-
Verfahren zur Herstellung von Alloxazinen und von ihren 5-Oxyden Die
Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Alloxazinen der allgemeinen
Formel
worin die Reste R gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder geradkettige
oder verzweigte Alkylgruppen und R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl-,
Alkoxy- oder Hydroxygruppe bedeuten, und von ihren 5-Oxyden.
-
Alloxazinderivate obiger Struktur sind bislang zumeist durch Kondensation
von Alloxanderivaten mit o-Phenylendiaminderivaten hergestellt worden (vgl. Chem.
Ber., 89, S. 1148 [1956], und 87, S. 1119 [19541). Da jedoch N-substituierte Alloxazinderivate
äußerst schwer zugänglich sind, müssen Substituenten in 1- und/oder 3-Stellung des
Alloxazins erst nachträglich durch weitere Reaktionen eingeführt werden.
-
Eine weitere Darstellungsmethode von Alloxazinderivaten beschrieben
0. P i 1 0 t y und K. F i n c k h (vgl. Liebigs Annalen der Chemie, 333 S. 43 [1904])
bei der Violursäurederivate mit m-Phenylendiamin zur Reaktion gebracht werden.
-
Alloxazinderivate bekamen in neuerer Zeit wieder als Pharmaka erhöhte
Bedeutung (vgl. USA.-Patentschrift 2 993 898). Alloxazin-5-oxyde sind dagegen noch
nicht beschrieben worden.
-
Uberraschenderweise wurde nun gefunden, daß man zu den Verbindungen
der allgemeinen Formel 1 und ihren 5-Oxyden auf einem einfachen Weg gelangt wenn
man ein 4-Anilinouracil der allgemeinen Formel
mit salpetriger Säure oder ihren Estern umsetzt und anschließend entweder a) ein
allenfalls als Zwischenprodukt entstandenes 4-Anilino-5-isonitroso-uracil der allgemeinen
Formel
in der Nitrosierungslösung erwärmt, dann das direkt oder über die Isonitrosoverbindung
erhaltene Gemisch des Alloxazins mit seinem 5-Oxyd entweder durch fraktionierte
Kristallisation in die Komponenten trennt oder durch Reduktion mit Wasserstoff in
Gegenwart von Raney-Nickel in das reine Alloxazin überführt oder b) ein allenfalls
als Zwischenprodukt entstandenes 4 - Anilino - 5 - isonitroso - uracil der allgemeinen
Formel III durch Erwärmung gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels
zum Alloxazin cyclisiert.
-
Die Nitrosierung wird nach üblichen Methoden durchgeführt, z. B.
in Wasser mit Natriumnitrit und Salzsäure oder in Alkohol mit Estern der salpetrigen
Säure. wie Isoamylnitrit. In Wasser, in dem die 4-Anilinouracilderivate schwer löslich
sind erfolgt die Umsetzung in Suspension.
-
Bei Verwendung von 3- und 1,3-substituierten 4-Anilinouracilderivaten
als Ausgangsstoffe kann das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel III nur
in
wenigen Fällen isoliert werden; im allgemeinen tritt gleichzeitig mit der Nitrosierung
eine spontane Cyclisierung der Verbindungen der allgemeinen Formel III und Wasseraustritt
aus den intermediär gebildeten 5 - Hydroxy 4 a, 5 - dihydroalloxazinderi-
vaten zu
Alloxazinen und eine ebenso rasche Dehydrierung der intermediär gebildeten 5-Hydroxy-4
a,5-dihydroalloxazinderivate durch die vorhandene salpetrige Säure zu den entsprechenden
Alloxazin-5-oxyden ein gemäß folgenden Reaktionsgleichungen:
Wasserabspaltung und Dehydrierung sind hier Konkurrenzreaktionen, die gleichzeitig
ablaufen, wenn keine 5-Isonitrosoderivate der allgemeinen Formel III isoliert werden
können und diese praktisch im statu nascendi weiterreagieren.
-
Isolierbare 5 - Isonitroso- bzw. 5 - Nitrosoverbindungen, z. B. 1
- Methyl - 4 - anilino - 5 - nitrosouracil, werden gemäß der Verfahrensweise a)
durch Erhitzen in der Nitrosierungslösung, also in Gegenwart von salpetriger Säure,
zu Gemischen des Alloxazins mit seinem 5-Oxyd cyclisiert. Die direkt oder über die
Isonitrosoverbindungen erhaltenen Gemische der Alloxazine mit ihren 5-Oxyden können
durch fraktionierte Kristallisation in die Komponenten getrennt werden. Man kann
die Gemische aber auch mit Raney-Nickel reduzieren, wobei die 5-Oxyde in die entsprechenden
Alloxazine umgewandelt werden und somit einheitliche Produkte entstehen.
-
Gemäß der Verfahrensvariante b) werden isolierbare 5-Isonitroso-
bzw. 5-Nitrosoverbindungen durch Erhitzen in Lösungsmitteln, z. B. Butanol, Xylol,
Toluol oder Dimethylformamid, unter Wasserabspaltung in die entsprechenden Alloxazine
übergeführt.
-
Das erfindungsgemäße Verfahren weicht von allen anderen Synthesewegen
zur Herstellung von Alloxazinen ab und benötigt nur einen Reaktionsschritt von den
entsprechend substituierten 4-Anilinouracil-
derivaten bis zu den Gemischen von Alloxazinen
mit ihren 5-Oxyden.
-
Die Struktur der Verfahrensprodukte wurde durch die Elementaranalyse,
UV- und UR-Spektren festgelegt. Außerdem sind Alloxazine auf anderem Wege zugänglich
und in der Literatur beschrieben, so daß auch teilweise die Schmelzpunkte zur Identifizierung
herangezogen werden konnten. Der Strukturbeweis ist wichtig, da der Reaktionsverlauf
nicht vorauszusehen war und auch andere Umsetzungen möglich erschienen.
-
Die erfindungsgemäß erhältlichen Alloxazinderivate und ihre 5-Oxyde
finden als Arzneimittel Verwendung.
-
Die benötigten Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II lassen sich
nach bekannten Methoden in einfacher Weise bequem herstellen (vgl. Journ. Am.
-
Chem. Soc., 82, 5. 3971 [1960]; Liebigs Ann. d.
-
Chemie, 612, S. 158 [1958]; 615, S. 52 [1958], und 638, S. 205 [1960]).
-
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
-
Beispiel 1 2,3 g (0,01 Mol) 1,3 - Dimethyl - 4 - anilinouracil werden
in 30 ml Alkohol gelöst und 5 ml i-Amylnitrit langsam zugetropft. Nach Zugabe von
5 Tropfen äthanolischer Salzsäure fallen gelbe Kristalle aus, die
nach
½stündigem Rühren abgesaugt werden; Ausbeute: 2 g eines Gemisches aus 1,3-Dimethylalloxazin
und 1,3 - Dimethylalloxazin - 5 - oxyd; F. 233 bis 235°C. Das Gemisch wird in 150
ml Aceton und in Gegenwart von Raney-Nickel mit Wasserstoff reduziert. Nach beendeter
Wasserstoffaufnahme wird heiß vom Katalysator abgesaugt und die Lösung eingeengt.
-
1,8 g 1,3-Dimethylalloxazin werden erhalten, die nach Umkristallisieren
aus Aceton einen Schmelzpunkt von 247 bis 247,5°C aufweisen.
-
Molgewicht: 242; C12H10N4O2.
-
Berechnet ... C 59,5%, H 4,16%, N 23,15%; gefunden . . C 59,65%,
H 4,3%, N 23,4%.
-
Beispiel 2 2,3 g (0,01 Mol) 1,3 - Dimethyl - 4 - anilinouracil werden
mit 1 g Natriumnitrit in 70 ml Wasser suspendiert; unter Rühren wird 2 n-Salzsäure
bis zur sauren Reaktion zugetropft, wobei sich die Substanz gelb färbt. Nach ½stündigem
Rühren wird abgesaugt und der Niederschlag mit Wasser ausgewaschen; Ausbeute: 2,3
g eines Gemisches aus 1 3-Dimethylalloxazin und 1,3-Dimethylalloxazin-5-oxyd; F.
195 bis 205°C. Durch fraktionierte Kristallisation aus Aceton wird 1 g 1,3-Dimethylalloxazin-5-oxyd
als gelbgrüne Substanz vom Schmelzpunkt 235 bis 237°C erhalten.
-
Molgewicht: 258; C12H1oN403.
-
Berechnet . . C 55,80Io, H 3,90/0, N 21,7%; gefunden ... C 55,84%,
H 4,04%, N 21,96%.
-
Beispiel 3 Man verfährt wie im Beispiel 2 angegeben und reduziert
dann das erhaltene Gemisch von 1,3-Dimethylalloxazin und seinem 5-Oxyd (2,3 g) in
Aceton in Gegenwart von Raney-Nickel mit Wasserstoff. Man erhält 2 g 1,3-Dimethylalloxazin;
F. 247 bis 248°C.
-
Beispiel 4 6 g (0,02 Mol) 1,3-Dimethyl-4-(p-phenetidino)-uracil,
F. 161 bis 163°C, werden in 50 ml Alkohol gelöst und 6 ml Isoamylnitrit und 5 Tropfen
äthanolische Salzsäure unter Rühren zugetropft (gelbrote Färbung).
-
Nach ½stündigem Rühren werden die orangefarbenen Kristalle abgesaugt:
Ausbeute: 4,4 g eines Gemisches aus 1 ,3-Dimethyl-7-äthoxyalloxazin und 1,3 - Dimethyl
- 7 - äthoxyalloxazin - 5 - oxyd; F. 216 bis 219°C.
-
Das Gemisch wird in 250 ml Aceton unter Zugabe von Raney-Nickel mit
Wasserstoff reduziert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abgesaugt
und das Lösungsmittel eingeengt.
-
Man erhält 4 g 1 ,3-Dimethyl-7-äthoxyalloxazin ; F. 237 bis 238°C
nach Umkristallisieren aus Aceton.
-
Molgewicht: 286; C14H14N403.
-
Berechnet ... C 58,70/o, H 4,930/o, N i9,60/o; gefunden ... C 59,010/o,
H 5,190/o, N 19,620/0.
-
Beispiel 5 2,5 g (0,01 Mol) 1,3 - Dimethyl - 4 - (p - toluidino)-uracil
werden in 150ml Alkohol gelöst und 4 ml Isoamylnitrit und 5 Tropfen äthanolische
Salzsäure unter Rühren zugetropft (Gelbfärbung). Nach 1/2stün-
digem Rühren werden
die gelben Kristalle abgesaugt; Ausbeute: 2,5 g eines Gemisches aus 1,3,7-Trimethylalloxazin
und 1,3,7-Trimethylalloxazin-5-oxyd; F. 232 bis 240°C.
-
Das Gemisch wird in 150 ml Aceton in Gegenwart von Raney-Nickel mit
Wasserstoff reduziert. Nach dem Aufarbeiten erhält man 2 g 1,3,7-Trimethylalloxazin;
F. 250 bis 252°C nach Umkristallisieren aus Aceton.
-
Molgewicht: 256; C13H12N402.
-
Berechnet ... C 61,0°/o, H 4,720/o; gefunden ... C 61,24%, H 4,57%.
-
Beispiel 6 3,5 g (0,01 Mol) 1,3 - Di - n - butyl - 4 - anilinouracil
werden in 50 ml Alkohol durch Zugabe von 5 ml Isoamylnitrit und 5 Tropfen äthanolischer
Salzsäure nitrosiert (Gelbfärbung). Man engt danach im Vakuum ein und stellt zur
Kristallisation in den Kühlschrank.
-
Es kristallisieren 2 g eines schwachgelben Gemisches aus 1,3-Di-(n-butyl)-alloxazin
und 1,3-Di-(n-butyl)-alloxazin-5-oxyd; F. 136 bis 140°C.
-
Das Gemisch wird in 150 ml Alkohol in Gegenwart von Raney-Nickel
mit Wasserstoff reduziert, der Katalysator nach beendeter Wasserstoffaufnahme abgesaugt
und die Lösung im Vakuum eingeengt.
-
Zur Reindarstellung wird aus Wasser-Alkohol (1:1) umkristallisiert;
Ausbeute: 1,5 g 1 ,3-Di-(n-butyl)-alloxazin; F. 147 bis 149°C.
-
Molgewicht: 326; C18H22N402.
-
Berechnet ... C 66,250/o, H 6,80/o, N 17,2°/o; gefunden ... C 66,5%,
H 6,9%, N 17,33%.
-
Beispiel 7 4,4 g (0,02 Mol) 1-Methyl-4-anilinouracil werden in 100
ml Alkohol suspendiert und 6 ml Isoamylnitrit und 5 Tropfen äthanolische Salzsäure
unter Rühren langsam zugetropft. Nach ½stündigem Rühren wird die rote 5-Nitrosoverbindung
abgesaugt; Ausbeute: 4,2g; F. 195 bis 197°C.
-
Molgewicht: 246; C11H10N4O3.
-
Berechnet ... C 53,650/0, H 4,10/0; gefunden ... C 53,780/o, H 4,5%.
-
2,5 g (0,01 Mol) l-Methyl-4-anilino-5-nitrosouracil werden in 50
ml Xylol 6 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das
gelbbraune Rohprodukt abgesaugt; man erhält 2,3 g 3-Methylalloxazin. Nach mehrmaligem
Umkristallisieren aus Eisessig liegt der Schmelzpunkt bei 356 bis 358°C.
-
Molgewicht: 228; C11H8N4O2.
-
Berechnet ... C 57,850/0, H 3,54%, N 24,60/o; gefunden ... C 58,0%,
H 3,74%, N 24,81%.
-
Beispiel 8 4,4 g (0,02 Mol) 1-Methyl-4-anilinouracil werden in 100
ml Butanol suspendiert und 10 ml Isoamylnitrit und 5 Tropfen butanolische Salzsäure
unter Rühren zugetropft. Die zuerst auftretende Gelbfärbung geht nach etwa 10 Minuten
in Rot über.
-
Man erhitzt anschließend 1 Stunde unter Rückfluß, wobei nach etwa
15 Minuten die rote Farbe wieder in Gelb umschlägt. Nach dem Abkühlen wird abgesaugt;
man
erhält 4 g eines Gemisches aus 3-Methylalloxazin und 3-Methylalloxazin-5-oxyd; F.
290 bis 293°C/333 bis 338°C.
-
Das Gemisch wird in Dimethylformamid unter Zugabe von Raney-Nickel
mit Wasserstoff reduziert.
-
Nach beendeter Reduktion wird heiß vom Katalysator abgesaugt und das
gewonnene Produkt aus Eisessig umkristallisiert; Ausbeute: 3,5 g 3-Methylalloxazin;
F. 356 bis 358°C.
-
Beispiel 9 4,4 g (0,02 Mol) 3-Methyl-4-anilinouracil werden in 150ml
Alkohol unter Erhitzen suspendiert und mit 10 ml Isoamylnitrit und 5 Tropfen äthanolische
Salzsäure unter Rühren versetzt (Gelbfärbung). Man rührt noch 1/2 Stunde bei 60
bis 70°C. Nach dem Abkühlen werden 4,5 g eines Gemisches aus l-Methylalloxazin und
l-Methylalloxazin-5-oxyd, F. >360°C, erhalten. Das Gemisch wird in Dimethylformamid
unter Zugabe von Raney-Nickel mit Wasserstoff reduziert.
-
Man erhält nach dem Aufarbeiten und Umkristallisieren aus Eisessig
4 g 1-Methylalloxazin; F >360°C.
-
Beispiel 10 2,7 g (0,01 Mol) l,3-Dimethyl-4-(p-chloranilino)-uracil
werden in 130 ml Wasser suspendiert, die Suspension mit 2g Natriumnitrit versetzt
und die Mischung zum Sieden erhitzt. Nun tropft man 2 ml Eisessig langsam zu, wobei
Gelbfärbung eintritt und sich gelbe Kristalle abscheiden. Nach weiterem ½stündigem
Rühren wird gekühlt und abgesaugt.
-
Manerhält 2,7 g 1,3-Dimethyl-7-chloralloxazin-5-oxyd mit nur sehr
wenig l,3-Dimethyl-7-chloralloxazin.
-
Durch Umkristallisieren aus Dioxan gewinnt man das reine 5-Oxyd; F.
231 bis 233°C.
-
Molgewicht: 292,5; Cl2HsClN403.
-
Berechnet: C 49,3%, H 3,1%, Cl 12,15%, N 19,15%; gefunden: C 49,380/0,
H 3,10/0, Cl 12,03%, N 19,3%.
-
Beispiel 11 2 g (0,01 Mol) 4-Anilinouracil werden in 100 ml Butanol
suspendiert, die Suspension mit 5 ml Isoamylnitrit und 7 Tropfen äthanolische Salzsäure
versetzt (Gelbfärbung) und die Mischung 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem
Abkühlen werden 1,8 g eines Gemisches aus Alloxazin und Alloxazin-5-oxyd, F. >360°C,
erhalten.
-
Das Gemisch wird in Dimethylformamid unter Zugabe von Raney-Nickel
mit Wasserstoff reduziert.
-
Nach beendeter Reduktion wird heiß vom Katalysator abgesaugt und das
erhaltene Produkt aus Dimethylformamid umkristallisiert; Ausbeute: 1,5 g Alloxazin;
F. >360°C.
-
Molgewicht: 214; CloH6N40z.
-
Berechnet ... C 56,0%, H 2,820/0; gefunden ... C 56,1%, H 3,1%.
-
B e i s p i e l 12 2,7 g (0.01 Mol) 1,3-Dimethyl-4-(o-chloranilinoluracil
werden in 100 ml Alkohol gelöst, zu der Lösung 5 ml Isoamylnitrit und 5 Tropfen
äthanolische
Salzsäure zugetropft (Gelbfärbung) und die Mischung ½ Stunde gerührt.
-
Nach etwa 15 Minuten scheiden sich gelbe Kristalle aus. Nach dem
Absaugen wurden 2,5 g eines Gemisches aus 1,3 - Dimethyl - 9 - chloralloxazin und
I ,3 - Dimethyl-9-chloralloxazin-5-oxyd erhalten.
-
Das Gemisch wird in Dioxan in Gegenwart von Raney-Nickel mit Wasserstoff
reduziert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird heiß vom Katalysator abgesaugt
und das beim Erkalten auskristallisierende 1 ,3-Dimethyl-9-chloralloxazin nochmals
aus Dioxan umkristallisiert; Ausbeute: 2 g; F. 270 bis 2723 C.
-
Molgewicht: 276,5; C12HsCIN402.
-
Berechnet ... C 52,10/0, H 3,30/o; gefunden ... C 52,30/o, H 3,50/0.