Neues Verfahren zur Herstellung von Xanthinderivaten Die Erfindung beschreibt ein neues Verfahren zur Herstellung von Xanthinderivaten der Struktur
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wobei R, und R2 Wasserstoff oder Alkylgruppen dar stellen, die geradkettig oder verzweigt sein können und deren Kette durch Heteroatorne unterbrochen sein kann.
R3 bezeichnet ein Wasserstoffatom, eine gegebenen falls durch weitere Gruppen<B>-</B> wie z. B. Halogen, Fly- droxy- oder Aminogruppen <B>-</B> substituierte Alkyl-, Cyclo- alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, I-lydroxyalkyl-, Dialkylamino- alkylgruppe, wobei die Alkylreste der Dialkylamino- gruppe auch mit dem Stickstoffatom einen Ring bilden können,
der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthalten kann, eine Carbalkoxy-, Alkylearbalkoxy-, Carbamyl- oder Alkylearbamylgrtippe.
Xanthinderivate obiger Struktur sind bislang nach der Traube-Synthese über das 4,5-Dianünouracil herge stellt worden, das mit entsprechenden Säurederivaten acyliert und anschliessend cyclisiert wurde. Teilweise sind diese Verbindungen auch über 8-Halogenxanthin- derivate, die gleichfalls nach der Traube-Synthese mit anschliessender Halogenierung hergestellt werden, zu gänglich.
Dieser Syntheseweg besitzt mehrere Nach-teile. Ein mal sind eine relativ grosse Zahl von Verfahrensstufen erforderlich, die sich sowohl auf die Ausbeuten als auch auf die Kapazität einer gegebenen Anlage negativ aus wirken.
So muss das aus dem 4-Aminouracil durch, Nitro- sierung hergestellte 4-Amino-5-nitroso-uracü reduziert werden. Das geschieht im technischen Massstab mit Ammoniumsulfid oder mit Eisen und Salzsäure, wobei entweder grosse Mengen Schwefelwasserstoff oder Was serstoff auf treten.
Darüber hinaus sind die 4,5-Diamino-uracile sehr leicht oxydierbar und neigen unter Verfärbungen zur Bildung von Nebenprodukten. Die Verfärbungen gehen bis in die Endprodukte und lassen sich schwer entfernen. Man muss die, Diamine daher stets schnell verarbeiten und darf sie nie längere Zeit in einem alkalischen Milieu lassen.<B>[E.
C.</B> Taylor, Jr., Harvey, M. Loux, Elvira <B>A.</B> Falco und George H. Ihtehings, <B>L A.</B> Chem. Soc. <B>77,</B> 2243 (1955)1.
Daran schliesst sich die Acylierung mit zum Teil schwer zugänglichen Säuren an und anschliessend noch die Cyclisierung. Bei der Herstellung einiger in 8-Stel- Jung mit komplizierteren Gruppen substituierter Xanthin- derivat6 wird der Syntheseweg noch länger, da erst das in 8-Stellung unsubstituierte Xanthinderivat hergestellt werden muss, das halogeniert und anschliessend mit einer weiteren Komponente zur Reaktion gebracht werden muss.
Die Xanthinsynthesen sind sehr ausgiebig bearbeitet worden, einerseits um neue Derivate herzustellen, ander seits um die Verfahren zur Herstellung von Coffein, Theophyllin und Theobromin, die in tausenden von Tonnen jährlich produziert werden, zu verbessern. Es war deshalb anzunehmen, dass alle neuen Möglichkeiten der Synthese erschöpft sind.
überraschenderweise wurde nun gefunden, dass man zu den Verbindungen der eingangs beschriebenen Struk tur auf einem wesentlich kürzeren und einfacheren Weg gelangen kann, wenn man die entsprechenden substi tuierten 4-Amino-5-nitroso-uracile der Struktur
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wobei RI, R2 und R3 die obige Bedeutung besitzen, in Abwesenheit oder in Gegenwart von organischen Lö sungsmitteln durch Wasserabspaltung zu den jeweiligen Xanthin cyclisiert. Es ergibt sich folgende Reaktions gleichung.
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Die Reaktion kann sowohl durch trockenes Erhit zen, als auch durch Erhitzen. in Lösungsmitteln durch geführt werden.
Beim trockenen Erhitzen variieren die Temperaturen<B>je</B> nach der Verbindung. In der Regel werden hierzu Temperaturen zwischen<B>50</B> und 200'<B>C</B> benötigt.
Für die Umsetzung in Lösung sind z. B. folgende Lösungsmittel geeignet: Dimethylformamid, Benzol, To- luol, Xylol, Alkohole, wie Äthanol, Propanol, Butanol.
Die Umsetzung in. Lösung ist leicht und einfach durchzuführen und gleicht technologisch einer Umkri stallisation der Nitrosoverbindungen, wobei jedoch Xanthinderivate entstehen. Hier zeigt sich deutlich die Vereinfachung gegenüber den bisherigen Xanthinsyn- thesen.
Das Ende der Umsetzung ist leicht an der vollstän digen Entfärbung des Reaktionsgutes zu erkennen, da die eingesetzten Nitrosoderivate gefärbt, die Endpro dukte, dagegen ungefärbt sind. Die Reaktionszeit ist von der gewähltenReaktionstemperatur abhängig, mit stei gender Temperatur wird sie stark verkürzt, so dass nur ein Erhitzen von wenigen Sekunden oder Minuten er forderlich ist. Da die Endprodukte sich nicht weiter umsetzen, wirkt sich eine zu lange Reaktionszeit nicht nachteilig aus.
Diese Reaktion weicht von allen anderen Synthese wegen grundsätzlich ab und benötigt nur einen Reak tionsschritt von der Nitrosoverbindung bis zum Xanthin, während die Traubesche Synthese hierfür<B>3</B> Stufen be nötigt, nämlich Reduktion, Acylierung und Ringschluss.
Die Ausgangsprodukte lassen sich nach bekannten Methoden in einfacher Weise bequem herstellen: <B>1.</B> Durch Umsetzung von gegebenenfalls in<B>1-</B> und/ oder 3-Stellung entsprechend substituierten 4-Chlor- uracilen mit den entsprechenden Aminen der Struktur H2N-CH2-R3 wobei R3 die oben genannte; Bedeutung besitzt. [W. Pfleiderer und K.
H. Schündehütte, <B>A.<I>612, 158</I></B> <B>(1958)]</B> und anschliessende Nitrosierung. Die benötigten 4-Chloruraeile sind leicht zugänglich und teilweise in einer Reaktionsstufe zu erhalten.<B>[G.</B> Strauss,<B>A.<I>638,</I></B> <B>205</B> (1960)1. 2. Durch Umaminierung von gegebenenfalls in 1- Stellung und/oder 3-Stellung entsprechend substituierten 4-Anuno-uraeilen mit den entsprechenden Amin-hydro- chloriden.
H2N-CH2-R3 <B>-</B> HCI <B>[C.</B> W. V#hitehead und<B>J. J.</B> Traverso, <B>J.</B> Am. Chem. Soc. <B>82, 3971 (1960)]</B> und anschliessende Nitrosierung.
Die Nitrosierungen können nach den üblichen Methoden, z. B. in Wasser mit Natriumnitrit oder in Alkohol mit Amylnitrit <B>je</B> nach den Eigenschaften der Nitrosoderivate, ausgeführt werden.
Voraussetzung für den in dieser Erfindung beschrie benen Ringschluss zu Xanthinderivaten ist das Vorhan densein einer Methyl- bzw. Methylengruppen in a-Stel- lung zur 4-Aminogruppe.
Wenn die in a-Stellung zur 4-Aminogruppe stehende Methylengruppe, durch andere, zusätzlich im Rest R3 stehende Gruppen aktiviert wird, tritt<B>je</B> nach Stärke der Aktivierung der Ringschluss zum Xanthinderivat in sol chen Fällen bereits während der Nitrosierung in statu nascendi,<B>d.</B> h. bei<U>Zimmert</U> mperatur oder darunter ein. So tritt z.
B. bei der Nitrosierung des 1,3-Dimethyl- uracüyl-4-anünoessigsäureät'hylesters zuerst eine Violett- färbung auf (Bildung des Nitrosoderivates), die im wei teren Verlauf immer heller wird und schliesslich zur Abscheidung des weissen 8-Carbäthoxytheophyllins führt. Dasselbe kann bei der Nitrosierung des 1,3-Dimethyl-4- benzylaminouracils beobachtet werden, wo das 8-Phe- nyltheophyllin erhalten wird.
In einigen Fällen, z. B. bei der Nitrosierung von 1,3- Dimethyl-4-isobtitylamino-uraeil, erhält man ein Ge misch von roten und fast weissen Kristallen. Es ist hier ebenfalls schon in der Nitrosierungslösung eine teilweise Wasserabspaltung unter Xanthinbildung eingetreten.
Sofern die Nitrosierung in alkoholischer Lösung durchgeführt wurde, kann leicht durch Erhitzen und Einengen der Nitrosierungslösung unter anderem im Vakuum die Umsetzung zum Xanthinderivat vollendet werden. Man kann aber auch das erhaltene Gemisch, bestehend aus dem 5-Nitrosoderivat und dem gewünsch ten Xanthinderivat, isolieren und anschliessend trocken erhitzen oder durch Erhitzen in einem organischen Lö- sungsmittel die Umsetzung zum Xanthinderivat zu Ende führen.
Man kann ferner die ausgegebenenfalls in<B>1-</B> und/ oder 3-Stellung entsprechend substituierten 4-Amino-5- nitroso-uracilen durch Umaminierung analog der von <B>C.</B> W. Whitehead und<B>J.
J.</B> Traverso, <B>J.</B> Am. Chem. Soe. <B>82, 3971 (1960)</B> beschriebenen Arbeitsweise erhält lichen 4-Amino-5-nitroso-uracilderivate der Struktur 11 in statu naseendi durch Wasserabspaltung zu den ent sprechenden Xanthinderivaten der Struktur<B>1</B> cyclisieren.
Durch das erfindungsgemässe Verfahren lassen sich nicht nur komplizierte in 8-Stellung substituierte Deri vate herstellen, sondern auch die in 8-Stellung unsub- stituierten Grundkörper. Wird auf diese Weise z. B. Theophyllin hergestellt, so kann man daraus in an sich bekannter Weise sehr vorteilhaft Coffein gewinnen.
Die Struktur dieser Verbindungen wurde durch die Elementaranalyse und die<B>-</B> UV-Spektren festgelegt. Ausserdem ist ein grosser Teil der Verbindungen auf anderem Wege über die klassische Traubesche Synthese zugänglich und in der Literatur beschrieben, so. dass auch die Schmelzpunkte zur Identifizierung herangezogen werden konnten. Der Strukturbeweis ist wichtig, da der Reaktionsverlauf nicht vorauszusehen war und auch andere Umsetzungssetzungen möglich erschienen.
<I>Beispiel<B>1</B></I> 4,2<B>g</B> 1,3-Dimethyl-4-methylaminouracil werden in <B>25</B> cm3 Äthanol gelöst und langsam mit 12 cm3 Iso- amylnitrit versetzt. Zur vollständigen Nitrosierung wer den<B>3</B> Tropfen konzentrierte HCI zugegeben. Man lässt nach etwa<B>30</B> Minuten lang rühren und kühlt die Mi schung dann in Eis. Die rote 5-Nitrosoverbindung wird abgesaugt, mit Alkohol ausgewaschen und getrocknet.
Smp. 260-2621 <B>C.</B> (Entfärbung bei<B>153' C</B> und Um wandlung in das Xanthinderivat.) Die rote Nitrosover- bindung wird mit etwa<B>50</B> cm3 Xylol bis zur Entfärbung unter Rückfluss gekocht (l/4 Stunde). Nach dem<B>Abküh-</B> len wird das Theophyllin abgesaugt und getrocknet. Ausbeute:<B>95-98 %,</B> Smp. <B>273-274' C.</B> (Nach<B>J.</B> H.
Speer,<B>A.</B> L. Raymond,<B>J.</B> Am. Chem. Soc. <B><I>75,</I></B> 114 <B>[19531</B> Smp.: 269-2701' <B>C).</B>
<I>Beispiel 2</I> 4,5<B>g</B> 1,3-Dimethyl-4-äthylaminouracil werden in <B>35</B> em# Äthanol gelöst und langsam 12 cm3 Isoamyl- nitrit zugetropft. Zur vollständigen Nitrosierung werden <B>3</B> Tropfen konzentrierte HCI zugegeben. Man lässt noch etwa<B>30</B> Minuten lang rühren und stellt über Nacht in den Kühlschrank.
Der hellrote und mit weissen Kristal len durchsetzte Niederschlag wird abgesaugt und mit Alkohol ausgewaschen. Smp.: 270-315' <B>C,</B> Entfärbung bei<B>135' C</B> und Umwandlung in Xanthinderivat. Die Rohsubstanz (Nitrosoverbindung und Xanthinderivat) wird wenige Minuten bis zur vollständigen Entfärbung in Butanol (20 cm3) erhitzt. Ausbeute: 94<B>%,</B> 1,3,8-Tri- methylxanthin. Nach Umkristallisation aus Wasser Smp.: <B>3290 C.</B> (Nach<B>J.</B> H.
Speer,<B>A.</B> L. Raymond,<B>J.</B> AnL Chem. Soc. <B><I>75,</I></B> 114<B>[1953]</B> Smp.: 32511 <B>C).</B>
<I>Beispiel<B>3</B></I> <B><I>5 g</I></B> 1,3-Dimethyl-4-ss-hydroxyäthylaminouracil wer den in analoger Weise nitrosiert. Rote S-Nitrosoverbin- dung, Smp. 225-2301 <B>C,</B> Entfärbung bei<B>152' C.</B>
Die Nitrosoverbindung wird in Butanol erhitzt, wo bei sie sich entfärbt und 8-Hydroxymethyltheophyllin liefert. Ausbeute-<B>92</B> Smp.: 243-244<B>- ' C</B> aus Alkohol/ Wasser. ffleilsteins Handbuch der organ.' Cheini#, Bd. <B>26, S. 550;</B> Smp.: etwa 240'<B>C</B> [Z]).
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Ber.:- <SEP> <B>C <SEP> .</B> <SEP> 45,7 <SEP> <B>%</B> <SEP> H <SEP> 4,8 <SEP> <B>%</B>
<tb> Gef.: <SEP> <B>C</B> <SEP> 45,48 <SEP> <B>%</B> <SEP> H <SEP> 4,92 <SEP> <B>%</B> <I>Beispiel 4</I> .5,6 <B>g</B> 1,3-Dimethyl-4-n-butylaminouracil werd8n in analoger Weise nitrosiert. Da aus der tief violetten Lö- gutig kein 5-Nitrosoderivat auskristallisiert, wird sie im Vakuum bei<B>50' C</B> fast bis zur Trockene eingeengt.<B>Es</B> bleibt eine gelbe KristalImasse, zurück, die mit wenig Alkohol aufgenommen und abgesaugt wird,<B>-</B> Smp.:
<B>223</B> bis<B>250' C.</B> Das rohe 8-n-Propyltheopliyllin wird aus Butanol unikristallisiert, Si#ip. <B>- : 263' C,</B> Ausbeute:<B>78 %</B> (Nach<B>J.</B> H. Speer,<B>A.</B> L. Raymond,<B>J.</B> Am- Chem. Soc. <B><I>-75</I> ,</B> 114 -[19531"Smp.: <B>256' C).</B>
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Ber.: <SEP> <B>C</B> <SEP> 54,00% <SEP> H <SEP> <B>6,35%</B>
<tb> Gef.:
<SEP> <B>C</B> <SEP> 54,18 <SEP> <B>%</B> <SEP> H <SEP> 6,46 <SEP> <B>%</B> <I>Beispiel<B>5</B></I> <B><I>5</I> g</B> 1,3-Dünethyl-4-isobutylaminouracil werden, wie in Beispiel<B>1</B> beschrieben, nitro.siert. Es werden rote und farblose Kristalle abgesaugt, Smp.: 270-272' <B>C,</B> Ent- färbung bei 132-133' <B>C,</B> Die violette Mutterlauge wird im Vakuum abdestilliert. Man erhält gelbbraune Kri stalle Smp.: <B>275-276' C.</B> Beide Teile werden zusammen aus Butanol umkristallisiert.
Smp.: <B>279' C,</B> Ausbeute:<B>76,5 %</B> 8-Isopropyltheo- phyllin. (Nach<B>J.</B> H. Speer,<B>A.</B> L. Raymond,<B>J.</B> Am. Chem. Soc. 75-, 114<B>[1953],</B> Smp.: <B>2711 C.)</B>
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Ber.: <SEP> <B>C</B> <SEP> 54,00% <SEP> H <SEP> <B>6,35%</B>
<tb> Gef.:
<SEP> <B>C</B> <SEP> 54,24 <SEP> <B>%</B> <SEP> H <SEP> <B>6,56 <SEP> %</B> <I>Beispiel<B>6</B></I> <B>8 g</B> 1,3-Dimethyl-4-ss-diäthylaminoäthylaminouracil werden, wie in Beispiel<B>1</B> beschrieben, nitrosiert. Da sich kein Nitrosoderivat abscheidet, wird die Lösung im Vakuum bei<B>50' C</B> fast zur Trockene abdestilliert und die erhaltenen gelben Kristalle mit wenig Alkohol auf genommen und- abgAauigt, Smp.. 224-2281<B>C.</B> Zur Reinigung wird'aus- Alkohol umkristallisiert, Smp.: 249 bis<B>250'C,</B> Ausbeute:
- 7i,5% 8-Diä-thylaminomethyl- theophyllinhydrochlorid.
EMI0003.0141
Ber.. <SEP> <B>C <SEP> 47,7 <SEP> %</B> <SEP> H-2 <SEP> <B>6,68 <SEP> % <SEP> N <SEP> 23,2 <SEP> %</B>
<tb> Gef.: <SEP> <B>C</B> <SEP> 48,0 <SEP> <B>%</B> <SEP> H <SEP> <B>7,1 <SEP> % <SEP> N <SEP> 23,06 <SEP> %</B> <I>Beispiel<B>7</B></I> <B>5 g</B> 1,3-Dimethyl-4-benzylaminouracü werden wie oben nitrosiert. Dabei fallen farblose Kristalle aus, und die violette Nitrosierungslösung entfärbt sich.
Die weisse Substanz wird abgesaugt, mit<B>Alkohol</B> gewaschen und getrocknet, Smp.: <B>> 360' C,</B> Ausbeute: 74<B>%</B> 8-Phe- nyltheophyllin. (Beilsteins Handbuch der organ. Chemie, Bd. <B>26, S.</B> 499<B>,</B> Smp.: <B>> 3001 C.)</B>
EMI0003.0151
Ber.: <SEP> <B>C <SEP> 61,0 <SEP> % <SEP> 1-1</B> <SEP> 4,70 <SEP> <B>%</B>
<tb> Gef.:
<SEP> <B>C <SEP> 61,2%</B> <SEP> H <SEP> 4,81% <I>Beispiel<B>8</B></I> <B>5 g</B> 1,3-Dimethyl-uracilyl-4-aminoessigsäureäthyl- ester werden nach Beispiel<B>1</B> nitrosiert. Die violette Lösung wird während des Rührens. immer heller, und .schwach rosa gefärbte Kristalle scheiden sich ab. Smp.: 276-277' <B>C.</B> Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol, Smp.: <B>277-279' C,</B> Ausbeute:
<B>78,5 %</B> 8-Carbäthoxy- theophyllin.
EMI0004.0006
Ber..- <SEP> <B>C <SEP> 47,7 <SEP> % <SEP> 1-1</B> <SEP> 4,8 <SEP> <B>% <SEP> N</B> <SEP> 22,2 <SEP> <B>%</B>
<tb> Gef.: <SEP> <B>C</B> <SEP> 48,0 <SEP> <B>%</B> <SEP> H <SEP> 4,9 <SEP> <B>% <SEP> N <SEP> 22,26 <SEP> %</B> <I>Beispiel<B>9</B></I> 4,6<B>g</B> 1,3-Dimethyl-4-amino-5-nitrosouracil werden mit 2<B>g</B> Methylaminhydrochlorid in<B>25</B> cm3 Dimethyl- formamid <B>3</B> Stunden lang unter Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestühert und der Rückstand aus Wasser umkristalli siert, Srap.- <B>274-275' C.</B> (Nach<B>J.</B> H. Speer,<B>A.</B> L. Ray- mond, <B>J.</B> Am. Chem. Soc. <B><I>75,</I></B> 114<B>[1953],</B> Smp.:
<B>269</B> bis<B>270' C.)</B> <I>Beispiel<B>10</B></I> 4,6<B>g</B> 1,3-Dimethyl-4-amino-5-m,*trosouracil werden mit 4<B>g</B> Benzylaminhydrochlorid in<B>10</B> cm3 Benzyl <B>*</B> <B>3</B> Stunden lang im ölbad auf<B>160' C</B> erhitzt.
Das aus gefallene 8-Phenyltheophyllin wird nach dem Abkühlen abgesaugt und aus Eisessig umkristallisiert Smp.: <B>></B> <B>360' C.</B> (Beilsteins Handbuch der organ. Chemie, Bd. <B>26, S.</B> 499, Smp.: <B>> 3001 C.)</B> <I>Beispiel<B>11</B></I> 4,2<B>g</B> 1,3-Dimethyl-4-methylaminouracil werden zu einer Lösung von 2<B>g</B> Natriumnität in 20 cm3 Wasser gegeben und die Lösung unter Rühren mit HCI <B>(1: 1)</B> angesäuert.
Die, ausgeschiedene rote Nitrosoverbindung wird anschliessend mit etwa<B>50</B> cm3 Xylol bis zur Ent- färbung gekocht (l/4 Stunde). Nach dem Abkühlen wird das Theophyllin abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: <B>93 %,</B> Srap.: <B>273-274' C.</B> (Nach<B>J.</B> H. Speer,<B>A.</B> L. Ray- mond, <B>J.</B> Am. Chem- Soc. <B>75.</B> 114<B>[1953],</B> Smp.: <B>269</B> bis<B>270' C.)</B>