 100-200
9	9,4	и.в. 100-200
16	25,8	и.п. 150-300
17	9,4	и.в. >100
18	9,4	и.в. 100-200
22	12,0	и.в. >200
27	10,3	и.в. >200
43	19,8	и.в. >200 ·
48	14,6	и.в. >200
пентоксифилин	8,6	и.в. 187-209
		и.п. 219-259

Също така чрез по-нататъшни специални опити може да се докаже безспорно еднозначното превъзходство на съединенията съгласно изобретението, по-специално в сравнение с ксантиновото производно, а именно пентоксифилина, който се използва най-често за лечение на смущения в периферното и церебралното кръвообращение.

Днес е всеобщо признато, че за третиране на смущения в микроциркулацията подходящи са само съдоразширяващите фармацевтични продукти или средства, тъй като, от една страна, в типичните случаи е вече напълно изчерпан физиологичният съдоразширяващ резерв, а, от друга страна, съществува опасност от „скрит“ ефект, който означава вредно преразпределение на захранващия поток от кръв в микроциркулацията за сметка на вече недостатъчно подхранвана болна тъкан. Ето защо беше проучено потискащо действие върху контракцията на съдовете, предизвикана с помощта на норфенерин при изолираното ухо на питомни зайци. Съединението от пример 5 при концентрация 100 микромола/мл не показва тук никакво потискане на действието на норфенефрина, докато пентоксифилинът в концентрационния диапазон от 10 до 100 микромола/мл в зависимост от дозата разширява контрактираните от норфенефрина кръвоносни съдове.

В един продължителен опит с плъхове с едностранно запушване на хълбочната артерия може да се покаже, че съединенията с формула I влияят благоприятно върху обмяната на веществата в исхемичния скелетен мускул. Животните бяха третирани в продължение на 5 седмици например със съединението от пример 5, при което съединението е прилагано интраперитонално по 3 пъти на ден в количество по 3 мг/кг. С помощта на хистохимични маркиращи методи можа да се докаже, че делът на оксидативните влакна се повишава в двата изследвани мускула на исхемичните крайници (Tibialis anterior и Extensor diditorum longus). За разлика от това пентоксифилинът при провеждане на опитите по същия начин не упражни никакво непосредствено влияние върху обмяната на веществата в мускулите.

Превъзходството на ксантините с формула I се установи при един по-нататъшен продължителен опит, при който беше изследвано влиянието върху контрактивността на исхемичния скелетен мускул при плъхове с лигирана дясна бедрена артерия. Животните получаваха в течение на 20 дни съответния препарат в дневна доза от 25 мг/кг през устата с помощта на сонда. След това беше определена склонността към умора на исхемичня мускул при електрическо дразнене с около 80 контракции в минута посредством спадането на контракционната сила след едноминутно , 15-минутно и 45-минутно стимулиране в сравнение с нетретираните контролни животни. Очевидно в резултат на оптимизация на обмяната на веществата тук съединението от пример 5 осигури доказано подобрение на мускулната сила в исхемичния крайник, при което се достигат дори стойности на контрактивност както при левия 'мускул на нетретираните животни без исхемия. Това подобрение се получава успоредно с повишение на митохондричния дихателен контрол. При тези опити препаратът пентоксифилин се оказа без ефект. Така съединенията съгласно изобретението се оказаха подходящи също за третиране на смущения в енергийния обмен на мускулите от различен генезис и по-специално за третиране на митохондриални миопатии.

Фармацевтичните препарати съгласно изобретението са подходящи за приложение както в хуманната, така и във ветеринарната медицина.

Claims (7)

1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

   1. Третични хидроксиалкилксантини с обща формула I характеризиращи се с това, че най-малко един от остатъците R¹ и R³ представлява хидроксиалкилова група с формула

   -/СН₂/_П-С—сн_з /1а/

   ОН в която R⁴ означава алкилова група с-не повече от 3 С-атоми и η означава цяло число от 2 до 5, и -ако само един от остатъците R¹ или R³ означава такава третична хидрокси алкилова група - другият остатък представлява водороден атом или алифатен въглеводороден остатък R⁵ с не повече от 6 въглеродни атома, чиято въглеводородна верига може да бъде прекъсната с не повече от 2 кислородни атома или може да бъде заместена с една оксо-група или с не повече от две хидроксилни групи, при което оксогрупата или оксо-групите са разделени с не повече от два въглеродни атома, и R² представлява алкилова група с 1 до 4 въглеродни атома.
2. 2. Съединения съгласно претенция 1, характеризиращи се с най-малко един от признаците, че R² означава метил или етил, само един от двата остатъка R' или R³ представлява една от дефинираните в претенция 1 третични хидроксиалкилови групи и че една намираща се в остатъка R⁵ хидроксиили оксо-група е разделена чрез най-малко два въглеродни атома от азота.
3. 3. Съединения съгласно претенция 1 или 2, характеризиращи се с това, че във формула 1 R¹ или R³ означават [/cj-1/-хидрокси-/ ω-1/-метил]-пентил, -хексил или -хептил.
4. 4. Съединения съгласно една или повече от претенции 1 до 3, характеризиращи се с това, че във формула 1 R' представлява третична хидроксиалкилова група, при което R' означава предимно [/iJ-Ι/-хидрокси-/ ш-1/-метил]-пентил, -хексил или -хептил, R² означава метил или етил и R³ означава алкил, хидроксиалкил или алкоксиалкил със съответно 1 до 4 въглеродни атома.
5. 5. Съединение съгласно претенция 4, характеризиращо се с това, че то представлява 7-етоксиметил-1-/5-хидрокси-5-метилхексил/-3-метилксантин.
6. 6. Метод за получаване на ксантинови производни с формула 1 съгласно една или повече от претенции 1 до 5, характеризиращ се с това, че а/ 3-алкилксантини с формула II където R² представлява алкил с не повече от

   4 въглеродни атома, евентуално в присъствие на основни агенти или техни соли взаи модействат с алкилиращи агенти с формула III ?·

   X —-/СН,/ — С—СН /III/

   2 η | 3

   ОН където X означава халоген или групи от естер на сулфоновата киселина или естер на фосфорна киселина и R⁴ и η имат дефинираните в претенция 1 значения, при което се получават съединения съгласно изобретението с формула 1в

   R⁴ с една третична хидроксиалкилова група в позицията на R³ и водород в позицията на R¹, и последните отново предимно в присъствие на основни агенти или техни соли.

   а / се алкилират със същото или друго алкилиращо средство с формула III до съединения с формула 1с съгласно изобретението

   R⁴ ι

   R² с две еднакви или различни третични хидроксиалкилови групи в позициите на R¹ и R³ или а₂/ чрез взаимодействие със съединение с формула R⁵-X (IV), в която X има посочените във формула III значения и R⁵ има посочените в претенция 1 значения, се превръщат в съединения с формула Id съгласно изобретението или в/ 1,3-диалкилирани ксантини с форму- за предпочитане в присъствие на основни агенти или техни соли се субституират чрез едностепенно взаимодействие със съединение с формула III в позиция 7 до съединения с формула Id или с/ 3-алкилксантините с формула II също така предимно в присъствие на основни агенти или на техни соли - първо взаимодействат със съединение с формула R^&-X (lVa) при образуване на 3,7-заместени ксантини с формула VI

   Н /If/ които по избор се превръщат допълнително отново в съединения съгласно изобретението с формула 1с. респективно 1е чрез взаимодействие със съединение с формула III или IV, или d/ съединения съгласно изобретението с формула Id, респективно 1е, в които R⁵, респективно R⁶ означават оксоалкилов остатък, се редуцират при кетогрупата с помощта на обичайни редуциращи агенти до съответните хидроксиалкилирани ксантини съгласно претенция 1, или че е/ заместени ксантини с формула VIII

   R' при което R⁶ има посоченото за R⁵ значение или бензил или дифенилметил и X има посоченото при формула III значение, и последните след това -отново предимно в присъствие на основни агенти или на техни соли - се субституират в позиция I със съединение с формула III, при което се получават съединения с формула 1е и тези съединения с формула 1е, в които R⁶ представлява бензилова или дифенилметилова група или пък алкоксиметилов или алкоксиалкоксиметилов остатък, се превръщат при редукционни, респективно хидролизни условия в съединения с формула If съгласно изобретението които :

   в позициите на R’ и R¹ съдържат две еднакви или различни групи с формула /СН,/ -СО-СН, (1Ха) или -/СН,/ -CO-R, (1Хв) или пък съдържат само един заместител с формула 1Ха или 1Хв, а в другата позиция съдържат водород или остатъка R⁵, респективно R⁶, и в случая на 1Ха са заместени със /С -С /-алкилови съединения, а съответно в случая на 1Хв се „алкилират“ редуктивно при карбонилните групи с метил-метални съединения до получаване на ксантините съгласно изобретението с формули 1в до If или е₂/ в позициите на R^Q и R¹ съдържат две еднакви или различни групи с формула !CWj -Hal (X) или само един такъв остатък и водород или заместителя R⁵, респективно R⁶ в другата позиция, се металират в крайната позиция и след това взаимодействат с кетони с формула R⁴-CO-CH₃ (XI) чрез редуктивно алкилиране на карбонилната група до ксантини съгласно изобретението с формули 1в до If или е₃/ в позициите на R’ или R¹, или R’ и R¹ притежават групата -/СН₂/п-СОО-/С,С₄/алкил (XII) и евентуално водород или остатъка R⁵, респективно R⁶ в другата позиция, с помощта на два еквивалента на метил-метално съединение за всяка алкоксикарбонилова група се превръщат в такива ксантини съгласно изобретението с формули 1в до If, в които R⁴ означава метил, или е₄/ в позициите на R’ и R¹ притежават еднакви или различни остатъци с формула XIII —/СН,/ —СН = С—СН, /XIII/ или само един такъв остатък, а в другата позиция притежават водород или остатъка R⁵, респективно R⁶, при което групата XIII да притежава двойната връзка -С=С-, а също и изомерната форма на разклонения въглероден атом, се превръщат в ксантини съгласно изобретението с формула 1в до If чрез катализирано с киселини и подчинено на правилото на Марковников хидратиране и е₅/ след това по желание получените по методи до е₄ третични хидроксиалкилксантини съгласно изобретението с формули 1в до If, които имат водороден атом в пози ция 1, респективно 7, евентуално в присъствие на основни агенти или на техни соли, взаимодействат с алкилиращи средства с формула III или IV, респективно IVa до 5 тризаместени съединения с формула 1с, респективно Id или 1е, при което в горните формули R², R⁴, R⁵ и η имат дефинираните в претенция 1 значения.
7. 7. Лекарствени средства, характеризи10 ращи се това, че съдържат или се състоят от най-малко едно съединение с формула 1 съгласно една или повече от претенции 1 до 5 или най-малко едно съединение, получено по метода съгласно претенция 6.

   15 8. Лекарствени средства съгласно претенция 7, характеризиращи се с това, че се използват за предотвратяване и/или третиране на периферни и/или церебрални смущения в кръвообращението.

   20 9. Лекарствени средства съгласно претенция 7 или 8, характеризиращи се с това, че се използват за предотвратяване и/или третиране на болести във връзка с периферно артериално запушване.

   25 10. Лекарствени средства съгласно претенция 7, характеризиращи се с това, че се използват за третиране на смущения в енергийния обмен на веществата в мускулите и по-специално на митохондриални миопатии.