DE1245969B

DE1245969B - Verfahren zur Herstellung von Xanthinderivaten

Info

Publication number: DE1245969B
Application number: DENDAT1245969D
Authority: DE
Inventors: Radebeul Dr. Günther Dietz Dresden Dr. Ernst Carstens Radebeul Dr. Herbert Goldner
Original assignee: Arzneimittelwerk Dresden GmbH
Current assignee: AWD Pharma GmbH and Co KG
Publication date: 1967-08-03

Description

Verfahren zur Herstellung von Xanthinderivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Xanthinderivaten der allgemeinen Formel wobei R1 und R2 Wasserstoffatome oder gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppen darstellen und R3 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder eine oder mehrere Hydroxylgruppen, substituierte Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl- oder Aralkylgruppe oder eine Dialkylaminoalkylgruppe, deren Alkylreste gegebenenfalls zum Ring geschlossen sind, oder eine Carbalkoxy-, Carbalkoxyalkyl-, Carbamyl- oder Carbamylalkylgruppe ist.
Xanthinderivate obiger Struktur sind bislang nach der Traube-Synthese über das 4,5-Diaminouracil hergestellt worden, das mit entsprechenden Säurederivaten acyliert und anschließend cyclisiert wurde.
Teilweise sind diese Verbindungen auch über 8-Halogenxanthinderivate, die gleichfalls nach der Traube-Synthese und anschließender Halogenierung hergestellt werden, zugänglich. Dieser Syntheseweg besitzt mehrere Nachteile. Einmal sind eine relativ große Zahl von Verfahrensstufen erforderlich, die sich sowohl auf die Ausbeuten als auch auf die Kapazität einer gegebenen Anlage negativ auswirken.
So muß das aus einem 4-Aminouracil-Derivat durch Nitrosierung (»Liebigs Annalen der Chemie«, Bd.612,S. 158bis163,besondersS. 161 ;Bd.631,S. i6Sbis 174, besonders S. 172; Bd. 647, S. 155 bis 160, besonders S. 159) hergestellte 4-Amino-5-nitrosouracil-Derivat reduziert werden. Das geschieht im technischen Maßstab mit Ammoniumsulfid oder mit Eisen und Salzsäure, wobei entweder große Mengen Schwefelwasserstoff oder Wasserstoff auftreten.
Bei diesen obengenannten Nitrosierungen sind bisher stets 4-Amino-5-nitrosouracil-Derivate erhalten worden. Darüber hinaus sind die 4,5-Diaminouracile sehr leicht oxydierbar und neigen unter Verfärbung zur Bildung von Nebenprodukten. Die Verfärbungen gehen bis in die Endprodukte und lassen sich schwer entfernen. Man muß die Diamine daher stets schnell verarbeiten und darf sie nie längere Zeit in einem alkalischen Milieu lassen (E. C. T a y- lo r jr., Harvey M. Loux, Elvira A. F alc o und George H. H itch in gs, »J. Am. Chem. Soc.«, Bd. 77 [1955], S. 2243).
Daran schließt sich die Acylierung mit zum Teil schwer zugänglichen Säuren an und anschließend noch die Cyclisierung. Bei der Herstellung einiger in 8-Stellung mit komplizierten Gruppen substituierter Xanthinderivate wird der Syntheseweg noch länger, da erst das in 8-Stellung unsubstituierte Xanthinderivat hergestellt werden muß, das halogeniert und anschließend mit einer weiteren Komponente zur Reaktion gebracht werden muß.
Die Xanthinsynthesen sind sehr ausgiebig bearbeitet worden, einerseits um neue Derivate herzustellen, andererseits um die Verfahren zur Herstellung von Coffein, Theophyllin und Theobromin, die in tausenden von Tonnen jährlich produziert werden, zu verbessern. Es war deshalb anzunehmen, daß alle neuen Möglichkeiten der Synthese erschöpft sind.
Uberraschenderweise wurde gefunden, daß man zu den Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gelangt, wenn man entweder a) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R1, R und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel erhitzt oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R1 und R die oben angegebene Bedeutung haben und Ri eine durch ein oder mehrere Halogenatome oder durch mehrere Hydroxylgruppen substituierte Alkylgruppe oder eine durch ein oder mehrere Halogenatome oder eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituierte Arylgruppe oder eine wie die Arylgruppe gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl- oder Aralkylgruppe oder eine Dialkylaminoalkylgruppe, deren Alkylreste gegebenenfalls zum Ring geschlossen sind, oder eine Carbalkoxy-, Carbalkoxyalkyl-, Carbamyl- oder Carbamylalkylgruppe bedeutet, nitrosiert und, falls hierbei die Reaktion nicht oder nicht vollständig bis zur Verbindung der allgemeinen Formel I verläuft, das erhaltene Nitrosierungsprodukt von III erhitzt oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel mit einem Amin der allgemeinen Formel H2NCH2R3 V worin R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, bei erhöhter Temperatur umsetzt.
Wird die Reaktion nach a) durch trockenes Erhitzen durchgeführt, variieren die benötigten Temperaturen je nach der Verbindung. In der Regel werden hierzu Temperaturen zwischen 50 und 200 - C benötigt. Als organische Lösungsmittel cignen sich beispielsweise: Dimethylformamid. Rcn7ol.Toluol Xylol, Alkohole wie Athanol, Propanol Butanol.
Wird beim Verfahren b) die in der u-Stellung zur 4Aminogruppe stehende Methylengruppe der allgemeinen Formel III durch die Reste R1 bis R3 stärker aktiviert, tritt der Ringschluß zum Xanthinderivat bereits während der Nitrosierung, d. h. bei Zimmertemperatur oder darunter, ganz oder teilweise ein. So tritt z. B. bei der Nitrosierung des 1,3 - Dimethyluracil - 4 - aminoessigsäureäthylesters zuerst eine Violettfärbung auf, die im Verlauf der Nitrosierung immer heller wird und schließlich zur Abscheidung des weißen 8-Carbäthoxytheophyllins führt. Ist der Ringschluß nach b) nicht oder nur teilweise erfolgt, was an der für die jeweilige Nitrosoverbindung typischen Farbe der erhaltenen Kristalle, die im Fall einer unvollständigen Umsetzung aus einem Gemisch von farbigen und fast weißen Kristallen bestehen, erkennbar ist, wird die Reaktion zum Xanthinderivat leicht durch anschließendes Erhitzen des erhaltenen Produktes in der Nitrosierungslösung, unter anderem im Vakuum, vollendet, wenn die Nitrosierung in einem organischen Lösungsmittel erfolgte.
Man kann aber auch das erhaltene Gemisch, bestehend aus dem 5-Nitrosoderivat und dem gewünschten Xanthinderivat, isolieren und anschließend trocken erhitzen oder durch Erhitzen in einem organischen Lösungsmittel die Umsetzung zum Xanthinderivat zu Ende führen.
Bei dem Verfahren nach c) werden stets die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 erhalten. weil die zur Umaminierung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV, analog dem von C. W.
Wh i teh ead und J. J. Trave rs o »Journal of the Amer. Chem. Soc.«, Brd. 8 (1960), S.3971. beschriebenen Verfahren, angewandten höheren Temperaturen sofort den Ringschluß mit bewirken.
Die Umaminierung kann dabei sowohl in einem Uberschuß des zur Umaminierung eingesetzten Amins als auch in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Dimethylformamid erfolgen.
Das Ende der Umsetzung ist in allen Fällen leicht an der vollständigen Entfärbung des Reaktionsgutes zu erkennen, da die eingesetzten Nitrosoderivate gefärbt, die Endprodukte dagegen ungefärbt sind.
Die Reaktionszeit ist von der gewählten Reaktionstemperatur abhängig, mit steigender Temperatur wird sie stark verkürzt, so daß häufig nur ein Erhitzen von wenigen Sekunden oder Minuten erforderlich ist.
Da die Endprodukte sich nicht weiter umsetzen, wirkt sich eine zu lange Reaktionszeit nicht nachteilig aus.
Die Nitrosierungen entsprechend dem Verfahren b) als auch zur nicht beanspruchten Herstellung der Ausgangsprodukte der allgemeinen Formeln II und IV können nach den üblichen Methoden z. B. in Wasser mit Natriumnitrit oder in Alkohol mit Amylnitrit, je nach den Eigenschaften der Nitrosoderivate, ausgeführt werden.
Die Ausgangsprodukte lassen sich nach bekannten Methoden in einfacher, nicht beanspruchter Weise bequem herstellen: 1. Durch Umsetzung von gegebenenfalls in 1- und oder 3 - Stellung entsprechend substituierten 4-Chloruracilen mit den entsprechenden Aminen der Struktur H2N-CH2-R3 wobei R*, die obengenannte Bedeutung besitzt (W. Pfleiderer und K. H. Schundch ü t t e, »Annalen der Chemie«, Brd. 612, 1958, S. 158) und anschließender Nitrosierung.
Die benötigten 4-Chloruracile sind leicht zugänglich und teilweise in einer Reaktionsstufe zu er-1latten (G. 5 t r a u s s , »Annalen der Chemie«, lJd. 638, 1960, S. 205).
2. Durch Umaminierung von gegebenenfalls in l-und/oder 3-Stellung entsprechend substituierten 4-Aminouracilen mit den entsprechenden Aminhydrochloriden H2NCH2R3 HCI (C. W. Whitehead und J. J. Traverso, »J. Am. Chem. Soc.«, Brd. 82, 1960, S. 3971) und anschließender Nitrosierung.
Das erfindungsgemäße Verfahren weicht von allen anderen Synthesewegen grundsätzlich ab und benötigt nur einen Reaktionsschritt von der Nitrosoverbindung bis zum Xanthin, während die Traubesche Synthese hierfür drei Stufen benötigt, nämlich Reduktion, Acylierung und Ringschluß.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren lassen sich nicht nur komplizierte, in 8-Stellung substituierte Derivate herstellen, sondern auch die in 8-Stellung unsubstituierten Grundkörper.
Die Struktur dieser Verbindungen wurde durch die Elementaranalyse und die UV-Spektren festgelegt. Außerdem ist ein großer Teil der Verbindungen auf anderem Wege über die klassische Traubesche Synthese zugänglich und in der Literatur beschrieben. so daß auch die Schmelzpunkte zur Identifizierung herangezogen werden konnten. Der Strukturbeweis ist wichtig. da der Reaktionsverlauf nicht vorauszusehen war und auch andere Umsetzungen möglich erschienen.
Beispiel 1 4 g 1,3 - Dimethyl -4-methylamino - 5 - nitrosouracil (Fp. 260 bis 262'C; Entfärbung bei 153-C und Umwandlung in das Xanthinderivat) werden mit etwa 50 ml Xylol bis zur Entfärbung unter Rückfluß gekocht (14 Stunde). Nach dem Abkühlen wird das Theophyllin abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 95 bis 98%; Fp.: 273/274'C (nach J. H. Speer, A. L. Raymond, »J. Am. Chem. Soc.«, Bd. 75, 1953, S. 114; Fp.: 269 bis 270'C).
Beispiel 2 5.3 g 1,3 - Dimethyl -4- äthylamino - 5-nitrosouracil (Fp.: 270 bis 315'C; Entfärbung bei 135'C und Umwandlung in Xanthinderivat) werden wenige Minuten bis zur vollständigen Entfärbung in Butanol (-Oml) erhitzt. Ausbeute: 94°/0 1,3,8-Trimethylxanthin; Fp.: 329 - C nach Umkristallisation aus Wasser (nach J. H. Speer, A. L. Raymond, »J. Amer. Chem. Soc.«, Bd. 75, 1953, S. 114; Fp.: 3'5 C).
Berechnet ... C 49,5, H 5,20/o; gefunden ... C 49,4, H 5,5501o.
Beispiel 3 5g 1 1,3-Dimethyl-4ß-hydroxyäthylamino-5-nitrosouracil (Fp.: 225 bis 230-C; Entfärbung bei 152-C) werden bis zur Entfärbung in Butanol erhitzt, wobei 8 - Hydroxymethyltheophyllin entsteht. Ausbeute: 920; Fp.: 243/244'C aus Alkohol-Wasser (»Beilsteins Handbuch der organ. Chemie«, Bd. 26, S. 550; Fp. etwa 240'C [Zersetzung].
Berechnet . . C 45,7, H4,801o; gefunden ... C 45,48, H 4,92%.
Beispiel 4 6 g 1,3- Dimethyl - 4 - n - butylamino - 5 - nitrosouracil werden, wie im Beispiel 2 beschrieben, wenige Minuten bis zur vollständigen Entfärbung in 20 ml Butanol erhitzt. Fp.: 263°C; Ausbeute: 780/o 8-n-Propyltheophyllin (nach J. H. Speer, A. L.
R a y m o n d, »J. Am. Chem. Soc.«, Bd. 75, 1953, S. 114; Fp.: 256°C).
Berechnet ... C 54,0, H 6,350/o; gefunden ... C 54,18, H 6,460/0.
Beispiel 5 6 g 1,3 -Dimethyl -4-i-butylamino - 5-nitrosouracil werden, wie im Beispiel 2 beschrieben, in Butanol erhitzt. Fp.: 279t C; Ausbeute: 76,5()/o 8-i-Propyltheophyllin (nach J. H. S p e e r , A. L. R a y m o n d, »J. Amer. Chem. Soc.«, Bd. 75, 1953, S. 114; Fp.: 271 C).
Beispiel 6 8 g 1,3 - Dimethyl - 41S - diäthylaminoäthylaminouracil werden in Äthanol gelöst und langsam mit i-Amylnitrit und dann mit 3 Tropfen konzentrierter Salzsäure nitrosiert. Da sich kein Nitrosoderivat abscheidet, wird die Lösung im Vakuum bei 50°C fast zur Trockne abdestilliert, und die erhaltenen gelben Kristalle werden mit wenig Alkohol aufgenommen und abgesaugt. Fp.: 224 bis 228 C.
Zur Reinigung wird aus Alkohol umkristallisiert; Fp.: 249/250'C; Ausbeute: 71,510 8-Diäthylaminomethyltheophyllin-hydrochlorid.
Berechnet ... C 47,7. H 6,68, N 23,2Wo; gefunden ... C 48,0, H 7,1, N 23,06°lo.
Beispiel 7 5 g 1,3 - Dimethyl - uracilyl - (4) - aminoessigsäureäthylester werden nach Beispiel 6 nitrosiert. Die violette Lösung wird während des Rührens immer heller, und schwach rosagefärbte Kristalle scheiden sich ab. F7p.: 2761277 C. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol Fp.: 277 bis 279-C; Ausbeute: 78,5"/" 8-Carbäthoxytheophyllin .
Berechnet ... C 47,7, H 4,8, N 22,20/0; gefunden ... C 48,0, H 4,9, N22,26"io.
Beispiel 8 4,6 g 1,3 - Dimethyl - 4 - amino - 5 - nitrosouracil werden mit 2 g Methylaminhydrochlorid in 25 ml Dimethylformamid 3 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 250h, Theophyllin; Fp.: 274/275;C (nach J.H. Speer, A.L. Raymond, »J. Am. Chem. Soc.«, Bd. 75, 1953, S. 114; Fp.: 269/270C).
Beispiel 9 4,6 g 1,3 - Dimethyl - 4 - amino - 5 - nitrosouracil werden mit 4 g Benzylaminhydrochlorid in 10 ml Benzylamin 3 Stunden im ölbad auf 160-C erhitzt.
Das ausgefallene 8-Phenyltheophyllin wird nach dem Abkühlen abgesaugt und aus Eisessig umkristallisiert. Ausbeute: 80°/o; Fp.: >360'C (»Beilsteins Handbuch der organischen Chemie«, Bd. 26, S. 499; Fp.: >300°C).
Beispiel 10 6 g (0,025 Mol) 1,3-Dimethyl- 41:-phenyläthylamino-5-nitrosouracil (Fp.: 275 bis 280 C; Entfärbung bei 150°C) werden mit 200 ml Butanol 10 Minuten unter Rückfluß gekocht, wobei Entfärbung eintritt und nach kurzem Abkühlen das Xanthinderivat auskristallisiert. Es wird aus Alkohol oder Butanol umkristallisiert. Ausbeute: 92°/o 8-Benzyltheophyllin; Fp.: 298 bis 300"C.
Molekulargewicht: 270; Cl4HlN40-,.
Berechnet ... C 62,2, H 5,18, N20,75"lo; gefunden ... C 62,63, H 5,33, N 20,82O/o.
Beispiel 11 2 g (0,01 Mol) 1-Methyl-4-benzylamino-5-nitrosouracil (Fp.: ab 195'C Entfärbung, bei 203 C gelb, bis 360? C nicht geschmolzen) werden in 70 ml Xylol 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Substanz wird gelb und geht nicht in Lösung. Nach Erkalten wird sie abgesaugt und mit Alkohol nachgewaschen.
1,9 g 1-Methyl-8-phenylxanthin; Fp.: >360'C (aus Eisessig).
Molekulargewicht: 242,2; C1,H20N402.
Berechnet ... C 59,4. H 4,16()/o: gefunden ... C59,13, H 4,2110.
Beispiel 12 1,5 g 4-Benzylamino-5-nitrosouracil (Fp.: 225 C, Gelbfärbung, Xanthinbildung, bis 360-C nicht geschmolzen) werden in 30ml Butanol erhitzt. Nach etwa 20 Minuten tritt völlige Entfärbung der roten Nitrosoverbindung ein. Nach 1,5 Stunden wird das Gemisch erkalten gelassen und der Niederschlag abgesaugt und aus Dimethylformamid umkristallisiert. 1,1 g 8-Phenylxanthin; Fp.: >360-C.
Molekulargewicht: 228; C11HN4o.2.
Berechnet ... C 58,0, H 3,53%; gefunden ... C 58,1, H 3,8"lo.
Beispiel 13 5,6 g (0,02 Mol) 1 ,3-Di-(n-butyl)-4-methylamino-5-nitrosouracil [hergestellt durch Nitrosierung von 5 g 1,3-Di-(n-butyl)-4-methylaminouracil in 50 ml Alkohol mit Amylnitrit] werden in der so erhaltenen Reaktionslösung im Vakuum bei 30;C eingeengt, wobei sich weiße Kristalle abscheiden. Ausbeute: 2g 1,3-Dibutylxanthin. Fp.: 182/183-C. Es wird aus Alkohol umkristallisiert. Fp.: 192/193 'C.
Molekulargewicht: 264; C13H20N402.
Berechnet ... C 59,0, H 7,63%; gefunden ... C 59,5, H 7,73"/0.

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von Xanthinderivaten der allgemeinen Formel worin R1 und R.
2 Wasserstoffatome oder gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppen sind und Rs ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituierte Alkyl-, Aryl-. Cycloalkyl-, oder Aralkylgruppe, oder eine Dialkylaminoalkylgruppe, deren Alkylreste gegebenenfalls zum Ring geschlossen sind, oder eine Carbalkoxy-, Carbalkoxyalkyl-. Carbamyl-oder Carbamylalkylgruppe ist, d a d u r c h g e -k e n n z e i c h n e t, daß entweder a) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel erhitzt wird oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und R, eine durch ein oder mehrere Halogenatome oder durch mehrere Hydroxylgruppen substituierte Alkylgruppe oder eine durch ein oder mehrere Halogenatome oder eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituierte Arylgruppe oder eine wie die Arylgruppe gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl- oder Aralkylgruppe oder eine Dialkylaminoalkylgruppe, deren Alkylreste gegebenenfalls zum Ring geschlossen sind, oder eine Carbalkoxy-. Carbalkoxyalkyl-, Carbamyl- oder Carbamylalkylgruppe bedeutet, nitrosiert wird und. falls hierbei die Reaktion nicht oder nicht vollständig bis zur Verbindung der allgemeinen Formel I verläuft, das erhaltene Nitrosierungsprodukt von III erhitzt wird oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel mit einem Amin der allgemeinen Formel H2N-CH2-W3 V worin R1, R, und R:3 die oben angegebene Bedeutung haben, bei erhöhter Temperatur umgesetzt wird.

In Betracht gezogene Druckschriften: »Liebigs Annalen der Chemie«, Bd. 612, S. 158 bis 163: Brd. 631. S.168 bis 174; Bd.647, S.155 bis 160.