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Cyclopentanochinolonderivate und Verfahren zu deren Herstellung Gegenstand
der vorliegenden Erfindung sind neue Cyclopentanochinolonderivate der Formel I
in welcher jeweils einer der Reste R1 und R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, während
der andere der Reste R1 und R2 zusammen mit R3 einen 1, 3-Propylenrest bildet, X
Wasserstoff oder eine niedere Alkyl- oder Alkenylgruppe und Y eine Hydroxyl-, niedere
Alkoxy- oder Aminogruppe bedeuten, deren pharmakologisch unbedenkliche Salze sowie
Verfahren zu deren Herstellung. Weitere Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind
pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen
der Formel I, sowie die Verwendung von Verbindungen der Formel 1 zur Herstellung
von Arzneimitteln mit antimikrobieller Wirkung.
tie neuen Verbindungen
zeichnen sich sowohl in vitro als auch in vivo durch eine überraschend hohe antibakterielle
Aktivität aus und hemmen in geringen Konzentrationen das Wachstum von vielen gram-negativen
und gram-positiven Mikroorganismen wie z.B. Staphylococcus aureus, Escherichia coli,
Proteus vulgaris, Streptococcus pyogenes und Pseudomonas aeruginosa, welche als
Erreger von Harnweginfektionen bekannt sind. Da die Substanzen I eine Uberraschend
gute antibakterielle Wirkung auch im Urin entfalten, sind sie insbesondere zur Behandlung
von Harnweginrektionen geeignet.
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Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen Cyclopentanochinolonderivate
I ist dadurch gekennzeichnet, daß man entweder Indanderivate der Formel II
in welcher R1, R2, R3 und X die oben genannte Bedeutung haben und Y' eine Alkoxy-
oder Aminogruppe bedeutet, oder Verbindungen der Formel III
in welcher X und Y die oben genannte Bedeutung haben und jeweils
zwei der Reste H4, R5 und R6 Wasserstoff bedeuten, während einer der Reste R4, R5
und R6 eine 3-Halogenpropyl- oder Allylgruppe darstellt, cyclisiert und die so erhaltenen
Substanzen I gegebenenfalls anschließend in beliebiger Reihenfolge verseift, verestert,
umestert oder amidiert, für den Fall, daß X Wasserstoff darstellt, in an sich bekannter
Weise N-alkyliert und für den Fall, daß Y eine Hydroxylgruppe darstellt, mit anorganischen
oder organischen Basen in pharmakologisch unbedenkliche Salze überführt.
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Die Cyclisierung der Verbindungen II zu Cyclopentanochinolonderivaten
der Formel I, in denen Y eine Alkoxygruppe bedeutet, wird vorzugsweise unter den
Bedingungen der Gould-Jacobs-Reaktion in einem inerten Losungsmitel z.B. in "Dowtherm"
(einem hochsiedenden Losungsmittel der Firma Dow Chemical), Phthalsäurediäthylester,
Diphenyläther oder Mineralöl bei einer Temperatur von 220-280°C, vorzugsweise bei
250°C durch geführt; es ist jedoch auch moglich, die Cyclisierung mittels wasser-
bzw. alkoholabspaltender Mittel, wie konz. Schwefelsäure oder Phosphoroxychlorid
durchzuführen.
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Die als Ausgangsstoffe verwendeten Substanzen II erhält man durch
Umsetzung von Aminoindanen der Formel IV
in welcher 41, R2, R3 und X die oben genannte Bedeutung haben,
mit
einem Malonesterderivat der Formel V
und gewünschtenfalls anschließende Umsetzung mit Ammoniak.
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Die Cyclisierung der Verbindungen III erfolgt unter den Bedingungen
einer Friedel-Crafts-Reaktion in wasserfreiem Medium mit Metallhalogeniden (z.B.
Aluminiumchlorid, Bor= trifluorid, Zinkchlorid) oder starken Mineralsäuren (z.B.
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Phosphorsäure oder Fluorwasserstoffsäure) bzw. deren Anhydriden (z.B.
Phosphorpentoxid).
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Die Verseifung der Substanzen I, in denen Y eine niedere Alkoxy- oder
eine Aminogruppe bedeutet, erfolgt in an sich bekannter Weise mit wässrigen Säuren
oder Basen, wobei man im letzteren Fall direkt zu den erfindungsgemäßen Salzen gelangen
kann. Die Veresterung von Verbindungen I, in denen Y eine Hydroxylgruppe bedeutet,
läßt sich unter dehydratisierenden Bedingungen mit einem Uberschuß des betreffenden
Alkohols durchführen. Die Dehydratisierung des Reaktionsgemischs kann entweder durch
azeotrope Destillation mit einem als Schlepper dienenden Losungsmittel (z.B. Methylenchlorid
oder Benzol) oder durch den Zusatz dehydratisierender Substanzen (z.B. konz. Schwefelsäure,
Chlorwasserstoff oder Borfluoridätherat) erreicht werden. In einigen Fällen läßt
sich die Hydroxylgruppe Y auch mit Diazoalkanen alkylieren. Die Umesterung von Verbindungen
I, in denen Y eine Alkoxygruppe bedeutet, wird in einem Uberschuß des als Esterkomponente
einzuführenden wasserfreien Alkohols unter Zusatz katalytischer Mengen von Mineralsäure,
wie z.B. Chlorwasserstoff oder konz. Schwer felsäure durchgeführt. Substanzen I,
in denen Y eine Alkoxygruppe
bedeutet, lassen sich mittels Ammoniak
in einfacher Weise in Amide überführen.
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Zur N-Alkylierung von Verbindungen I, in denen X Wasserstoff bedeutet,
eignen sich insbesondere Alkylhalogenide bzw.
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-sulfate oder -tosylate, die man zweckmäßig in einem hoher siedenden,
inerten Lósungsmittel wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid zur Reaktion bringt.
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Die überführung der Verbindungen I, in denen Y eine Hydroxylgruppe
bedeutet, in pharmakologisch unbedenkliche Salze errolgt in an sich bekannter Weise
z.B. durch Neutralisation mit einer ungiftigen anorganischen Base oder einem unschädlichen
Amin.
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In den nachstehenden Beispielen ist das erfindungsgemäße Verfahren
näher erläutert.
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Beispiel 1 1 4-Dihydro-3-carbäthoxy-cyclopentano (h)-chinolon- (4)
2,5 g a-Carbäthoxy-ß-(4-indanyl-amino)-acrylsäureäthylester werden portionsweise
in 50 mol auf 2500C vorgeheizten Diphenyläther eingetragen. Das Gemisch wird 15
Minuten bei 2500 c gerührt, anschließend schnell abgekühlt und mit Ligroin versetzt.
Der abgeschiedene Niederschlag wird abfiltriert und mit Ligroin gewaschen. Ausbeute:
1,95 g l,4-Dihydro-3-carbäthoxy-cyclopentano(h)-chinolon-(4); Fp. 2850C (Zersetzung).
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Der als Ausgangsprodukt verwendete a-Carbäthoxy-ß- (4-indanylamino)-acrylsäureäthylester
wird durch Umsetzung von 1,7 g 4-Amino-indan mit 3 g Äthoxymethylenmalonsäure-diäthylester
in 3 ml siedendem Benzol hergestellt. Nach dem Abziehen der flüchtigen Bestandteile
im Vakuum erhält man 3,7 g a-Carbäthoxy-ß- (4-indanyl-amino )-acrylsäureäthylester
(Fp.
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25-300C), welcher ohne Reinigung weiter umgesetzt werden kann.
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Beispiel 2 l-Äthyl-l. 4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano (h)-chinolon-(4)
1,3 g 1, 4-Dihydro-3-carbEthoxy-cyclopentano (h)-chinolon-(4), hergestellt gemäß
Beispiel 1, werden zusammen mit 2,1 g Kaliumcarbonat, 3,9 g ethyljodid und 12,5
ml Dimethylformamid 2 Stunden bei 1000C gerührt und anschließend im Vakuum zur Trockene
eingedampft. Der Rückstand wird mit 10 ml 2n Natronlauge 15 Minuten unter Rückfluß
zum Sieden erhitzt, nach dem Erkalten mit 10 ml Wasser verdünnt und mit Essigester
extrahiert. Die wäßrige Phase wird einige Minuten bei 200C mit Tierkohle geschüttelt
und nach Filtration mit 5n Salzsäure schwach angesäuert (pH = 2-3). Das abgeschiedene
l-Äthyl-l,4-dlhydro
-3-carboxy-cyclopentano(h)-chinolon-(4) wird
mit Wasser gewaschen, getrocknet (Ausbeute: 0,75 g) und aus Dimethylformamid umkristallisiert
(Fp. = 260-26i0C).
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Beispiel 3 1, 4-Dihydro-3-carbäthoxy-¢sclopentano (g)-chinolon-(4)
5,0 g a-Carbäthoxy-ß-(5-indanyl-amino)-acrylsäure-äthylester werden portionsweise
in 100 g auf 250°C vorgeheizten Diphenyläther eingetragen und 15 Minuten bei 250°C
weiter erhitzt.
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Das Gemisch wird 15 Minuten bei 250°C gerührt, anschlie#end schnell
abgekühlt und mit Ligroin versetzt. Der abgeschiedene Niederschlag wird abfiltriert
und mit Ligroin gewaschen. Ausbeute: 3,85 g 1, 4-Dihydro-3-carbäthoxy-cyclopentano(g)-chinolon-(4);
Fp. = 2860C (Zersetzung).
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Der als Ausgangsprodukt verwendete a-Carbäthoxy-ß- (5-indanylamino)-acrylsäure-äthylester
wird durch Umsetzung von 3 g 5-Amino-indan mit 5,3 g Athoxymethylen-malonsäure-diäthylester
in 6 ml siedendem Benzol hergestellt. Nach dem Abziehen der flüchtigen Bestandteile
im Vakuum erhält man 6,8 g a-Carbäthoxy-ß-tAindanyl-amino)-acrylsäure-äthylester,
Fp. 25-2 welcher ohne Reinigung weiter umgesetzt werden kann.
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Beispiel 4 l-Äthyl-l' 4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano (g )-chinolon-
(4) 2,57 g 1,4-Dihydro-3-carbäthoxy-cyclopentano(g)-chinolon-(4), hergestellt gemäß
Beispiel 3, werden zusammen mit 4,2 g Kalium carbonat, 7,8 g Äthyljodid und 25 ml
Dimethylformamid 2 Stunden bei 1000C gerührt und anschließend im Vakuum zur Trockene
eingedampft. Der Rückstand wird mit 10 ml 2n Natronlauge
15 minuten
unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, nach dem Erzeiten mit 10 ml Wasser verdünnt und
mit Essigester extrahiert.
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Die wä#rige Piiase wird einige Minuten bei 20°C mit Tierkohle behandelt
und nach der Filtration mit 5n Salzsäure schwach angesäuert (pH = 2-3). Das abgeschiedene
1-Äthyl-1,4-dihydro-3-arboxy-cyclopentano(g)-chinolon-(4) wird mit Wasser gewaschen,
getrocknet (Ausbeute: 2,2 g) und aus Dimethylformamid umkristallisiert;(Fp. 2900C)
B e i 5 pi e 1 5 Gemisch von 1, 4-Dihydro-3-carbäthoxy-cyclopentano(g)-chinolon-(4)
und 1,4-Dihydro-3-carbäthoxy-cyclopentano(h)-chinolon-(4) @0 g eines Gemisches von
α-Carbäthoxy-ß-(5-indanyl-amino)-ocrylsäure-äthylester und α-Carbäthoxy-ß-(4-indanyl-amino)-acrylsäure-äthylester
(im Gewichtsverhältnis ca. 3:2) werden schnell und portionsweise in 50 g auf 2800C
vorgeheizten Phthalsäurediäthylester eingetragen. Während des Eintragens soll die
Temperatur 280°C betragen. Anschließend wird sofort abgekühlt. mit Äther versetzt,
der abgeschiedene Niederschlag abfiltriert und mit Äther gewaschen. Es werden 4,6
g eines Gemisches von 1, 4-Dihydrc-3-carbäthoxy-cyclopentanc (g )-chinolon- (4)
und 1,4-Dihydro-3-carbäthoxy-cyclopentano(h)-chinolon-(4) erhalten; Fp. 260-2620C
(Zersetzung).
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Das als Ausgangsprodukt verwendete Gemisch von a-Carbäthoxy-ß-(5-indanyl-amino)-acrylsäure-äthylester
und a-Carbäthoxy-ß-(4-indanyl-amino)-acrylsäure-äthylester wird durch 2-stUndiges
Kochen unter Rückfluß von 7,2 g eines Isomerengemisches von 5-Amino-indan und 4-Amino-indan
(hergestellt durch Nitrierung von Indan mittels Nitriersäure bei OOC und katalytische
Reduktion des bei der Nitrierung anfallenden Nitro-indan-Isomerengemisches) und
12,8 g Äthoxymethylen-malonsäure-diäthylester in 15 ml Benzol und anschließendes
Abziehen der flüchtigen Bestandteile
im Vakuum gewonnen; Ausbeute:
16 g öliges Isomerengemisch.
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Beispiel 6 Gemisch von 1-Äthyl-1,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano(g)-chinolon-(4)
und 1-Äthyl-1,4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano(h)-chinolon-(4) 3,85 g eines Gemisches
von 1,4-Dihydro-3-carbäthoxy-cyclopentano(g) chinolon-(4) und 1,4-Dihydro-3-carbäthoxy-cyclopentano(h)-chinolon-(4),
hergestellt gemäß Beispiel 5, werden zusammen mit 6,3 g Kaliumcarbonat, 11,7 g Ethyljodid
und 38 ml Dimethylformamid 2 Stunden bei 1000C gerührt und anschließend im Vakuum
zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 70 ml 2n Kalilauge 15 Minuten am
Rückfluß erhitzt, nach dem Erkalten mit 10 ml Wasser verdünnt und mit Essigester
extrahiert. Die. wäßrige Phase wird einige Minuten bei 200 mit Tierkohle behandelt
und nach der Filtration mit 5 n Salzsäure schwach angesäuert (pH = 2-3). Das abgeschiedene
Gemisch von l-Äthyl-l'4-dihydro-3-carboxy-cyclopentano(g)-chinolon-(4) und l-thyl-1,4-dilnydro-3-carboxy-cyclopentano(h)chinolon-(4)
wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (Ausbeute: 2,7 g) und aus Dimethylsulroxid
umkristallisiert (Fp. 240-2600C). Das Verhältnis der beiden Isomeren beträgt etwa
7:6.