AT235854B - Verfahren zur Herstellung von Xanthinderivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von Xanthinderivaten 
Die Erfindung beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Xanthinderivaten der allgemeinen Formel   I :   
 EMI1.1 
 worin    und/oder   R2 Wasserstoff oder Alkylgruppen darstellen, die geradkettig oder verzweigt sein können und deren Kette durch Heteroatome unterbrochen sein kann ;

   ferner können    R     und/bder R eine   Aryl-,
Aralkyl- oder Dialkylaminogruppe, wobei die Alkylreste auch mit dem Stickstoffatom zu einem gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochenen Ring geschlossen sein können, sowie eine Carbalkoxy-oder Cyangruppe bedeuten, während R3 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, Hydroxy- oder primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe, wobei die Alkylreste der tertiären Aminogruppe auch mit dem Stickstoffatom zu einem gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochenen heterocyclischen Ring geschlossen sein können, ferner eine Carbalkoxy-, Alkylcarbalkoxy-, Carbamyl- oder Alkylcarbamylgruppe bedeutet. 



   Xanthinderivate obiger Struktur sind bislang nach der Traube-Synthese über das   4, 5-Diaminouracil   hergestellt worden, das mit entsprechenden Säurederivaten acyliert und anschliessend cyclisiert wurde. 



  Teilweise sind diese Verbindungen auch über 8-Halogenxanthinderivate, die gleichfalls nach der TraubeSynthese und anschliessender Halogenierung hergestellt werden, zugänglich. 



   Dieser Syntheseweg besitzt mehrere Nachteile. Einmal sind eine relativ grosse Zahl von Verfahrensstufen erforderlich, die sich sowohl auf die Ausbeuten als auch auf die Kapazität einer gegebenen Anlage negativ auswirken. 



   So muss das aus dem 4-Aminouracil durch Nitrosierung hergestellte   4-Amino-5-nitroso-uracil   reduziert werden. Das geschieht im technischen Massstab mit Ammoniumsulfid oder mit Eisen und Salzsäure, wobei entweder grosse Mengen Schwefelwasserstoff oder Wasserstoff auftreten. 



   Darüber hinaus sind die   4, 5-Diamino-uracile   sehr leicht oxydierbar und neigen unter Verfärbung zur Bildung von Nebenprodukten. Die Verfärbungen gehen bis in die Endprodukte und lassen sich schwer entfernen. Man muss die Diamine daher stets schnell verarbeiten und darf sie nie längere Zeit in einem 

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 alkalischen Milieu lassen. (E. C. Taylor, Jr., Harvey M. Loux, Elvira A. Falco und George H. Hitchings J. Am. Chem. Soc.   77 [1955],   S. 2243). 



   Daran schliesst sich die Acylierung mit zum Teil schwer zugänglichen Säuren an und anschliessend noch die Cyclisierung. Bei der Herstellung einiger in 8-Stellung mit komplizierten Gruppen substituierter Xanthinderivate wird der Syntheseweg noch länger, da erst das in 8-Stellung unsubstituierte Xanthinderivat hergestellt werden muss, das halogeniert und anschliessend mit einer weiteren Komponente zur Reaktion gebracht werden muss. 



   Die Xanthinsynthesen sind sehr ausgiebig bearbeitet worden, einerseits um neue Derivate herzustellen, anderseits um die Verfahren zur Herstellung von Coffein, Theophyllin und Theobromin, die in tausenden von Tonnen jährlich produziert werden, zu verbessern. Es war deshalb anzunehmen, dass alle neuen Möglichkeiten der Synthese erschöpft sind. Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass man zu den oben genannten Verbindungen auf einem wesentlich kürzeren und einfacheren Weg gelangen kann, wenn man entsprechend substituierte   4-Amino-5-nitroso-uracile   der allgemeinen Formel II : 
 EMI2.1 
 wobei   R, R   und R3 die oben genannte Bedeutung besitzen, durch Wasserabspaltung zu den entsprechenden Xanthinderivaten cyclisiert.

   Es ergibt sich folgende Reaktionsgleichung : 
 EMI2.2 
 Die Reaktion kann sowohl durch trockenes Erhitzen als auch durch Erhitzen in organischen Lösungsmitteln durchgeführt werden. Beim trockenen Erhitzen variieren die Temperaturen je nach der Verbindung. In der Regel werden hiezu Temperaturen zwischen 50 und 2000C benötigt. 



   Für die Umsetzung in Lösung sind z. B. folgende Lösungsmittel geeignet : Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Xylol, Alkohole wie Äthanol, Propanol, Butanol. 



   Die Umsetzung in Lösung ist leicht und einfach durchzuführen und gleicht technologisch einer Umkristallisation der Nitrosoverbindungen, wobei jedoch Xanthinderivate entstehen. Hier zeigt sich deutlich die Vereinfachung gegenüber den bisherigen Xanthinsynthesen. 



   Das Ende der Umsetzung ist leicht an der vollständigen Entfärbung des Reaktionsgutes zu erkennen, da die eingesetzten Nitrosoderivate gefärbt, die Endprodukte dagegen ungefärbt sind. Die Reaktionszeit ist von der gewählten Reaktionstemperatur abhängig, mit steigender Temperatur wird sie stark verkürzt, so dass nur ein Erhitzen von wenigen Sekunden oder Minuten erforderlich ist. Da die Endprodukte sich nicht weiter umsetzen, wirkt sich eine zu lange Reaktionszeit nicht nachteilig aus. 



   Diese Reaktion weicht von allen   andern Synthesewegen grundsätzlich   ab und benötigt nur einen Reaktionsschritt von der Nitrosoverbindung bis zum Xanthin, während die Traubesche Synthese hiefür 3 Stufen benötigt, nämlich Reduktion, Acylierung und Ringschluss. 

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  Die Ausgangsprodukte lassen sich nach bekannten Methoden in einfacher Weise bequem herstellen. 1. Durch Umsetzung von gegebenenfalls in 1- und/oder 3-Stellung entsprechend substituierten 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 4-Amino-uracilen mit den entsprechenden Amin-Hydrochloriden. 
 EMI3.4 
 



  (C. W. Whitehead und   J. 1. Traverso, 1. Am. Chem. Soc.   82   [1960],   S.   3971)   und anschliessender Nitrosierung. 



   Die Nitrosierungen können nach den üblichen Methoden z. B. in Wasser mit Natriumnitrit oder in Alkohol mit Amylnitrit, je nach den Eigenschaften der Nitrosoderivate, ausgeführt werden. 



   Voraussetzung für den in dieser Erfindung beschriebenen Ringschluss zu Xanthinderivaten ist das Vorhandensein einer Methyl- bzw. Methylengruppe in a-Stellung zur 4-Aminogruppe. 



   Eine besondere Ausführungsform der Erfindung besteht darin, dass die in a-Stellung zur 4-Aminogruppe stehende Methylengruppe durch andere, zusätzlich im Rest R3 stehende Gruppen aktiviert wird. 



  Je nach Stärke der Aktivierung tritt der Ringschluss zum Xanthinderivat in solchen Fällen bereits während der Nitrosierung, d. h. in statu nascendi, ein. So tritt z. B. bei der   Nitrosierung des l, 3-Dimethyl-     - uracilyl-4-aminoessig-säureäthylesters   zuerst eine Violettfärbung auf, die im Verlaufe der Nitrosierung immer heller wird und schliesslich zur Abscheidung des weissen   8-Carbäthoxytheophyllins   führt. Dasselbe kann bei der Nitrosierung des   1, 3-Dimethyl-4-benzylaminouracils   beobachtet werden, wo sofort das 8-Phenyltheophyllin erhalten wird. 



   Diese besondere Ausführungsform der Erfindung besteht also darin, dass ein entsprechend substituiertes 4-Amino-uracil der allgemeinen Formel III : 
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 worin   R,RundR   die oben genannte Bedeutung besitzen, in einer Reaktionsstufe zunächst nitrosiert und die erhaltene Nitrosoverbindung in statu nascendi zu dem gewünschten Xanthinderivat der eingangs beschriebenen Art unter Wasserabspaltung cyclisiert wird. 



   Daneben lässt sich bei einigen Verbindungen noch eine Abart des erfindungsgemässen Verfahrens beobachten. So erhält man z. B. bei der Nitrosierung von   1, 3-Dimethyl-4-i-butylamino-uracil   ein Gemisch von roten und fast weissen Kristallen. Es ist hier ebenfalls schon in der Nitrosierungslösung eine teilweise Wasserabspaltung unter Xanthinbildung eingetreten. 



   Sofern die Nitrosierung in alkoholischer Lösung durchgeführt wurde, kann leicht durch Erhitzen und Einengen der Nitrosierungslösung unter anderem im Vakuum die Umsetzung zum Xanthinderivat vollendet 
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 durchnischen Lösungsmittel die Umsetzung zum Xanthinderivat zu Ende führen. 



   Auch diese Variante gehört zu der hier beschriebenen Erfindung. 

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Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung besteht darin, dass man gegebenenfalls in   1- und/oder   3-Stellung entsprechend substituierte 4-Amino-uracile zunächst nitrosiert und die jeweils erhaltenen 
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 die jeweils gebildeten, in der 4-Aminogruppe entsprechend substituierten 5-Nitroso-uracile in statu nascendi unter Dehydratisierung weiterreagieren. 



   Durch das erfindungsgemässe Verfahren lassen sich nicht nur komplizierte in 8-Stellung substituierte Derivate herstellen, sondern auch die in 8-Stellung unsubstituierten Grundkörper. Wird auf diese Weise z. B. Theophyllin hergestellt, so kann man daraus in an sich bekannter Weise sehr vorteilhaft Coffein gewinnen. 



   Die Struktur dieser Verbindungen wurde durch die Elementaranalyse und die U.V. Spektren festgelegt. Ausserdem ist ein grosser Teil der Verbindungen auf anderem Wege über die klassische Traubesche Synthese zugänglich und in der Literatur beschrieben, so dass auch die Schmelzpunkte zur Identifizierung herangezogen werden konnten. Der Strukturbeweis ist wichtig, da der Reaktionsverlauf nicht vorauszusehen war und auch andere Umsetzungen möglich erschienen. 



     Beispiel. 1 :   4,2 g 1,3-Dimethyl-4-methylaminouracil werden in 25 ml Äthanol gelöst und langsam mit 12 ml i-Amylnitrit versetzt. Zur vollständigen Nitrosierung werden 3 Tropfen konz.   HCI   zugegeben. Man lässt noch zirka 30 min rühren und kühlt die Mischung dann in Eis. Die rote 5-Nitrosoverbindung wird abgesaugt, mit Alkohol ausgewaschen und getrocknet. Fp.   260 - 2620C   (Entfärbung bei   1530C   und Umwandlung in das Xantbinderivat). Die rote Nitrosoverbindung wird mit zirka 50 ml Xylol bis zur Entfärbung unter Rückfluss gekocht (1/4 h). Nach dem Abkühlen wird das Theophyllin abgesaugt und getrocknet,   Ausbeute : 95-98%, Fp. : 273/74 C.   (Nach J. H. Speer,   A. L.   Raymond,   J. Am.

   Chem.   Soc. 75   [1953],   S. 114, Fp. : 269-270 C). 
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 geben. Man lässt noch zirka 30 min rühren und stellt über Nacht in den Kühlschrank. Der hellrote und mit weissen Kristallen durchsetzte Niederschlag wird abgesaugt und mit Alkohol ausgewaschen.   Fp. :   270 bis 315 C, Entfärbung bei 1350C und Umwandlung in Xanthinderivat. Die Rohsubstanz (Nitrosoverbindung und Xanthinderivat) wird wenige Minuten bis zur vollständigen Entfärbung in Butanol (20 ml) erhitzt. 



  Ausbeute: 94% 1,3,8-Trimethylxanthin. Nach Umkristallisation aus Wasser   Fp. : 3290C.   (Nach J. H. 



  Speer,   A. L.   Raymond,   J. Am. Chem.   Soc. 75   [1953],   S. 114   Fp. : 325oC).   
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  C <SEP> ber. <SEP> : <SEP> 49, <SEP> 5% <SEP> gef. <SEP> : <SEP> 49, <SEP> 40/0
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Beispiel3 :5g1,3-Dimethyl-4-ss-hydroxyäthylaminouracilwerdeninanalogerWeisenitrosiert. 



  Rote 5-Nitrosoverbindung, Fp. : 225-230 C, Entfärbung bei   1520C.   



   Die Nitrosoverbindung wird aus Butanol umkristallisiert, wobei sie sich entfärbt und 8-Hydroxymethyltheophyllinliefert. Ausbeute 92%, Fp. : 243-244 C aus Alkohol/Wasser. (Peilsteins Handbuch der organ. Chemie Band 26, S 550 Fp. : zirka 2400C (Z). 
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  C <SEP> ber. <SEP> : <SEP> 45, <SEP> 7% <SEP> gef. <SEP> : <SEP> 45, <SEP> 48% <SEP> 
<tb> H <SEP> ber.: <SEP> 4,8% <SEP> gef.: <SEP> 4,92%
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B e i s p i e l 4: 5,6 g 1,3-Dimethyl-4-n-butylaminouracil werden in analoger Weise nitrosiert. Da aus der tief violetten Lösung kein 5-Nitrosoderivat auskristallisiert, wird sie im Vakuum bei   500C   fast bis zur Trockene eingeengt. Es bleibt eine gelbe Kristallmasse zurück, die mit wenig Alkohol aufgenommen und abgesaugt wird,   Fp. : 223-2500C.   Das rohe 8-n-Propyltheophyllin wird aus Butanol umkristallisiert, Fp.: 263 C, Ausbeute: 78%. (Nach J. H. Speer,   A. L.   Raymond,   J. Am. Chem. Soc. 75 [1953J,   S. 114   Fp. : 2560C).    
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  C <SEP> ber.: <SEP> 54,0% <SEP> gef.: <SEP> 54,18%
<tb> H <SEP> ber. <SEP> : <SEP> 6, <SEP> 35% <SEP> gef. <SEP> : <SEP> 6, <SEP> 46 <SEP> 
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Beispiel 5 : 5 g   l,   3-Dimethyl-4-i-butylaminouracil werden wie in Beispiel 1 beschrieben nitrosiert. Es werden rote und farblose Kristalle abgesaugt, Fp. : 270-272 C, Entfärbung bei   132/33 C.   Die violette Muterlauge wird im Vakuum abdestilliert. Man erhält gelbbraune Kristalle, Fp. : 275-276 C. 



  Beide Teile werden zusammen aus Butanol umkristallisiert. 



   Fp. : 279 C, Ausbeute : 76, 5% 8-i-Propyltheophyllin. (Nach   J. H. Speer, A. L. Raymond, J. Am.   



  Chem. Soc. 75   [1953],   S. 114   Fp. : 271 C).   
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  C <SEP> ber.: <SEP> 54,0% <SEP> gef.: <SEP> 6, <SEP> 35%
<tb> H <SEP> ber. <SEP> : <SEP> 54, <SEP> 24% <SEP> gef. <SEP> : <SEP> 6, <SEP> 56% <SEP> 
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B e i s p i e l 6: 8 g 1,3-Dimethyl-4-ss-diäthylaminoäthylaminouracil werden wie in Beispiel 1 beschrieben nitrosiert. Da sich kein Nitrosoderivat abscheidet, wird die Lösung im Vakuum bei   500C   fast zur Trockene abdestilliert und die erhaltenen gelben Kristalle mit wenig Alkohol aufgenommen und abgesaugt, Fp.: 224 - 228 C. Zur Reinigung wird aus Alkohol umkristallisiert, Fp.: 249-250 C, Ausbeute:   71, 5'%) 8-Diäthylaminomethyltheophyllin-hydrochlorid.    
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  C <SEP> ber. <SEP> : <SEP> 47, <SEP> 7% <SEP> gef. <SEP> : <SEP> 48, <SEP> 0% <SEP> 
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<tb> N <SEP> ber.: <SEP> 23,2% <SEP> gef.: <SEP> 23,06%
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Beispiel 7 : 5 g 1,3-Dimethyl-4-benzylaminouracil werden wie oben nitrosiert. Dabei fallen farblose Kristalle aus und die violette Nitrosierungslösung entfärbt sich. Die weisse Substanz wird abge- 
 EMI5.2 
 
 EMI5.3 
 
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<tb> : <SEP> > <SEP> 3600C, <SEP> Ausbeute <SEP> : <SEP> 740/0 <SEP> 8-Phenyltheophyllin.Ober. <SEP> : <SEP> dl/o <SEP> gef. <SEP> : <SEP> 61, <SEP> 2% <SEP> 
<tb> H <SEP> ber.: <SEP> 4,7% <SEP> gef.: <SEP> 4,81%
<tb> 
 
 EMI5.4 
   l, 3-Dimethyl-uracilyl-4-aminoessigsaureäthylesterwerden78, 5 8-Carbäthoxytheophyllin.    
 EMI5.5 
 
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  C <SEP> ber. <SEP> : <SEP> 47, <SEP> 7% <SEP> gef. <SEP> : <SEP> 48, <SEP> 0% <SEP> 
<tb> H <SEP> ber. <SEP> : <SEP> 4, <SEP> 8% <SEP> gef. <SEP> : <SEP> 4, <SEP> 9% <SEP> 
<tb> N <SEP> ber.: <SEP> 22,2% <SEP> gef.: <SEP> 22,26%
<tb> 
 
 EMI5.6 
 



  Speer, A. L. Raymond, J. Am. Chem. Soc.   75 [1953],   S. 114 Fp. : 269-270 C). 



   B e i s p i e l 10: 4,6 g 1,3-Dimethyl-4-amino-5-nitrosuracil werden   mit4gBenzylaminhydro-   chlorid in 10 ml Benzylamin 3 h im Ölbad auf 1600C erhitzt. Das ausgefallene 8-Phenyltheophyllin wird nach dem Abkühlen abgesaugt und aus Eisessig umkristallisiert, Fp. : > 360 C. (Beilsteins Handbuch der organ. Chemie Band 26, S. 499 Fp. : > 3000C). 



   Beispiel 11: 4,2 g 1,3-Dimethyl4-methylaminouracil werden zu einer Lösung von 2 g Natriumnitrit in 20 ml Wasser gegeben und die Lösung unter Rühren mit HCl (1 : 1) angesäuert. Die ausgeschie- 
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  Chem. Soc. 75   [1953],   S. 114 Fp.: 269-270 C). 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von Xanthinderivaten der allgemeinen Formel I : EMI5.8 worin R. und/oder R Wasserstoff oder Alkylgruppen darstellen, die geradkettig oder verzweigt sein können und deren Kette durch Heteroatome unterbrochen sein kann ;

   ferner können R1 und/oder R2 eine Aryl-, Aralkyl- oder Dialkylaminogruppe, wobei die Alkylreste auch mit dem Stickstoffatom zu einem gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochenen Ring geschlossen sein können, sowie eine Carbalkoxy- oder Cyangruppe bedeuten, während R ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch ein oder <Desc/Clms Page number 6> mehrere Halogenatome, Hydroxy- oder primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe, wobei die Alkylreste der tertiären Aminogruppe auch mit dem Stickstoffatom zu einem gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochenen heterocycli- schen Ring geschlossen sein können, ferner eine Carbalkoxy-, Alkylcarbalkoxy-, Carbamyl- oder Alkylcarbamylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet,

   dass man entsprechend substituierte 4-Amino-5- - nitrosouracilderivate der allgemeinen Formel n : EMI6.1 worin R, R und R,, die oben genannte Bedeutung besitzen, durch Wasserabspaltung zu den entsprechenden Xanthinderivaten cyclisiert.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in organischen Lösungsmitteln erfolgt.

   3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Xylol oder Alkohole wie Äthanol, Propanol oder Butanol verwendet werden.

   4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung unter Erhitzen durchgeführt wird.

   5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die durch Nitrosierung aus 4-Amino-uracilen der allgemeinen Formel III : EMI6.2 EMI6.3 te der allgemeinen Formel II in statu nascendi durch Wasserabspaltung zu den jeweiligen Xanthinen cyclisiert werden.

   6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass bei unvollständiger Umsetzung zum Xanthinderivat in der Nitrösierungslösung die Dehydratisierung durch anschliessendes Erhitzen und Einengen der Nitrosierungslösung oder durch Isolierung des gemischten Reaktionsproduktes und anschliessendes Erhitzen zu Ende geführt wird.

   7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die durch Umaminierung aus 4-Amino-5-nitrosouracilderivaten der allgemeinen Formel IV : <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 und Aminen der Formel V : EMI7.2 worin R1, R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, entstandenen 4-Amino-5-nitrosouracilderi- vate der allgemeinen Formel II in statu nascendi durch Wasserabspaltung zu den jeweiligen Xanthinen cyclisiert werden.