CS272766B2 - Method of tertiary hydroxyalkylxanthine production - Google Patents

Description

(57) Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, ve kterém alespoň jeden ze zbytků R⁷ a R⁸ znamená terciární hydroxyalkylovou skupinu obecného vzorce Ia -(CHgKn)-C(R⁴)(OH)-CH₃, kde R⁴ znamená C^-alkyl a n znamená číslo od 2 do 5, a pokud pouze jeden ze zbytků R⁷ nebo R⁸ představuje skupinu vzorce Ia, pak druhý znamená H nebo alifatickou uhlovodíkovou skupinu R^ s až 6 atomy uhlíku, jejíž uhlíkový řetězec je popřípadě přerušen až 2 atomy kyslíku nebo je popřípadě substituován jednou oxoskupinou nebo až dvěma hydroxyskupinami, přičemž tato oxoskupina a hydroxylové skupiny jsou od atomu dusíku v kruhu odděleny alesooň dvěma atomy uhlíku a

R znamená C^-alkyl, spočívá v tom, že se alkylují 3-alkylxanthiny obecného vzorce II, ve kterém A znamená H, skupinu R^ nebo skupinu vzorce Ia a B znamená H, skupinu R , benzyl nebo difenylmethyl, přičemž alespoň jeden ze zbytků A a B znamená atom vodíku, v poloze 1 nebo/a v poloze 7 v jediném stupni nebo postupně působením alespoň jednoho až dvou mol alkylačního činidla obecného vzorce III X-Q, kde X znamená halogen nebo zbytek esteru sulfonové nebo fosforečné kyseliny a^Q znamená skupinu vzorce Ia, skupinu R , benzyl nebo difenylmethyl, za následujícího reduktivního odštěpení zbytku B, pokud tento zbytek znamená benzyl nebo difenylmethyl, nebo hydrolytické eliminace alkoxymethylového nebo alkoxyalkoxymethylo vého zbytku z polohy substituentu B a popřípadě za následující redukce ketoskupiny na alkoholickou fuňkci, jestliže A nebo B znamená oxoalkylovou skupinu. Vyráběné sloučeniny se mohou používat jako léčiva zejména k léčení poruch periferního a cerebrálního prokrvení.

CS 272766 Β 2 %

jl

Předložený vynález se týká způaobu výroby nových derivátů xanthinu s alespoň jednou terciární hydroxyalkylovou skupinou v poloze 1 nebo v poloze 7« Vyráběné sloučeniny se mohou používat jako účinné složky léčiv, která jsou vhodná zejména k léčení poruch periferního a cerebrálního prokrvení.

Jsou již známy l-oxoalkyl-3,7-dialkyl- a 7-oxoalkyl-l,3-dialkyl?:anthiny, popřípadě l-hydroxyalkyl-3,7-dialkyl- a 7-hydroxyalkyl~l,3-dialkylxanthiny se sekundární alkoholickou funkcí, které jsou účinné při podpoře prokrvení. V rámci této skupiny látek nabylo vasoterapeutikum Pentoxifyllin, tj. 3,7-dimethy 1-1-(5-oxohexyl)xanthin,pozoruhodného terapeutického významu pro medikamentosní léčbu poruch jak periferního tak i cerebrálního prokrvení. Jako vasoaktivní medikament novější generace (srov. Schweiz, med. Víschr. 111 (1981), str. 637 - 640) zaujala tato látka dnes v mnoha zemích například pevné místo mezi léčivy používanými k léčení periferního arteriálního uzávěru, zatímco v jiných zemích se tato látka používá s velkým úspěchem také při nedostatečném cerebrálním prokrvení.

Oproti klinicky dobře ověřenému účinku tohoto přípravku existuje však nevýhoda spočívající v tom, že jak účinná látka samotná tak i její první, rovněž farmakologicky účinný metabolit, tj. l-(5-hydroxyhexyl)-3,7-dimethyIxanthin,· podléhají v těle zvířete a člověka rychlé a úplné biotransformaci, která probíhá téměř výlučně-přes enzymatickou oxidaci 0x0-, popřípadě hydroxyhexylového postranního řetězce a je spojena s výrazným účinkem prvého průchodu játry (tzv. first-pass-efekt). To znamená, že především při perorální aplikaci se značná část aplikované dávky po absorpci z žaludečního a střevního traktu a transportu vrátnicovým systémem k játrům, tj. k nejdůležitějšímu filtračnímu orgánu pro cizí látky, metabolisuje již v první části jater enzymy odbourávajícími léčiva, takže navzdory úplné absorpci dosáhne systemiekého, velkého krevního oběhu jen určitá část léku v nezměněné formě. Účinek prvního průchodu, označovaný také jako persystemická eliminace, vede tudíž ke snížení systemické využitelnosti nezměněné účinné látky. Vlastní nevýhoda výrazného účinku prvního průchodu nespočívá sni tak v tom, že se snižuje perorální dávka cestou do systemické cirkulace, nýbrž v tom, že tento pochod vykazuje zpravidla značnou intra- a inter-individuální proměnnost (srov. Schweiz. med. Wschr. 110 (1980), str. 354 až 362), která ztěžuje stanovení závazného rozpisu dávek a. tak může nepříznivě ovlivňovat úspěch léčby.

V důsledku tohoto neuspokojivého stavu existuje pochopitelné přání klinických lékařů, jakož i intensivní snaha farmaceutického výzkumu nalézt nové deriváty xanthinu, které by při podobně dobrém nebo pokud možno ještě silnějším farmakologickém účinku a při stejně vynikající snášenlivosti měly výrazně vyšší metabolickou stabilitu a tím podstatně nižší nebo zcela zanedbatelný first-pass-efekt, a které by v důsledku toho rozhodujícím způsobem zlepšovaly jistotu léčby, pokud jde o shora popsané problémy s dávkováním. Přípravky takového typu by představovaly skutečný pokrok v medikamentosní léčbě poruch periferního a cerebrálního prokrvení, které nutno v průmyslových zemích počítat k nejčastějším příčinám chorob a smrti.

S překvapením bylo nyní zjištěno, že dosud nezkoumané rozvětvení alkylové části sekundární hydroxyalkylové skupiny na atomu uhlíku nesoucím hydroxylovou skupinu nezávisle na poloze této skupiny na xanthinovém skeletu v poloze 1 nebo/a 7 vede ke sloučeninám, jejichž hydroxyalkylový postranní řetězec nyní se strukturou terciárního alkoholu je stabilní vůči polyfunkčním mikrosomálním oxidázám jater, a které současně splňují také další shora uvedené terapeutické požadavky.

Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby terciárních hydroxyalkylxanthinů obecného vzorce I

(I) ve kterém alespoň jeden ze zbytků R^ a R^ znamená terciární hydroxyalkylovou skupinu obecného vzorce la

R* t

^(CH2⁾n^{C CH}3 ^(Ia)

OH kde znamená alkylovou skupinu s až 3 atomy uhlíku a n znamená celé číslo od 2 do 5, a pokud pouze jeden ze zbytků R¹ nebo R^ představuje takovouto terciární hydroxyalkylovou skupinu obecného vzorce la, pak druhý z těchto zbytků znamená atom vodíku nebo alifatickou uhlovodíkovou skupinu R^ s až 6 atomy uhlíku, jejíž uhlíkový řetězec je popřípadě přerušen až 2 atomy kyslíku nebo je popřípadě substituován jednou oxoskupinou nebo až dvěma hydroxylovými skupinami, přičemž tato oxoskupina a hydroxylové skupiny jsou od atomu dusíku v kruhu odděleny alespoň 2 atomy uhlíku, a

R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, který spočívá v tom, že se alkylují 3-alkylxanthiny obecného vzorce II

ve kterém

R² má shora uvedený význam,

A znamená atom vodíku, skupinu R·’ nebo skupinu obecného vzorce la a

B y-namené atom vodíku, skupinu R⁵, benzylovou skupinu nebo difenyImethylovou skupinu, přičemž alespoň jeden ze zbytků A a B znamená atom vodíku, v aprotických organických rozpouštědlech, alkoholech, aromatických nebo halogenovaných uhlovodících, pyridinu, popřípadě také vé směsi s vodou při reakčni teplotě mezi 0 °C a teplotou varu reakčni směsi, výhodně při teplotě mezi 20 a 130 °C v přítomnosti bázických kondenzačních činidel, jako anorganických nebo organických bází, nebo ve formě svých solí, v poloze 1 nebo/a v poloze 7 τ jediném stupni nebo postupně působením alespoň 1 popřípadě 2 mol odpovídajícího alkylačniho činidla obecného vzorce III

X - Q (ΠΙ) ve kterém

X znamená atom halogenu nebo zbytek esteru sulfonové kyseliny nebo zbytek esteru fosforečné kyseliny a κ

Q znamená terciární hydroxyalkylovou skupinu obecného vzorce la, skupinu R , benzylovou skupinu nebo difenyImethylovou skupinu, za následujícího reduktivního odštěpení zbytku B, pokud tento zbytek znamená benzylovou skupinu nebo difenylmethylovou skupinu, chemickou redukci nebo katalytickou hydrogenolýzou za atmosférického tlaku nebo za tlaku až do 1,0 MPa při teplotě od 20 do 100 °C, nebo popřípadě hydrolytické eliminace alkoxymethylového nebo alkoxyalkoxymethylového zbytku z polohy zbytku B za kyselých podmínek při teplotách pód 100 °C a popřípadě za následující redukce ketoskupiny na alkoholickou funkci, jestliže A nebo B znamená oxoalkylovou skupinu, působením hydridu kovů při teplotě mezi 0 °C a teplo•tou varu reakčního prostředí.

Výhodně se postupem podle vynálezu připravují sloučeniny obecného vzorce I ve kterém R² znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a pouze jeden'z obou zbytků R¹ nebo R³ představuje terciární hydroxyalkylovou skupinu obecného Yzorce la.

výhodně se připravují sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R³ nebo R³ znamená f(ui -1)-hydroxy-^ 1)-methy 1/pentylovou skupinu, -hexylovou skupinu nebo heptylovou skupinu.

Rovněž výhodnými sloučeninami obecného vzorce I, které se připravují postupem podle vynálezu jsou ty sloučeniny vzorce I, ve kterém R¹ znamená terciární hydroxyalkylovou skupinu, přičemž výhodně R¹ znamená /(éd -l)-hydroxy-(£> -1)-methy 1/pentylovou skupinu, -hexylovou Bkupinu nebo —heptylovou skupinu, R² znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a R³ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části.

Mezi výhodné sloučeniny obecného vzorce I náleží rovněž takové, ve kterých R¹ znamená 5-hydroxy-5-methylhexylovou skupinu, R² znamená methylovou skupinu a R³ znamená ethoxymethylovou skupinu.

Vybranými skupinami pro substituent R⁵ v poloze substituentu R¹ nebo R³ jsou například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, pentylová skupina a hexylová skupina, jejich hydroxy- a oxo-deriváty, přičemž hydroxyskupina popřípadě oxoskupina je v těchto skupinách oddělena od atomu dusíku alespoň dvěma atomy uhlíku, jako například hydroxyethylová skupina, 2- a 3-hydroxypropyIová skupina, 2,3-dihydroxyproCS 272766 B2 pylová skupina, 2-, 3- a 4-hydroxybutylová skupina, 2-hydroxy-2-methylpropylová skupina, 3,4-dihydroxybutylová skupina, 4,5- popřípadě 3,4- dihydroxypentylová skupina,

5,6- popřípadě 4,5-dihydroxyhexylová skupina, 4-hydroxypentylová skupina, 5-hydroxyhexylová skupina, 2-oxopropylová skupina, 3-oxobutylová skupina, 4-oxopentylová a 5-oxohexylová skupina, jakož i alkoxyalkylové skupiny a alkoxyalkoxyalkylové.skupiny, jako například methoxymethylová skupina, methoxyethylová skupina a methoxypropylová skupina, ethoxymethylová skupina, ethoxyethylová skupina a ethoxypropylová skupina, propoxymethylová skupina a propoxyethylová skupina, methoxyethoxymethylová skupina a methoxyethoxyethylová skupina, jakož i ethoxyethoxymethylová skupina a ethoxy,et hoxyethylová skupina.

Výhodné provedení postupu podle vynálezu spočívá například v tom, že se a) 3-alO kylxanthiny obecného vzorce II, ve kterém R znamená alkylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku a A a B znamenají atomy vodíku, nechají reagovat, popřípadě za přítomnosti bázických činidel nebo ve formě svých solí, s alkylačními činidly obecného vzorce III, ve kterém X znamená atom halogenu, výhodně chloru, bromu nebo jodu, nebo zbytek esteru sulfonové kyseliny nebo zbytek esteru fosforečné kyseliny a Q znamená skupinu obecného vzorce Ia, ve kterém a n mají shora uvedený význam, za vzniku sloučenin obecného vzorce Ib

(Ib) s terciární hydroxyalkylovou skupinou v poloze substituentu R^ a s atomem vodíku v poloze substituentu r\ přičemž R², R^ a n mají shora uvedený význam a tyto sloučeniny se opět výhodně za přítomnosti bázických činidel nebo ve formě svých solí a^) alkylují působením stejného nebo jiného alkylačního činidla obecného vzorce

III za vzniku sloučenin obecného vzorce Ic

R*

C - CH₃

I

OH (Ic)

OH se dvěma stejnými nebo rozdílnými terciárními hydroxyalkylovými skupinami v polohách substituentů R^1, a R , přičemž R , R* a n mají shora uvedený' význam, nebo se a_o) reakcí se sloučeninou obecného vzorce III, ve kterém X má shora uvedený & c význam a Q znamená skupinu R^? shora uvedeného významu, přemění na sloučeniny obecného vzorce Id

R⁴

ve kterém 2 á 5

R , R , R^ a n mají shora uvedený význam.

Další výhodné provedení (b) spočívá v tom, že se 1,3-dialkylované xanthiny obeco ného vzorce II, ve kterém R má shora uvedený význam, B znamená atom. vodíku a A zna5 * mená skupinu R, substituují v poloze 7 účelně v přítomnosti bázických činidel nebo ve formě svých solí, jednostupňovou reakcí se sloučeninou obecného vzorce III, ve kterém Q znamená skupinu obecného vzorce la, za vzniku sloučenin obecného vzorce Id

(Id) ve kterém 2 Δ 5

R , R , R-', a n mají shora uvedený význam.

Další výhodné provedení (c) postupu podle vynálezu spočívá v tom, že se 3-alkyl2 xanthiny obecného vzorce II, ve kterém R má shora uvedený význam a A a B znamenají oba atomy vodíku, rovněž výhodně v přítomnosti bázických činidel nebo ve formě solí, c nechají reagovat se sloučeninou obecného, vzorce III, ve kterém Q znamená skupinu R , benzylovou skupinu nebo difenylmethylovou skupinu a X má význam uvedený pod vzorcem III za vzniku 3,7-disuhstituovaných xanthinů obecného vzoroe IV

R ve kterém 2

R má shora uvedený vyznám a r6 znamená skupinu R⁵ nebo benzylovou skupinu nebo difenylmethylovou skupinu, načež se tyto sloučeniny, opět výhodně v přítomnosti háziokých činidel nebo ve formě svých solí substituují v poloze 1 působením sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém X má shora uvedený význam a Q znamená skupinu obecného vzorce Ia, přičemž se získají sloučeniny obecného vzorce Ie

ve kterém

O 4 £

R , R\ R a n mají shora uvedený význam, a ty sloučeniny obecného vzorce Ie, ve kterém R⁵ znamená benzylovou skupinu nebo difenylmethylovou skupinu nebo alkoxymethylovou skupinu Či alkoxyalkoxymethylovou skupinu, se za redukčních, popřípadě hydrolytických podmínek převedou na sloučeniny obecného vzorce If

O ve kterém 2 4R , R* a n mají shora uvedený význam, které se poté popřípadě uvádějí v reakci opět a odpovídající sloučeninou obecného vzorce III za vzniku sloučenin obecného vzorce Ie, porřípadě sloučenin obecného vzorce Ie.

Další způsob provedení, tj. postup dj, spočívá v tom, že se sloučeniny obecného vzorce Id, popřípadě Ie, ve kterých R^, popřípadě R^ znamená oxoalkylovou skupinu redukují obvyklými redukčními činidly na ketoskupině na odpovídající hydroxyalkylované xanthiny podle vynálezu.

• 3-alkyl- nebo 1,3-dialkylxanthiny obecného vzorce XI, jakož i alkylačni činidla obecného vzorce III, které se přitom používají jako výchozí látky, jsou z valné části známými sloučeninami nebo se dají snadno vyrábět podle metod známých z literatury.

lak se mohou terciární alkoholy obecného vzorce III získat například syntézou organokovových sloučenin tím, že se stericky nebráněné halogenketony obecného vzorce Va

Hal - (CH₂)_n - CO- CHj (Va), ve kterém

Hal a n mají shora uvedený význam, nechají reagovat při tzv. nástavbové reakci za redukční alkylace karbonylové skupiny s alkylkovovými sloučeninami obecného vzorce

R⁴ - M ve kterém

M znamená,kov, výhodně hořčík, zinek nebo lithium, například ve formě alkylmagnesiumhalogenidů obecného vzorce R⁴ - MgHal ve kterém

R⁴ a Hal mají shora uvedený význam, (tj. Grignardových sloučenin, nebo ve formě alkyllithných sloučenin, obecného vzorce R⁴ _ Li ve kterém

R⁴ má shora uvedený význam za obvyklých podmínek (srov. například Houben-Weyl, sv. Vl/la, část 2 (1980), str. 928-40, zejména str. 1021 a dalěi a 1104 až 1112).

K témuž cíli vede rovněž reakce stejného typu, tj.. reakce halogenketonů obecného vzorce V b

Hal - (CH₂)_n - CO - R⁴ (Vb), ve kterém

Hal, R⁴ a n mají shora uvedený význam, methylmagnesiumhalogenidy nebo methyllithiem.

Také hydroxyketony, které odpovídají obecným vzorcům Va a Vb se dají přímo nebo za přechodného maskování hydroxyskupiny, například acetalizací, například působením

5,6-dihydro-4H-pyranu, převést hladce reakcí s alkylkovovými sloučeninami obvyklým způsobem na dioly (srov. například Houben-Weyl, sv. Vl/la, část 2 (1980), str. 1113 až 1124), ze kterých se selektivní esterifikací koncové, primární hydroxylové funkce halogenidy popřípadě anhydridy sulfonové kyseliny nebo fosforečné kyseliny, výhodně v přítomnosti bázických činidel, tvoří sloučeniny obecného vzorce III.

Další možnosti výstavby derivátů terciárních alkoholů obecného vzorce III spočívají v monometalacic^-chlor-l-bromalkanů na-chloralkylkovové sloučeniny (srov. Houben-Weyl, sv. XIII/2 a (1973), str. 102 a 319) a jejich následující reakci s ketony obecného vzorce

R⁴ - CO - CH^ ve kterém

R⁴ má shora uvedený význam, přičemž se tvorbě vedlejšího produktu z intermediárně vznikajících alkoxidu na základě jejich sklonu k cyklizaci za eliminace soli kovu zamezí přiměřenou regulací teploty, nebo v použití oj -halogen-l-alkanolů jako výchozích látek, které se metalují výhodně ve formě tetrahydropyran-2-yletheru nebo také po vzniku alkoxidu ha hydroxylové skupině /MO-(CH₂)_n -Hal/ za použití libovolné alkylkovové sloučeniny obvyklým způsobem (srov. například Houben Weyl, εν. XIII/2 a (1973), str. 113), potom v reakci s ketony obecného vzoroe

R⁴ - CO - CH₃ ve kterém

R⁴ má shora uvedený význam, za vzniku diolů uvedených v předcházejícím odstavci (srov. Houben-Weyl, sv. VI/1 a, část 2 (1980), str. 1029) a potom se primární hydroxylová skupina selektivně esterifikuje působením vhodných derivátů sulfonové nebo fosforečné kyseliny.

Pohodlný přístup ke sloučeninám obecného vzorce III, ve kterém R⁴ znamená methylovou skupinu, skýtá také reakce alkylesterůtiJ -halogenalkanových kyselin /Hal-( CHg^-COO alkyl/se dvěma ekvivalenty methylkovovýoh sloučenin, přičemž ester reaguje přes keton na terciární alkohol za zavedení dvou methylových skupin (Houben-Weyl, sv, VI/1 a, díl 2 (1980), str. 1171-1174). Stejným způsobem se dají převádět esteryít) -hydroxykarboxylové kyseliny za případné ochrany hydroxyskupiny, například ve formě tetrahydropyran-2-yl- nebo methoxymethyletheru nebo popřípadě také laktóny ve formě cyklických esterů, působením methylkovovýoh sloučenin na dioly (srov. například Houben-Weyl, sv. VI/1 a, část 2 (1980), str. 1174-1179), ze kterých se opět selektivní esterifikací primární hydroxylové funkce působením halogenidů, popřípadě anhydridů sulfonové kyseliny-nebo fosforečné kyseliny získají aktivní alkylační činidla obecného vzorce III.

Vhodnými sloučeninami obecného vzorce III, které lze vyrábět shora popsanými metodami, jsou tudíž /^-D-hydroxy-^-D-methylAbutyl-, -pentyl-, -hexyl- a heptyl-, /(£/-2)-hydroxy-(CJ-2)-methyl/-pentyl-, -hexyl-, -heptyl- a -oktyl-,jakož i /fe>~3)-hydroxy-^-3)-methyl/-hexyl-, -heptyl-, -oktyl- a -nonyl-chloridy, - bromidy -jodidy, -sulfonáty a -fosfáty.

Ze sloučenin vhodných k zavedení substituentu R^ do polohy 1 nebo do polohy 7 a substituentu R^ do polohy 7 xanthinového skeletu, které odpovídají obecnému vzorci III, ve kterém X má shora uvedený význam a Q znamená skupinu R^ nebo skupinu r\ zaujímají zvláštní význam alkoxymethyl-deríváty a alkoxyalkoxymethyl-deriváty do-té míry, že jejich halogenidy jsou sice úspěšně použitelné jako reakční činidla, avšak při nejmenším při velkoprovozním použití mohou způsobovat toxikologické problémy· Proto je v tomto speciálním případě výhodné použití odpovídajících sulfonátů, které jsou snadno dostupné například reakcí smíšených anhydridů alifatických karboxylových kyselin a alifatických nebo aromatických sulfonových kyselin (Μ. H. Karger a další, J. Org. Chem. 36 (1971), str. 528-531) s dialkylacetaly formaldehydu nebo s dialkoxyalkylacetaly formaldehydu, kterážto reakce je přehledná a probíhá téměř se 100% konversi (srov. Μ. H. Karger a další, J. Amer. Chem. Soc. 91 (1969), str. 5663 až 5665):

R⁷-SO2-O-CO-alkyl + R⁸-0-CH2-0-R⁸ -alkyl-C0₂R⁸

-r⁷-so₂-o-ch₂-o-r⁸ kde alkyl = alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,

R⁷ znamená alifatickou skupinu jako methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu nebo znamená aromatickou skupinu jako například fenylovou skupinu, 4-tolylovou skupinu nebo 4-bromfenylovou skupinu, výhodně však methylovou skupinu nebo 4-tolylovou skupinu, a

Q

R znamená alkylové nebo alkoxyalkylové skupiny spadající pod význam definic substituentů A, popřípadě R^.

Reakce se může provádět jak ve hmotě, tak i v bezvodém aprotickém rozpouštědle, které je inertní vůči reakčním složkám, při teplotách mezi -20 °C a +40 °C, výhodně při teplotách mezi 0 °0 a 20 °C. Meziizolace vysoce reaktivních, vůči hydrolýze citlivých a za tepla nestálých sulfonátů není potřebná; tyto meziprodukty se účelně používají bezprostředně jako surové produkty k substituci na tom dusíku xaathinů, přičemž je možno upustit od jinak obvyklého přídavku bázického kondenzačního činidla.

Reakce mono- nebo disubstituovaných derivátů xanthinů obecných vzorců Ib, lf, II a IV s příslušnými alkylačními činidly obecného -vzorce III se provádí obvykle v ředidle nebo rozpouštědle, které je inertní vůči reakčním složkám. Jako takové přicházejí v úvahu především dipolární, aprotická rozpouštědla, například formamid, dimethylformamid, dimethylacetamid, lí-methylpyrrolidon, tetramethylmočovina, hexamethyltriamid fosforečné kyseliny, dimethylsulfoxid, aceton nebo butanon; používat se však mohou také alkoholy, jako methanol, ethylenglykol a jeho mono-, popřípadě dialkylethery, přičemž alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, a obě společně mají však nejvýše 5 atomů uhlíku, ethanol, propanol, isopropylalkohol a různé butylalkoholy; uhlovodíky, jako benzen, toluen, nebo xyleny; halogenové uhlovodíky, jako dichlormethan něho chloroform; pyridin, jakož i směsi uvedených rozpouštědel nebo směsi s vodou.

Alkylační reakce se účelně provádějí v přítomnosti bázického kondenzačního činidla. Pro tyto účely jsou vhodné například hydroxidy, uhličitany, hydridy a alkoxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jakož i organické báze, jako trialkylaminy, například triethylamin nebo tributylamin, kvarterní amoniumhydroxidy nebo fosfoniumhydroxidy a zesítěné pryskyřice s fixovanými, popřípadě substituovanými amoniovými nebo fosfoniovými skupihami. Deriváty xanthinů. se mohou však také používat bezprostředně ve formě svých zvláště vyrobených solí, například ve formě solí s alkalickými kovy, solí s kovy alkalických zemin hebo ve formě popřípadě substituovaných amoniových nebo fosfoniových solí, pro uvedenou alkylační reakci. Dále se mono- a disuhstituované deriváty xanthinu dají pohodlně alkylovat jak za přítomnosti shora uvedených anorganických kondenzačních činidel, tak i ve formě svých solí s kovy alkalických zemin, za současného použití tzv. katalyzátorů fázového přenosu, například terciárních aminů, kvarterních amoniových nebo fosfoniových solí něho také crown-etherů, výhodně ve dvoufázovém systému za podmínek katalýzy fázového přenosu. Vhodnými, většinou komerčně dosažitelnými katalyzátory fázového přenosu jsou kromě jiných tetraalkylamoniové a tetraalkylfosfoniové soli s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylových zbytcích, methyltrioktylamoniové soli, methyltrioktylfosfoniové soli, methy1-trialkylamoniové soli s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, myristyl-trialkylamoniové soli s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, fenyltrialkylamoniové soli s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech a benzyltrialkylamoniové soli s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylebh, dále cetyltrimethylamoniové soli jakož i alkyltrifenylfosfoniové soli s 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části a benzyltrifenylfosfoniové soli, přičemž se jako účinnější ukazují zpravidla ty sloučeniny, které mají větší a sy metrický kationt.

6 ,

Při zavádění skupin vzorce la, jakož i skupin R a R podle shora uvedených postupů se pracuje obecně při reakční teplotě mezi 0 °C a teplotou varu právě používaného reakčního prostředí, výhodně při teplotách mezi 20 °C a 130 °C, popřípadě při zvýšeném nebo sníženém tlaku, avšak obvykle při atmosférickém tlaku, přičemž reakční doba může činit méně než jednu hodinu nebo až několik hodin.

Reakce 3-alkylxanthinú obecného vzorce II vedoucí ke sloučeninám obecného vzoroe Ic vyžaduje zavedení dvou terciárních hydroxyalkylových skupin. Přitom se mohou buú postupně stejné nebo různé substituenty nebo také dvě hydroxyalkylové skupiny stejného typu navázat bez izolace meziproduktů v jediném reakčnim stupni na zbytek xanthinu.

Redukční odštěpeni benzylové skupiny nebo difenylmethylové skupiny ze sloučenin obecného vzorce le za vzniku derivátů xanthinu obecného vzorce lf, které obsahují v poloze 7 atom vodíku, se provádí za standardních podmínek, které byly vypracovány především v rámci techniky chránících skupin při syntézách· alkaloidů a peptidů, takže lze předpokládat jejich všeobecnou známost. Vedle chemické redukce zejména v případě benzylderivátů sodíkem v kapalném amoniaku (srov. Houben-Weyl, sv, XI/1 (1957), str, 974 - 1975) přichází v úvahu výhodně eliminace obou shora uvedených aralkylových skupin katalytickou hydrogenolýzou za přítomnosti katalyzátorů na bázi ušlechtilých kovů (srov. Houben-Weyl, sv. XI/1 (1957), str, 968-971 a sv. IV/1 c, část 1 (1980), str. 400-404). Jako reakčni prostředí přitom slouží obvykle nižší alkohol (popřípadě za přídavku mravenčí kyseliny nebo také amoniaku), aprotické rozpouštědlo, jako dimethylformamid nebo zejména ledová kyselina octová; používat se však mohou také směsi s vodou. Vhodnými hydrogenačními katalyzátory jsou zejména paladiová čerň a paladium na aktivním uhlí nebo síran barnatý, zatímco jiné ušlechtilé kovy, jako platina, rhodium a rutheniura mají často sklon k vedlejším reakcím vzhledem ke konkurenční hydrogenaci jádra, a jsou tudíž použitelné pouze za určitých podmínek. Hydrogenolýza se provádí účelně při teplotách mezi 20 °C a 100 °C a při atmosférickém tlaku nebo výhodně při mírně zvýšeném tlaku až do asi 1,0 MPa, přičemž jsou zpravidla nutné reakční doby od několika minut až do několika hodin.

1,3,7-trisubstituované xanthiny obecného vzorce le, které obsahují alkoxymethylovou skupinu nebo alkoxyalkyloxymethylovou skupinu v poloze substituentu R^, představují Ο,Ν-acetaly. Vzhledem k tomu se dají jejich substituenty v poloze 7 odštěpit za obvyklých podmínek kyselou hydrolýzou (srov. Houben-Weyl, sv. VI/1 b (1984), str. 741 až 745), přičemž se rovněž tvoří 7H-deriváty obecného vzorce lf. Výhodnými, hydrolyticky eliminovatelnými skupinami jsou například methoxy-, ethoxy-, a propoxymethylová skupina, jakož i methoxyethoxymethylová skupina a ethoxyethoxymethylová skupina. Reakce se provádí výhodně za zahřívání ve zředěných minerálních kyselinách, jako je chlorovodíková kyselina něho sírová kyselina, popřípadě za přídavku ledové kyseliny octové, dioxanu, tetrahydrofuranu něho nižšího alkoholu jako pomocných rozpouštědel. V úvahu přicházejí současně také chloristé kyselina něho organické kyseliny, jako trifluoroctová kyselina, mravenčí kyselina a octová kyselina, spolu s katalytickým množstvím minerálních kyselin. Zejména alkoxyalkoxymethylderiváty se dají štěpit také pomocí Lewisových kyselin, jako je bromid zinečnatý a chlorid titaničitý, v bezvodém. prostředí, výhodně v dichlormethanu nebo chloroformu, přičemž se intermediárně vznikající 7-brommethyl- nebo 7-bromzinek-deriváty samovolně hydrolyzují v souvislosti se zpracováním ve vodném prostředí. Při štěpení v roztoku, který obsahuje minerální kyselinu, je třeba volit reakčni teplotu tak, aby nedocházelo ke znatelné dehydrataci terciární hydroxyalkylové skupiny v poloze 1. Reakčni teplota má tudíž být zpravidla pod hranicí 100 °C.

Redukce xanthinů obecných vzorců Id a Ie, které obsahují v poloze substituentu R^, popřípadě R⁶ oxoalkylovou skupinu, na odpovídající hydroxyalkyIderiváty se může šice v principu provádět pomocí neušlechtilých kovů, jakož i katalytickou hydrogenací, přesto však zvolená metoda spočívá v reakci, která probíhá za velmi mírných podmínek a s vysokými výtěžky, s jednoduchými hydridy kovů (MH), komplexními hydridy kovů

Ί p /fci^A(M Η )^/ nebo s organokovovými hydridy (srov. Houben-Weyl, sv. IV/1 d (1981), str.

267 - 282 a sv. VI/1 b (1984), str. 141 až 155). Z četných komplexních hydridů kovů, které jsou použitelné k redukci ketonů, lze uvést například nejčastěji používaná činidla, tj. lithiumalanát, lithiumboranát a zejména natriumboranát, který je vzhledem ke své nízké reaktivitě jednoduše k dispozici a především dovoluje práci v alkoholických, alkoholicko-vodných a čistě vodných roztocích nebo suspenzích. Jako reakčního prostředí je možno používat také nitrilů, jako acetonitrilu vedle jinak obvyklých inertních rozpouštědel, jako etherů, jako napřiklad diethyletheru, tetrahydrofuranu nebo 1,2-dimethoxyethanu, uhlovodíků a pyridinu. Hydrogenace, která se provádí účelně při teplotách mezi 0 °C a teplotou varu příslušného rozpouštědla, výhodně však při teplotě místnosti, probíhá zpravidla rychle a je ukončena během několika minut až několika málo hodin.

3

Ve sloučeninách, ve kterých jeden ze substituentů R a R^J znamená dihydroxyalkylovou skupinu, se dá dihydroxyalkylová skupina vystavět, popřípadě zavést obvyklými metodami, jak popsáno například v EP-OS 75 850.

Terciární hydroxyalkylxanthiny obecného vzorce I mohou obsahovat v závislosti na délce řetězce alkylu R (alespoň 2 atomy uhlíku) nebo/a na struktuře substituentu R (například 2-hydroxypropylová skupina) jeden nebo dva asymetrické atomy uhlíku a jsou tudíž přítomny ve stereoisomerních formách. Vynález se týká tudíž jak čistých stereoisomerních sloučenin tak i jejich směsí.

Deriváty xanthinu obecného vzorce I vyráběné postupem podle vynálezu se hodí na základě svých cenných farmakologických vlastností a příznivých metabolických. vlastností, například vůči polyfunkčním mikrosomálním oxidázám jater, vynikajícím způsobem pro použití jakožto účinné látky léčiv, zejména takových, které umožňují účinnější profylaktickou a kurativní léčbu onemocnění podmíněného poruchami periferního a cerebrálního prokrvení, jako periferního arteriálního uzávěru a tak představují obohacení v oblasti léčiv. Tyto sloučeniny se mohou aplikovat samotné, například ve formě mikrokapslí, ve vzájemných směsích nebo v kombinaci s vhodnými nosnými látkami.

Léčiva s obsahem, sloučenin vyrobených podle vynálezu se aplikují obecně orálně nebo parenterálně, i když principiálně je možná i aplikace rektální.

Vhodnými pevnými něho kapalnými galenickými přípravky jsou například granuláty, prášky, tablety, dražé, (mikro)kapsle, čípky, sirupy, emulze, suspenze, aerosoly, kapky nebo injekčně aplikovatelné roztoky ve formě ampulí, jakož i přípravky s protrahovaným odevzdáváním účinné látky, při jejich výrobě se obvykle používá pomocných látek, jako nosných látek, látek umožňujících rozpad, pojidel, povlakových prostředků, hotnadel, luhrikátorů a mazadel, chuč upravujících prostředků, sladidel nebo pomocných rozpouštědel. Často používanými pomocnými látkami jsou například uhličitan hořečnatý, oxid titaničitý, mléčný cukr, mannitol a další cukry, mastek, mléčné bílkoviny, želatina, škrob, vitamíny, celulosa a její deriváty, živočišné a rostlinné oleje, polyethylenglykoly a rozpouštědla, jakož například sterilní voda, alkoholy, glycerin a vícemocné alkoholy.

Výhodně se farmaceutické přípravky vyrábějí a aplikují ve formě jednotkových dávek, přičemž každá jednotka obsahuje jako účinnou složku určitou dávku sloučeniny obec ného vzorce I. U pevných jednotek dávkování, jako jsou tablety, kapsle a čípky, může tato dávka činit až 1000 mg, výhodně však 100 až 600 mg, a u injekčních roztoků ve formě ampulí činí tato dávka až 300 mg, výhodně však činí 20 až 200 mg.

Pro léčení dospělých pacientů jsou - vždy podle účinnosti sloučenin obecného vzor· ce I - indikovány lidem denní dávky od 100 do 2000 mg účinné látky, výhodně 300 až 900 mg, při orální aplikaci a 10 až 500 mg, výhodně 20 až 200 mg, při intravenosní aplikaci. Podle okolností se však mohou aplikovat také vyšší nebo nižší dávky denně. Aplika- -c.e denní dávky se může provádět jak jednorázovým podáním ve formě jediné dávkovači .

jednotky nebo také formou několika menších dávkovačích jednotek, jakož i několikaná---šohným podáním rozdělené dávky v určitých intervalech.

Konečně se mohou deriváty xanthinů obecného vzorce I při výrobě shora uvedených galenických přípravků kombinovat také spolu s dalšími vhodnými účinnými látkami, jako jsou například antitrombotika, antihyperlipidemika, analgetika, sedativa, antidepresiva, antianginosní prostředky, kardiotonika, antiarytmika, diuretika, antihypertensiva včetně blokátorů 0 -receptorů a blokátorů kalciovým kanálem, náhrady plasmy, jakož i další vasoterapeutika.

Struktura všech dále uváděných sloučenin byla potvrzena elementární analýzou, jakož i hodnotami IČ spektra a ^LH-NMR spektra. Sloučeniny vzorce 1, které byly vyrobeny podle dále uvedených příkladů, jakož i analogickým způsobem vyrobené sloučeniny jsou shrnuty v tabulce 1.

V dále uváděných příkladech se etherem rozumí vždy diethylether a vakuem nebo nižším tlakem se rozumí vakuum nebo nižší tlak, které jsou dosahované za použití vodní vývěvy.

Příklad 1

7-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthin (sloučenina č. 1)

a) l-chlor-5-hydroxy-5-methylhexan

CH ci - (ch₂)₄ - C - ch₃

OH

a.j.) z l-chlor-5-bexanonu:

K 44,9 g (0,6 mol) methyImagnesiumchloridu ve formě 20% roztoku v tetráhydrofuranu a 200 ml absolutního etheru se za míchání při teplotě 0 až 5 °C přikape roztok

67,3 g (0,5 mol) l-chlor-5-hexanonu v 50 ml bezvodého etheru. Potom se reakční směs míchá nejprve po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti a potom další hodinu za teploty varu pod zpětným chladičem, vzniklý 'terciární alkoxid se rozloží přidáním 50% vodného roztoku chloridu amonného, etherická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje etherem. Spojené etherické fáze se postupně promyjí vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, jakož i vodou, vysuší se síranem sodným, zfiltrují se a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se Trakčně destiluje za sníženého tlaku.

Výtěžek: 64,1 ε (S5,l % teorie).

Teplota varu 95 až 97 °C/2000 Pa.

Index lomu n^ = 1,4489 Sumární vzorec: DyH-^ClO (molekulová hmotnost = 150,65)-.

Tato sloučenina se dá připravit také analogickým způsobem z methylesteru nebo ethylesteru 5-chlorpentanové kyseliny reakcí s dvojnásobkem molárního množství methy1magnesiumchloriďu (srov. příklad 10a). ... . . „ _ .

a₂) z l-brom-4-chlorbutanu a acetonu:

K 24,3 ε (1 gramatom) hořčíku se po převrstveni bezvodým etherem přidá 10 g 1-brom-4-chlorbutanu. Jakmile reakce nastartuje, přikape se k reakční směsi dalších 161,5 ε dihalogenalkanu (celkem 1 mol) rozpuštěného ve 200 ml absolutního etheru tak, aby reakční směs mírně vřela.

Po ukočení reakce kovu se přikape 52,3 ε (0,9 mol) acetonu a reakční směs se smísí se stejným objemovým množstvím etheru. Po dalších dvou hodinách míchání při teplotě místnosti se přidá 100 ε ledu a nasycený roztok chloridu amonného, etherická vrstva se oddělí a vodná fáze se několikrát extrahuje etherem. Spojené organické fáze se promyjí malým množstvím vody, vysuší se síranem sodným, ether se oddestiluje ve vakuu a zbytek po oddestilování se frakčně destiluje za sníženého tlaku.

Výtěžek: 71,6 g (52,8 % teorie).

Teplota varu 95 °C/1700 Pa.

b) 7-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthin g (0,5 mol) 3-methylxanthinu ee za horka rozpustí v 500 ml IN roztoku hydroxidu eodného (0,5 mol). Roztok se potom zfiltruje, voda se z filtrátu oddestiluje za snížené ho tlaku a zbylá sodná sůl se vysuší ve vysokém vakuu. Po přidání 1,5 litru dimethylfor mamidu a 75,3 g (0,5 mol) l-chlor-5-hydroxy-5-methylhexanu se reakční směs zahřívá po dobu 6 hodin na 110 °C, potom se reakční směs za horka zfiltruje, odpaří se za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v 1 litru horkého IN roztoku hydroxidu sodného. Horký roztok se zfiltruje a po jeho ochlazení na teplotu místnosti se za míchání přikape 6N roztok chlorovodíkové kyseliny až k dosaženi hodnoty pH 9. Sraženina se odfiltruje, pro myje se do neutrální reakce a vysuší se ve vakuu.

Výtěžek: 100,5 g (71,7 % teorie).

Teplota tání 228 až 230 °C.

Sumární vzorec: 0-^^¾Ο^4θ3 (molekulová hmotnost 280,3)·

Analýza:

vypočteno 55,70 % C, 7,19 % H, 19,99 % N;

nalezeno 55,60 % C, 7,31 % H, 19,92 % N.

Příklad 2 l,7-bis-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthin (sloučenina č. 2)

Směs 14 g (0,05 mol) 7-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthinu (příklad lb),

8,2 g (0,054 mol) l-chlor-5-hydroxy-5-methylhexanu (příklad la) a 7,5 g (0,054 mol) uhličitanu draselného ve 300 ml dimethylformamidu se míchá 18 hodin při teplotě 110 °C, poté se reakční směs za horka zfiltruje a filtrát se za sníženého tlaku zahustí. Zbytek se vyjme chloroformem, promyje se nejprve zředěným roztokem hydroxidu sodného a potom vodou do neutrální reakce, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku.

Surový produkt se dá výhodně filtrací přes sloupec silikagelu za použití rozpouštědlového systému tvořeného směsí chloroformu a methanolu v poměru 10 : 1 a následujícím rozmícháním v diisopropyletheru převést na analyticky čistou látku.

Výtěžek: 14,9 g (75,5 % teorie).

Teplota tání: 93 až 95 °C.

Analýza pro:

^20^34^Ν4θ4 (molekulová hmotnost 394,5).

Analýza:

vypočteno 60,89 % C, 8,69 % H, 14,20 % N;

nalezeno 60,89 % C, 8,98 % H, 14,17 % N.

K této sloučenině lze dospět kromě jiného také jednostupňovou dialkylací 3-methylxanthinu za použití dvojnásobku molárního množství l-chlor-5-hydroxy-5-methylhexanu.

Příklad 3

7-(5-hydroxy-5-methylh.exyl)-3-methyl-l-propylxanthin (sloučenina č. 3)

g (0,14 mol) 7-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthinu· (příklad lb) se zahřívá spolu s 18,5 g (0,15 mol) 1-brompropanu a 20,7 g (0,15 mol) uhličitanu draselného ve 300 ml dimethylformamidu za míchání po dobu 8 hodin na teplotu 130 °C. Po ochlazení a zahuštění za sníženého tlaku se přidá zředěný roztok hydroxidu sodného a potom se směs pečlivě extrahuje chloroformem. Organická fáze skýtá po promyti vodou do neutrální reakce, vysušení síranem sodným a odpařením za sníženého tlaku olejovitý surový produkt, který se nejjednodušeji čistí filtrací přes sloupec silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 25 : 1 jako elučniho činidla a rozmícháním v diisopropyletheru.

Výtěžek: 36,5 g (80,9 % teorie).

Teplota tání: 59 až 60 °C.

Sumární vzorec:

^16^26^4^3 í^mol^elatl^ová hmotnost 322,4).

Analýza:

vypočteno 59,61 % C, 8,13 % H, 17,38 % ΪΓ} nalezeno 59,43 % C, 8,01 % H, 17,29 % N.

Také alkylace 3-oethyI-l-propylxanthinu l-chlor-5-hydroxy-5-methylhexanem, prováděná analogicky podle dále uvedeného příkladu 4, vede ke stejné sloučenině.

Příklad 4

7-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-l,3-dimethylxanthin (sloučenina č. 4)

CH₃ h₃c-n

(CHg), - C - CH₃ í i

OH

0' •N

CH,

21,8 g (0,1 mol) 1,3-dimethylxanthinu ve formě draselné soli (vyrobené analogicky podle příkladu lb) z 1,3-dimethylxanthinu a ekvimolárního množství hydroxidu draselného ve vodě) se míchá s 16,6 g (0,11 mol) l-chlor-5-hydroxy-5-methylhexanu. z příkladu la) v 500 ml dimethylformamidu po dobu 18 hodin při teplotě 120 °C. Reakění směs se nechá vychladnout, zahustí se ve vakuu, ke zbytku se přidá 4N roztok hydroxidu sodného a produkt se extrahuje chloroformem. Extrakt promytý vodou do neutrální reakce se po vysušení odpaří za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se překrystaluje ze směsi isopropylalkoholu a etheru.

Výtěžek: 20,7 g (70,3 % teorie).

Teplota tání: 106 až 107 °C.

Analýza pro:

^C14^22^ÍI4®3 (molekulová hmotnost 294,36) vypočteno 57,13 % C, 7,53 % H, 19,03 % N;

nalezeno 57,39 % H, 7,67 % H, 19,28 % N.

Alternativně se dá tato sloučenina získat kromě jiného z 7-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthinu (příklad lb) a jodmethanu analogicky jako v příkladu 3·

Příklad 5

7-ethoxymethyl-l-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-me'thylxanthin (sloučenina č. 5)

a) 7-ethoxymethyl-3-methylxanthin -

a^) s ethoxymethylchloridem:

g (0,5 mol) 3-methylxanthinu se za horka rozpustí v roztoku 20 g (0,5 mol) hydroxidu sodného ve 400 ml vody. Po filtraci se reakčni směs zahustí ve vakuu, předestiluje se několikrát s methanolem a sodná sůl se vysuší ve vysokém vakuu.

Vysušená sůl se suspenduje v 1,3 litru dimethylformamidu, k získané suspenzi se za míchání přidá 47,3 g (0,5 mol) ethoxymethylchloridu a směs se míchá 18 hodin při teplotě 110 °C. Fotom se reakčni směs zfiltruje za horka, odpaří se za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v 500 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a za účelem odstranění 1,7 dialkylovaného 3-methylxanthinu, který vzniká jako vedlejší produkt, se provede extrakce chloroformem. Alkalický vodný roztok se upraví přidáním 2N roztoku chlorovodíkové kyseliny za míchání r.a pH 9, vzniklý krystalizát se odfiltruje, promyje se nejprve vodou k odstranění chloridových iontů a potom methanolem, načež se vysuší za sníženého tlaku.

Výtěžek: 77,6 g (69,2 % teorie).

Teplota tání: 263 až 264 °C.

Sumární vzorec: ^cg^x2®4®3 (molekulová hmotnost 224,2).

a₂) s ethoxymethyl-4-toluensulfonátem:

(za použití chloridu 4-toluensulfonové kyseliny a octanu sodného jako výchozích látek)

104,9 g (0,55 mol) 4-toluensulfochloridu se rozpustí ve 100 tni dimethylformamidu a za míchání a za chlazení ledem se přidá 45,1 g (0,55 mol) bezvodého octanu sodného. Po další 1 hodině míchání při teplotě místnosti se k reakčni Směsí přikape 78,1 g (0,75 mol) diethylacetalu formaldehydu. Reakčni směs se potom opět míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a potom se k ni přidá 83 g (0,5 mol) 3-methylxanthinu. Poté se reakčni směs zahřívá bez přídavku bázického kondenzačního činidla po dobu 2 hodin na teplotu 90 °C, vyloučený produkt se za studená odfiltruje, dodatečně se promyje studeným dimethylformamidem a vodou k odstranění chloridových iontu, propláchne se methanolem a překrystaluje se z dimethylformamidu.

Výtěžek: 98,1 g (87,5 % teorie).

Teplota tán-f* 265 °C.

a^) s ethoxymethyl-4-toluensulfonátem (za použití 4-toluensulfonové kyseliny a acetanhydridu jako výchozích látek)

Za míchání a za chlazeni se 226 g (1,2 moDmonohydrátu 4-toluensulfonové kyselinyrozpustí ve 450 g (4,4 mol) acetanhydridu a poté se získaný roztok zahřívá po dobu 30 minut na teplotu 70 °C. Vzniklá octová kyselina a nadbytečný acetanhydrid se oddestilují za sníženého tlaku, zbytek se zředí 100 ml toluenu a získaný roztok se vmíchá za chlazení do 450 ml dimethylformamidu-tak, aby vnitřní teplota nepřestoupila 20 °C. Po přikapáni 230 g (2,2 mol) diethylacetalu formaldehydu a po 1 hodině dalšího míchání při teplotě 20 °C se: přidá 166,1 g (1 mol) 3-methylxanthinu. Reakčni směs se zahřeje a míchá se při teplotě 100 °C po dobu 1 hodiny, potom se ochladí, vyloučený produkt se odfiltruje, postupně se promyje vždy 250 ml dimethylformamidu, vody a methanolu a překrystaluje se z dimethylformamidu.

Výtěžek: 201 g (89,7 % teorie).

Teplota tán-f: 264 az 265 °C.

b) 7-ethoxymethyl-l-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methyIxanthin

H.

CH₂ - 0 - Cff₂ - CRj

CH.

CHCS 272766 B2 ί K 11,2 g (0,05 mol) 7-ethoxymethyl-3-methylxanthinu ve 300 ml dimethylformamidu se přidá 7,5 g (0,054 mol) uhličitanu draselného a 8,2 g (0,054 mol) l-chlor-5-hydro·; xy-5-methylhexanu (příklad la), načež se reakčni směs zahřívá za míchání po dobu 5 hoj din na teplotu 110 °C. Potom se reakčni směs za horka zfiltruje, zahustí se ve vakuu, í zbytek se vyjme chloroformem, promyje se nejdříve IN roztokem hydroxidu sodného a poí tom vodou do neutrální reakce, vysuší se síranem sodným rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z diisopropyletheru za přídavku ethylacetátu a petroletheru.

Výtěžek: 14,1 g (83,3 % teorie).

Teplota tání: 102 až 103 °C.

Analýza pro ' ^16^26¾O4 (molekulová hmotnost 338,4) vypočteno 56,79 % C, 7,74 % H, 16,56 % N; nalezeno 56,76 % C, 7,82 % H, 16,59 % N.

Příklad 6 l-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthin (sloučenina č. 6)

a) katalytickou hydrogenolýzou z 7-benzyl-l-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxantinu: 7-b enzy1-3-methylxanthin

K suspenzi 83 % (0,5 mol) 3-methylxanthinu v 500 ml methanolu se přidá 20 g (0,5 mol) hydroxidu sodného rozpuštěného ve 200 ml vody a směs se míchá 1 hodinu při teplotě 70 °C a potom se při stejné teplotě přikape 85,5 g (0,5 mol) benzylbromidu a reakčni směs se udržuje po dobu 5 hodin při teplotě mezi 70 a 80 °C. Potom se reakčni směs ochladí,studená se zfiltruje, produkt se na filtru pormyje vodou, rozpustí se v 1000 ml IN roztoku hydroxidu sodného (za horka), směs se zfiltruje a přídavkem 4N roztoku chlorovodíkové kyseliny se za míchání pozvolna upraví na pH 9,5· Krystalizát se od ještě horkého roztoku odfiltruje, promyje se vodou do odstranění chloridových iontů a vysuší se ve vakuu.

Výtěžek: 81,7 g (63,8 % teorie).

Teplota tání: 262 až 264 °C.

Sumární vzorec:

°13^12^4θ2 (molekulová hmotnost 256,2).

7-benzyl-l-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxantin

Směs 20,5 g (0,08 mol) 7-benzyl-3-methylxanthinu, 12,4 g (0,09 mol) uhličitanu draselného a 13,6 g (0,09 mol terciárního alkoholu z příkladu la) ve 300 ml dimethylformamidu se po dobu 8 hodin zahřívá na 110 až 120 °C, potom se za horka zfiltruje a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme chloroformem, promyje se nejdříve IN roztokem hydroxidu sodného, potom vodou do neutrální reakce, vysuší se, rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a pevný zbytek se překrystaluje z ethylacetátu za přídavku petroletheru.

Výtěžek: 23,8 g (80,3 % teorie).

Teplota tání: 109 až 111 °C.

Analýza pro:

θ20^26^4°3 molekulová hmotnost 370,5) vypočteno 64,84 % C, 7,07 % H, 15,12 % N; .

nalezeno 65,00 % C, 7,21 % H, 15,24 % H.

1—(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthin

14,8 g (0,04 mol) shora uvedeného 7-benzylxanthinu se hydrogenuje ve 200 ml ledové kyseliny octové v přítomnosti 1,5 g (5%) paladia na aktivním uhlí při teplotě 60 °G a při tlaku 0,35 MPa za protřepávání po dobu 24 hodin. Po ochlazení se směs překryje atmosférou dusíku, katalyzátor se odfiltruje, filtrát se zahustí za sníženého tlaku a pevný odparek se překrystaluje z ethylacetátu.

Výtěžek: 9,6 g (85,6 % teorie).

Teplota tání: 192 až 193 °C.

Analýza pro ^C13^H2O^N4°3 (molekulová hmotnost 280,3).

vypočteno 55,70 % C, 7,19 % H, 19,99 % N; / nalezeno 55,63 % C, 7,30 % H, 20,00 % N.

h) hydrolytickou dealkoxymethylací z 7-ethoxymethy1-1-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methy lxanthinu (z příkladu 5b):

13,5 s (0,04 mol) derivátu xanthinu z příkladu 5b ve směsi 300 ml IN roztoku chlorovodíkové kyseliny a 30 ml ledové kyseliny octové se zahřívá 2,5 hodiny za míchání na teplotu 70 °C, po ochlazení se reakční směs zneutralizuje 4N roztokem hydroxidu sodného a potom se produkt extrahuje chloroformem. Chloroformový roztok se vysuší, za sníženého tlaku se odpaří k suchu a zbytek po odpaření se po filtraci přes sloupec silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 10 : 1 jako elučního činidla překrystaluje z ethylacetátu.

Výtěžek: 7,7 g (68,7 % teorie).

Teplota tání: 191 až 192 °C.

Při hydrolytickém odštěpení propoxymethylové skupiny z l-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methyl-7-propoxymethylxanthinu (srov. sloučenina č. 34 stejného typu se získá 7H-derivát’ v. 75% výtěžku. ......... .. .

Příklad 7 l-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methyl-7“(2-oxopropyl)xantin (sloučenina č. 7)

a) 3-methy1-7-( 2-oxopropyl)xanthin

CH

166 g (1 mol) 3-methylxanthinu a 110 g (1,3 mol) hydrogenuhličitanu sodného se suspenduje v 500 ml dimethylformamidu, suspenze se za míchání zahřívá na 100 °C a potom se k ní během 2 hodin přikape 111 g (1,2 mol) chloracetonu. Potom se reakční směs dále míohá po dobu 2 hodin při teplotě 100 °C, načež se ochladí a vzniklá sraženina se odfiltruje a pětkrát se promyje vždy 50 ml dimethylformamidu. Po vyjmutí produktu IN roztokem hydroxidu sodného o teplotě 60 °C se přidá zředěná chlorovodíková kyselina až k dosažení pH 9, potom se směs zfiltruje, zbytek na filtru se promyje až do odstranění chloridových iontů, propláchne se methanolem aspotom se vysuší v sušárně při teplotě 80 °0.

'Výtěžek: 190 g (85,5 % teorie).

' QTeplota,_:tání: 300 °C.

Sumární vzorec: ^C9^ÍIxo^lí4°3 · ? '(molekulová hmotnost 222,2).

Použije-li se jako bázického kondenzačního činidla uhličitanu sodného nebo uhličitanu draselného něho použije-li se sodné nebo draselné soli 3-methylxaUthinu jako výchozí látky, pak jsou dosažené výtěžky podstatně nižší (nejvýše 70 %). .

b) l-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methyl-7-(2-oxopropyl)xanthin

22,2 g (0,1 mol)xanthinu ze stupně a) se uvede v reakci s 16,6 g (0,11 mol) l-chlor-5-hydroxy-5-methylhexanu (příklad la) a 15,2 g (0,11 mol) uhličitanu draselného v 500 ml dimethylformamidu za podmínek popsaných v příkladu 2 a potom se reakční směs zpracuje. Reakční produkt .vyčištěný sloupcovou chromatografií se potom překrystaluje z diisopropyletheru za přídavku ethylacetátu za teploty varu.

Výtěžek: 26,7 g (79,4 % teorie).

Teplota tání: 78 až 80 °C.

Analýza pro C^gEL^N^O^ (molekulová hmotnost 336,4) vypočteno.57,13 % C, 7,19 % 2, 16,6ff % N;

nalezeno 56,85 % C, 7,28 % H, 16,41 % N.

Příklad 8 l-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-7-(2-hydroxypropyl)-3-methyIxanthin (sloučenina č. 8)

OH

K suspenzi 16,8 g (0,05 mol) l-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methy1-7-(2-oxopropyl) xanthinu (příklad 7b) ve 200 ml methanolu se za míchání při teplotě místnosti přidá

0,95 S (0,025 mol) natriumboranátu. Po několikahodinovém míchání vznikne čirý roztok.

Nadbytečný hydrid se rozloží přidáním 1 ml ledové kyseliny octové, směs se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme chloroformem, chloroformový roztok se postupně promy^ je zředěným hydroxidem sodným a vodou, vysuěí se síranem sodným a za sníženého tlaku se zahustí k suchu.

Pevný surový produkt se překrystaluje z ethylacetátu.

Výtěžek: 15,3 6 (90,4 % teorie).

Teplota tání: 119 až 120 °C.

Analýza: pro (molekulová hmotnost 338,4) vypočteno 56,79 % C, 7,74 % H, 16,56 % N;

nalezeno 56,52 % C, 7,86 % H, 16,47 % N.

Sloučenina uvedená v názvu se dá připravit také z 3-methylxanthinu jako výchozí látky ve dvoustupňové reakci tím, že se nejdříve působením l-chlor-2-propanolu zavede

2-hydroxypropylová skupina do polohy 7 (teplota tání: 278 až 280 °Cjvýtěžek 69,6 % teorie) a potom se působením l-chlor-5-hydroxy-5-methylhexanu (příklad la) alkyluje v poloze 1 (výtěžek 67,5 % teorie).

Příklad 9 l-(4-hydroxy-4-methylpentyl)-3-methy1-7-propylxanthin (sloučenina č. 12)

a) l-chlor-4-hydroxy-4-methylpentan

44,9 g (0,6 mol) methylmagnesiumchloridu ve formě 20% ťoztoku v tetrahydrofuranu se nechá reagovat v hezvodém etheru s 60,3 g (0,5 mol) l-chlor-4-pentanonu postupem podle příkladu laj^) a potom se zpracuje.

Výtěžek: 42,7 g (62,5 % teorie).

Teplota varu: 77 až 78 °C/1700 Pa.

Sumární vzorec: CgH^ClO (molekulová hmotnost 136,6).

b) l-(4-hydroxy-4-methylpentyl)-3-methy1-7-propylxanthin

K suspenzi 20,8 g (0,1 mol) 3-methyl-7-propylxanthinu ve 250 ml methanolu se přidá roztok 5,6 g (0,1 mol) hydroxidu draselného ve 100 ml methanolu. Zahříváním vznikne čirý roztok, který se za sníženého tlaku odpaří k suchu. Zbylá draselná sůl derivátu xanthinu se po ostrém vysušení ve vysokém vakuu smísí s přídavkem 500 ml dimethylformamidu a 15,0 g (0,11 mol) terciárního alkoholu ze stupně a) a reakčni směs se míchá 18 hodin při teplotě 80 °C. Zpracování reakčni směsi se provádí analogickým způsobem jako v příkladu 5 b), přičemž se získá 25,1 g surového produktu' (81,4 % teorie). Surový produkt se může čistit překrystalováním z diisopropyletheru za přídavku malého množství ethylacetátu při teplotě varu.

Výtěžek: 19,2 g (62,3 % teorie).

Teplota tání: 96 až 9S °C Analýza pro:

θ15^2<Αθ3 (molekulová hmotnost 308,4) vypočteno 58,42 % C, 7,84 % H, 18,17 96 lí; nalezeno 58,49 96 C, 7,82 96 H, 18,19 96 H.

Sloučeninu uvedenou v názvu lze kromě toho připravit alkylací (l-(4-hydroxy-4-methylpentyl)-3-methylxanthinu l-brom- nebo 1-chlorpropanem v poloze 7 analogicky podle příkladu 3·

Příklad 10

3-ethyl-l-(6-hydroxy-6-methylheptyl)-7-methylxanthin (sloučenina Č.13)

a) l-brom-6-hydroxy-6-methylheptan , , .

89,8 g (1,2 mol) methylmagnesiumchloridu ve formě 20% roztoku v tetrahydrofuranu se předloží společně s 500 ml bezvodého etheru a za míchání se při teplotě 0 až 5 °C přikape roztok 102,3 g (0,46 mol) ethylesteru 6-bromhexanové kyseliny ve 100 ml absolutního etheru. Potom se reakčni směs dále míchá 30 minut při teplotě místnosti a 2 hodiny za varu pod zpětným chladičem. Reakčni směs se vylije na led a ke směsi se přidá 50% vodný roztok chloridu amonného až do úplného rozpuštění vzniklé sraženiny. Směs se potom několikrát extrahuje etherem, etherický extrakt se postupně promyje vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, jakož i vodou, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se podrobí frakční destilaci.

Výtěžek: 80,2 g (83,4 % teorie).

Teplota varu: 77 až 79 °C/200 Pa.

Sumární vzorec:

CgHi^OBr (molekulová hmotnost 209,1).

b) 3-ethyl-l-(6-hydroxy-6-methylheptyl)-7-methyIxanthin

23,2 g (0,1 mol) draselné soli 3-ethyl-7-methylxanthinu (vyrobené analogicky podle příkladu 9b) se po přidání 500 ml dimethylformamidu a 23,0 g (0,11 mol) terč. bromalkoholu ze stupně a) zahřívá po dobu 8 hodin za míchání na teplotu 120 °C. Poté se reakčni směs zpracuje způsobem popsaným v přikladu 5b), přičemž se vyloučí olejovitý produkt, který delším stálím prokrystaluje a poté se překrystaluje z diisopropyletheru.

Výtěžek: 23,7 g (73,5 % teorie).

Teplota tání: 86 až 87 °C.

Analýza pro:

θΐ6^26^4θ3 (®°l^ekulová hmotnost 322,4) vypočteno 59,61 % C, 8,13 % H, 17,38 % N;

nalezeno 59,68 % C, 8,16 % H, 17,54 % N.

K téže sloučenině se rovněž dospěje methylací 3-ethyl-l-( 6-hydroxy-6-methylheptyl)xanthinu methylhromidem, methyljodidem, methylsulfonátem nebo dimethylsulfátem podle příkladu 3.

Příklad 11

7-(3,4-dihydroxybutyl)-l-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthin (sloučenina č. 55)

a) 7-(3-butenyl)-3-methylxanthin

g (0,25 mol) monosodné soli 3-methylxanthinu (připravené způsobem popsaným v příkladu lb) a 34,8 g (0,25 mol) 97%»l-brom-3-butenu se míchá v 750 ml dimethylformamidu po dobu 8 hodin při teplotě 110 °C. Vyloučený bromid sodný se potom odstraní filtrací jeětě horké reakční směsi, filtrát se odpaří za sníženého tlaku, pevný odparek se rozpustí ve 250 ml 2N roztoku hydroxidu sodného, roztok se zahřívá na asi 65 °C a k takto zahřátému roztoku se za míchání přidá 2N roztok chlorovodíkové kyseliny až do pH 9· Po ochlazení se vzniklá pevná látka odfiltruje, promyje se vodou až do odstra nění solí a po propláchnutí methanolem se vysuší ve vakuu.

Výtěžek: 32 g (58,1 % teorie).

Teplota tání: 242 až 245 °C.

Sumární vzorec:

θ10^12^4°2 (molekulová hmotnost 220,2).

b) 7-(3-butenyl)-l-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthin

g (0,1 mol) xanthinu ze stupně .a) se nechá reagovat s 16,6 g (0,11 mol) 1-chlor -5-hydroxy-5-methylhexanu (srov. přiklad la) a 15,2 g (0,11 mol) uhličitanu draselného v 500 ml dimethylformamidu za podmínek popsaných v příkladu 2 a reakčni směs se zpracuje. Reakčni produkt se získá bez předchozího čištění sloupcovou chromatografií jednorázovým překrystalováním z ethylacetátu za přídavku petroletheru při teplotě varu v čistém stavu.

Výtěžek: 25,7 g (76,S % teorie).

Teplota tání: 105 až 107 °C.

Sumární vzorec:

θ17®26^4θ3 (^m°4ekulová hmotnost 334,4).

o) 7-(3,4-epoxybutyl)-l-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthin

CH - CH_ \ / ² o

Do roztoku 22 g (0,066 mol) xanthinu ze stupně b) ve 250 ml chloroformu se pod atmosférou dusíku a za míchání při teplotě místnosti přidá v průběhu asi 15 minut

15,8 g (0,078 mol) 85% 3-chlorperbenzoové kyseliny. Po 48 hodinách míchání při teplotě místnosti se postupně za účelem promytí přidá 10% roztok dithioničitanu sodného,

10%; roztok hydrogenuhličitanu a voda, potom se směs vysuší ve vakuu a odpaří se, přičemž se v téměř kvantitativním, výtěžku získá ve formě olejovitého produktu epoxid (C^YÍÍggN^O^; molekulová hmotnost 350,4), který se může bezprostředně použít v následujícím reakčním stupni d).

d) 7-(3,4-dihydroxýbutyl)-l-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthin

ch₃

Roztok 23 g (0,065 mol) sloučeniny ze stupně o) ve směsi 120 ml tetrahydrofuranu a 80 ml vody se za míchání při teplotě místnosti smísí s přídavkem 0,4 ml (70%) chloristé kyseliny. Po 5-denním míchání při teplotě místnosti se směs zneutralizuje nasyce ným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme chloroformem a chloroformový roztok se čistí sloupcovou chromatografii na silika gelu za použití směsi chloroformu a methanolu v objemovém poměru 10 : 1 jako elučního činidla.

Výtěžek: 19,4 g (81 % teorie).

Teplota tání: 116 až 118 °C.

Analýza pro:

C^HggN^O^ (molekulová hmotnost 368,4) vypočteno 55,42 % C, 7,66 % H, 15,21 % N;

nalezeno 55,13 % C, 7,84 % H, 14,98 % N.

Příklad 12

7-(2,3-dihydroxypropyl)-l-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthin (sloučenina č. 56)

a) 7-(2,3-dihydroxypropyl-3-methylxanthin

- CHň

I

OH g (0,5 mol) 3-methylxanthinu se rozpustí v 1250 ml dimethylformamidu a k tomuto roztoku se za míchání při teplotě místnosti po částech přidá 12 g (0,5 mol) hydridu sodného. Reakční směs se míchá dalších 30 minutpotom se přikape 55 >3 g (0,5 mol) 1-chlor-2,3-propandiolu ve 100 ml dimethylformamidu a reakění směs se zahřívá 18 hodin za míchání na 100 °C. Zpracování se provádí způsobem popsaným v příkladu 11a. ,

Výtěžek: 66,6 g (55,5 % teorie).

Teplota tání 302 až 304 °C.

Sumární vzorec:

CgH^gN^O^ (molekulová hmotnost 240,2).

b) 7-(2,3-dihydroxypropyl)-l-(5-bydroxy-5-methylhexyl)-3-methylxanthin

ch₃

Směs 18 g (0,075 mol) derivátu xanthinu ze stupně a), 12,5 g (0,083 mol) 1-chlor-5-hydroxy-5-methylhexanu (příklad la) a 11,5 g (0,083 mol) uhličitanu draselného v 500 ml dimethylformamidu se míchá 18 hodin při teplotě 110 °C, naěež se reakčni směs za horka zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý surový produkt, který pozvolna prokrystalovává, se nechá čistit výhodně filtrací přes sloupec silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 10 : 1 jako elučního činidla a následujícím překrystalováním z ethylacetátu za přídavku petroletheru při teplotě varu.

Výtěžek: 15,2 g (57,2 % teorie).

Teplota tání: 105 až 107 °0.

Analýza pro:

θΐ6^26^4θ5 (nolekulová hmotnost 354,4) vypočteno 54,22 % C, 7,39 % H, 15,81 % Nj nalezeno 53,87 % C, 7,47 % H, 15,71 % H.

Tabulkal

Sloučeniny obecného vzorce I:

sloučenina « - teplota číslo ^{R R} · ^R tání ( °C)

-CHCH,

228 - 230

-(oh₂)₄-c-ch₃

OH

CH₃

H₃C-0-(CH₂)₄- -CH₃

I

OH • CH.1^J .(ch₂)₄-c-oh₃

OH

93-95

CH.

- Ο₃Ηγ -CH₃ -(CH₂)₄-C-CH₃

59-60

OK ·

cs 272766 B2 sloučenina číslo

R‘

R' teplota tání (° C)

OHCH-CH(ch₂)₄-c-ch₃

I

OH

106 - 107

GH.

H₃C-C- (CH₂)₄OH

-CH-ch₂-o-c₂h₅

102-103

CH6 H₃C-C-(CH₂)₄- -CH₃

-H

192-193

OH

CH.

H₃C-C-(CH₂)₄- -CH₃

O

CH₂-C-CH₃

78-80

OH sloučenina číslo teplota tání (° C)

CH.

OH δ h₃c-c-(ch₂)₄~ -ch₃ •CH₂-CH-CH₃

119 - 120

OH

CH-CH.

h₃c-c-(ch₂)₄-Ο₃Ηγ

- 82

OH

OHIO h₃c-ch₂- c- ( ch₂ ) ₄-CH83 - 84

CH.

0Η

-CHCHh₃c-c-(ch₂)₄-CH.

.ch₂-c-ch₃

121 - 123

0Η

OH

CS 272766 £2 sloučenina p-L číslo ^K teplota tání (° 0)

CH.

I ^J

H.C-C-(CH_O)-CH. J I J 3

OH

-C₃H₇ 96 - 98 ch₃

I

H₃C-C-(CH₂)₅- -C₂H₅

-CH₃ , . 86 - 87

OH

CH.

I h₃C-C-(CH₂)₄- -CH₃

I

OH

-CH

120 - 121

H₃C-C-(CH₂)₅- -CH₃

112 - 113

OH

OS 272766 B2 sloučenina 1 _p2

R ^Λ číslo teplota tání (° C)

CH I 3

H₃C-C-(CH₂)₅OH

-CH°3^H7

- 94

CH.

H₃C-C-(CH₂)₄- -C₂H₅

OH

-CH.

ch;

H₃C-C-(CH₂)₄- -C₂H₅ -C^

- 71

OH

-CH,

I ³

Η₃σ-ΟΗ₂-Ο-(0¾)₄- -0¾

OH

86-87 sloučenina , číslo ^R

teplota tání (° C)

CH.

I

H₃C-C-(CH₂)₃- -CH₃

OH

CH₃

I

H₃C-C-(CH₂)₃- -C₂H₅

OH

CH.

I ^J

H₃C-C-(CH₂)₃- -C₂H₅

OH

CH.

I ³

H₃C-C-(CH₂)₂- -CH₃

OH

-CH

-c₃h₇

117 - 118

- 94 - 95

- 93

146 - 147 sloučenina číslo

R^J teplota tání (° C)

CH.

I

H₃C-C-(CH₂)₂- -C₂H₅

OH

-ch₃'

122

CH.

I

H₃C-C-(CH₂)₂- -CH₃

OH

135 - 137 ^4¾

CH-c^ -(ch₂)₂-c-ch₃

- 70

OH

CH27 H₃C-C-(CH₂)₅•ch₃ -ch₂-o-ch₃

- 54

OH sloučenina _ teplota číslo ^R R R _{tání (}o _c)

CH28 ’ H₃C-C-(CH₂)₄- -CH₃ •CH₂O-CH₃

- 94

OH

CH-,

H₃C-C-(CH₂)₄- -C₂H₅

OH

CH,

I

H₃C-C-(CH₂)₃- -CH₃ •CH₂~O-CH₃ ch₂-o-ch₃

OH

CH31 H₃C-C-(CH₂)₃- -C₂H₅ •ch₂-o-ch₃

OH

63

- 101

- 96

GS 272766 Έ2 sloučenina

Číslo

Rteplota tání (° G)

32	CH. 1 H3C-C-(CH2)2- OH	-CK3	-CH2-O-CH3	105 - 107
33	ch3 1 H3C-C~(CH2)4-	-CA	-CH2-O-C2H5	68 - 70
34	OH CH, 1 3 H3c-c-(0H2)4- OH . H3C-O-(CH2)2-	-CH3	-CHg-O-C-jH?	83 - 85
35	-ch3	ch3 -(CH2)4-C-CH3	63 - 65

ÓH sloučenina číslo

R* teplota tání (° C)

36	h3c-c-(ch2)4- OH	-CH3	-(CH2)2-O-CH3	98 - 99
37	ch3 1 h3c-c-(ch2)4- 1	-c2H5	-(CH2)2-O-CH3	71
	OH		CH3
38	H5C2-O- (ch2) 2-	-CH3	- (CH2)4-C-CH3	77 - 79
	gh3 1 h3c-c-(ch2)4- I	-ch3	1 OH - (ch2)2-g-c2h5	75
	1 OH
40	ch3 1 h3c-c-cch2)4-	-g2h5	-(CH2)2-O-C2H5	52-54

OH sloučenina číslo

R’ teplota tání (° 0)

41	h3c-o-(ch2)3-	-CH3	13 -(CH2)4-C-CH3 I	45 - 47
	Γ3	-	1 OH
42	H3C-C-(CH2)4- 1	-CH3	-(ch2)3-o-oh3	83 - 84
43	OH CH. 1 h3c-c-.(ch2)4-	-c2h5	-(CH2)3-O-CH3	72 - 73
44	Íh CH. 1 h3c-c-<ch2)4-	-ch3	-CH2-O-(CH2)2-	O-CH3 88 - 89

OH sloučenina pl číslo teplota tání (° C)

H₃C-C-(CH₂)₄- -C₂H₅ -CH₂-O(CH₂)₂-0-CH₃ olej

OH

I

CH.

I _a46 H₃C-C-(CH₂)₂- -C^ -CH₂-O-(CH₂)₂-O-CH₃ 97 - 98OH

CH.

H₃C-C-(CH₂)₄- -CH₃ -(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-0C H₅ olej

OH

CH48 H₃C-C-(CH₂)₄- -C₂H₅ -(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-0C₂H₅ olej

OH

OS 272766 Bg sloučenina číslo } teplota tání (° C)

CHCH.

H.C-C-CH?I

OH

-ch₃ -(ch₂)₄-c-ch₃

Ih

- 67 ch₃

I

H₃C-C-(CH₂)₄- -CH₃ -CH₂-CH₂-CH₂-Ofí 78 - 80

OH

CH.

H₃C-C-(ČH₂)₄- -CH₃ ~(CH₂)₄-C-CH₃ olej

OH

CHOH

H₃C-C-(CH₂)₄- -CH₃ -(CH₂)₄-CH-CH₃ 69 - 71

OH

CS 272766 332 sloučenina číslo ^Γ

R² teplota tání (° C)

H₃C-C-(CH₂)₄- -CH₃

OH h^c-ch-(ch₂)₄- -ch₃ ch₃

-(ch₂)₄-c-ch₃

OH

CH₃

- (ch₂)₄-c-ch₃

OH olej olej

CH.

H₃C-C-(CH₂)₄- -CH₃ -(CH₂)₂-CH-CH₂ ^0H OH OH

116 - 118

CH.

H₃C-C-(CH₂)₄•ch₃ -ch₂-ch-ch₂

105 - 107

OH

OH OH

Zkoušení farmakologických vlastností a výsledky farmakologických testů

1. Účinek na poruchy periferního arteriálního prokrvení

V posledním desetiletí došlo v představách o patofyziologii a tím i o medikamentosní léčhě chronických periferních tepenných uzávěrů k pozoruhodnému obratu v tom, že se vědecký a terapeutický zájem přesunul v rostoucí míře od makrocirkulace k mikrooirkulaci a zde zejména ke kapilárnímu řečišti prostřednictvím kterého dochází k výživě sousední tkáně'výměnou substrátu, která’je zprostředkovávána difusí. Poruchy v mikrocirkulaci se následkem toho projevují nedostatky v celulárním zásobování a z toho vyplývající íschemii tkáně, takže je nutno zaměřit léčbu na to, aby se potlačila patologické nehomogenita kapilárně nutričního prokrvení a tím se:-normalizoval lokální parciální tlak kyslíku (pOg) v ischemické tkáni.

Zkoušení sloučenin, vyráběných postupem podle vynálezu na jejich zlepšený účinek pokud jde o zásobování tkáně bylo tudíž prováděno na základě měření parciálního tlaku kyslíku v isehemickém kosterním svalu při uspořádání pokusu, který popsali D. W. LUBBERS (Prog. Resp. Res. 3, (Karger, Basel 1969), str. 136 až 146) a M, KESSIíER (Prog. Resp.

Res. 3_ (Karger, Basel 1969), str. 147 až 152 a Anesthesiology 45 (1976), str. 184), přičemž bylo při pokusech použito jako srovnávacího standardního přípravku Pentoxifyllinu.

Jakožto pokusných zvířat bylo použito samců psů rasy Beagle v natriumpentoharbitalové narkose (35 mgAs ί·ρ·), u nichž byla na pravé zadní končetině preparací uvolněna Arteria femoralis a určitá plocha bércového svalu a u nichž byla na levé zadní končetině uvolněna Véna femoralis pro infusi preparátu a Arteria femoralis pro měření prokrvení a zavedeny příslušné kanyly. Zvířatům byl pro účely relaxace podán Alcuroniumchlorid (0,1 mg/kg i.v. a potom každých 30 minut 0,05 mg/kg i.p.) a zavedeno umělé dýchání, aby se jednak zabránilo spontánní kontrakcí svalu s negativním účinkem na měření parciálního tlaků kyslíku a aby se na straně druhé zajistil rovnoměrný přivod kyslíku pro dýchání.

Další katetr připojený do Véna femoralis pravé zadní končetiny sloužil ke kontrole koncentrace laktátu v. žilní krvi. Ra odkrytou plochu svalu se nyní připojí několikavodičový drát povrchové elektrody ke kontinuální registraci parciálního tlaku kyslíku. Jakmile se křivka parciálního tlaku kyslíku stabilizuje, uzavře se Arteria femoralis pomocí svorky, načež parciální tlak kyslíku ve svalu zásobovaném touto cévou rychle poklesne a potom se v důsledku spontánního otevření kolaterálníeh cév opět nepatrně zvýší a konečně se ustálí na hodnotě, která je značně nižší ve srovnání se zdravým svalem.

K tomuto časovému okamžiku se testovaná látka aplikuje ve vodném roztoku buň intravenosní infusi (i.v.) (0,6 mg/kg/min) nebo v dávce 25 mg/kg intraduodenálně (i.d.) a měří se vzestup parciálního tlaku kyslíku v isehemickém svalu. Vždy před a po uzávěru, jakož i po podání látky se odebere žilní krev, aby se stanovil vymytý laktát a zkontroloval se fyziologický stav zvířat. Navíc se na začátku a na konci každého pokusu přezkouší koncentrace plynu (parciální tlak kyslíku a parciální tlak oxidu uhličitého) a hodnota pH v tepenné krvi ischemické končetiny.

Jako parametr měření pro účinnost přípravku slouží v jednotlivém pokusu maximální vzrůst parciálního tlaku kyslíku v % po podání látky během cévního uzávěru (n = 2 až 11).

Z těchto naměřených hodnot se pro každou sloučeninu vypočte bezrozměrný index účinnosti W vyjádřením hodnoty z procentuální četnosti positivních pokusů a středního vzrůstu parciálního tlaku kyslíku v % daného jednotlivými positivními hodnotami, který zohledňuje jak interindividiální rozdíly v topologii vaskularisaoe svalu, tak i individuální rozdíly v reakci na aplikované sloučeniny a tím dovoluje spolehlivější srovnávání účinnosti jednotlivých sloučenin.

GS 272766 B2 .42

2. Účinek na regionální prokrvení mozku

Účinek sloučenin vyráběných postupem podle vynálezu na regionální prokrvení mozku 30 zkoumá technikou vedoní tepla podle P. A. GIBBSe (Proč. Soc. exp. Biol. (Ν. Y.) 31 (1933), str. 141 a další), H. HENSELa (Naturwissenschaften 43 (1956), str. 477 a další) a E. BETZe (Acta Neurol. Scand. Suppl. 14 (1965), str. 29 až 37) na kočkách obojího pohlaví v natriumpentobarbitalové narkose (35 mg/kg i.p.), přičemž se opět pro účely srovnávání používá standardního terapeutika Pentoxifyllinu. Při této metodě se určuje pomocí sondy pro vedení tepla umístěné na povrchu mozku v oblasti Gyrus marginalis frontalis vedení tepla od místa ohřátí k sousednímu místu pro měření teploty v sondě, které přímo odpovídá výší prokrvení mozku. Procentuální přírůstek hodnoty vedení tepla X po podání přípravku představuje tudíž míru zlepšení prokrvení.

Sloučeniny se aplikují ve vodném roztoku intravenosně. Dávka činí 3' mg testované látky na 1 kg tělesné hmotnosti. Pro každý testovaný preparát se provádějí 3 až 5 jednotlivých pokusů a ze získaných naměřených hodnot se zjistí střední procentuální přírůstek prokrvení mozku.

3. Akutní toxicita:

Stanovení hodnot LD^q se provádí standardními metodami pomocí mortality zjištěné během 7 dnů na myších (NMRI) po jednorázové intravenosní (i.v.) nebo intraperitoneální (i.p.) aplikaci.

Výsledky těchto zkoušek, které jednoznačně prokazují převahu sloučenin obecného vzorce I vyráběných postupem podle vynálezu ve srovnání se standardním přípravkem Pentoxifyllinem, jsou shrnuty v následujících tabulkách 2 a 3:

Tabulka 2

Účinek na poruchy periferního arteriálního prokrvení na modelu uzávěru na psu a akutní toxicita na myši

sloučenina číslo	model uzávěru	toxicita
způsob aplikace: i,v.: 0,6 mg/kg/min i.d.: 25 mg/kg	index účinnosti W (srov. str. 89)	LD v mg/kg	(myš)
3	i.v.	1650	i.v.:	100-200
	i.d.	1250
4	i.v.	1300	i.v.:	100-200
J 5	i.v. (0,3 mg/kg/min)	2080	i.v.:	150-300
	i.d.	2909	i.p.:	300-600
6	i.d.	700	i.v.:	>200
8	i.v.	1400	i.v.:	>200
10	1 · d ·	1965	i.v,:	> 200
12	i.v.	866
	i.d.	2337	i.v.:	> 200

Tabulka 2 (pokračování)

sloučenina číslo	model uzávěru způsob aplikace: i.v.: 0,6 mg/kg/min i.d.: 25 mg/kg	index účinnosti W (srov. str. 89)	toxicita LDg0 (myš)
v n	g/kg
14	i.v.	960	i .v.:	>200
16	i. v.	999	i.p.:	150-300
17	i.v.	1525	i.v.:	>200
18	i.v.	1578	i.v.:	100-200
28	i.d.	2100	i.v.:	>200
32	i.v. i.d..	2650 566	i.v.:	>200
37	i.v. i.d.	1400 950	i.v.:	>200
39	i. v. i.d.	1567 1996	i.v.:	> 200
44	i. v.	1199	i.v.:	>200
50	i.v. i.d.	2631 733	i.v.:	>200
Pentoxy-	i.v.	891	i.v.:	187-209
fyllin	i.d.	643	i.p.:	219-259

Tabulka 3

Účinek na regionální prokrvení mozku narkotisováných, koček po intravenosním

podáni 3 mg/kg a akutní toxicita na myši	toxicita LDtjQ v mg/kg
sloučenina číslo	střední přírůstek prokrvení mozku jako v %
3	15,5. -	i#v.	100 - 200
9	9,4	i.v.	100 - 200
16	25,8	i.p.	150 - 300
17	9,4	i.v.	>200
18	9,4	i.v.	100 - 200
22	12,0	i.v.	> 200
27	10,3	i.v.	> 200
43	19,8	i.v.	>200
48	14,6	i.v.	> 200
pentoxi-	8,6	i.v.	187 - 209
fyllin		i.p.	219 - 259

Jednoznačná převaha sloučenin vyráběných postupem podle vynálezu, zejména vůči Pentoxifyllinu, tj. derivátu xanthinu, kterého se nejěastěji používá k léčení poruch periferního a cerebrálního prokrvení, se dá průkazně potvrdit také dalšími speciálními pokusy.

Dnes je- obecně známo, že farmaka, která výlučně působí na rozšiřování cév nebo prostředky s velmi silnou vasodilatační složkou účinku jsou nevhodné pro léčení poruch mikrocirkulace, vzhledem k tomu, že jednak je fyziologická vasodilatační reserva zpravidla již zcela vyčerpána, přičemž na straně druhé existuje tudíž nebezpečí Stealova fenoménu, který znamená škodlivé přerozdělení nutričního průtoku krve v mikrocirkulaci vedoucí k zatížení již nedostatečně zásobované nemocné tkáně. Z těchto důvodů byl zkoumán inhibiční účinek na cévni kontrakci, vyvolanou na izolovaném promývaném uchu králíka pomocí norfenefrinu. Přitom nevykazuje například sloučenina číslo 5 až do koncentrace 100 /Ug/ml žádný inhibiční účinek vůči účinku norfenefrinu, zatímco Pentoxifyllin rozšiřuje v rozsahu koncentrací od 10 do 100 ^ug/ml v závislosti na dávce cévy, které byly zúženy účinkem norfenefrinu.

Při chronickém pokusu na krysách s jednostranným uzávěrem Arteria-iliaca se dá ukázat, že sloučeniny obecného vzorce I mohou příznivě ovlivňovat výměnu látkovou v ischemickém kosterním svalu. Ošetřují-li se totiž zvířata po dobu 5 týdnů například sloučeninou číslo 5, přičemž se denně intraperitoneálně aplikují vždy 3 mg/kg/ i.p., pak bylo možno pomocí histochemické barvicí metody prokázat, že v obou zkoumaných svalech ischemické končetiny (Tibialis anterior a Extensor digitorum longus) se podíl‘oxidovaných vláken podstatně zvýšil. Naproti tomu Pentoxyfillin při stejně prováděném srovnatelném pokusu nevykazoval žádný přímý vliv na metabolismus svalu.

Převaha xanthinů obecného vzorce I se rovněž ukázala při dalším chronickém testu,, při kterém se zkoumá vliv kontraktility ischemického kosterního svalu krys s podvázanou pravou Arteria femoralis. Zvířatům se podává po dobu 20 dnů příslušný testovaný přípravek v denní perorální dávce 25 mg/kg pomocí sondy do jícnu. Potom se určuje stupeň únavy ischemického svalu při elektrickém dráždění s asi 80 kontrakcemi/min poklesem intensity kontrakce po 1, 15 a 40 minutách stimulace ve srovnání s neošetřenými kontrolními zvířaty. Přitom způsobuje například sloučenina ěíslo 5 zjevně v důsledku optimilisace metabolismu výrazně zlepšení svalového výkonu v ischemické končetině, při- . čemž byly dokonce dosaženy normální hodnoty kontraktility jako v levém zdravém (neischemickém)svalu neošetřených zvířat. K tomuto zlepšení dochází současně se zvýšenou kontrolou mitochondriálního dýchání (RCR = Respirátory Control Rate). Pentoxifyllin se při těchto pokusech ukázal jako neúčinný.

Sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu jsou tudíž vhodné také k léčení poruch svalového energetického metabolismu různého původu, zejména mitochondriálních myopatií.

3*

PŘEDMĚT irriíÍLEZIÍ

Claims (5)

1. Způsob výroby terciárních, hydroxyalkylxanthinů obecného vzorce I ve kterém alespoň jeden ze zbytků R^ a iP znamená terciární hydroxyalkylovou skupinu obecného vzorce Ia

E⁴

I

-(CH₂)_n-C-CH₃ (Ia)

OH kde

R⁴ znamená alkylovou skupinu s až 3 atomy uhlíku a n znamená celé číslo od 2 do 5, a pokud pouze jeden ze zbytků R^ nebo R^ představuje takovouto terciární hydroxyalkylovou skupinu obecného vzorce Ia, pak druhý z těchto zbytků znamená atom vodíku nebo alifatickou uhlovodíkovou skupinu E s až 6 atomy uhlíku,‘jejíž uhlíkový řetězec je popřípadě přerušen až 2 atomy kyslíku nebo je popřípadě substituován jednou oxoskupinou nebo až dvěma hydroxylovými skupinami, přičemž tato oxoskupina a hydroxylové skupiny jsou od atomu dusíku v kruhu odděleny alespoň 2 atomy uhliku, a p

R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se alkylují 3-alkylxanthiny obecného vzorce II (II), ve kterém

R má shora uvedený význam,

A znamená atom vodíku, skupinu R^ nebo skupinu obecného vzorce la a

B znamená atom vodíku, skupinu R^, benzylovou skupinu nebo difenylmethylovou skupinu, přičemž alespoň jeden ze zbytků A a B znamená atom vodíku, v aprotických organických rozpouštědlech, alkoholech, aromatických nebo halogenovaných uhlovodících, pyridinu, popřípadě také ve směsi s vodou při reakčni teplotě mezi O °C a teplotou varu reakčni směsi, v přítomnosti bázických kondenzačních činidel, jako anorganických nebo organických bází, nebo ve formě svých solí, v poloze 1 nebo/a v poloze 7 v jediném stupni nebo postupně působením alespoň 1 až 2 mol alkylačního činidla obecného

X - Q (III), vzorce III ve kterém

X

Q znamená atom halogenu nebo zbytek esteru sulfonové kyseliny nebo zbytek esteru fosforečné kyseliny a znamená terciární hydroxyalkylovou skupinu obecného vzorce la, skupinu benzylovou skupinu nebo difenylmethylovou skupinu, za následujícího reduktivního odštěpení zbytku B, pokud tento zbytek znamená benzylovou skupinu nebo difenylmethylovou skupinu, chemickou redukcí nebo katalytickou hydrogenolýzou za atmosférického tlaku nebo za tlaku až do 1,0 MPa při teplotě od 20 do 100 °C, nebo hydrolytické eliminace alkoxymethylového nebo alkoxyalkoxymethylového zbytku z polohy zbytku B za kyselých podmínek při teplotách pod 100 °C a popřípadě za následující redukce ketoskupiny na alkoholickou funkci, jestliže A nebo B znamená oxoalkylovou skupinu, působením hydridu kovů při teplotě mezi 0 °C a teplotou varu reakčního prostředí.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a III za vzniku sloučenin obecného vzorce I,

2 1 ve kterém R znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a R a R^J mají význam

T 3 uvedený v hodě 1, přičemž pouze jeden z obou substituentů R nebo R^J představuje terciární hydroxyalkylovou skupinu obecného vzorce la, definovanou v bodě 1.

3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a III za vzniku sloučenin obecného vzorce I, 12 3 13 ve kterém R , R a R mají význam uvedený v bodě 1 nebo 2, přičemž R nebo R znamená /(íJ -l)-hydroxy-(£J -1)-methy1/pentylovou, - hexylovou nebo -heptylovou skupinu.

4. Způsob podle jednoho nebo několika bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a III za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R^3- znamená terciární hydroxyalkylovou skupinu obecného vzorce la, přičemž výhodně R³· znamená /(£) -1)-hydroxy--1)-methy1/pentylovou, -hexylovou nebo -heptylovou skupinu, R znamená methylov,ou nebo ethylovou skupinu a R zna-. mená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylová i alkylové části.

5. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tim, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzoroe II a III za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve

1 2 kterém R znamená 5-hydroxy-5-methylhexylovou skupinu, R znamená methylovou skupinu a

R^ znamená ethoxymethylovou skupinu.