HU198486B - Process for producing tertiary hydroxy-alkyl-xanthines and pharmaceutical preparations containing such active agents - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás új xantin-származékok előállítására, amelyek legalább egy tercier-hidroxi-alkil-csoportot tartalmaznak 1-es vagy 7-es helyzetben, továbbá eljárás ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, amelyek különösen perifériás és agyi vérkeringési zavarok kezelésére alkalmasak.

Ismertek már a vérkeringést elősegítő 1-oxoalkil3,7-dialkil-és 7-oxoalkil-l,3-dialkil-xantinok illetve a szekunder alkoholos hidroxilcsoportot tartalmazó 1hidroxi-alkil-3,7-dialkil- és 7-hidroxi-alkil-l,3-xantonok. E vegyületek közül nagy jelentőségre tett szert a pentoxifillin, amely 3,7-dimetil-l-(5-oxo-hexil)-xantin, mind a perifériás, mind az agyi vérkeringési zavarok gyógyszeres kezelésénél.Mint az egyik legújabb érterápiás gyógyszer [Schweiz.med.Wschr., 111, 637-640 (1981)], a pentoxifillin jelenleg számos országban előkelő helyezést ért el például a perifériás artériás elzáródások kezelésére alkalmazott gyógyszerek között, s némelyik országban az agyi vérkeringési zavaroknál is jó eredménnyel használatos.

Jóllehet a fenti ismert készítmény hatása klinikailag jól megalapozott, hátránya, hogy mind a hatóanyag, mind pedig az első, farmakológiailag szintén aktív metabolitja, az l-(5-hidroxi-hexil)-3,7-dimetil-xantin állatban és emberben gyorsan és tökéletesen átalakul. Ez az átalakulás szinte kizárólag az oxo-illetve hidroxi-oldallánc enzimes oxidációján keresztül megy végbe, és kifejezetten máj-first-pass hatással van kapcsolatban. Ez azt jelenti, hogy elsősorban orális beadás esetén a bevitt dózis jelentős része a gyomor-bél traktusból történő felszívódás és a kapuérrendszeren át a májhoz - az idegen anyagok legfontosabb szűrőszervéhez - való eljutás után már a májon történő első áthaladás folyamán a gyógyszerlebontó enzimek hatására metabolizmust szenved. így a tökéletes felszívódás ellenére is a hatóanyagok csupán egy meghatározott része jut el változatlan alakban a szisztémás nagy vérkeringésbe. A firstpass hatás, amelyet preszisztémás eliminációnak is neveznek, ennek következtében azt eredményezi, hogy a változatlan hatóanyag csak kisebb mennyiségben áll rendelkezésre a szisztémás hatás kifejtéséhez. A kifejezett first-pass hatással kapcsolatos hátrány nem annyira az, hogy az orálisan beadott dózis a szisztémás vérkeringés eléréséig csökken, hanem az, hogy a fentebb vázolt folyamat egyénenként jelentősen eltérő [ Schweiz. med. Wschr., 110, 354-362 (1980)], ami megnehezíti a kötelező érvényű adagolási előírás kidolgozását és hátrányosan befolyásolhatja a gyógyítás eredményességét.

Ez a kevéssé kielégítő helyzet indokolja a gyógyító orvosok igényét és a gyógyszerkutatás intenzív erőfeszítéseit olyan új xantin vegyületek iránt, amelyek hasonlóan jó vagy lehetőleg még kedvezőbb farmakológiai hatás és ugyanolyan kitűnő elviselhetőség mellett lényegesen nagyobb metabolikus stabilitással rendelkeznek, azaz sokkal csekélyebb mértékű vagy elhanyagolható first-pass hatás jellemzi őket, és ennek következtében biztonságosabb lehet az adagolásuk a gyógyítás során. Az ilyen készítmények valóban haladást képviselnének a perifériás és agyi vérkeringési zavarok gyógyszeres gyógyításánál, amely vérkeringési zavarok a leggyakoribb betegségés halálokok közé tartoznak az iparosodott országok2 bán.

Meglepő módon azt találtuk, hogy a hidroxilcsoportot hordozó szénatomnál lévő szekunder hidroxialkil-csoport eddig nem vizsgált alkil-elágazásá, függetlenül attól, hogy 1-es és/vagy 7-es helyzetben kapcsolódik-e a hidroxi-alkil-csoport a xantingyűrűhöz, olyan vegyületekhez vezet, amelyek most már tercier alkoholcsoportot tartalmazó hidroxi-alkil-oldallánca ellenáll a máj vegyesfunkciós mikroszoínális oxidáz enzimjeinek, és amely vegyületek eleget tesznek a többi, fentebb felsorolt terápiás követelménynek.

A találmány értelmében az (I) általános képletű tercier-hidroxi-alkil-xantin-származékokat állítjuk elő, ahol

R¹ és R³ közül legalább az egyik egy (la) általános képletű, tercier-alkohol-csoporttal rendelkező elágazó hidroxi-alkil-csoportot jelent, ahol R⁴ jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport és n értéke 2-5 közötti egész szám, és az adott esetben jelenlevő másik

R¹ vagy R³ jelentése hidrogénatom vagy egy R⁵ alkilcsoport, amely legfeljebb 6 szénatomos, és a szénlánca legfeljebb 2 oxigénatommal megszakított lehet vagy egy oxocsoporttal vagy legfeljebb 2 hidroxilcsoporttal helyettesített lehet, és

R² jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R² jelentése metil- vagy etilcsoport. Hasonlóképpen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R¹ és R³ közül csak az egyiknek a jelentése egy (la) általános képletű tercier-hidroxi-alkil- csoport.

Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R⁴ jelentése metilcsoport és n értéke

3-5 közötti egész szám, úgy, hogy az (la) általános képletű tercier-hidroxi-alkil-csoport [(ómega-l)-hidroxi-(omega-l)-metil]-pentil-, hexil- vagy -heptil-csopoitot képvisel; s e vegyületek közül különösen előnyösek azok, ahol R² jelentése metil- vagy etil-csoport.

Különösen kiemelendők továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R¹ jelentése egy (la) általános képletű tercier-hidroxi-alkil-csoport, és R³ jelentése alkil-, hidroxi-alkil- vagy alkoxi-alkil-csopoit, ahol mindegyik esetben a szénatomok száma

1- 4. Ilyen vegyület például a 7-(etoxi-metil)-l-(5hidroxi-5-metil-hexil)-3-metil-xantin.

Az R¹ vagy R³ helyén lévő R⁵ csoport jelentése például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil- vagy hexilcsoport, ezek hidroxi- és oxoszármazékai, ahol a hidroxilcsoport illetve az oxocscport és a nitrogénatom között legalább 2 szénatom helyezkedik el, így a hidroxi-etil-, 2- és 3-hidroxiprcpil-, 2,3-dihidroxi-propil-, 2-, 3- és 4-hidroxi-butil-,

2- hidroxi-2-metil-propil-, 3,4-dihidroxi-butil-, 4,5- illetne 3,4-dihidroxi-pentil-, 5,6- illetve 4,5-dihidroxihexil-, 4-hidroxi-pentil-, 5-hidroxi-hexil·:, 2-oxo-propil-, 3-oxo-butil-, 4-oxo-pentil- vagy 5-oxo-hexil-csopoit, valamint alkoxi-alkil- és alkoxi-alkoxi-alkil-csopo;t, mint metoxi-metil-, -etil- és -propil-csoport, etoxi-metil-, -etil- és -propil-csoport, propoxi-metilés -etil-csoport, metoxi-etoxi-metil- és -etil- vagy etoxi-etoxi-metil- és -etil-csoport.

A találmány szerinti eljárás egyik változata szerint az (I) általános képletű vegyületeket például úgy

HU 198486 Β állítjuk elő, hogy

a) valamely (Π) általános képletű 3-alkil-xantint, ahol R² jelentése legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, egy (ΙΠ) általános képletű alkilezőszerrel, ahol X jelentése halogénatom, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom, vagy szulfonsav-észter- vagy foszforsav-észter-csoport, R⁴ és n jelentése az (I) általános képletnél megadott, reagáltatunk, és a kapott (lb) általános képletű vegyületet, ahol R² jelentése a fenti, R⁴ jelentése a fenti, és amely az R³ helyén egy (la) általános képletű csoportot R¹ helyén pedig hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületnek felel meg, , ai) azonos vagy eltérő (ΠΙ) általános képletű alkilezőszerrel alkilezve egy (Ic) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol R² és R⁴ jelentése a fenti, és amely R¹ és R³ helyén két azonos vagy eltérő (la) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületnek felel meg, vagy a2) egy (IV) általános képletű vegyülettel, ahol X jelentése megegyezik a (ΠΙ) általános képletnél adott jelentéssel, R⁵ jelentése az (I) általános képletnél megadott, reagáltatva egy (Id) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol R², R⁴ és R⁵ jelentése a fenti.

A fenti reakcióknál minden esetben bázis jelenlétében dolgozunk, vagy a xantin vegyületeket a sóik alakjában alkalmazzuk.

A találmány szerinti eljárás egy másik változata szerint úgy járunk el, hogy

b) egy (V) általános képletű 1,3-dialkilezett-xantint, ahol R² és R⁵ jelentése az (I) általános képletnél megadott, célszerű bázis jelenlétében vagy az (V) általános képletű vegyület sóját alkalmazva egy (III) általános képletű alkilezőszerrel reagáltatunk. így egy (Id) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R², R⁴, R⁵ és n jelentése a fenti, és amely a 7-es helyzetben egy (la) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületnek felel meg.

A találmány szerinti eljárás egy további vátozata szerint ügy járunk el, hogy

c) valamely (Π) általános képletű alkil-xantint, ahol R² jelentése legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen bázis jelenlétében vagy a (Π) általános képletű vegyület sóját először egy (IVa) általános képletű vegyülettel, ahol R⁶ jelentése megegyezik R⁵ jelentésével vagy benzil- vagy difenil-metil-csoport, reagáltatjuk, és a kapott (VI) általános képletű 3,7diszubsztituált-xantint, ahol R² és R⁶ jelentése a fenti, előnyösen bázis jelenlétében vagy a (VI) általános képletű vegyület sóját egy (ΠΙ) általános képletű vegyülettel, ahol X, R⁴ és n jelentése az a) eljárásnál megadott, az 1-es helyzetben alkilezzük, majd egy kapott (le) általános képletű vegyületet, ahol R², R⁴ és n jelentése a fenti, R⁶ jelentése benzil- vagy difenil-metil-csoport vagy egy alkoxi-metil- vagy alkoxi-alkoxi-metil-csoport, redukáló illetve hidrolizálő körülmények között egy (If) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol R², R⁴ és n jelentése a fenti, amelyet kívánt esetben ismét egy (ΕΠ) vagy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatva egy (Ic) illetve (le) általános képletű vegyületté alakítunk.

A találmány szerinti eljárás egy még további változata értelmében úgy járunk el, hogy egy (Id) illetve (le) általános képletű vegyületet, ahol R², R⁴ és n jelentése az (I) általános képletnél megadott, R⁵ illetve R⁶ jelentése egy oxo-alkil-csoport, egy szokásos redukálószerrel redukálunk, és a ketocsoportot ilyen módon átalakítva a megfelelő hidroxi-alkilezett-xantint kapjuk.

A kiindulási anyagként alkalmazott (Π) általános képletű 3-alkil-xantinok és (V) általános képletű 1,3dialkil-xantinok, valamint a (EH), (IV) és (IVa) általános képletű alkilezőszerek a legnagyobbrészt ismert vegyületek vagy a szakirodalomból ismert módszerekkel könnyen előállíthatók. Például a (Hl) általános képletű tercier-alkoholokat fémorganikus vegyületeket alkalmazó szintézissel állíthatjuk elő: a (Vlla) általános képletű, térbeli gátlással nem rendelkező halogén-ketonokat a karbonilcsoport reduktív alkilezésének vetjük alá, és ehhez az R⁴-M általános képletű alkil-fém vegyűletekkel, ahol M jelentése fématom, előnyösen magnézium-, cink- vagy lftiumatom, például az R⁴-MgHal általános képletű alkil-magnézium-halogenidekkel (Grignard-vegyületekkel) vagy az R⁴-Li általános képletű alkil-Iítium vegyűletekkel reagáltatjuk ókét a szokásos körülmények között [lásd például Houben-Weyl, Vl/la. kötet, 2. rész (1980) 928-40. oldal, különösen a 1021. és az azt követő oldalak, valamint a 1104—1112. oldal]. Hasonló módon akkor is célt érünk, ha (VHb) általános képletű halogénketonokat reagáltatjuk metil-magnézium-halogenidekkel vagy metil-Iítiummal.

A (Vlla) és (VHb) általános képletű halogénketonoknak megfelelő hidroxiketonokat diolokká is átalakíthatjuk a szokásos módon alkil-fém vegyűletekkel kivitelezett reakciókkal, [lásd például Houben Weyl, Vl/la. kötet, 2. rész, 1113-1124. oldal] vagy közvetlenül vagy a hidroxilcsoport átmeneti maszkírozása mellett, ahol ez utóbbit például acetálképzéssel, így

5,6-dihidro-4H-piránnal végezzük. A diolokból a láncvégi primer hidroxilcsoport előnyös bázis jelenlétében történő szelektív észterezéssel, szulfonsav- vagy foszforsav-halogenid illetve -anhidrid alkalmazásával állítjul elő a (ΙΠ) általános képletű vegyületeket.

A (ΠΙ) általános képletű tercier alkoholszármazékok szintézisének további lehetősége az, hogy omega-klór-1 -bróm-alkánt omega-klór-alkil-fém-vegyületté alakítunk [Houben-Weyl, XÜI/2a. kötet (1973), 102. és 319. oldal], majd ezt egy R⁴-CO-CH3 általános képletű ketonnal reagáltatjuk. Mivel a közbenső termékként képződő alkanolát hajlamos a gyűrűzárásra fémsó kilépése közben, a melléktermék-képződés mértékét megfelelő hőmérsékletszabályozással csökkenthetjük elfogadható értékre.

A (ΙΠ) általános képletű vegyületek előállításánál kiindulási anyagként omega-halogén-alkanolt is alkalmazhatunk, amelyet tetrahidropiranil-(2)-éter alakjában vagy akár egy tetszés szerinti alkil-fém-vegyülettel végzett alkanolátképzés után a hidroxilcsoporton a szokásos módon fémvegyületté alakítunk (MO(CH2)n-Hal) [lásd például Houben-Weyl, XEH/2a. kötet (1973), 113. oldal], ez utóbbit'egy R⁴-CO-CH3 általános képletű ketonnal reagáltatva a fentebb említett diollá alakítjuk [Houben-Weyl, Vl/la. kötet, 2. rész (1980), 1029. oldal], majd a primer hidroxilcsoportot alkalmas szulfonsavval foszforsav-szármaxékkal szelektíven észterezzük.

Az R⁴ helyén metilcsoportot tartalmazó (ΕΠ) álalános képletű vegyületeket kényelmesen előállíthat3

HU 198486 Β juk olymódon, hogy egy Hal-(CH2)n-COO-alkil általános képletú omega-halogén-alkánsav-alkilésztert két ekvivalens mennyiségű metil-fém-vegyülettel reagáltatunk, ahol az észter két metilcsoport belépése közben a ketonon keresztül tercier-alkohollá alakul át. [Houben Weyl, Vl/la. kötet, 2. rész (1980), 11711174. oldal]. Hasonló módon alakíthatók át metilfém-vegyületekkel diolokká az omega-hidroxi-karbonsav-észterek [lásd például Houben Weyl, Vl/la. kötet,

2. rész (1980), 1174—1179. oldal], ahol a hidroxilcsoportot vagy szabadon hagyjuk, vagy védjük, például tetrahidropiranil-(2)- vagy metoxi-metil-éter vagy adott esetben lakton alakjában gyűrűs észterként. A diolok primer hidroxilcsoportját azután ismét szelektíven észterezzük szulfonsav- vagy foszforsav-halogeniddel illetve anhidridekkel, és így a (ül) általános képietű aktív alkilezőszereket kapjuk.

A fentebb ismertetett módszerekkel előállítható, alkalmas (ΓΠ) általános képietű vegyületek a következők:

[(omega-l)-hidroxi-(omega-l)-metil]-butil, -pentil-, hexil- és -heptil-, [(omega-2)-hidroxil-(omega-2)-metil]-pentil-, hexil-, heptil- és -oktil- valamint [(omega-3)-hidroxi-(omega-3)-metil]-hexil-, heptil-, oktil- és nonil-klorid, -bromid, -jodid, -szulfonát és -foszfát.

Az R⁵ szubsztituensnek a xantingyűrű 1-es vagy 7-es helyzetében és az R⁶ szubsztituensnek a xantingyűrű 7-es helyzetébe történő bevitelére alkalmas (IV) és (IVa) általános képietű vegyületek közül annyiban foglalnak el különleges helyzetet az alkoxi-metil- és alkoxi-alkoxi-metil-származékok, hogy jóllehet a halogenidjeik eredményesen alkalmazhatók reagensként, azonban legalább is ipari léptékű alkalmazás esetén toxikológiai nehézségek léphetnek fel. Ezért ebben az esetben célszerű a megfelelő szulfonátok alkalmazása. E szulfonátok könnyen hozzáférhetők például alifás karbonsavak és alifás vagy aromás szulfonsavak vegyes anhidridjeinek [M.H. Karger és munkatársai, J. Org. Chem., 36, 528-531 (1971)] és formaldehid-dialkil-acetálok vagy -dialkoxi-alkil-acetálok áttekinthető és közel tökéletesen lejátszódó reakciójával [M.H. Karger és munkatársai, J. Amer. Chem. Soc., 92, 5663-5665 (1969)], amelyet az A. reakcióvázlat szemléltet. A képletekben R' jelentése alifás csoport, például metil-, etil- vagy trifluormetilcsoport, vagy aromás csoport, így fenil-, 4-tolilvagy 4-bróm-fenil-csoport, előnyösen metil- vagy 4tolil-csoport, R⁸ jelentése egy, az R⁵ illetve R⁶ szubsztituens meghatározása szerinti alkil- vagy alkoxi-alkil-csoport.

A reakciót lefolytathatjuk oldószer távollétéberí vagy vízmentes, a reakciókomponensekkel szemben közömbös, aprotikus oldószerekben, -20 és +40 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 és 20 ’C között. Az igen reakcióképes, könnyen hidrolizáló és hőérzékeny szulfonátok elkülönítésére nincs szükség, ezeket célszerűen közvetlenül felhasználjuk nyers termék formájában a xantingyűrű nitrogénatomjának helyettesítéséhez, ahol felesleges az egyébként szokásos bázikus kondenzálószer hozzáadása.

Az (Ib), (IQ, (II), (V) és (VI) általános képietű mono- vagy diszubsztituált xantin-származékok és a megfelelő (ΓΠ) vagy (IV) illetve (IVa) általános képietű alkilezőszerek reakcióját a reakciókomponensekkel szemben közömbös hígítőszerben vagy oldószer4 ben vitelezzük ki. Éne a célra elsősorban dipoláros, aprotikus oldószerek jönnek számításba, például formamid, dimetil-formamid, dimetil-acetamid, N-metilpirrolidon, tetrametil-karbamid, hexametil-foszforsavtriamid, dimetil-szulfoxid, aceton vagy butanon; alkalmazhatunk azonban alkoholokat, így metanolt, etilénglikolt és mono- vagy dialkilétereit, ahol az alkilcsoport 1-4 szénatomos; együttesen azonban legfeljebb 5 szénatomosak, etanolt, propanolt, izopropanolt, különféle butanolokat; szénhidrogéneket, így benzolt, toluolt, vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, így diklórmetánt vagy kloroformot; piridint, továbbá a felsorolt oldószerek egymással vagy vízzel alkotott elegyeit is.

Az alkilezési reakciókat célszerűen egy bázikus kcndenzálószer jelenlétében vitelezzük ki. Erre a célra például a következő vegyületek alkalmasak: alkálifém- vagy alkáli földfémhidroxidok, -karbonátok, -hidridek és -alkoholátok és szerves bázisok, például trialkil-aminok, így trietil- vagy tributil-amin, kvatemer ammónium- vagy foszfóniumhidroxidok, valamint rögzített, adott esetben helyettesített ammóniám- vagy foszfóniumcsoportokat tartalmazó térhálósított gyanták. A xantinszármazékokat azonban a külön lépésben előállított sóik, például az alkálifémsóik, alkáli földfémsóik vagy az adott esetben helyettesített ammónium- vágy foszfóniumsóik alakjában is felhasználhatjuk az alkilezési reakcióhoz. Továbbá a mono- és diszubsztituált-xantin-vegyületeket kényelmesen alkilezhetjük akár a fentebb felsorolt szervetlen kondenzálószerek jelenlétében, akár az alkálifémvagy alkáli földfémsóik alakjában úgy nevezett fázi .transzfer katalizátorok, például tercier-aminok, kvatemer-ammónium- vagy -foszfóniumsóik vagy akár koronaéterek jelenlétében, előnyösen egy kétfázisú rendszerben, a fázistranszfer-katalízÍs körülményei között.

Alkalmas, többnyire a kereskedelemből ^szerezhető fázistranszfer katalizátorok többek között a következők: tetra(l-4 szénatomos alkil)- és metil-trioktil-ammónium- és -foszfónium-, metil-, mirisztil-, fenil- és benzil- tri(l-4 szénatomos alkil)- és cetíl-trimetil-ammónium- valamint (1-12 szénatomos alkil)és benzil-trifenil-foszfóniumsók, ahol rendszerint azok a vegyületek bizonyulnak hatékonyabbaknak, amelyek nagyobb és szimmetrikus szerkezetű kationt tartalmaznak.

Amikor a fentebb ismertetett módszerekkel kialakítjuk az (la) általános képietű, valamint az R⁵ és R’ szubsztituenseket, általában 0 ‘C és az alkalmazott reakcióközeg forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 20-130 ’C között dolgozunk, adott esetben emelt vagy csökkentett nyomáson, rendszerint azonban légköri nyomáson. A reakcióidő egy óránál rövidebb időtől több óráig terjedhet.

Ha a (Π) általános képietű 3-alkil-xantint az (Ic) általános képietű vegyületté alakítjuk, két tercier-hidrcxi-alkil-csoport bevitelére van szükség. Ekkor vagy egymást követően visszük fel a xantingyűrűre a két azonos vagy eltérő szubsztituenst, vagy úgy is eljárhatunk, hogy két azonos hidroxi-alkil-csoportot viszünk rá a gyűrűre a közbenső tennék elkülönítése nélkül, egyedényes (in situ) eljárás alkalmazásával.

Amikor reduktív körülmények között lehasítjuk a benzil- vagy a difenil-metil-csoportot az (le) általános

HU 198486 Β képletű vegyületből a 7-es helyzetben hidrogénatomot tartalmazó (If) általános képletű xantin-származék előállítása során, a szokásos reakciókörülményeket alkalmazzuk, amelyek elsősorban az alkaloida- és peptidszintéziseknél szokásos védőcsoportok eltávolításánál használatosak, és így feltételezhető , hogy a szakember számára messzemenően ismertek. Például a benzilvegyületek cseppfolyós ammóniában nátriummal végzett vegyi redukciója [Houben-Weyl, Xl/1. kötet, 974-975. oldal (1957)] mellett előnyös eljárás mindkét fenti aralkilcsoport eltávolítására nemesfém katalizátor jelenlétében végzett katalitikus hidrogenolízis [Houben-Weyl, Xl/1. kötet, 968-971. oldal (1957) és IV/lc. kötet, 1. rész, 400-404. oldal (1980)]. A reakcióközeg rendszerint egy kisszénatomszámú. alkohol (adott esetben hangyasav vagy akár ammónia hozzáadása mellett), áprotikus oldószer, például dimetilformamid vagy célszerűen jégecet, azonban ezeknek az oldószereknek vízzel alkotott elegyek is alkalmazhatjuk. Alkalmas katalizátor a hidrogénezéshez különösen a palládium-fekete és az aktív szénre vagy báriumszulfátra felvitt palládium. Más nemesfémek, így a platina, rádium és a ruténium a gyűrű párhuzamosan lejátszódó hidrogéneződése következtében gyakran mellékrekciókat okoznak, és ezért csak korlátozott mértékben alkalmazhatók. A hidrogenolízist célszerűen 20-100 ’C közötti hőmérsékleten és légköri nyomásom vagy előnyösen legfeljebb mintegy 10 bar értékig terjedő kis túlnyomáson folytathatjuk le. A reakcióidő rendszerint néhány perc és több óra között van.

Az R⁶ helyén alkoxi-metil- vagy alkoxi-alkoximetil-csoportot tartalmazó (le) általános képletű 1,3,7triszubsztituált-xantinok O, N-acetálok. Ennek következtében a savas hidrolízis szokásos körülményei között lehasíthatők a 7-es helyzetű szubsztituensek. [V.ö. Houben-Weyl, Vl/lb. kötet, 741-745. oldal (1984)]. Ekkor szintén az (If) általános képletű 7Hvegyületek képződnek. Hidrolízissel eltávolítható előnyös csoport például a metoxi-, etoxi- és propoximetil- valamint a metoxi-etoxi- és etoxi-etoxi-metilcsoport. A reakciót előnyösen melegítés közben folytatjuk le híg ásványi savakban, így sósavban vagy kénsavban, adott esetben jégecetet, dioxiánt, tetrahidrofuránt vagy kisszénatomszámú alkoholt adva oldásközvetítőként a reakcióelegyhez. Katalitikus menynyiségű ásványi sav mellett perklórsavat vagy szerves savakat, például trifluor-ecetsavat, hangyasavat vagy ecetsavat is használhatunk. Különösen az alkoxi-alkoxi-metil-csoportok hasíthatók le Lewis-savak, például cinkbromid vagy titántetraklorid segítségével vízmentes közegben, előnyösen diklórmetánban vagy kloroformban, ahol a közbenső termékként képződő 7-bróm-metil- vagy 7-bróm-cink-származékok a vizes feldolgozás folyamán spontán módon hidrolizálnak. Ásványi savas oldatban történő elhasítás esetén úgy kell a reakcióhőmérsékletet megválasztanunk, hogy az 1-es helyzetű tercier-hidroxi-alkil-csoport ne dehidratálódjon észrevehető mértékben. Ezért a reakcióhőmérsékletet rendszerint 100 *C alatt tartjuk.

Az R⁵ illetve R⁶ helyén oxoalkilcsoportot tartalmazó (Id) és (le) általános képletű xantin-származékoknak a megfelelő hidroxi-alkil-vegyületekké történő redukcióját elvben kivitelezhetjük akár nem-nemesfémekkel, akár katalitikus hidrogénezéssel, célszerűen azonban egyszerű fémhidrideket (MH_n), komplex fémhidrideket (M’-fM^Injm) vagy szerves fémhidrideket alkalmazunk [Houben-Weyl, IV/ld. kötet (1981), 267282. oldal és Vl/lb. kötet (1984), 141-155. oldal], amelyeknél igen enyhe reakciókörülmények elegendők és kedvező termelés érhető el. A ketonok redukciójára alkalmas, nagy számú komplex fémhidrid közül például a leggyakrabban alkalmazott reagensekre utalunk, nevezetesen a lítiumalanátra, a lítiumboranátra és különösen a nátriumboranátra, amely a csekély reakcióképessége következtében egyszerűbben kezelhető, és alkoholos, vizes alkoholos vagy csak vizes oldatokban vagy szuszpenziókban is használható. Nitrileket, így acetonítrilt is használhatunk az egyébként szokásos közömbös oldószerek, így éterek, mint dietiléter, tetrahidrofurán, 1,2-dimetoxi-etán, szénhidrogének és piridin mellett reakcióközegként. A célszerűen 0 ‘C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten kivitelezett redukció rendszerint gyorsan lejátszódik, és néhány perctől kevés óráig terjedő reakcióidő alatt befejeződik.

Az (I) általános képletű tercier-hidroxi-alkil-xantinokat úgy is előállíthatjuk, hogy

d) valamely (VIII) általános képletű helyettesített xantint, amely di) R⁹ és R¹⁰ helyén két azonos vagy eltérő (Ka) vagy (Kb) általános képletű csoportot tartalmaz, vagy R⁹ és R¹⁰ egyikének helyén egy (IXa) vagy egy (Kb) általános képletű csoportot, a másikának helyén pedig hidrogénatomot vagy egy R⁵ illetve R⁶ szubsztituenst tartalmaz (az alábbiakban ezeket VIHa típusú xantinoknak nevezzük), a (Ka) általános képletű csoport esetén (1-3 szénatomos alkil)-fém-vegyülettel, a (Kb) általános képletű csoport esetén metil-fémvegyülettel reagáitatva a karbonilcsoport reduktív alkilezésével az (Ib), (Ic), (Id), (le), vagy (If) általános képletű xantin-származékká alakítunk; vagy d₂) R⁹ és/vagy R¹⁰ helyén egy (ΧΠ) általános képletű csoportot és adott esetben a másik helyzetben hidrogénatomot vagy egy R⁵ illetve R⁶ szubsztituenst tartalmaz (az alábbiakban ezeket VHIc típusú xaiitinoknak nevezzük), alkoxi-karbonil-csoportonként két ekvivalens mennyiségű metil-fém-vegyülettel reagáitatva az R⁴ helyén metilcsoportot tartalmazó (Ib), (Ic), (Id), (le) vagy (If) általános képletű xantin-származékká alakítunk; vagy

Ő3) R⁹ és R¹⁰ helyén két azonos vagy eltérő (ΧΓΠ) általános képletű csoportot tartalmaz, vagy csak egy ilyen csoportot tartalmaz, és a másik helyzetben hidrogénatom vagy egy R⁵ illetve R⁶ általános képletű csoport helyezkedik el, ahol a (ΧΠΙ) általános képletű csoport a C=C kettőskötést az elágazó szénatomnál, például -C=CH₂ helyen is tartalmazhatja, (az alábbiakban ezeket Vilid típusú xantinoknak nevezzük), savval katalizált, a Markovnyikov-szabálynak engedelmeskedő hidratálással az (Ib), (Ic), (Id), (le) vagy (If) általános képletű vegyületté alakítunk;

és kívánt esetben az ei(-e3) módszerek bármelyikével kapott (Ib) vagy (If) általános képletű tercierhidroxi-alkil-xantint, amely 1-es illetve 7-es helyzetben hidrogénatomot tartalmaz, adott esetben bázikus anyag jelenlétében, vagy az (Ib) vagy (If) általános képletű vegyület sóját egy (ΙΠ) vagy . (IV) illetve (IVa) általános képletű alkilezőszerrel reagáitatva az 5

HU 198486 Ε (Ic) illetve (Id) vagy (le) általános képletű triszubsztituált vegyületté alakítjuk.

A fenti képletben R², R⁴, R⁵, R⁶ és n jelentése a fentebb megadott.

A kiindulási anyagként alkalmazott , 3-as helyzetben alkilezett Villa típusú mono- vagy di(oxo-alkil)-, VIIIc típusú -(omega-alkoxi-karbonil-alkil)- és VHId általános képletű -alkenil-xantinok vagy ismert vegyületek, vagy könnyen előállíthatók a (Π) általános képletű 3-alkil-xantinokból és a szulfoniloxi- vagy halogén-ketonokból - (VHa) és (Vllb) általános képletű vegyületek -, omega-szulfoniloxi- vagy omegahalogén-karbonsav-alkilészterekből illetve a (ΧΠΙ) általános képletnek megfelelő szulfoniloxi- vagy halogén-alkénekből a mono- és diszubsztituált xantineknek a (Hl) és (IV) általános képletű vegyületekkel történő, alkilezésénél már részletesen ismertetett reakciókörülmények között.

Az R⁹ és R¹⁰ helyén különféle funkciós csoportokat tartalmazó VHIa és VHIc típusú xantinok fémorganikus vegyületekkel történő reagáltatásánál elvben hasonló módon járunk el, mint az alkilezőszerként alkalmazott (ΙΠ) általános képletű tercier-alkoholok előállításánál, fgy a VHIa típusú ketonok és a VIIIc típusú észterek reduktív alkilezése történhet például alkil-kálium-, -nátrium-, -lítium-, -magnézium-, -cink-, -kadmium-, alumínium- és -ón-vegyületekkel. Az újabban ajánlott alkil-titán- és -cirkónium-vegyületek [D. Seebach és munkatársai, Angew. Chem., 95,

12-26 (1983)] szintén alkalmazhatók. Mivel a nátrium és kálium alkil-fém-vegyületei a nagy reakcióképességük folytán mellékreakciókra hajlamosak, a cink és a kadmium alkil-fém-vegyületei pedig viszonylag kevéssé reakcióképesek, rendszerint az alkil-lítiumés az alkil-magnézium-vegyületeket (Grignard-vegyületeket) részesítjük előnyben.

Az erősen nukleofil fémorganikus vegyületek nagyon érzékenyek hidrolízisre és oxidációra. Ezért vízmentes közegben kell dolgoznunk, adott esetben védőgáz-atmoszférában. A szokásos oldószerek vagy diszpergáló közegek a fenti reakciókhoz azok, amelyek az alkil-fém-vegyületek előállításánál is alkalmazhatók. Erre a célra elsősorban az alábbiak jönnek számításba: egy vagy több oxigénatomot tartalmazó éterek, például dietil-, dipropil-, dibutil- vagy diizoamil-éter, 1,2-dimetoxi-etán, tetrahidrofurán, dioxán, tetrahidropirán, furán és anizol; alifás vagy aromás szénhidrogének, fgy petroléter, ciklohexán, benzol, toluol, xilol, dietil-benzol és tetrahidronaftalin; használhatunk azonban tercier-aminokat, például trietilamint, dipoláros, aprotikus oldószereket, így hexametil-foszforsav-triamidot, vagy a felsorolt oldószerek elegyeit is.

Amikor a VHIa és a VHIc típusú vegyületet az R⁴-MgHal általános képletű Grignard-vegyületekkel reagáltatjuk, előnyösen úgy járhatunk el, hogy a fémorganikus vegyület valamely éterrel készített elegyéhez csepegtetjük a keton vagy az észter diklórmetános vagy 1,2-diklór-etános oldatát. Gyakran ajánlatos magnézium-bromid hozzáadása, mivel ez a vegyület részt vesz a komplexszerű gyűrűs átmeneti vegyület kialakulásában, és így növeli a fémorganikus vegyület nukleofil jellegét.

A ketonból vagy észterből és a fémorganikus vegyületből álló reákciókomponensek hozzáadását egymáshoz rendszerint -20 és 100 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 és 60 ’C között, célszerűen szobahőmérsékleten végezzük külső hűtés alkalmazása nélkül, s az alkil-fém-vegyületet rendszerint kis feleslegben használjuk. Ezután a reagáltatást általában rövid ideig tartó hevítéssel fejezzük be, visszafolyató hűtő alatt. Ezt többnyire néhány perc és néhány óra közötti ideig végezzük. A képződő alkanolátot előnyösen vizes ammónium-klorid-oldattal vagy híg ecetsavval bontjuk el.

A (ΧΠΙ) általános képletű csoportot tartalmazó VHId típusú alkenil-xantin C= C kettőskötésére a vízaddíció - amelynél a hidroxilcsoport a Markovnyikov-szabály értelmében a kevesebb hidrogénatomot tartalmazó szénatomhoz kapcsolódik, és tercier-alkohol képződik - rendszerint vizes oldatban vagy szuszpenzióban játszódik le, erős savak, így kénsav, salétromsav vagy foszforsav jelenlétében. Halogénhidrogénsavakat és szulfonsavakat, így trifluor-metil-szulfonsavat, savas ioncserélő gyantákat, bór-trifluoridkomplexeket vagy oxálsavat is használhatunk katalizátorként. Előnyösen kénsavban dolgozunk, ahol rendszerint elegendő 50-65 % közötti savkoncentráciő és 0-10 ’C közötti hőmérséklet alkalmazása. Egyes esetekben azonban a fentinél nagyobb vagy kisebb savkoncentrációt és/vagy alacsonyabb vagy magasabb reakcióhőmérsékletet is alkalmazhatunk. Minden esetben a lehető legalacsonyabb értéken kell tartanunk a reakcióhőmérsékletet, mivel körülbelül 60 ‘C-nál magasabb hőmérsékleten már zavaró módon észrevehetővé válik az olefinné történő dehidratálődás.

Az is előnyöket kínálhat, ha savakkal szemben közömbös oldószereket, így 1,4-dioxánt, benzolt vagy toluolt adunk a reakcióelegyhez. Tekintettel arra, hogy a savval katalizált hidratálásnál, különösen nagyobb savkoncentrációk alkalmazása esetén közbenső termékként észterek képződhetnek, ajánlatos a sav behatása után a reakcióelegy sok vízzel rövid ideig tartó melegítés közben történő kezelése az észterhidrolízis céljából, vagy a reakcióelegy lúgos közegben való feldolgozása.

Korábban már részletesen ismertettük azokat a reakciókörülményeket, amelyeket az (Ib) illetve (If) általános képletű 1- és 7H-vegyületeknek az (Ic) vagy (Id) illetve (le) általános képletű triszubsztituált xantinokká (ΠΙ), (IV) vagy (IVa) általános képletű vegyületekkel való N-alkilezéssel kívánt esetben történő átalakításánál alkalmazunk.

Az R¹ és R³ helyén dihidroxi-alkil-csoportot tartalmazó vegyületekbe ezt a dihidroxi-alkil-csoportot a szokásos módszerekkel visszük be. Ilyen módszereket például a 75 850 sz. európai szabadalmi leírás ismertet.

Az (I) általános képletű teicier-'nidroxi-alkil-xantinok az R⁴ alkilcsoport lánchosszúságától (legalább két szénatom) és/vagy R⁵ szubsztituens szerkezetétől (például 2-hidroxi-propil-csoport) függően egy vagy két aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak, és ennek következtében sztereoizomerek alakjában lehetnek jelen.

Az (I) általános képletű xantin-származékok a kitűnő farmakológiai és a kedvező metabolikus tulajdonságaik, például a májban lévő vegyes funkciós mikroszóma oxidázokkal szembeni tulajdonságaik alapján kiválóan alkalmazhatók hatóanyagként gyó-61

HU 198486 Β gyászati készítményekben.Erre a célra különösen olyan gyógyászati készítmények jönnek szóba, amelyek hatékonyabbak az eddigieknél a perifériás és agyi vérkeringési zavaroktól függő megbetegedések megelőzésénél és kezelésénél, például a perifériás artériás elzáródás! betegség kezelésénél. így az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények jelentős mértékben gazdagítják a gyógyszerkincset.

Az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban is beadhatjuk, például mikrokapszulák alakjában, egymással összekeverve vagy vivőanyagokkal kombinálva.

Ezért a találmány olyan gyógyászati készítmények előállítására is kiteljed, amelyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak.

A találmány szerinti gyógyászati készítményeket általában orálisan vagy parenterálisan adjuk be, elvben azonban rektális beadás is lehetséges. Alkalmas szilárd vagy cseppfolyós galenikus készítményformák például a granulátumok, porok, tabletták, drazsék, (mikro)kapszulák, szirupok, emulziók, szuszpenziók, aeroszólok, cseppek vagy az ampullákba töltött befecskendezhető oldatok, valamint a késleltetett hatőanyag-leadású készítmények, amelyek előállításához a szokásos segédanyagokat alkalmazzuk, mint amilyenek a vivőanyagok, kötőanyagok, bevonóanyagok, duzzasztó szerek, csúsztató szerek vagy kenőanyagok, ízesítő anyagok, édesítő szerek vagy diszpergálószerek. Gyakran alkalmazott segédanyagok például a következők: magnézium-karbonát, titán-dioxid, laktóz, mannit és más cukrok, talkum, tejfehérje, zselatin, keményítő, vitaminok, cellulóz és származékai, állati és növényi eredetű olajok, polietilén-glikolok és oldószerek, így steril víz, alkoholok, glicerin és többértékű alkoholok.

A gyógyászati készítményeket előnyösen dózisegységek formájában állítjuk elő és adjuk be, ahol minden egyes egység az (I) általános képletű vegyület egy meghatározott dózisát tartalmazza hatóanyagként. Szilárd gyógyászati készítmények, például tabletták, kapszulák és kúpok esetén ez a dózis 1000 mg-ig terjed, előnyösen 100-600 mg. Ampullákba töltött befecskendezhető oldatoknál ez a dózis legfeljebb 300 mg, előnyösen 20-200 mg.

Felnőtt beteg kezeléséhez az (I) általános képletű vegyület hatékonyságától függően a napi dózis 1002000 mg, előnyösen 300-900 mg hatóanyag orális beadás esetén, 10-500 mg, előnyösen 20-200 mg intravénás beadás esetén. Meghatározott körülmények között a napi dózis a fentebb megadottnál kisebb vagy nagyobb is lehet. Á napi dózis bevétele történhet dózisegységet tartalmazó készítmények egyszeri beadásával vagy több kis dózis beadásával vagy osztott dózisok meghatározott időközökben történő többszöri beadásával.

Az (I) általános képletű xantin-származékokat az említett galenikus gyógyászati készítmények más alkalmas hatóanyagokkal együtt is tartalmazhatják, például trombózis ellenes szerekkel, lipoidszint-csökkentő szerekkel, fájdalomcsillapítókkal, nyugtatókkal, antidepresszánsokkal, antianginás szerekkel, szívműködést fokozó szerekkel, antiarritmiás szerekkel, vízhajtókkal, vérnyomáscsökkentőkkel - ideértve a beta-receptorblokkolókat és a kalciumcsatoma-blokkolókat - plazmatérfogatnövelőkkel és más, az erekre ható szerekkel együtt.

A példákban leírt valamennyi vegyület szerkezetét az infravörös és az ¹ H-NMR-spektrumok segítségével igazoltuk. Az 1-14., 55. és 56. példa szerint előállított vegyületeket, valamint a hasonló módon előállított

15-54. (I) általános képletű vegyületet az 1. táblázatban foglaljuk össze. A példákban éteren mindig dietilétert, vákuumon pedig vízsugárszivattyúval előállított vákuumot értünk.

A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük.

7. példa ?-(5-Hidroxi-5-metil-hexil)-3-metil-xantin

a) Í-Klór-5-hidroxi-5-metil-hexán - (a) képletű vegyület ai) Előállítás l-klór-5-hexanonból g (0,6 mól) metil-magnézium-klorid tetrahidiofuránnal és 200 ml vízmentes éterrel készült 20 %-os oldatához keverés közben 0-5 *C-on hozzácsepegíetjük 67,3 g (0,5 mól) l-klór-5-hexanon 50 ml vízmentes éterrel készített oldatát. A reakcióelegyet egy órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd egy további órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A képződő tercier-alkanolátot 50 %-os vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával elbontjuk, az éteres fázist leválasztjuk, és a vizes fázist éterrel kirázzuk. Az egyesített éteres extraktumokat egymás után vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, vizes nátrium-hidrogén karbonát-oldattal, majd kevés vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, vákuumban bepároljuk, és a cseppfolyós maradékot frakcionált desztillálásnak vetjük alá csökkentett nyomáson.

64,1 g (85,1 %) l-klór-5-hidroxi-5-metil-hexánt kapunk, fp. 95-97 C (2000 Pa). Törésmutató: nD²⁵= 1,4489.

Összegképlet: C7H15CIO (molekulasúly: 150,65).

A vegyület analóg módon előállítható 5-klór-pentánsav-metil- vagy -etilészterből kétszeres mólekvivalens mennyiségű metil-magnézium-klorid alkalmazásával (v.ö. 13a. példa).

a₂) Előállítás l-bróm-4-klór-butánből és acetonból

Magnéziumra vízmentes étert rétegezünk, és hozzáadunk 10 g l-bróm-4-klór-butánt. Amint a reakció beirdul, további 161,5 g dihalogén-alkánt (összesen 1 mól) csepegtetünk hozzá 200 ml vízmentes éterben oldva, olyan ütemben, hogy a reakcióelegy enyhe forrásban legyen.

Amikor a fém átalakulása befejeződik, 52,3 g (0,9 mól) acetont csepegtetünk hozzá, azonos térfogatú vízmentes éterrel elegyítve. Az elegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, 100 g jeget és telített ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, az éteres fázist leválasztjuk, és a vizes fázist éterrel többször kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat kevés vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, az étert vákuumban lepárcljuk, és a cseppfolyós maradékot csökkentett nyomáson frakcionáljuk.

71,6 g (52,8 %) l-klór-5-hidroxi-5-metil-hexánt kapunk, fp. 95 ’C (1700 Pa).

b) 7-(5-Hidroxi-5-metil-hexií)-3-metil-xantint - (b) képletű vegyület g (0,5 mól) 3-metil-xantint 500 ml 1 n (0,5 mól) nátrium-hidroxid-oldatban forrón oldunk. Az

HU 198486 Β oldatot szűrjük, a vizet csökkentett nyomáson lepároljuk, a visszamaradó nátriumsót pedig nagy vákuumban szárítjuk. 1,5 liter dimetii-formamidot és 75,3 g (0,5 mól) l-klór-5-hidroxi-5-metil-hexánt adunk hozzá, a reakcióelegyet 6 órán át keverjük 110 °C-on, forrón szűrjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 1 liter forró 1 n nátrium-hidroxid-oldatban felvesszük, a forró oldatot szűrjük, szobahőmérsékletre hűtjük, és keverés közben 6 n sósav-oldatot csepegtetünk hozzá pH= 9 érték eléréséig. A csapadékot vákuum alkalmazásával szírjük, semlegesre mossuk és vákuumban szárítjuk.

100,5 g (71,7 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 228-230 ’C.

Analízis a C13H20N4O3 (280,3) képlet alapján: számított: C 55, 70 %, H 7, 19 %, N 19, 99 %; talált: C 55, 60 %, H 7, 31 %, N 19, 92 %. Ezt a vegyületet az alábbi módon is előállítjuk:

22,4 g (0,3 mól) metil-magnézium-klorid 20 t%-os tetrahidrofurános oldatához a nedvesség kizárásával, erélyes keverés közben, szobahőmérsékleten lassan hozzáadjuk 29,4 g (0,1 mól) 7-(4-etoxi-karbonil-butil)-3-metil-xantin 300 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet felmelegítjük és 2 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben. A képződött alkanolát elbontása céljából híg ecetsavat adunk a reakcióelegyhez, majd az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 200 ml forró n nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk, a forró oldatot leszűrjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni és 6 n sósavoldatot csepegtetünk 9 pH-érték eléréséig az elegyhez. A képződött csapadékot leszívatással szírjük, vízzel semlegesre mossuk, majd vákuumban megszárítjuk. Ily módon

24,3 g (86,7 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 228-230 ’C.

2.példa l,7-bisz(5-Hidroxi-5-metil-hexil)-3-metil-xantin (c) képletú vegyület g (0,05 mól) 7-(5-hidroxi-5-metil-hexil)-3-metil-xantin (amelyet az lb. példa szerint állítunk elő),

8,2 g (0,054 mól) l-klór-5-hidroxi-5-metil-hexán (amelyet az la. példa szerint állítunk elő), 7,5 g (0,054 mól) kálium-karbonát és 300 ml dimetil-formamid elegyét 18 órán át keverjük 110 °C-on, majd forrón szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kloroformban felvesszük, híg nátriumhidroxid-oldattal mossuk, vízzel semlegesre mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk.

A maradékot kloroform és metanol 10:1 arányú elegyében szilikagél oszlopon szírjük át, és diizopropil-éterrel kikeverjük. így analízisre alkalmas tisztaságú nyers terméket kapunk.

14,9 g (75,5 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 93-95 ’C.

Analízis a C20H34N4O4 képlet alapján: (394,5): számított: C 60,89 %, H 8,69 %, N 14,20 %: talált: C 60,89 %, H 8,98 %, N 14,17 %.

A fent leírthoz hasonló módon állítjuk elő ugyanezt a vegyületet az alábbi 6. példában leírt l-(5-hidroxi-5-metil-hexil)-3-metil-xantinnak l-klór-5-hidroxi-5metil-hexánnak a 7-helyzetben történő alkilezése útján, Az így kapott termék fizikai állandói egyeznek 8 a fentebb megadottal.

Ugyanehhez a vegyülethez jutunk többek között akkor is, ha 3-metil-xantint két mólekvivalens menynyiségű l-klór-5-hidroxi-5-metil-hexánnal egy lépésben dialkilezünk, vagy 1, 7-bisz(5-oxo-hexil)-3-metil-xantint két mólekvivalens mennyiségű metil-magnézium-kloriddal vagy -bromiddal reagáltatunk vízmentes tetrahidrofuránban.

3. példa

7-(5-Hidroxi-5-metil-hexil) -3-metil-1-propíl-xantin - (d) képletú vegyület g (0,14 mól) 7-(5-hidroxi-5-metil-hexil)-3-metil-xantin (amelyet az lb. példa szerint állítunk elő),

18,5 g (0,15 mól) 1-bróm-propán, 20,7 g (0,15 mól) kálium-karbonát és 300 ml dimetil-formamid elegyét keverés közben 8 órán át 130 ‘C-on tartjuk. Lehűtés után csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz híg nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és kloroformmal gondosan extraháljuk. A szerves fázist vízzel semleges kémhatás eléréséig mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó nyers olajos terméket az egyszerűség kedvéért úgy tisztítjuk, hogy kloroform és metanol 25:1 arányú elegyében szilikagél oszlopon keresztül szűjük, és diizopropil-éterben kikeverjük.

36,5 g (80,9 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 59-60 ’C.

Analízis a C16H26N4O3 képlet alapján (322,4): számított: C 59,61 %, H 8,13 %, N 17,38 %; talált: C 59,43 %, H 8,01 %, N 17,29 %. Ugyanezt a vegyületet kapjuk mind 3-metil-l-propil-xantin l-klór-5-hidroxi-5-metil-hexánnal a 4. példával analóg módon történő alkilezésével, mind 3metil-7-(5-oxo-hexiI)-l-propil-xantinbóI metil-magnézium-bromiddal vagy -kloriddal vízmentes tetrahidrofuránban végzett Grignard-szintézissel.

4. példa

7-(5-Hidroxi-5-metil-hexil)-l,3-dimetil-xantin (e) képletú vegyület

21,8 g (0,1 mól) 1,3-dimetil-xantint a káliumsója alakjában (amelyet az lb. példával analóg módon állítunk elő 1,3-dimetil-xantinból és ekvimoláris menynyiségű kálium-hidroxidból vízben) 18 órán át keverünk 120 °C-on 16,6 g (0,11 mól) l-klór-5-hidroxi-5-metil-hexánnal (amelyet az la. példa szerint állítunk elő) 500 ml dimetil-formamidban. A reakcióelegyet hagyjuk, hogy lehűljön, vákuumban bepároljuk, hozzáadunk 4 n nátrium-hidroxid-oldatot, és a terméket kloroformmal extraháljuk. A vízzel semlegesre mosott és megszárított extraktumot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot izopropanol és éter elegyéből átkristályositjuk.

20,7 g (70,3 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 106-107 ’C.

Analízis a C14H22N4O3 képlet alapján (294,36): számított: C 57,13 %, H 7,53 %, N 19,03 %; talált: C 57,39 %, H 7,67 %, N 19,28 %.

A fenti terméket előállíthatjuk még többek között

7-(5-hidroxi-5-metil-hexil)-3-metil-xantinból (amelyet az lb. példa szerint állítunk elő) és jód-metánból a

3. példa szerint; l,3-dimetil-7-(5-oxo-hexil)-xantinból és metil-magnézium-kloridból vagy -bromidból vízmentes éterben a 9. példa szerint; továbbá 1,3-dime-81

HU 198486 Β til-7-(5-metil-4-hexenil)-xantinból savval katalizált hidratálással a 14. példa szerint.

5. példa

7-(Etoxi-metil)-l-(5-hidroxi-5-metil-hexil) -3-metil-xantin

a) 7-(Etoxi-metil)-3-metil-xantin - (f) képletű vegyület ai) Előállítás etoxi-metil-kloriddal:

g (0,5) 3-metil-xantint forrón oldunk 20 g (0,5 mól) nátrium-hidroxid 400 ml vízzel készített oldatában. Az oldatot szűrés után bepároljuk, a maradékhoz metanolt adunk, ledesztilláljuk és ezt az eljárást többször megismételjük, majd a nátriumsót nagyvákuumban megszárítjuk.

A száraz nátriumsót 1,3 liter dimetil-formamidban szuszpendáljuk, keverés közben 47,3 g (0,5 mól) etoxi-metil-kloridot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 18 órán át 110 ’C-on keverjük. Az elegyet forrón szűrjük, vákuumban bepároljuk, a maradékot 500 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk, és a melléktermékként képződött l,7-dialkilezett-3-metil-xantin eltávolítására kloroformmal kirázzuk. A lúgos vizes oldatot 2 n sósav hozzáadásával, keverés közben pH= 9 értékre állítjuk be, a kristályos terméket vákuum alkalmazásával szűrjük, először vízzel kloridionmentesre mossuk, majd metanollal mossuk és vákuumban szántjuk.

77,6 g (69,2 %) 7-(etoxi-metil)-3-metil-xantint kapunk, op. 263-264 ’C.

Összegképlet: C9H12N4O3 (224,2).

a2) Előállítás (etoxi-metil)-4-toluol-szulfonáttal (4toluol-szulfonsav-kloridból és nátrium-acetátból kiindulva):

104,9 g (0,55 mól) 4-toluol-szulfo-kloridot 100 ml dimetil-formamidban oldunk, és az oldathoz hozzáadunk 45,1 g (0,55 mól) vízmentes nátrium-acetátot keverés és jeges hűtés közben. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, hozzácsepegtetünk 78,1 g (0,75 mól) formaldehid-dietil-acetált, ismét 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, és hozzáadunk 83 g (0,5 mól) 3-metil-xantint. Ezután a reakcióelegyet bázikus kondenzálószer hozzáadása nélkül 2 órán át hevítjük 90 ’C-on, majd lehűtjük, a kivált terméket vákuum alkalmazásával hidegen szűrjük, kevés dimetil-formamiddal mossuk, vízzel kloridmentesre mossuk, metanollal átöblítjiik és dimetil-formamidból átkristályositjuk.

98,1 g (87,5 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 265 ’C.

a3) Előállítás (etoxi-metil)-4-toluol-szulfonáttal (4-toluol-szulfonsavból és ecetsav-anhidridből kiindulva):

Keverés és hűtés közben 226 g (1,2 mól) 4-toluol-szulfonsav-monohidrátot 450 g (4,4 mól) ecetsav-anhidridben oldunk, majd az oldatot 30 percig 70 ‘C-on melegítjük. A képződött ecetsavat és az ecetsav-anhidrid feleslegét csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot 100 ml toluollal hígítjuk, és a kapott oldatot hűtés közben 450 ml dimetil-formamidhoz öntjük olymódon, hogy a belső hőmérséklet ne emelkedjen 20 ’C fölé. Az elegyhez hozzácsepegtetünk 230 g (2,2 mól) formaldehid-dietilacetált, 1 órán át keverjük 20 ’C-on, majd majd hozzáadunk

166,1 g (1 mól) 3-metil-xantint. A reakcióelegyet 1 órán át 100 ’C-on keverjük, utána lehűtjük, a kivált terméket vákuum alkalmazásával szűrjük. 250 ml dimetil-formamiddal, 250 ml vízzel, végül 250 ml metanollal mossuk, és dimetil-formamidból átkristályosítjuk.

201 g (89,7 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 264-265 ’C.

b) 7- (Etoxi-metil)-l- (5-hidroxi-5-metil-hexil) -3-me:il-xantin (g) képletű vegyület

11,2 g (0,05 mól) 7-(etoxi-metil)-3-xantin 300 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 7,5 g (0,054 mól) kálium-karbonátot és 8,2 g (0,054 mól) 1-ldór5-hidroxi-5-metil-hexánt (amelyet az la. példa szerint állítunk elő) adunk, és a reakcióelegyet keverés közben 110 ’C-on tartjuk 5 órán át. Az elegyet forrón szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot kloroformban felvesszük, 1 n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, majd vízzel semlegesre mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot diizopropil-éterből, ecetsav-etilészter és petroléter hozzáadásával átkristályosíjuk.

14,1 g (83,3 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 102-103 ’C.

Analízis a C16H26N4O4 képlet alapján (338,4): számított: C 56,79 %, H 7,74 %, N 16,56 %; talált: C 56,76 %, H 7,82 %, N 16,59 %.

A fenti terméket például Grignard-szintézissel is előállíthatjuk 7-(etoxi-metil)-3-metil-l-(5-oxo-hexil)xantinból metil-magnézium-kloriddal vízmentes éterben, a 9. példa szerinti eljárással analóg módon.

Ugyancsak előállítható a fenti vegyület l-(4-etoxi-karbonil-butil)-7-(etoxi-metil)-3-metil-xantinból az alábbi eljárással:

c) 1- (4-Etoxi-karbonil-butil) -7- (etoxi-metil) -3-meíil-xantin

22,4 g (0,1 mól) 7-(etoxi-metil)-3-metil-xantin, 23,0 g (0,11 mól) 5-bróm-pentánsav-etil-észter és

15,2 g (0,11 mól) kálium-karbonát elegyét 500 ml dimetil-formamidban, 110 ’C hőmérsékleten a 3. példában leírthoz hasonló módon reagáltatjuk és a reakcióelegyet a leírt módon feldolgozzuk. Szilárd nyers terméket kapunk, amelyet diizopropil-éterből, némi etil-acetát hozzáadásával forralás közben oldunk és lehűtéssel átkristályosítunk. 27,6 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 78,3 %-a) kapunk, amely 74-76 ’C-on olvad.

Analízisa C16H24N4O5 képlet alapján (352,0): számított: C 54,53 %, H 6,86 %, N 15,90 %; talált: C 54,87 %, H 7,13 %, N 16,04 %.

d) 7- (Etoxi-metil) -1- (5-hidroxi-5-metil-hexil) -3metil-xantin

Az előző bekezdésben kapott észter 35,2 g-jához (0,1 mól) 1 liter vízmentes éterben, szobahőmérsékleten, erélyes keverés közben hozzáadunk 22,4 g (0,3 mól) metil-magnézium-kloridot 20 t/tf.%-os tetrahidrofurános oldat alakjában; a hozzáadás cseppenként történik és eközben a reakcióelegy hőmérséklete kb. 30 ’C-ra emelkedik. Az elegyet ezután keverés közben 2 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben, majd a képződött alkanolát elbontása végett telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, a szerves oldószeres fázist elkülönítjük, 300-300 ml vízzel kétszer mcssuk. Az eközben kapott vizes fázisokat egyesítjük és diklór-metánnal alaposan extraháljuk. A diklór-me9

HU 198486 Β tános kivonatokat egyesítjük az előzőkben kapott éteres fázissal, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot diizopropil- éterből, etilacetát és petroléter hozzáadásával átkristályosítjuk.

27.6 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam

81.6 %-a) kapunk, amely 102-103 ’C-on olvad.

A fenti eljárásban a reakció még előnyösebben megy végbe, ha a leírt módon elkészített Grignardoldatot 150 ml vízmentes éterrel hígítjuk, a fenti c) szakasz szerint kapott észter 200 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát keverés közben, 10-15 ’C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük a felhígított Grignard- oldathoz és az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, amikoris az észter reakciója teljesen végbemegy. Ezután hozzáadjuk a telített vizes ammónium-klorid-oldatot, az elkülönített szerves oldószeres fázisból az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a tercier alkoholt kloroformmal extraháljuk. A szokásos módon történő feldolgozás után az elméleti hozam 90,8 %-ának megfelelő menynyiségben kapjuk a tiszta terméket.

6. példa l-(5-Hidroxi-5-metil-hexil)-3-metil-xantin a) Előállítás katalitikus hidrogenolízissel 7-benzil-l(5- hidroxi-5-metil-hexil)-3-metil-xantínból:

7-BpnziI-3-metil-xentin - (h) képletű vegyület g (0,5 mól) 3-metil-xantin 500 ml metanollal készült szuszpenziójához 200 ml vízben oldott 20 g (0,5 mól) nátrium- hidroxidot adunk, az elegyet 70 ’C-on 1 órán át keverjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 85,5 g (0,5 mól) benzilbromidot, és a reakcióelegyet 5 órán át 70-80 ‘C közötti hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet lehűtjük, a terméket vákuum alkalmazásával hidegen szűrjük, a nuccson lévő terméket vízzel mossuk, majd 1000 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatban forrón oldjuk, az oldatot szűrjük, és 4 n sósav-oldattal keverés közben lassan pH= 9,5 értéket állítunk be. A kristálytömeget a még meleg oldattól szűréssel elkülönítjük, vízzel kloridmentesre mossuk, és vákuumban szárítjuk.

81.7 g (63,8 %) cím szerinti vegyületet kapjuk, op.. 262-264 ’C.

Összegképlet: C13H12N4O2 (256,2).

7-Benzil-l-(5-hidroxi-5-metil-hexil)-3-metil-xantin (í) képletű vegyület

20,5 g (0,08 mól) 7-benzil-3-metil-xantin, 12,4 g (0,09 mól) kálium-karbonát, 13,6 g (0,09 mól) az la. példa szerint előállított tercier-alkohol és 300 ml dimetil-formamid elegyét keverés közben 8 órán át 110-120 ’C-on tartjuk. Az elegyet forrón szűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kloroformban felvesszük, először 1 n nátrium-hidroxidoldattal mossuk, majd vízzel semlegesre mossuk, vízmentes szárítószeren szárítjuk, az oldószert vákuumban lepároljuk, és a szilárd maradékot ecetsavetilészterből petroléter hozzáadása mellett átkristályosítjuk.

23.8 g (80,3 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 109-111 ’C.

Analízis a C20H26N4O3 képlet alapján (370,5): számított: C 64,84 %, H 7,07 %, N 15,12 %; talált: C 65,00 %, H 7,21 %, N 15,24 %.

A fenti vegyület többek között úgy is hozzáférhető, hogy 7- benzil-3-metil-xantint először l-klór-5-hexanonnal a fentebb leírt reakciókörülmények között reagáltatunk, és így 90, 4 %-os termeléssel kapunk 7-benzil-3-metil-l-(5-oxo-hexil)-xantint (op. 82-84 ’C), majd az oxohexil-oldalláncot vízmentes éterben metil- magnézium-kloriddal reduktív metilezésnek vetjük alá a 9. példában megadottal analóg módon.

60,2 %-os termeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet, op. 108-110 ’C.

l-(5-Hidroxi-5-metil-hexil)-3-metil-xantin - (j) képletű vegyület

14,8 g (0,04 mól) 7-benzil-l-(5-hidroxi-metil-hexil)-3-metil- xantint 200 ml jégecetben 1,5 g 5 %-os palládium/szén katalizátor jelenlétében 24 órán át hidrogénezünk rázatás közben, 60 ’C hőmérsékleten és 350 Pa (3,5 bar) nyomáson. Lehűlés után nitrogéngázt vezetünk a szuszpenzió feletti térbe, a katalizátort szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a szilárd maradékot ecetsav-etilészterből átkristályosítjuk.

9.6 g (85,6 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 192-193 ’C.

Analízis a C13H20N4O3 képlet alapján (280,3): számított: C 55,70 %, H 7,19 %, N 19,99 %; talált: C 55, 63 %, H 7, 30 %, N 20, 00 %. b) Előállítás hidrolitikus dezalkoximetilezéssel 7-(etoxi-metil)- l-(5-hidroxi-5-metil-hexil)-3-metil-xantinból, amelyet az 5b. példa szerint nyerünk:

13,5 g (0,04 mól) 7-(etoxi-metil)-l-(5-hidroxi-5metil-hexil)-3- metil-xantin, 300 ml 1 n sósav-oldat és 30 ml jégecet elegyét 2,5 órán át melegítjük 70 ’C-on keverés közben, lehűtjük, 4 n nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, és a terméket kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot vízmentes szárítószeren szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot kloroform és metanol 10:1 arányú elegyében szilikagél oszlopon keresztül szűrjük és ecetsav-etilészterből átkristályosítjuk.

7.7 g (68,7 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 191-192 ’C.

A 34. példa szerint előállított l-(5-hidroxi-5-metil hexil)-3- metil-7-(propoxi-metil)-xantin propoximetil-csoportjának hasonló hidrolitikus lehasításával kapjuk a megfelelő 7H-vegyületet 75 %-os termeléssel.

7. példa l-(5-Hidroxi-5-metil-hexil)-3-metil-7-(2-oxo-propi l)-xantin - (1) képletű vegyület a) 3-Metil-7-(2-oxo-propil)-xantin - (k) képletű vegyület 166 g (1 mól) 3-metil-xantint és 110 g (1,3 mól) nátrium-hidrogén- karbonátot 500 ml dimetil-formamidban szuszpenzálunk. A szuszpenziót keverés közben 100 ’C-ra melegítjük, és 2 óra alatt hozzácsepegtetünk lll g (1,2 mól) klóracetont. A reakcióelegyet további 2 órán át keverjük 100 ’C-on, majd lehűtjük, a képződő csapadékot vákuum alkalmazásával szűrjük és 5 x 50 ml dimetil- formamiddal mossuk. A terméket 60 ’C hőmérsékletű 1 n nátrium- hidroxid-oldatban felvesszük, az oldatot híg sósav hozzáadásával pH= 9 értékre állítjuk be, a csapadékot forrón szűrjük vákuum segítségével, vízzel kloridmentesre mossuk, metanollal átöblítjük és szárítószekrényben 80 ’C-on szárítjuk.

-10I

HU 198486 Β

190 g (85,5 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 300 ’C.

Összképlet: C9H10N4O3 (222,2).

Ha bázikus kondenzálószerként nátrium- vagy kálium-karbonátot használunk, vagy a 3-metil-xantint a nátrium- vagy káliumsója alakjában alkalmazzuk, akkor a termelés lényegesen kisebb (legfeljebb 70 %), b) l-(5-Hidroxi-5-metil-hexil)-3-metil-7-(2-oxo-propil)-xantin - (1) képletű vegyület

22.2 g (0,1 mól) 3-metil-7-(2-oxo-propll)-xantint

16,6 g (0,11 mól) l-klór-5-hidroxi-5-metil-hexánnal (amelyet az la. példa szerint állítunk eló) és 15,2 g (0,11 mól) kálium-karbonáttal reagáltatunk 500 ml dimetil-formamidban a 2, példában leírt reakciókörülmények között. A reakcióelegyet a 2. példában megadott módon dolgozzuk fel. Az oszlopkromatográfiával tisztított reakcióterméket diizopropil-éterból átkristályosítjuk a forrás hőmérsékletén, ecetsav-etilészter hozzáadása mellett.

26.7 g (79,4 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 78-80 ’C.

Analízis a C16H24N4O4 képlet alapján (336,4); számított: C 57,13 %, H 7,19 %, N 16,66 %; talált C 56,85 %, H 7,28 %, N 16,41 %.

S. példa l-(5-Hidroxi-5-metil-hexil)-7-(2-hidroxi-propil)-3 -metil-xantin - (m) képletű vegyület

16.8 g (0,05 mól) l-(5-hidroxi-5-metil-hexil)-3metil-7-(2-oxo- propil)-xantin (amelyet a 7b. példa szerint állítunk elő) 200 ml metanollal lészített szuszpenziójához keverés közben szobahőmérsékleten 0,95 g (0,025 mól) nátrium-bór-hidridet adunk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, ekkor tiszta oldat képződik. A hidrid feleslegét 1 ml jégecet hozzáadásával elbontjuk, az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot kloroformban felvesszük, először híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A nyers terméket ecetsav-etílészterből átkristályosítjuk.

15.3 g (90,4 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 119-120 ’C.

Analízis a C16H2SN4O4 képlet alapján (338,4): számított: C 56,79 %, H 7,74 %, N 16,56 %, talált: C 56,52 %, H 7,86 %, N 16,47 %.

A fenti terméket 3-metii-xantinbóí kiindulva kétlépéses eljárással is előállíthatjuk, ahol először 7-es helyzetbe bevisszük a 2-hidroxí-propii-csoportot 1klór-2-propanollal (termelés 69,6 %, op. 278-280 ’C), majd az 1-es helyzetben alkiiezést végzünk l-klór-5-hidroxi-5-metil-hexánnal (termelés 67,5 %).

9. példa l-(5-Hidroxi-5-metil-hexil)-3-metil-7-propil-xantin - (n) képletű vegyület

61.3 g (0,2 mól) 3-metil-l-(5-oxo-hexil)-7-propilxantin 2 liter vízmentes étertel készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten, erőteljes keverés közben hozzácsepegtetjük 22,4 g (0,3 mól) metil-magnézium-klorid 20 %-os tetrahidrofurános oldatát. Az adagolás folyamán a belső hőmérséklet körülbelül 30 ’C-ra emelkedik. A reakcióelegyet 2 órán át forraljuk keverés közben, visszafolyató hűtő alatt, majd vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá a képződött alkanolát elbontására.

A szerves fázist leválasztjuk, 2 x 500 ml vízzel mossuk, az egyesített vizes fázisokat diklór-metánnal alaposan kirázzuk. A diklór-metános extraktumot egyesítjük az éteres fázissal, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk.

59,0 g (91,5 %) nyers terméket kapunk, amelyet diizopropil- éterből történő átkristályosítással tisztítunk. Ilyen módon 49,8 g (77,2 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.81-82 ’C.

Analízis C16H26N4O3 képlet alapján (322,4): számított: C 59,61 %, H 8,13 %, N 17,38 %; talált: C 59,72 %, H 8,09 %, N 17,44 %. Kedvezőbb a reakció lefolyása, ha a következőképpen járunk el: A Grignard-oldatot elkészítjük, 200 ml vízmentes éterrel hígítjuk, keverés közben, 10-15 ’C-on hozzácsepegtetjük a 3-metil-l-(5-oxo-hexil)-7propil-xantin 300 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát, a reakcióelegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ennek során a keton teljesen átalakul. Hozzáadjuk az elegyhez a vizes ammónium-klorid oldatot, a szerves oldószereket csökkentett nyomáson lepároljuk, és a tercier-alkoholt klorofonnmal extraháljuk. Termelés a tiszta termékből:

92,1 %.

A fenti terméket többek között úgy is előállíthatjuk, hogy a 6. példa szerinti vegyületet 1-bróm- vagy 1-klór-propánnal a 3. példában megadott módon alkilezziik, vagy 3-metil-7-propil-xantint az la. példa szerinti tercier-alkohollal reagáltatunk a 2. példában megadott módon vagy 3-metil-l-(5-metil-4-hexenil)7-prcpil-xantint savval katalizált hidratálásnak vetünk alá a 14. példával analóg módon.

70. példa

-(5-Hidroxi-5-metil-heptiI)-3,7-dimetil-xantin (o) képletű vegyület

20,0 g (0,15 mól) etil-magnézium-bromid 40 %-os éteres oldatához keverés közben szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 27, 8 g (0, 1 mól) 3,7-dimetil-l(5-oxo-hexil)-xantin 1 liter vízmentes éterrel készített oldatát. Ekkor terjedelmes csapadék képződik. A reakcióelegyet melegítjük és 1 órán át keverjük enyhe forralás közben, visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet a 9. példában megadott módon dolgozzuk fel, és így 25 g (81,1 %) olajos nyers terméket kapunk, amely fokozatosan kristályosodik. A kristályossá vált terméket diizopropil-éterból, kevés ecetsav-éti'.észter hozzáadásával, a forrásponton történő átkristályosítással tisztítjuk.

22,9 g (74,3 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 83-84 ’C.

A C15H24N4O3 képlet alapján (308,4) végzett analízis:

számított: C 58,42 %, H 7,84 %, N 18,17 %; talált: C 58,33 %, H 8,02 %, N 18,21 %.

77. példa l-(5-Hidroxi-5-metil-hexil)-7-(2-hidroxi-2-metil-p ropil)-3 -metil-xantin

a) 3-N'etil-l-(5-oxo-hexil)-7-(2-oxo-propil)-xantin (p) fépletű vegyület

22,2 g (0,1 mól) 3-metil-7-(2-oxo-propil)-xantin (amelyet a 7a. példa szerint állítunk elő), 14,8 g 11

-111

HU 198486 Β (0,11 mól) l-klór-5-hexanon, 15,2 g (0,11 mól) kálium-karbonát és 500 ml dimetil-formamid elegyét

1,5 órán át 110 ’C-on keverjük. További keverés közben hagyjuk, hogy az elegy lassan lehűljön, szűrjük, a szűrőn lévő sót dimetil-formamiddal mossuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 200 ml metanolban felvesszük, 50 ml vizet és 2 ml tömény kénsavat adunk hozzá, és 1 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A metanolt vákuumban lepároljuk, a maradékot 33 %-os vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, és kloroformmal gondosam kirázzuk. Az egyesített kloroformos oldatokat kevés vízzel semlegesre mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 25,8 g (80,5 mól) szilárd nyers terméket kapunk, amelyet etanolból forrásponton kristályosítunk át petroléter hozzáadása mellett.

23,1 g (72,1 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 111-113 ’C.

Analízis a C15H20N4O4 képlet alapján (320,3): számított: C 56,24 %, H 6,29 %, N 17,49 %; talált: C 56,31 %, H 6,35 %, N 17,21 %.

b) l-(5-Hidroxi-5-metil-hexil)-7-(2-hidroxi-2-metilpropil) -3-metil-xantin - (r) képletű vegyület

22,4 g (0,3 mól) metil-magnézium-klorid 20 %-os tetrahidrofürános oldatához, amely a kereskedelemből beszerezhető, a nedvesség kizárásával, erőteljes keverés közben, szobahőmérsékleten lassan hozzáadjuk 32,0 g (0,1 mól) 3-metil-l-(5-oxo-hexil)-7-(2-oxo-propil)-xantin (amely a fenti a) pont szerint állítunk elő) 100 ml vízmentes diklór-etánnal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet felmelegítjük és két órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd a 9. példában ismertetett módon feldolgozzuk, és a nyers terméket ecetsav-etilészterből átkristályosítjuk.

25.8 g (73,2 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 121-123 ’C.

Analízis a C17H28N4O4 képlet alapján (352,4): számított: C 57,93 %, H 8,01 %, N 15,90 %; talált: C 57,70 %, H 7,93 %, N 15,83 %.

A fenti vegyületet többek között 3-metil-xantinból is előállíthatjuk kétlépéses szintézissel. Ekkor a 3metil-xantint l-klór-2-hidroxi-2-metil-propánnal reagáltatjuk, és 51 %-os termeléssel kapunk 7-(2-hidroxi-2-metil-propil)-3-metil-xantint (op. 268-269 ’C), ezután az 5b. példában leírtak szerint 1-es helyzetben alkilezünk l-klór-5-hidroxi-5-metil-hexánnal. A termelés 79,5 %.

72. példa l-(4-Hidroxi-4-metil-pentil) -3-metil-7-propil-xantin

a) l-Klór-4-hidroxi-4-metil-pentán

44.9 g (0,6 mól) metil-magnézium-klorid tetrahidrofuránnal készült 20 %-os oldatát vízmentes éterben

60,3 g (0,5 mól) l-klór-4-pentanonnal reagáltatjuk az lat. példában megadott módon. A reakcióelegyet az ott leírtak szerint dolgozzuk fel.

42.7 g (62,5 %) cím szerinti vegyületet kapunk, fp. 77-78 ’C/17 bar (1700 Pa).

Összegképlet: C6H13CIO (136,6).

b) l-(4-Hidroxi-4-metil-pentil)-3-metil-7-propil-xantin

- (s) képletű vegyület

20.8 g (0,1 mól) 3-metil-7-propil-xantin 250 ml metanollal készített szuszpenziójához hozzáadjuk 5,6 g (0,1 mól) kálium-hidroxid 100.ml metanollal készült oldatát. Melegítéskor tiszta oldat képződik, amelyet csökkentett nyomáson bepárolunk. A xantinvegyület visszamaradó káliumsóját nagyvákuumban szárítjuk, majd hozzáadunk 500 ml dimetil-formamidot és 15,0 g (0,11 mól) í-klór-4-hidroxi-4-metil-pentánt, és a reakcióelegyet 18 órán át keverjük 80 ’C-on. Az elegy feldolgozását az 5b. példában leírt módon végezzük. A képződő 25,1 g (81,4 %) nyers terméket di izopropil-éterből kevés ecetsav-etilészter hozzáadásával forrásponton történő átkristályosítással tisztítjuk.

19.2 g (62,3 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 96-98 'C.

Analízis a C15H24N4O3 képlet alapján (308,4): számított: C 58,42 %, H 7,84 %, N 18,17 %; talált: C 58,49 %, H 7,82 %, N 18,19 %.

A fenti vegyületet előállíthatjuk 3-metil-l-(4-oxopentil)-7-propil-xantinból az oxoalkil-oldalláncba metilcsoport bevitelével metil-lítium vagy metil-magnézium-halogenid segítségével a 9. példa eljárásával analóg módon, vagy l-(4-hidroxi-4-metil-pentil)-3metil-xantinból a 7-es helyzetben 1-bróm- vagy 1klór-propánnal történő alkilezéssel a 3. példa eljárásával analóg módon, vagy 3-metil-l-(4-metil-3-pentenil)-7-propil-xantinból a kettőskötéshez történő savval katalizált vízaddícióval a 14. példában megadott módon.

73. példa

3-Etil-l-(6-hidroxi-6-metil-heptil)-7-metil-xantin

a) 1 -Bróm-6-hidroxi-6-metil-heptán

89,8 g (1,2 mól) metil-magnézium-klorid tetrahidrofuránnal készült 20 %-os oldatához 500 ml vízmentes étert adunk, és keverés közben 0-5 ’C-on hozzáadjuk 102,3 g (0,46 mól) 6-bróm-hexánsav-etilészter 100 ml vízmentes éterrel készült oldatát. A reakcióelegyet 30 percig keveijük szobahőmérsékleten, majd 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, végül jégre öntjük, és 50 %-os ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá a képződött csapadék teljes oldódásáig. Az oldatot éterrel többször kirázzuk, az éteres extraktumot vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal; majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot frakcionált desztillálásnak vetjük alá.

80.2 g (83,4 %) cím szerinti vegyületet kapunk, fp. 77-79 ’C/2 mbar (200 Pa).

Összegképlet: CsHpOBr (209,1).

b) 3-Etil-l-(6-hidroxi-6-metil-heptil)-7-metil-xantin (t) képletű vegyület

23.2 g (0,1 mól) 3-etil-7-metil-xantin-káliumsóhoz (amelyet a 12b. példa szerinti eljárással analóg módon állítunk elő) 500 ml dimetil-foimamidot és 23,0 g (0, 11 mól) l-bróm-6-hidroxi-6-metil-heptánt adunk, és a reakcióelegyet 8 órán át keverjük 120 ‘C-on. A reakcióelegyet az 5b. példában leírtak szerint dolgozzuk fel. A képződő olajos terméket állni hagyjuk, majd a képződő kristályokat diizopropil-éterből átkristályosítjuk.

23,7 g (73,5 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 86-87 ’C.

Analízis a C16H26N4O3 képlet alapján (322,4): számított C 59,61 %, H 8,13 %, N 17,38 %;

-121

HU 198486 Β talált: C 59,68 %, H 8,16 %, N 17,54 %.

A fenti vegyületet kapjuk a következő reakciók alkalmazásával is: 3-etil-7-metil-l-(6-oxo-heptil)-xantin reagáltatása metil-magnézium-kloriddal vagy -bromiddal analóg módon a 9. példa szerinti eljárással;

3-etil- l-(6-hidroxi-6-metil-heptil)-xantin metilezése metil-bromiddal, metil-jodiddal, metil-szulfonáttal vagy dimetil-szulfáttal a 3. példa szerint; vízaddíció a 3-etil-7-metil-l-(6-metil-5-heptenil)-xantin kettőskötésére a 14. példa szerinti módon.

14. példa l-(5-Hidroxi-5-metil-hexil)-3,7-dimetil-xantin a) 3,7-Dimetil-l-(5-metil-4-hexenil)-xantin - (u) képletű vegyület

9,0 g (0,05 mól) 3,7-dimetil-xantin, 8,0 g (0,06 mól) l-klór-5-metil-4-hexén, 8,3 g (0,06 mól) kálium-karbonát és 200 ml dimetil-formamid elegyét 22 órán át keverjük 110 ’C-on. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékhoz 100 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk és diklór-metánnal jól kirázzuk. Az extraktumot híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal ismét kirázzuk, vízzel semlegesre mossuk, vízmentes szántószeren szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot diizopropil-éterból átkristályosítjuk.

10,1 g (73,1%) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 73-75 ’C.

Analízis a C14H20N4O2 képlet alapján (276,3): számított: C 60,85 %, H 7,30 %, N 20,27 %; talált: C 60,60 %, H 7,24 %, N 20,32 %. b) l-(5-Hidroxi-5-metil-hexil)-3,7-dimetil-xantin (v) képletű vegyület

9,5 g (0,034 mól) 3,7-dimetil-l-(5-metil-4-hexenil)-xantint, 50 ml dioxán és 50 ml 50 %-os kénsav elegyét 24 órán át keverjük 10 ’C-on. A reakcióelegyet jeges hűtés közben 2 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot 1 n nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes szárítószeren szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diizopropil-éter és izopropanol elegyéből történő átkristályosítással tisztítjuk. 7,8 g (77,9 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 120-121 ’C.

Analízis a C14H22N4O3 képlet alapján (294,4): számított: C 57,13 %, H 7,53 %, N 19,03 %; talált: C 57,21 %, H 7,74 %, N 18,78 %.

A fenti terméket a következő módszerekkel is előállíthatjuk többek között: 3,7-dimetil-xantin és 1klór-5-hidroxi-5-metil-hexán reakciójával a 2. példa szerinti eljárással analóg módon; 3,7-dimetil-l-(5-oxohexil)-xantinból metil-magnézium-kloriddal vagy bromiddal a 9. példa eljárásával analóg módon; a 6. példa szerint előállított vegyületből metilezőszenel a

3. példa eljárásával analóg módon.

55. példa

7-(3,4-Dihidroxi-butil)-l-(5-hidroxi-5-metil-hexil)

-3-metil-xantin

a) 7-(3-Butenil)-3-metil-xantin - (x) képletű vegyület g (0,25 mól) 3-metil-xantin-mononátriumsó (amelyet az lb. példában leírtak szerint állítunk elő),

34,8 g (0,25 mól) 97 %-os l-bróm-3-butén és 750 ml dimetil-formamid elegyét 8 órán át 110 ’C-on keverjük. A még forró reakcióelegy szűrésével eltávolítjuk a kivált nátrium-bromidot, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a szilárd maradékot 250 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk, mintegy 65 ’C-ra melegítjük, és keverés közben 2 n sósav-oldatot adunk hozzá pH= 9 értékig. Lehűlés után a szilárd anyagot szűrjük, vízzel sómentesre mossuk, metanollal öblítjük és vákuumban szárítjuk.

g (58,1 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 242-245 ’C.

Összegképlet: C10H12N4O2 (220,2).

b) 7-(3-Butenil)-l-(5-hidroxi-5-metil-hexil)-3-metilxantin (y) képletű vegyület g (0,1 mól) 7-(3-butenil)-3-metil-xantin, 16,6 g (0,11 mól) l-klór-5-hidroxi-5-metil-hexán, 15,2 g (0,11 mól) kálium-karbonát és 500 ml dimetil-formamid elegyét a 2. példában megadott kísérleti körülmények között reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet az ott leírt módon dolgozzuk fel. A tiszta reakcióterméket kapjuk előzetes oszlopkromatográfiás kezelés nélkül, ecetsav-etilészterből petroléter hozzáadása mellett forrásponton végzett egyszeri átkristályosítással

25,7 g (76,9 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 105-107 ’C.

Összegképlet: C17H26N4O3 (334,4).

c) 7-(3,4-Époxi-butil)-1 -(5-hidroxi-5-metil-hexil)-3metil-xantin - (z) képletű vegyület g (0,066 mól) 7-(3-butenil)-l-(5-hidroxi-5-metil-hexil)-3-metil-xantin 250 ml kloroformmal készített oldatához nitrogén atmoszférában, keverés közben, szobahőmérsékleten, körülbelül 15 perc alatt hozzáadunk 15,8 g (0,078 mól) 85 %-os 3-klór-perbenzoesavat. A reakcióelegyet 48 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 10 %-os vizes nátrium-ditionit-oldattal, 10 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül vízzel mossuk, vízmentes szárítószeren szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az epoxid közel kvantitatív termeléssel válik ki olajos termékként (összegképlet: C17H26N4O4, molekulasúly: 350,4), és a következő d) reakciólépéshez közvetlenül felhasználható.

d) ^-(3,4-Dihidroxi-butil)-l-(5-hidroxi-5-metil-hexil)3-metil-xantin- (ab) képletű vegyület g (0,065 mól) 7-(3,4-epoxi-butil)-l-(5-hidroxi5-metil-hexil)-3-metil-xantin 120 ml tetrahidrofuránnal és 80 ml vízzel készített oldatához keverés közben szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,4 ml 70 %-os perklórsavat. A reakcióelegyet 5 napig keverjük szobahőmérsékleten, majd semlegesítjük telített vizes nátriurr-hidrogén-karbonát-oldattal, az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot kloroformban felvesszük, és szilikagélen végzett osdopkromatográfiával tisztítjuk, futtatószerként kloroform és metanol 10:1 arányú elegyét használva.

19,4 g (81 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 116-118 ’C.

Analízis a C17H28N4O5 képlet alapján (368,4): számított: C 55,42 %, H 7,66 %, N 15,21 %; talált: C 55,13 %, H 7,84 %, N 14,98 %.

56. példa

7- (2,3-Dihidroxi-propil)-l- (5-hidroxi-5-metil-hexil)-3-metil-xantin

a) 7-(2,3-Dihidroxi-propil)-3-metil-xatftin - (ac) képletű vegyület

-131

HU 198486 Β g (0,5 mól) 3-metil-xantint 1250 ml dimetilfonmamidban oldunk, és az oldathoz szobahőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk részletekben 12 g (0,5 mól) nátrium-hidridet. Az elegyet további 30 percig keverjük, hozzácsepegtetünk 100 ml dimetil- 5 formamidban oldott 55,3 g (0,5 mól) l-k!ór-2,3-propándiolt, és a reakcióelegyet 18 órán át keverjük 110 ’C-on. A reakcióelegyet az 55a. példában leírt módon dolgozzuk fel.

66,6 g (55,5 mól) cím szerinti vegyületet kapunk, 10 op. 302-304 ’C.

Összegképlet: C9H12N4O4 (240,2). b) 7- (2,3-Dihidroxi-propil) -1- (5-hidroxi-5-metil-hexil)-3-metil-xantin - (ad) képletű vegyület g (0,075 mól) 7-(2,3-dihidroxi-propil)-3-metilxantin, 12,5 g (0, 083 mól) l-klór-5-hidroxi-5-metilhexán, 11, 5 g (0, 083 mól) kálium-karbonát és 500 ml dimetil-formamid elegyét 18 órán át keverjük 110 ’C-on, majd fonón szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A fokozatosan kristályosodó olajos nyers 20 terméket előnyösen oly módon tisztítjuk, hogy kloroform és metanol 10:1 arányú elegyében szilikagél oszlopon szűrjük át, majd ecetsav-etilészterből petroléter hozzáadása mellett a forrásponton átkristályosítjuk.

15,2 g (57,2 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op. 105-107 ’C.

Analízis a C16H26N4O5 képlet alapján (354,4): számított C 54,22 %, H 7,39 %, N 15,81 %; talált: C 53,87 %, H 7,47 %, N 15,71 %. Ugyanezt a vegyületet kapjuk, ha a következő módon járunk el:

g (0,1 mól) l-(5-hidroxi-5-metil-hexil)-3-metil-xantin (amelyet a 6. példában leírt módon állítottunk plő), 12,2 g (0,11 mól) l-klór-2,3-propándiol és 15,2 g (0,11 mól) kálium-karbonát elegyét 500 ml dimetil-formamidban 110 ’C hőmérsékleten 18 óra 15 hosszat keverjük, majd forrón leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot a fent leírt módon feldolgozzuk.

26,1 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 73,6 %-a) kapunk, op. 105-107 ’C.

A fenti példákban leírt eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek szubsztituenseit és fizikai állandóit az alábbi 1. táblázatban foglaltuk össze:

1. táblázat (I) általános képletű vegyületek

Példa száma	R1	R2	R3	Op. ’C
1	-H	-CH3	<?h3 -(CH2)4-C-CH3	228-230
2	9¾ H3C-C-(CH2)4-	-CH3	ÖH CH3 -(CH2)4-C-CH3	93-95
3	ÖH -C3H7	-CH3	ÖH ch3 -(CH2)4-C-CH3	59-60
4	-CH3	-CH3	Oh qh3 -(CH2)4-C-CH3	106-107
5	,ch3 H3C-C-(CH2)4-	-CH3	ÖH -CH2-O-C2H5	102-103
6	ÖH ,ch3 H3C-C-(CH2)4-	-CH3	-H	192-193
7	ÖH ,ch3 H3C-C-(CH2)4-	-CH3	9 -CH2-C-CH3	78-80
8	ÖH ,ch3 H3C-C-(CH2)4-	-CH3	pH -CH2-CH-CH3	119-120
9	ÖH ,CH3 H3C-C-(CH2)4-	-CH3	-C3H7	81-82
10	ÖH CH3 H3C-CH2-C-(CH2)4- ÓH ,ch3 H3C-C-(CH2)4-	-CH3	-CH3	83-84
11	-CH3	ch3 -CH2-C-CH3	121-123
12	ÖH ,ch3 H3C-C-(CH2)3-	-CH3	OH -C3H7	96-98
	OH

-141

HU 198486 Β

Példa száma R¹ R² R³ Op.’C

,ch3
13	H3C-C-(CH2)5- ÖH ,ch3	-c2h5	-ch3	86-87
14	H3C-C-(CH2)4- OH ,ch3	-CH3	-ch3	120-121
15	H3C-C-(CH2)5- ’OH PH3	-CH3	-ch3	112-113
16	H3C-C-(CH2)5- ÖH ch3	-ch3	-C3H7	92-94
17	H3C-Q-(CH2)4- OH £H3	-c2h5	-ch3	98
18	H3C-C-(CH2)4- ÖH qh3	-c2h5	-C3H7	69-71
19	H3C-CH2-Q-(CH2)4- OH £H3	-ch3	-C3H7	86-87
20	H3C-C-(CH2)3- OH CHs H3C-C-(CH2)3- OH £H3	-CH3	-ch3	117-118
21	-C2H5	-ch3	94-95
22	Η3Ο-ς-(ΟΗ2)3- OH CH3	-c2h5	-C3H7	92-93
23	H3C-C-(CH2)2- ÖH ch3	-CH3	-ch3	146-147
24	H3C-C-(CH2)2- OH £H3	-c2h5	-ch3	122
25	H3C-C-(CH2)2- ÖH	-ch3	-C3H7 qh3	135-137
26	-C4H9 ch3	-C4H9	-(CH2)2-C-CH3 ÓH	69-70
27	H3C-C-(CH2)5- ÖH ch3	-ch3	-CH2-O-CH3	52-54
28	H3C-C-(CH2)4- OH £H3	-CH3	-CH2-O-CH3	92-94
29	H3C-C-(CH2)4- ÖH ch3	-c2h5	-CH2-O-CH3	61-63
30	H3C-6(CH2)3- ÖH ch3	-ch3	-CH2-O-CH3	99-101
31	H3C-á-(CH2)3- ÖH ch3	-c2h5	-CH2-O-CH3	94-96
32	H3C-C-(CH2)2- ÖH ch3	-ch3	-CH2-O-CH3	105-107
33	H3C-C-(CH2)4- ÖH	-C2H5	-CH2-O-C2H5	68-70

-151

HU 198486 Β

Példa száma	R1	R2	R3	Op. ’C
	.ch3
34	H3C-C-(CH2)4- ÖH	-ch3	-CH2-O-C3H7 QHs -(CH2)4-g-CH3	83-85
35	H3C-O-(CH2)2- ,CH3	-ch3	63-65
36	H3C-C-(CH2)4- OH ,ch3	-ch3	-(CH2)2-O-CH3	98-99
37	H3C-C-(CH2)4- OH	-c2h5	-(CH2)2-O-CH3 ch3	71
38	H5C2-O-(CH2)2- PH3	-ch3	-<CH2)4-C-CH3 ÓH	77-79
39	H3C-C-(CH2)4- OH CH3	-ch3	-(CH2)2-O-C2H5	75
40	H3C-C-(CH2)4- OH	-c2h5	-(CH2)2-O-C2H5 oh3	52-54
41	H3C-O-(CH2)3- £H3	-ch3	-(CH2)4-C-CHs OH	45-47
42	H3C-Q-(CH2)4- OH £H3	-ch3	-(CH2)3-O-CH3	83-84
43	H3C-C-(CH2)4- OH £Hs	-c2h5	-(CH2)3-O-CH3	72-75
44	H3C-C-(CH2)4- OH CH3	-ch3	-CH2-O-(CH2)2-O-CH3	88-89
45	H3C-C-(CH2)4ÖH ch3 .	-c2h5	-CH2-O-(CH2)2-O-CH3	olaj
46	H3C-C-(CH2)2- ÖH CIIs	-C4H9	-CH2-O-(CH2)2-O-CH3	97-98
47	H3C-C-(CH2)4- OH CH3	-ch3	-(CH2)2-O-(CH2)2-OC2H5	olaj
48	H3C-C-(CH2)4- OH CH3	-C2H5	-(CH2)2-O-(CH2)2-OC2H5 £H3	olaj
49	H3C-C-CH2- ÓH QH3	-ch3	-(CH2)4-C-CH3 ÖH	65-67
50	H3C-C-(CH2)4- ÖH CH3	-ch3	-CH2-CH2-CH2-OH P	78-80
51	H3C-C-(CH2)4- ÖH CH3	-ch3	-(CH2)4-C-CH3 OH	olaj
52	H3C-C-(CH2)4- ÖH P	-ch3	-(CH2)4-ÓH-CH3 qh3	69-71
53	H3C-C-(CH2)4- QH	-ch3	-(CH2)4-P-CH3 OH ch3	olaj
54	H3C-CH-(CH2)4-	-ch3	-(CH2)4-C-CH3 ÖH	olaj

-161

HU 198486 Β

Példa száma	R1	R2	R3	Op. ’C
55	£H3 H3C-C-(CH2)4-	-ch3	-(CH2)2-ÖH-CH2	116-118
56	OH qh3 H3C-C-(CH2)4-	-ch3	OH OH -CII2-CHCH2	105-107
	óh		ÓH OH

Farmakológiai vizsgálat és eredmények

1. A perifériás artériás vérkeringési zavarokra gyakorolt hatás

Az utóbbi évtizedben jelentős mértékű változás állott be a krónikus perifériás artériás elzáródásos betegségek patofiziológiájával és ezzel együtt a gyógyszeres kezelésével kapcsolatos elképzelésekben, amennyiben a tudományos és gyógyászati érdeklődés a makrovérkeringéstől növekvő mértékben a mikrovérkeringés és különösen a kapilláris véráramlás felé tolódott el. Ez utóbbi segítségével történik a határoló szövetek táplálása a diffúzió által közvetített szubsztrátumcsere útján. Ennek következtében a mikrovérkeringésben fellépő zavarokat a sejtek elégtelen vérellátása és az ebből folyó szöveti isémia jelzi, így a gyógyításnak ama kell irányulnia, hogy megszüntesse a kapillárisokban végbemenő tápláló véráramlás kóros Ínhomogenitását, és így normalizálja az isémiás szövetben a helyi parciális oxigénnyomást (pO2).

Ezért az (I) általános képletű vegyületeknek a szövetek vérellátását javító hatását az isémiás vázizomban történő pO2-mérésekkel végeztük a D.W. Lobbers [Prog. Resp. Rés., 3, 136-146. oldal, Karger, Basel, 1969] és az M. Kessler [Prog. Resp. Rés., 3, 147-152. oldal, Karger, Basel, 1969 és Anesthesiology, 45, 184 (1976)] által leírt kísérleti elrendezés alkalmazásával. Összehasonlító készítményként pentoxifillint alkalmaztunk a vizsgálatoknál.

A kísérleti állatok hím Beagle-kutyák voltak 35 mg/kg i.p. nátrium-pentobarbitál beadásával kiváltott narkózisban. Szabaddá tettük az állatok jobb hátsó lábánál a combartériát és a combizomzat egy meghatározott részét, továbbá az állatok bal hátsó lábánál a combvénát az infúzióhoz és a combartériát a vérnyomás méréséhez felszabadítottuk és kanült vezettünk be. Elernyedését váltottunk ki alkuronium-klorid 0,1 mg/kg i.v. dózisának beadásával, majd 30 percenként i.p. adtunk be 0,05 mg/kg alkuronium-kloridot, és az állatokat mesterségesen lélegeztettük. Ezzel egyrészt elkerültük az izmok spontán összehúzódásait, amelyek kedvezőtlenül befolyásolnák a pO₂ mérését, másrészt biztosítottuk a légzéshez szükséges oxigén egyenletes odavezetését.

Egy további, a jobb hátsó láb combvénájába bevezetett katéter szolgált a vénában áramló vér laktátkoncentrációjának ellenőrzésére. A szabaddá tett izomterületre többszálas felületi elektródát (gyártó: Eschweiler, Kiél) helyeztünk a pO2 értékének folyamatos regisztrálásához. Mihelyt a pO2-görbe stabilizálódott, csipesz segítségével elzártuk a combartériát. Ennek hatására gyorsan csökkent a pO2 értéke az elzárt combartéria által ellátott izomban, majd a kollaterális erek spontán módon történő megnyílásával ismét kissé növekedett, végül az egészséges izomhoz képest lényegesen kisebb értékre állt be a pO2. Ebben 65 az időpontban a vizsgálandó anyag vizes oldatát vagy intravénásán beadtuk (0,6 mg/kg/perc dózisban), vagy intraduodenálisan (i.d.) adtuk be 25 mg/kg dózisban, és az isémiás izomban mértük a pO2 növekedését. 15 A combartéria elzárása előtt és után, valamint a vizsgálandó anyag beadása után mindig mintát vettünk a vénás vérből, hogy meghatározzuk a kimosott laktát mennyiségét és ezzel ellenőrizzük az állatok fiziológiás állapotát. Minden egyes kísérlet elején és végén 20 meghatároztuk az isémiás végtag artériás vérében a gázkoncentrációt (pO2 és pCO2) és a pH-értéket is.

A készítmény hatását az egyes kísérletek során a vizsgálandó anyag beadását követő maximális százalékos pO₂-értéknövekedéssel mértük az artéria elzá25 rása alatt. (n= 2-11). A mért értékekből minden egyes vizsgált vegyületre vonatkozólag kiszámítottuk a dimenzió nélküli hatékonysági indexet (W). Ehhez szorzatot képeztünk a pozitív kísérletek százalékos gyakoriságából és az egyes pozitív értékekből adódó 30 közepes százalékos pÖ₂-növekedésébőI, Ez a hatékonysági index figyelembe veszi az izmokat behálózó ereknél egyénenként fennálló eltéréseket, s a vizsgált vegyületre reagáló illetve nem-reagáló egyedeket együttesen átfogja, ennek következtében megbízha35 tóbb aktivitásösszehasonlítást tesz lehetővé az egyes készítmények között.

2. Az agy regionális vérellátására gyakorolt hatás

Az (I) általános képletű vegyületeknek az agy regionális vérellátására gyakorolt hatását a hővezetési 40 módszer segítségével vizsgáltuk F.A. Gibbs [Proc.

Soc. exp. Bioi. (N.Y.) 31, 141 (1933)], H. Hensel [Naturwissenschaften, 43, 477 (1956)] és E. Betz [Acta Neurol. Scand. Suppl. 14,29-37 (1965)] szerint hím és nőstény macskákon, amelyek 35 mg/kg i.p. 45 nátrium-pentobarbitállal létrehozott narkózisban voltak.

Összehasonlító anyagként ismét a pentoxifillint alkalmaztuk. Ennél a módszernél a gyrus marginális frontális területén az agyfelszínre helyezett hővezető 50 szonda segítségével az egyik fűtési ponttól egy szomszédos hőmérsékletmérő helyre történő hőtranszportot határozzuk meg, amely egyenesen arányos az agy vérellátásának mértékével. A 1 hőtranszportszámnak a készítmény beadása után bekövetkező százalékos 55 növekedése ennek következtében a vérellátás javulásának a mértéke.

A vizsgálandó vegyületeket vizes oldatban intravénásán adtuk be az állatoknak. Az alkalmazott dózis 3 mg vizsgálandó anyag volt testsúly kilógrammon60 ként. Minden egyes vizsgálandó készítménnyel 3-5 kísérletet végeztünk, és a mérési adatokból meghatározok a közepes százalékos agy vérellátásnövekedést.

3. Akut toxicitás

Az LDío-értékeket a szokásos módon határozzuk

-171

HU 198486 Β meg a Naval Medical Research Institute-tól származó egereken az intravénás vagy intraperitoneális egyszeri beadás után 7 napon belül fellépd elhullás alapján.

A fenti vizsgálatok eredményeit, amelyek egyértelműen alátámasztják azt, hogy az (I) általános képletű vegyületek hatékonyabbak az összehasonlító anyagként alkalmazott toxifillinnél, a 2. és 3. táblázatban foglaljuk össze.

2. táblázat

A kóros perifériás artériás vérellátásra gyakorolt hatás az artéria elzárását alkalmazó modellnél kutyákon és az akut toxicitás egéren

Vegyület (példa száma)	Artériát elzáró modell Beadás módja i.v.: 0,6 mg/kg/perc i.d.: 25 mg/kg	Hatékonysági index, W	Toxicitás egéren, LD50, mg/kg
3	i.v.	1650	i.v.: 100-200
	i.d.	1250
4	i.v.	1300	i.v.: 100-200
5	i.v.: 0,3 mg/kg/perc	2080	i.v.: 150-300
	i.d.	2909	i.p.: 300-600
6	i.d.	700	i.v.: >200
8	i.v.	1400	i.v.: >200
10	i.d.	1965	i.v.: >200
12	i.v.	866	i.v.: >200
	i.d.	2337
14	i.v.	960	i.v.: >200
16	i.v.	999	i.p.: 150-300
17	i.v.	1525	i.v.: >200
18	i.v.	1578	i.v.: 100-200
28	i.d.	2100	i.v.: >200
32	i.v.	2650	i.v.: >200
	i.d.	566
37	i.v.	1400	i.v.: >200
	i.d.	950
39	i.v.	1567	i.v.: >200
	i.d.	1996
44	i.v.	1199	i.v.: >200
50	i.v.	2631	i.v. >200
	i.d.	733
pentoxifillin	i.v.	891	i.v.: 187-209
	i.d.	643	i.p.: 219-259

3. táblázat

Narkózisban lévő macskák regionális agyi vérellátására gyakorolt hatás 3 mg/kg dózis intravénás beadása után, és akut toxicitás egéren

Vegyület (példa száma)	Agyi vérellátás közepes növekedése, Δλ, %	Toxicitás egéren, LD50, mg/kg
3	15,5	i.v.: 100-200
9	9,4	i.v.: 100-200
16	25,8	i.v.: 150-300
17	9,4	i.v.: >200
18	9,4	i.v.: 100-200
22	12,0	i.v.: >200
27	10,3	i.v.: >200
43	19,8	i.v.: >200
48	14,6	i.v.: >200
pentoxifillin	8,6	i.v.: 187-209 i.p.: 219-259

-181

HU 198486 Β

További speciális kísérletek is meggyőzően igazolják, hogy az (I) általános képletű vegyületek hatékonyabbak, mint a perifériás és agyi vérkeringési zavarok kezelésénél a leggyakrabban alkalmazott xantin-származékok, a pentoxifillin.

Jelenleg általánosan elfogadott álláspont az, hogy a kizárólag értágító hatású gyógyszerek vagy a nagyon erős értágító hatóanyag-komponenst tartalmazó készítmények nem alkalmasak a mikrovérkeringési zavarok kezelésére, mivel ebben az állapotban a fiziológiás értágítási tartalék rendszerint már teljesen kimerült, másrészt fennáll a Steal-jelenség veszélye, ami azt jelenti, hogy a mikrovérkeringésben a tápláló véráramlás káros módon átrendeződik a vénei már egyébként is rosszul ellátott beteg szövet rovására. Ezért az izolált, vérrel átáramoltatott nyúlfülön norfenefrinnel kiváltott érösszehúzódásra gyakorolt gátló hatást vizsgáltuk. Ennél a vizsgálatnál például az 5. példa szerinti vegyület 100 pg/ml koncentrációig nem mutatta a norfeneffin-hatás semmilyen gátlását, míg a pentoxifillin a 10-100 pg/ml közötti koncentrációtartományban a dózistól függően tágította a norfenefrin hatására összehúzódott ereket.

Olyan patkányokon végzett krónikus kísérletnél, amelyek egyoldali csípőartériáját eljárjuk, megmutatkozott, hogy az (I) általános képletű vegyületek kedvezően befolyásolják az anyagcserét az isémiás vázizomban. Amikor ugyanis az állatokat 5 hétig például az 5. példa szerint előállított vegyülettel kezeltük naponta három alkalommal mindig 3 mg/kg dózis intraperitoneális beadásával, akkor a szövetek kémiai színezésével kimutatható volt, hogy a vizsgált isémiás végtag mindkét izmában (tibialis anterior és extensor digitorum longus) jelentős mértékben megnövekedett az oxidatív rostok részaránya. Ezzel szemben egy hasonló kísérlet folyamán a pentoxifillin nem befolyásolta közvetlenül az izmok anyagcseréjét.

Az (I) általános képletű vegyületek nagyobb hatékonyságát egy további krónikus kísérlet is alátámasztja, amelynél a vegyületeknek az isémiás vázizom összehúzódóképességére gyakorolt hatását vizsgáltuk olyan patkányokon, amelyek jobboldali combartériáját elkötöttük. Az állatok 20 napig kapták a vizsgálandó készítményt garatszondán keresztül, napi 25 mg/kg orális dózisban. Ezután meghatároztuk az iskémiás izom fáradékonyságát, összehasonlítva a vegyülettel nem kezelt kontroll állatoknál megfigyelnél. Az izmot elektromosan ingereltük percenként körülbelül 80 öszszehúzódással, miután az összehúzóerő csökkent 1, 15 és 45 perces stimulálást követően. Az 5. példa szerinti vegyület - nyilvánvalóan az anyagcsere optimalizálása következtében - szignifikánsan javította az isémiás végtag izomteljesítményét, sőt, még normális összehúzódóképességi értékeket is sikerült elérnünk, amilyent a vegyülettel nem kezelt állatok baloldali egészséges (nem isémiás) izmában mértünk. Ez a javulás együttjárt a mitochondriás légzésszabályozás (RCR = respiratory control rate) fokozódásával. A pentoxifillin hatástalannak mutatkozott ezeknél a kísérleteknél. A vizsgálat alapján az (I) általános képletű vegyületek eltérő eredetű izomenergia-anyagcserezavarok, külünösen a mitochondriális miopátiák kezelésére is alkalmasak.

Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények mind a humán gyógyászatban, mind az állatgyógyászatban alkalmazhatók.

Claims (2)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK:

   I. Eljárás az (I) általános képletű tercier-hidroxi-alkil-xantin-származékok, ahol R¹ és R³ közül legalább az egyik egy (la) általános képletű tercier-hidroxi-alkil-csoportot jelent, ahol

   R⁴ jelentése legfeljebb 3 szénatomos alkilcsoport és n értéke 2-5 közötti egész szám, és abban az esetben ha R¹ és R³ közül csak az egyik képvisel egy (la) általános képletű tercier-hidroxi-alkil-csoportot, akkor közülük a másik jelentése hidrogénatom vagy egy R⁵ alkilcsoport, amely legfeljebb 6 szénatomos, és a szénatomlánca legfeljebb 2 oxigénatommal megszakított lehet vagy egy oxocsoporttal vagy legfeljebb 2 hidroxilcsoporttal helyettesített lehet, ahol az oxocsoportot vagy a hidroxilcsoporto(ka)t legalább 2 szénatom választja el a nitrogénatomtól, és

   R² jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, előállítására, azzal jellemezve, hogy

   a) az R³ helyén (la) általános képletű csoportot tartalmazó, vagyis a szűkebbkörű (lb) általános képletnek megfelelő (I) általános képletű vegyületek ahol R¹, R², R⁴ és n jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - előállítása esetén valamely (Π) általános képletű 3-alkil-xantint, ahol R² jelentése a tárgyi körben megadott, adott esetben bázis jelenlétében, vagy a (II) általános képletű vegyület sóját egy (III) általános képletű alkilezőszerrel, ahol X jelentése halogénatom vagy szulfonsav-észter- vagy foszforsav-észter-csoport, R⁴ és n jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatunk: vagy

   b) az R* helyén a tárgyi körben adott meghatározásnak megfelelő R⁵ csoportot és R³ helyén (la) általános képletű csoportot tartalmazó, vagyis a szűkebbkörű (Id) általános képletnek megfelelő (I) általános képletnek megfelelő (I) általános képletű vegyületek - ahol R², R⁴ és n jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - előállítása esetén valamely (V) általános képletű 1,3-dialkil-xantint - ahol R² és R⁵ jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal célszerűen bázis jelenlétében, vagy az (V) általános képletű vegyület sóját egy (ΙΠ) általános képletű alkilezőszerrel - ahol R⁴ és n jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal, X jelentése a fentivel egyező - reagáltatunk ; vagy

   c) valamely (Π) általános képletű alkil-xantint, célszerűen bázis jelenlétében, vagy a (Π) általános képletű vegyület sóját egy (IVa) általános képletű vegyülettel, ahol R⁶ jelentése megegyezik R⁵ jelentésével vagy benzil- vagy difenil-metil-csoport, reagáltatjuk, és a kapott (VI) általános képletű 3,7-diszubsztituált-xantint, ahol R² és R⁶ jelentése a fenti, előnyösen bázis jelenlétében, vagy a (VI) általános képletű vegyület sóját egy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel az 1-es helyzetben alkilezzük, és a kapott (le) általános képletű vegyületek közük - ahol R², R⁴, R⁶ és n jelentése a fenti - egy olyan (le) általános képletű vegyületet, ahol R⁶ jelentése benzilvagy difenil-metil-csoport vagy alkoxi-metil- vagy alkoxi-alkoxi-metil-csoport, redukáló illetve hidrolizáló körülmények között egy (If) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol R², R⁴ és n jelentése a fenti; vagy

   -191

   HU 198486 Β

   d) valamely (VIII) általános képletű helyettesített xantint, amely di) R⁹ és R¹⁰ helyén két azonos vagy eltérő (IXa) vagy (IXb) általános képletű csoportot tartalmaz, vagy R⁹ és R¹⁰ egyikének helyén egy (IXa) vagy egy (IXb) általános képletű csoportot, a másiknak helyén pedig hidrogénatomot vagy egy R⁵ illetve R⁶ szubsztituenst tartalmaz, a (IXa) általános képletű csoport esetén (1-3 szénatomos alkil)-fém-vegyülettel, a (IXb) általános képletű csoport esetén metil-fém-vegyülettel reagáltatva a karbonilcsoport reduktív alkilezésével az (Ib), (Ic), (Id), (le) vagy (If) általános képletű xantin-származékká alakítunk; vagy d2) R⁹ és/vagy R¹⁰ helyén egy (XII) általános képletű csoportot és adott esetben a másik helyzetben hidrogénatomot vagy egy R⁵ illetve R⁶ szubsztituenst tartalmaz, alkoxi-karbonil-csoportonként két ekvivalens mennyiségű metil-fémvegyülettel reagáltatva az R⁴ helyén metilcsoportot tartalmazó (Ib), (Ic), (Id), (le) vagy (If) általános képletű xantin-származékká alakítunk; vagy d3) R⁹ és R¹⁰ helyén két azonos vagy eltérő (ΧΠΙ) általános képletű csoportot tartalmaz, vagy csak egy ilyen csoportot tartalmaz, és a másik helyzetben hidrogénatom vagy egy R⁵ illetve R⁶ általános képletű csoport helyezkedik el, ahol a (ΧΙΠ) általános képletű csoport a C= C kettőskötést különböző izomereknél az elágazó szénatomnál is tartalmazhatja, savval katalizált, a Markovnyikov-szabálynak engedelmeskedő hidratálással az (Ib), (Ic), (Id), (le), vagy (lf) általános képletű vegyületté alakítunk; és kívánt esetben (i) egy kapott (Ib) általános képletű vegyületet ahol R², R⁴ és n jelentése a fenti - célszerűen bázis jelenlétében, vagy az (Ib) általános képletű vegyület sóját egy (ΠΙ) általános képletű vegyülettel — ahol R⁴, n és X jelentése megfelel a fentebb adott meghatározás szerintivel - reagáltatva a megfelelő (Ic) általános képletű vegyületté alakítjuk; vagy (ii) egy kapott (Ib) általános képletű vegyületet ahol R², R⁴ és n jelentése a fenti - célszerűen bázis jelenlétében, vagy az (Ib) általános képletű vegyület sóját egy (TV) általános képletű aÚcilezőszerrel — ahol R³ jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal, X pedig a fenti jelentésű reagáltatva a megfelelő (Ib) általános képletű vegyületté alakítjuk; vagy (iii) egy kapott, R⁵ illetve R⁶ helyén oxo-alkil-csoportot tartalmazó (Id) illetve (le) általános képletű vegyületet ahol R², R⁴ és n jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - az oxocsoport redukálása útján a megfelelő, a -CO- csoport helyén

   - CHOH- vagy -CH²- csoportot tartalmazó (Id) illetve (le) általános képletű vegyületté alakítjuk; vagy (ív) egy kapott (If) általános képletű vegyületet ismét egy (ül) vagy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatva a megfelelő (Ic) illetve (le) általános képletű vegyületté alakítunk; vagy (v) egy kapott (Ib) vagy (If) általános képletű tercier-hidroxi-alkil-xantint, adott esetben bázis jelenlétében, vagy az (Ib) vagy (If) általános képletű vegyület sóját egy (ΙΠ) vagy (TV) illetve (IVa) általános képletű alkilezőszerrel reagáltatva a megfelelő (Ic) illetve (Ib) vagy (le) általános képletű triszubsztrituált vegyületté alakítjuk.
2. 2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet

   - ahol R¹, R² és R³ jelentése egyezik az 1. igénypont tárgyi körében megadottal - a gyógyszerkészítésnél szokásos vivőanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.