MX2010009300A - Derivados de xantina substituidos. - Google Patents

Derivados de xantina substituidos.

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Julie F Liu
Scott L Harbeson
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Abstract

La invención se refiere a compuestos nuevos que son derivados de xantina substituida y sus sales farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, esta invención se refiere a nuevos derivados de xantina substituida que son derivados de pentoxifilina. La presente invención igualmente proporciona composiciones que comprenden uno o más compuestos de esta invención y un portador, y el uso de los compuestos y composiciones divulgados en métodos para el tratamiento de enfermedades y condiciones para las cuales son benéficos la pentoxifilina y los compuestos relacionados.

Description

DERIVADOS DE XANTINA SUSTITUIDOS SOLICIDUDES RELACIONADAS i Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de Estados Unidos N° 61/067.736, presentada el 29 de febrero de 2008, la Solicitud Provisional de Estados Unidos N° 61/134.568, presentada del 1 1 de julio de 2008 y la Solicitud Provisional de Estados Unidos N° 61/198.715, presentada el ¡7 de noviembre de 2008. Todos los contenidos de las solicitudes anteriores se incorporan en este documento como referencia. I ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN | La pentoxifilina, 1-(5-oxohexil)-3,7-dimetilxantina, se comercializa con el nombre comercial Trental® en Estados Unidos y Canadá. Actualmente se ha aprobado para el tratamiento de pacientes con claudicación intermitente sobre la base de la enfermedad arterial oclusiva crónica de las extremidades. También en ensayos clínicos para glomerulonefritis, síndrome nefrótico, esteatohepatitis no alcohólica, leismaniosis, cirrosis, disfunción hepática, distrofia muscular de Duchenne, infección por VIH, lesiones inducidas por radiación tardía, linfedema inducido por radiación, hepatitis alcohólica, fibrosis por radiación, enterocolitis necrotizante en neonatos prematuros, enfermedad renal crónica, sarcojdosis pulmonar, estomatitis aftosa recurrente, dolor de mama crónico en pacientes con cáncer de mama, tumores cerebrales y sistema nervioso central y síndrome de caquexia-inflamación-malnutrición.
La pentoxifilina también ha llamado recientemente atención como un posible tratamiento para la diabetes y trastornos asociados a la diabetes, v'éase Ferrari, E et al., Pharmatherapeutica, 1987, 5(1): 26-39; Raptis, S et al. Acta Diabetol Lat, 1987, 24(3): 181-92, y Rahbar, R et al., Clin Chim Acta, 2000, 301 (1-2): 65-77.
Se sabe que la pentoxifilina tiene actividad como un inhibidor de fosfodiesterasa (PDE; véase Meskini, N et al., Biochem. Pharm. 1994, 47(5): 781-788) así como actividad frente a otras dianas biológicas, pero se desconofce su modo preciso de acción que conduce a efectos clínicos. Se ha demostrado cjue la pentoxifilina mejora las propiedades de flujo sanguíneo . a través de efectos hemorreológicos que reducen la viscosidad sanguínea y mejoran la flexibilidad plasma de estos metabolitos son cinco y ocho veces superiores, respectivamente, a los del fármaco parental. (Véase la etiqueta de la FDA para pentoxifilina en http://www.fda.gov/cder/foi/nda/99/74-962_Pentoxifylline_prntlbl.pdf)· El metabolito M-1 tiene un centro quiral y se forman los dos enantiómeros (R)- y (S)-. Durarjite el metabolismo de la pentoxifilina, se lleva a cabo una ¡nterconversión entre los enantiómeros M-1 y la pentoxifilina. El enantiómero (S) es la especie predominante de M-1 (se indica que la proporción S:R es de aproximadarrjiente 90:10 o superior) y se ¡nterconvierte más rápidamente que el enantiómero (/?). Se indica que el metabolito (R)-M1 minoritario (conocido como lisofilina) tiene nuevas propiedades anti-inflamatorias.
Aunque el metabolito M1 activo parece desempeñar una función central en la actividad clínica de la pentoxifilina, otros metabolitos pueden contribuir a la toxicidad del fármaco. En particular, el riesgo de reacciones tóxicas para la pentoxifilina puede ser superior en pacientes que padecen incapacidad renal (http://products.sanofi-aventis.us/trental/trental.pdf). De acuerdo con las etiquetas del producto, los pacientes con incapacidad renal que toman el fármaco requieren control de la función renal. Además, al menos una etiqueta del producto advierte que la pentoxifilina no debe administrarse a pacientes con incapacidad renal o hepática grave. Véase Trental® Product Monograph, Canadá, 16 de diciembre del 2008. En pacientes con incapacidad renal, se ha indicado que los niveles en plasma de la pentoxifilina y M-1 mostraron una tendencia a la baja, mientras que los niveles del metabolito . M-4 y especialmente M-5 aumentaron bascante dependiendo del grado de incapacidad. Véase Paap, Ann. Pharmacother., 1996, 30: 724. Consideradas en su conjunto, estas observaciones sugieren qúe la acumulación del metabolito M5 puede ser responsable de la tolerabilidad reducida en pacientes con disfunción renal. , Se han indicado otros compuestos, que están estructuralmente relacionados con la pentoxifilina, como biológicamente activos. Los ejemplos de dichos compuestos incluyen albifilina, torbafilina, A-802715 y propentofilina mostrados a continuación.
A pesar de las actividades beneficiosas de la pentoxifilina, existe! una continua necesidad de nuevos compuestos para tratar las enferm 1 edad Ies y afecciones indicadas anteriormente en una mayor población de pacientes mitigando al mismo tiempo el riesgo de reacciones tóxicas y otros efectos adversos. | RESUMEN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a nuevos compuestos que son derivados de xantina sustituida y a sales farmacéuticamente aceptables de los mismosl Por ejemplo, esta invención se refiere a nuevos derivados de xantina sustituida que están relacionados estructuralmente con pentoxifilina. Esta invención también proporciona composiciones que comprenden uno o más compuestos de ¡ esta invención y un transportador y el uso de los compuestos y composiciones descritos en procedimientos para el tratamiento de enfermedades y afecejones para los que la pentoxifilina y los compuestos relacionados son beneficiosos, j BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS ! Las FIGS. 1A y 1 B representan los niveles en suero de un compuesjto de esta invención, la pentoxifilina y algunos de sus metabolitos respectivos en cuatro perros individuales después de la administración oral de una combinación de pentoxifilina y el compuesto de esta invención.
La FIG. 2 representa la evolución de la producción de los metabolitos específicos medida en la FIG. 3, después de la incubación de diversos compuestos de esta invención, pentoxifilina, (S)-M1 y (f?)-M1 con sangre completa de rata. , La FIG. 3 representa una cantidad relativa de metabolitos específicos producidos después de la incubación de diversos compuestos de esta invención, pentoxifilina, (S)-M1 y CRJ-M1 con sangre completa de rata. .
La FIG. 4 representa la evolución de la producción de los metabolitos específicos medida en la FIG. 5 después de la incubación de varios compuestos de esta invención, pentoxifilina, (S)-M1 y (R)-M1 con microsor as de hígado humano. j La FIG. 5 representa la cantidad relativa de metabolitos específicos producidos después de la incubación de diversos compuestos de está invención, pentoxifilina, (S)-M1 y (RJ-M1 con microsomas de hígado humano.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los términos "mejorar" y "tratar" se usan indistintamente e in tratamiento tanto terapéutico como profiláctico. Ambos términos significan reducir, suprimir, atenuar, disminuir, detener o estabilizar el desarrollo o el avance de una enfermedad (por ejemplo, una enfermedad o trastorno definido en ! este documento), disminuir la gravedad de la enfermedad o mejorar los síntomas asociados con la enfermedad.
"Enfermedad" significa cualquier afección o trastorno que dañe o interfiera con la función normal de una célula, tejido u órgano.
Se reconocerá que ocurre alguna variación dé la abundancia isotópica natural en un compuesto sintetizado dependiendo del origen de los materiales químicos usados en la síntesis. Por lo tanto, una preparación, de pentoxifilina contendrá inherentemente pequeñas cantidades de isotopólogos marcados con deuterio. La concentración de hidrógeno estable e isótopos de carbono abundantes en la naturaleza, a pesar de esta variación, es pequeña e inmaterial en comparación con el grado de sustituciones isotópicas estables de compuestos de esta invención. Véase, por ejemplo, Wada E et al., Seikagaku, 1994, 66: 15; Gannes LZ et al., Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol, 1998, 119: 725. En un compuesto de esta invención, cuando se indica que posición particulan tiene deuterio, se entiende que la abundancia de deuterio en esa posición es sustancialmente mayor que la abundancia natural de deuterio, que es del 0,015%. Una posición indicada como poseedora de deuterio tiene típicamente, un factor de enriquecimiento isotópico mínimo de al menos 3340 (incorporación de deuterio del 50, 1 %) en cada átomo indicado como deuterio en dicho compuesto.
La expresión "factor de enriquecimiento isotópico", como se usa en este documento, significa la proporción entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo específico.
En otras realizaciones, un compuesto de esta invención tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio indicado de al menos'3500 (52,5% de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio indicado), al i menos 4000 (60% de incorporación de deuterio), al menos 4500 (67,5% de incorporación de deuterio), al menos 5000 (75% deuterio), al menos 5500 (82,5% de incorporación de deuterio), al menos 6000 (90% de incorporación de deuterio), al menos 6333,3 (95% de incorporación de deuterio), al menos 6466,7 (97% de incorporación de deuterio), al menos 6600 (99% de incorporación de deuterio) o al menos 6633,3 (99,5% de incorporación de deuterio).
En los compuestos de esta invención cualquier átomo no indijcado específicamente como un isótopo en particular se refiere a que representa cualquier isótopo estable de ese átomo. A menos que se indique, otra cosa, cuando una posición se indica específicamente como "H" o "hidrógenoj , se entiende que la posición tiene hidrógeno en su composición isotópica de abundancia natural. También, a menos que se indique otra cosa, cuando' una posición se indica específicamente como "D" o "deuterio", se entiende que la posición tiene deuterio en una abundancia que es al menos 3340 veces mayor que la abundancia natural de deuterio, que es del 0,015% (es decir, al menos el 50,1% de incorporación de deuterio). I El término "isotopólogo" se refiere a especies que difieren de un compúesto específico de esta invención únicamente en la composición isotópica dé los mismos. t j El término "compuesto", cuando se refiere a un compuesto de | esta invención, se refiere a una colección de moléculas que tienen una estructura química idéntica, con la excepción de que puede haber variaciones isotópicas entre los átomos que constituyen las moléculas. Por lo tanto, será evidente¡ para los expertos en la técnica que un compuesto representado por un estrujctura química particular que contiene los átomos de deuterio indicados, también contendrá cantidades menores de isotopólogos que tienen átomos de hidrogeno en una o más de las posiciones de deuterio indicadas en esa estructura. La cantidad relativa de dichos isotopólogos en un compuesto de esta invención dependerá de varios factores, incluyendo la pureza isotópica de los reactivos marcados con deuterio usados para elaborar el compuesto y de la eficacia jde la incorporación de deuterio en las diversas etapas de la síntesis usada ¡ para preparar el compuesto. Sin embargo, como se ha expuesto anteriormente, la cantidad relativa de dichos isotopólogos in foto será menor del 49^9% del compuesto. j La invención también proporciona sales de los compuestos de la invención. Una sal de un compuesto de esta invención se forma entre un grupo ácido y un grupo básico del compuesto, tal como un grupo funcional amino, una base ¡ y un grupo ácido del compuesto, tal como un grupo funcional carboxilo. De acuerdó con otra realización, el compuesto es una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable.
El término "farmacéuticamente aceptable," como se usa en este documento, se refiere a un componente que es, dentro del alcance del ¡juicio médico, adecuado para su uso en contacto con tejidos de seres humanos y jotros mamíferos sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y están en consonancia con una proporción razonable beneficio/riesgo. Una | "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal no tóxica que, después jde la administración a un sujeto, es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto de esta invención. Un "contraión farmacéuticamente aceptable" es una porción iónica de una sal que no es tóxica cuando se libera de la sal después de la administración a un sujeto.
Los ácidos que se emplean comúnmente para la formar de sales farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos, tales como sulfuro de hidrógeno, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, así como ácidos orgánicos tales como ácido para-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido bitartárico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido besílico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido fórmico, ácido glutámico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ' ácido bencenosulfónico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico y ácido acético, así como ácidos orgánicos e inorgánicos relacionados. Por lo tanto, dichas sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato,. pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprjlato, acrilato, formiato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, óxalato, malohato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butina-1 ,4-dioato, hexina-1 ,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzóato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, sulfonato, xileno sulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, ß-hidroxibutirato, glicolato, maleato, ¡ tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-1 -sulfonato, naftalerjio-2-sulfonato, mandelato y otras sales. En una realización, las sales de, adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas formadas con ácidos minerales, tales como ácido clorhídrico y ácido bromhídrico, y especialmente las formadas con ácidos orgánicos, tajes como ácido maleico. ¡ La invención también incluye solvatos e hidratos del compuesto de la invención. Como se usa memoricen este documento, el término "hidrato" significa un compuesto que incluye adicionalmente una cantidad de agua estequiométrica o no estequiométrica enlazada mediante fuerzas intermoleculares no covalentes. Como se usa en este documento, el término "solvató" significa un compuestó que incluye adicionalmente una cantidad de disolvente estequiométrica o no estequiométrica, tal como agua, acetona, etanol, metanol, diclorometano, 2-propanol o similares, unidos mediante fuerzas intermoleculares no covalentesJ Se entiende que el átomo de carbono que porta sustituyentes Y1 e Y2 en las Fórmulas A, A1, I y B que puede ser quiral en algunos casos (cuando Y1, Y2 y R3 son diferentes entre sí) y en otros casos puede ser aquiral (cuando al menos dos de Y1, Y2 y R3 son iguales). Este átomo de carbono (es decir, el átomo de carbono que porta a Y1 e Y2) se indica mediante un "*" en las Fórmulas A, A1 , I y B. Así, los compuestos quirales de esta invención pueden existir como enantiómeros individuales o como mezclas de enantiómeros racémicas o escalémicas.; Por consiguiente, un compuesto de la presente invención incluirá mezclas enantioméricas racémicas y escalémicas, así como estereoisómeros respectivos individuales que están sustancialmente libres de otros estereoisómeros posibles. La expresión "sustancialmente libre de otros estereoisómeros", como se usa en este documento, significa que están presentes menos del 25% de otros estereoisómeros, preferiblemente menos del 10% de otros estereoisómeros, mas preferiblemente menos del 5% de otros estereoisómeros y los más preferidos menos del 2% de otros estereoisómeros o menos del "X"% de otros estereoisómeros (donde X es un número entre 0 y 100, inclusive). Los procedimientos para obtener o sintetizar un enantiómero individual para un compuesto dado son bien conocidos en la técnica y pueden aplicarse según sea posible a los compuestos finales, materiales de partida o intermedios. I A menos que se indique otra cosa, cuando un compuesto descrito se ¡ nombra ó se representa mediante una estructura sin especificar la estereoquímica y tiene uno o más centros quirales, se entiende que representa todos los estereoisómeros posibles del compuesto.
La expresión "compuestos estables," como se usa en este documento, se refiere a compuestos que poseen suficiente estabilidad para permitir su fabricación y que mantienen la integridad del compuesto durante un periodo de tiémpo suficiente para ser útiles para los propósitos detallados en este documento (por ejemplo, formulación en productos terapéuticos, intermedios para su uso en la producción de > compuestos terapéuticos, compuestos intermedios aislables o almacenables, tratar una enfermedad o afección sensible a agentes terapéuticos).
"D" se refiere a deuterio. "Estereoisómero" se refiere tanto a enantiómeros como a diastereómeros. Cada uno de "tere", " l " y "t" se refiere a terciario. "US" se refiere a Estados Unidos de América. j Como se usa en este documento, el término "alquileno" se refiere Ja un radical hidrocarburo divalente de cadena lineal o ramificada, que tJene preferiblemente de uno a seis átomos de carbono (alquileno Ci.6). En algunas realizaciones, el grupo alquileno tiene de uno a cuatro átomos dé carbono (alquileno C-i-4). Los ejemplos de "alquileno", como se usa en este documjento, incluyen, pero sin limitación, metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propilepo (-CH2CH2CH2-) y versiones ramificadas de los mismos tales como (-CH(CH3)-), CH2CH(CH3)- y similares.
"Halo" se refiere a cloro, bromo, fluoro o yodo.
"Alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado y que tiene de 1 a 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos tienen de 1 a 12 átomos de carbono en la cadena y más preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono. Ramificado significa que uno o más de los grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior" se refiere a de aproximadamente; 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena que. puede ser lineal o ramificada. Los grupos alquilo ejemplares incluyen metilo, fluoromletilo, difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, etilo, n-propílo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3-pentilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo y dodecilo; se prefieren metilo, difluorometilo e i-propilo. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre halo, ciano, hidroxilo, carboxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, oxo, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloheteroalquilo, alquilcicloheteroalquilo, arilo, alquilárilo, heteroarilo y alquilheteroarilo. Típicamente cualquier resto alquilo o alcoxi del grupo de sustituyente alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
"Arilo" significa un radical carbocíclico aromático que contiene de 6 a 10 átomos de carbono. Los grupos arilo ejemplares incluyen fenilo o ¡naftilo.j Los grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes y que se seleccionan entre alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, aralquiloxi, halo y nitro. j Típicamente cualquier resto alquilo o alcoxi del grupo sustituyente | arilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono. j "Heteroarilo" significa un sistema de anillos de hidrocarburo monocíclico o multicíclico aromático de 5 a 10 miembros en el que uno o más de los átomos de carbono en el sistema de anillos es o son elementos distintos a carbonoj, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre. Los grupos heteroarilo pueden star opcionalmente sustituidos con uno o más grupos que pueden ser igualps o diferentes y que se seleccionan entre alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, aralquiloxi, halo y nitro. Los grupos heteroarilo ejemplares incluyen pirazinilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, 1 ,2,4-triazinilo, quinolinilo e isoquinolinilo. ¡ "Aralquilo" significa un grupo aril-alquilo en el que los componentes alquilo y arilo son como se han descrito previamente. Los aralquilo preferidos contienen un resto alquilo inferior. Los grupos alquilo ejemplares incluyen bencilo y 2-fenetilo.
"Heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril-alquilo en el que los componentes heteroarilo y alquilo son como se han descrito previamente. J "Cicloalquilo" significa un sistema de anillos no aromático monocíclico, multicíclico o puenteado de 3 a 10 átomos de carbono. El grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo o alquilo. Los anillos cicloalquilo monocíclicos incluyen ciclopentilo, fluorociclopentilo, cielohexilo y cicloheptilo. J "Heterocicloalquilo" significa un sistema de anillos de hidrocarburo no aromático mono-, bi-, tricíclico o puenteado en el que uno o más de los átomos en el sistema de anillos es o son elementos distintos de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre. Los grupos heterocicloalquilo preferidos contienen anillos con un tamaño de anillo de 3-6 átomos en el anillo. Los grupos heterocicloalquilo ejemplares incluyen pirrolidina, piperidina, tetrahidropi ano, tetrahidrofurano, tetrahidrotiopirano y tetrahidrotiofurano. | "Cicloalquilalquilo" significa un grupo en que los componentes cicloalquilo y alquilo son como se han descrito previamente.
"Heterocicloalquilalquilo" significa un grupo en el que los componentes cicloalquilo y alquilo son como se han descrito previamente.
El término "opcionalmente sustituido con deuterio" significa que uno o más átomos de hidrógeno en el resto o compuesto de referencia pueden reemplazarse con un número correspondiente de átomos de deuterio. ¡ i A lo largo de esta memoria descriptiva, una variable puede denominarse de forma general (por ejemplo, "cada R") o puede denominarse específicamente1 (por ejemplo, R1, R2, R3, etc.). A menos que se indique otra cosa, cuando üna van'able de denomina de forma general, se refiere a que incluye todas las variables específicas de esa variable en particular. . ¡ COMPUESTOS TERAPÉUTICOS La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula A: ! (A), o una sal farmacéuticamente del mismo, en la que: cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo (CrC4) -alquileno (Ci-C4)-O-alquilo (C1-C2), donde los grupos alqi!iilo y álquileno en cada caso están sustituidos independiente y opcionalmente con deuterio; ' R3 se selecciona entre -CH3, -CH2D, -CHD2 y -CD3; R4 es n-butileno opcionalmente sustituido con deuterio; R5 se selecciona entre hidrógeno, deuterio, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo y heteroarilo, en el que cada uno de alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido y én el que uno o más de los átomos de hidrógeno en el alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo jo un sustituyente opcional de los mismos se reemplaza opcionalmente con un número correspondiente de átomos de deuterio; y (a) cada uno de Y1 e Y2 es flúor, o se toman junto con el carbono a que están unidos para formar C=0 o (b) Y1 se selecciona entre flúor y OH; e Y2 se selecciona entre hidrógeno, deuterio, -CH3, -CH2D, -CHD2 y -CD3; con la condición de que: cuando Y1 e Y2 se tomen junto con el átomo de carbono al que están enlazados para formar C-O, entonces al menos uno de R1, R2, R3, R4 y R5 porte al menos un átomo de deuterio; y J 1 9 ! cuando Y sea OH e Y sea hidrógeno o CH3, entonces al menos uno de R1, R2, R3, R4 y R5 porte al menos un átomo de deuterio.
En otra realización, el compuesto de Fórmula A es distinto de los que se. indican a continuación: I etilo opcionalmente sustituido con deuterio y R3 es hidrógeno o deuterio, entonces: (i) Y1 es fluoro; o (ii) Y1 es OH, e Y2 se selecciona entre -CH3, -CH2D, -CHD2 y -pD3. En un aspecto de esta realización, el compuesto no es En un aspecto más específico de esta realización, al menos uno de Y2, R1, R2, R3 y R4 porta al menos un átomo de deuterio. [ En otra realización más de la Fórmula A, cada uno de R1 y R2 es metilo opcionalmente sustituido con deuterio; R5 es hidrógeno o deuterio; y: (a) Y1 e Y2 se toman junto con el átomo de carbono al que están enlazados para formar =O, jo (b) Y1 es -OH e Y2 se selecciona entre hidrógeno y deuterio, con la condiciórí de que: cuando Y e Y se tomen junto con el átomo de carbono al que están enlazados para formar C=O, entonces al menos uno de R1, R2, R3, R4, y R5 porte al menos un átomo de deuterio; y ; cuando Y1 sea OH, entonces al menos, uno de Y2, R1, R2, R3, R4 y R5 porte al menos un átomo de deuterio. | En otra realización de la Fórmula A, R5 es D, el compuesto que tiene Fórmula A1 : (A1 ), o una sal de los mismos, en la que R1, R2, R3, R4, Y1 e Y2 son como sé han definido para la Fórmula A.
En un aspecto de la Fórmula A1 , cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre -CH3, -CH2D, -CHD2 y -CD3; R3 se selecciona entre -CH3, -CH2D, -CHD2 y -CD3; R4 se selecciona entre -(CH2)4-, -(CD2)4-,†-(CD2)3CH2 y†-CD2(CH2)3-, donde "†" representa la porción del resto R4 enlazada a C(Yi )(Y2) en el compuesto; y (a) Y1 es OH e Y2 se selecciona entre hidrógeno y deute o; o (b) Y1 e Y2 se toman junto con el carbono al que están unidos para formar C=O.
En un aspecto más específico de la Fórmula A1 , cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre -CH3 y -CD3; R3 se selecciona entre -0H3 y -CD3; R4 se selecciona entre -(CH2)4- y†-CD2(CH2)3-; y (a) Y1 es OH e Y2 se selecciona entre hidrógeno y deuterio; o (b) Y1 e Y2 se toman junto con el carbono al que están unidos para formar C=O.
En otro aspecto de la Fórmula A1 , cada uno de R y R2 se selecciona independientemente entre -CH3 y -CD3; R3 se selecciona entre -CH3 y -CD3; ? se selecciona entre -(CH2)4- y†-CD2(CH2)3-; e Y1 e Y2 se toman junto con el carbono al que están unidos para formar C=O.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula A, en la que R5 es hidrógeno, el compuesto que tiene la Fórmula I: o una sal del mismo, en el que: cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, -alquilo (C1-C4) o -alquileno (Ci-C4)-O-alquilo (Ci-C2), donde los grupos alquilo y alquileno se sustituyen independientemente y opcionalmente en cada caso con deuterio; R3 se selecciona entre -CH3) -CH2D, -CHD2 y -CD3; R4 es n-butileno opcionalmente sustituido con deuterio; y j (a) cada uno de Y1 e Y2 es flúor, o tomados junto con al átomo de carbono al que están unidos, forman C=O; o (b) Y1 se selecciona entre flúor y OH; e 2 se selecciona entre hidrógeno, deuterio, -CH3, -CH2D, -CHD2 y -CD3, con la condición de que: cuando Y1 e Y2 se tomen junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar C=O, al menos uno de R1, R2, R3 y R4 porte al menos un átorjio de deuterio; y cuando Y1 sea OH e Y2 sea hidrógeno o -CH3, entonces al menos uno de En otra realización más, en uno cualquiera de los aspectos que sé han expuesto anteriormente, el compuesto de la Fórmula I es distinto de los que se indican a continuación: i En otra realización más, en uno cualquiera de los aspectos que sej han expuesto anteriormente, el compuesto de la Fórmula I es distinto de; los que se indican a continuación: ! Otra realización de la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula II: ! o una sal del mismo, en la que: cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, -alquilo (C1-C4) o -alquileno (CrC4)-O-alquilo (C1-C2), donde los grupos alquilo y alquileno en cada caso se sustituyen independiente y opcionalmente con deuferio; R3 se selecciona entre -CH3, -CH2D, -CHD2 y -CD3; R4 es n-butileno opcionalmente sustituido con deuterio; y donde al menos uno de R2, R3 y R4 porta al menos un átomo de deuteno.
Una realización se refiere a un compuesto de la Fórmula A, A1 , I o II, ¡en la ? Y1 e Y2 se toman juntos para formar C=0; y R4 se selecciona entre -(CH2)4÷, y - Otra realización proporciona un compuesto de Fórmula B, en la que cada uno de Z3, Z4 y Z5 es deuterio. En un aspecto, cada uno de R1 y R2 es -CD3. En otro aspecto R5 es deuterio. En otro aspecto, Y1 e Y2 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar C=O. En otro aspecto más, Y1 es| OH, e Y2 es hidrógeno o deuterio. ¡ Otra realización más proporciona un compuesto de Fórmula B, en laj que cada uno de R1 y R2 es -CD3. En un aspecto, R5 es deuterio. En otro aspecto, cada uno de Z3, Z4 y Z5 es hidrógeno y R5 es deuterio. En otro aspecto, cada uno de Z3, Z4 y Z5 es deuterio y R5 es deuterio. ! Una realización adicional proporciona un compuesto de Fórmula B, en la que Y1 e Y2 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar C=O. En un aspecto, R5 es deuterio. En otro aspecto, cada uno de Z3,' Z4 y Z5 es hidrógeno y R5 es deuterio. En otro aspecto, cada uno de Z3, Z4 y Z5 es deuterio y R5 es deuterio. En otro aspecto, cada uno de R1 y R2 es -CD3. En otro aspecto, cada uno de R1 y R2 es -CD3 y R5 es deuterio. En otro aspecto, cada uno de R y R2 es -CD3, y cada uno de Z3, Z4 y Z5 es deuterio. En otro aspecto, jcada uno de R1 y R2 es -CD3, cada uno de Z3, Z4 y Z5 es deuterio y R5 es deuterio. En otro aspecto, cada uno de R1 y R2 es -CD3, y cada uno de Z3, Z4 y Z5 es hidrógeno. En otro aspecto, cada uno de R1 y R2 es -CD3, cada uno de Z3, Zl y Z5 es hidrógeno y R5 es deuterio. I Una realización adicional más proporciona un compuesto de Fórmula B, Y1 es OH e Y2 es hidrógeno o deuterio. En un aspecto, R5 es deuterio. Enj otro aspecto, cada uno de Z3, Z4 y Z5 es hidrógeno y R5 es deuterio. En otro aspecto, cada uno de Z3, Z4 y Z5 es deuterio y R5 es deuterio. En otro aspecto, cada uno de R1 y R2 es -CD3: En otro aspecto, cada uno de R1 y R2 es -CD3 y R5 es deuterio. En otro aspecto, cada uno de R1 y R2 es -CD3, y cada uno de Z3, Z4 y Z5 es deuterio. En otro aspecto, cada uno de R1 y R2 es -CD3, cada uno de Z3, Z4 y Z5 es deuterio y R5 es deuterio. En otro aspecto, cada uno de R1 y R2 es -CD3, y cada uno de Z3, Z4 y Z5 es hidrógeno. En otro aspecto, cada uno de R1 y R2 es -CD3, cada uno de Z3, Z4 y Z5 es hidrógeno y R5 es deuterio.
Otra realización proporciona un compuesto de Fórmula B, en la qué R5 es i deuterio. j Otra realización proporciona un compuesto de Fórmula B, en la que R5 es deuterio, Z3, Z4 y Z5 es hidrógeno y R1 es -CD3. i " Tabla 3: Ejemplos Específicos de Fórmula I, en la que R es -CH2-O-CH2CH3 Opcionalmente Sustituido con Deuterio.
Compuesto R1 R2 R3 R4 Y1 Y2 250 CD2OCD2CD3 CD3 CH3 (CH2)4 OH CH3 251 CD2OCH2CH3 CD3 CH3 ÍCH2)4 OH CH3 252 CH2OCH2CH3 CD3 CH3 (CH2)4 OH CH3 253 CD2OCD2CD3 CH3 CH3 (CH2)4 OH CH3 254 CD2OCH2CH3 CH3 CH3 (CH2)4 OH CH3 255 CD2OCD2CD3 CD3 CD3 (CH2)4 OM CD3 256 CD2OCH2CH3 CD3 CD3 ÍCH2)4 OH CD3 257 CH2OCH2CH3 CD3 CD3 (CH2)4 OH CD3 258 CD2OCD2CD3 CH3 CD3 (CH2}4 OH CD3 259 CD2OCH2CH3 CH3 CD3 (CH2)4 OH CD3 260 CH2OCH2CH3 CH3 CD3 ÍCH2)4 OH CD3 261 CD2OCD2CD3 CD3 CD3 †CD2(CH23 OH CD3 262 CD2OCH2CH3 CD3 C03 †CD2(CH2}3 OH CD3 263 CH2OCH2CH3 CD3 CD3 †CD2(CH2)3 OH CD3 264 CD2OCD2CD3 CH3 CD3 †CD2(CH2)3 OH CD3 265 CD2OCH2CH3 CH3 CD3 †CD2(CH2)3 OH CD3 266 CH2OCH2CH3 CH3 CD3 †CD2(CH2)3 OH CD3 267 CD2OCD2CD3 CD3 CD3 (CD2}4 OH CD3 268 CD2OCH2CH3 CD3 co3 (CD2)4 OH CD3 269 CH2OCH2CH3 CD3 CD3 (CD2)4 OH CD3 270 CD2OCD2CD3 CH3 CD3 (CD2)4 OH CD3 271 CD2OCH2CH3 CH3 CD3 ÍCD2)4 OH CD3 272 CH2OCH2CH3 CH3 CD3 ÍCD2)4 OH CD3 273 CD2OCD2CD3 CD3 CH3 (CH2}4 F CH3 274 CD2OCH2CH3 CD3 CH3 (CH2)4 F CH3 275 CH2OCH2CH3 CD3 CH3 (CH2)4 F CH3 276 CD2OCD2CD3 CH3 CH3 (CH2)4 F ;CH3 277 CD2OCH2CH3 CH3 CH3 (CH2)4 F CH3 278 CH2OCH2CH3 CH3 CH3 (CH2)4 F CH3 Compuesto R1 R2 R3 R4 Y1 Y2 279 CD2OCD2CD3 CD3 CD3 ÍCD2)4 F CD3 280 CD2OCH2CH3 CD3 CD3 (CD2)4 F CD3 281 CH2OCH2CH3 CD3 CD3 fCD2}4 F CD3 282 CD2OCD2CD3 CH3 CD3 (CD2)4 F CD3 283 CD2OCH2CH3 CH3 CD3 (CD2)4 F CD3 284 CH2OCH2CH3 CH3 CD3 (CD2)4 F CD3 La Tabla 3 anterior muestra ejemplos de compuestos específicos de Fórmula I, en la que R es -CH2-O-CH2CH3, opcionalmente sustituido clon deuterio. En estos ejemplos, Y1 es OH o F e Y2 es CH3 o CD3. Estos compuestos incluyen análogos de torbáfilina (HWA-448) marcados con deuterio y fluorados. Se ha estudiado la torbáfilina para el tratamiento de depresión, incontinencia urinaria, síndrome del intestino irritable y esclerosis múltiple.
Tabla 4: Ejemplos específicos de Fórmula I, en la que R1 es -CH2CH2CH3 Opcionalmente Sustituido con Deuterio e Y1 es OH o F. ! ! I La Tabla 4 anterior muestra ejemplos de compuestos específicos de Fórmula I, en la que R es -CH2CH2CH3 opcionalmente sustituido con deuterio. En estos ejemplos, Y1 es OH o F e Y2 es CH3 o CD3. Estos compuestos incluyen análogos de A-802715 marcados con deuterio y fluorados. Se ha estudiado A-802715 para el tratamiento de choque séptico e inhibición de los efectos; de la reacción de aloinjerto. I Tabla 5: Ejemplos Específicos de Fórmula I, en la que R1 es -CH2CH2CH3 Opcionalmente Sustituido con Deuterio e Y1 e Y2 se toman juntos como = Ó Compuesto R1 R2 R3 R4 Y1 Y¡2 traumática, disuria, lesión de retina o de la cabeza del nervio óptico y úlperas pépticas. También se ha estudiado para controlar la presión ocular, la estabilización de la autoregulación del flujo de sangre cerebral y la inhibición de los efectos de la reacción de aloinjerto. j En otro conjunto de realizaciones, cualquier átomo no denominado como deuterio en cualquiera de las realizaciones expuestas anteriormente está presente en su abundancia isotópica natural. ' i La síntesis de compuestos de esta invención puede conseguirse mediante procedimientos químicos sintéticos comunes. Se desvelan procedimientos pertinentes e intermedios, por ejemplo en Sidzhakova, D et al., Farmatsiya, (Sofia, Bulgaria) 1988, 38(4): 1-5'; Davis, PJ et al., Xenobiotica, 1985, 15(12): 100'1-10; Akgun, H et al., J Pharm Sci, 2001 , 26(2): 67-71 ; publicación de Patente Alemana DD 274334; Patentes Checas N° CS 237719, CS 201558; publicación de patente PCT WO9531450; y en las publicaciones de Patente Japonesas N° JP5815Ó594, JP58134092, JP58038284, JP57200391 , JP57098284, JP57085387, JP57062278, JP57080385, JP57056481 , JP57024385, JP57011981 , JP57024386, JP57024382, JP56077279, JP56032477, JP56007785, JP56010188, JP56010187, JP55122779 y JP55076876.
Dichos procedimientos pueden realizarse utilizando los reactivos marcados con deuterio correspondientes y, opcionalmente, otros reactivos y/o intermedios que contienen isótopos para sintetizar los compuestos descritos en j este documento, o recurriendo a protocolos sintéticos convencionales conocidos en la técnica para introducir átomos isotópicos en una estructura química. ! SÍNTESIS EJEMPLAR Se representan procedimientos para sintetizar compuestos de Fórmulá I en los siguientes esquemas.
Esquema 1A. Síntesis de Compuestos.de Fórmula I Como se representa en el Esquema 1A, el compuesto marcado con deuterio 10 se alquila con un intermedio marcado con deuterio 11 (en el que X es cloruro, bromuro o yoduro) en presencia de carbonato potásico para proporcionar compuestos de Fórmula I. Como alternativa, puede emplearse hidróxido sódico en metanol acuoso para proporcionar compuestos de Fórmula I de acuerdo con los procedimientos de la Patente de Estados Unidos 4289776.
Esquema 1 B. Preparación de Compuestos en los que Y1 = OH Á partir de Compuestos de Fórmula II Fórmula II Como se representa en el Esquema 1 B, pueden usarse compuestos de Fórmula II para elaborar compuestos en los que Y1 es OH. Por lo tanto, se reducen compuestos de Fórmula II con borohidruro sódico o borodeuteruro sódico (disponible en el mercado con el 99% de átomos de D) de acuerdo con el procedimiento general de la publicación de Patente Europea 0330031 para formar compuestos en los que Y1 es OH e Y2 es hidrógeno o deuterio. Los productos de alcohol enantioméricos pueden separarse, por ejemplo, a través del procedimiento de Nicklasson, M eí al., Chirality, 2002, 14(8): 643-652. En un procedirriiento alternativo, la reducción enzimática proporciona un producto de alcohol enriquecido enantioméricamente usando los procedimientos descritos en Pekala, E et al., Acta Poloniae Pharmaceutica, 2007, 64(2): 109-113, o en Pekala, E ?ß? al., Biotech J, 2007, 2(4): 492-496. I Síntesis del Compuesto 10 Haciendo referencia al Esquema 1A, se conocen compuestos que pueden usarse como el compuesto 10 para preparar compuestos de Fórmula I e incluyen, pero sin limitación, los siguientes: teobromo (en el que R1 y R2 son CH3) que está disponible en el mercado. Se conocen todos los isotopólogos de 10 en los que: (a) R1 es -CD3 y R2 es -CH3; (b) R1 es -CH3 y R2 es -CD3; y (c) R1 y R2 son -CD3. Véase Benchekroun, Y et al., J Chromatogr B, 1977, 688: 245; Ribon, B eí aL, Coll INSERM, 1988, 164: 268; y Horning, MG eí al., Proc Int Conf Stable Isot 2a, 1976, 41-54, 3-metil-7-propilxantina, donde R1 es /V-propilo y R2 es -CH3, está disppnible en el mercado. También se conoce el Compuesto 10 en el que R es CH2ÓCH3 y HCOOH Una síntesis del Compuesto 10 se representa en el Esquema 2 partiendo de A/-nitroso-A/-metilurea disponible en el mercado. El tratamiento con la amina 12 marcada con deuterio de forma apropiada en agua proporciona A/-alquiluréa 13 siguiendo los procedimientos de Boivin, JL et al., Canadian Journal of Chemistry, 1951 , 29: 478-81. La Urea 13 puede tratarse con ácido 2-cianoacético y anhídrido acético para proporcionar un derivado de la cianoacetamida 14, que se trata en primer lugar con NaOH acuoso y después con HCI acuoso para proporcionar la pirimidinadiona ciclada 15 de acuerdo con los procedimientos de Dubey, PK et al., Indian Journal of Heterociclic Chemistry, 2005, 14(4): 301-306. Como alternativa, la cianoacetamida 14 puede tratarse con cloruro de trimetilsililo y hexametildisilazano para proporcionar el producto ciclado 15 por medio de los procedimientos de Fulle, F et al., Heterocicles, 2000, 53(2): 347-352.
Siguiendo los procedimientos de Merlos, M et al., European Journal of Medicinal Chemistry, 1990, 25(8): 653-8, el tratamiento de la pirimidinadiona 15 con nitrito sódico en ácido acético y después con hidróxido de amonio y ditionita sódica, se produce el compuesto 16, que se trata con ácido fórmico para proporcionar el derivado de purina 17. Siguiendo los procedimientos desvelados por Rybar, A et al., en la Solicitud de Patente Checa CS 263595B1 , la alquiláción de 17 con el electrófilo marcado con d uterio adecuado 18 (X es cloro, bromo o yodo) en presencia de carbonato potásico y opcionalmente en presencia de aditivos tales como NaBr, KBr, Nal, Kl o yodo, proporciona el compuesto 10.
Haciendo referencia al Esquema 2, los reactivos de amina marcada con deuterio 12 adecuados incluyen, pero sin limitación, compuestos disponibles en el mercado tales como /N/-propil-d7-amina o compuestos conocidos, tales como, 1-propan-1 ,1-d2-amina (Moritz, F et al., Organic Mass Spectrometry, 1993, 28(3): 207-15). Los reactivos de urea marcada con deuterio 13 pueden incluir, pero sin limitación, compuestos disponibles en el mercado tales como /V-metil-dgjurea o o 3 N NH2 3 N ND2 H o metilurea-d6 D .
Los electrófilos marcados con deuterio adecuados 18 pueden incluir, pero sin limitación, compuestos disponibles en el mercado tales como yodometano-d3, bromometano-d3, 1-bromopropano-d7, 1 -bromopropano-1 ,1-d2 o compuestos conocidos, tales como, (clorometoxi-d2)-etano (Williams, AG, documento; WO 2002059070A1 ), bromometoximetano-d2 (Van der Veken, BJ et al., Journal of Raman Spectroscopy, 1992, 23(4): 205-23 o (bromometoxi-d2)-metano-d3 (Vajn der Veken, BJ ef al., Journal of Raman Spectroscopy, 1992, 23(4): 205-23. Están disponibles los intermedios marcados con deuterio disponibles en el mercadeo 12, 13 y 18 mencionados anteriormente que tienen una pureza isotópica de al menos el 98% de átomos de D. j Síntesis del Intermedio Ha-cfe (consúltese el Esquema 1A) j Esquema 3. Síntesis de Intermedio 11a-ck 21 11a-d5 En el Esquema 3 se representa un planteamiento de la preparación del compuesto 11a-d5 (consúltese el Esquema 1A) (en el que R3 es CD3¡ R4 es†-CD2(CH2)3-, e Y1 e Y2 se toman juntos para formar =0). Por lo tanto, se añade metil litio a la delta-valerolactona 19 disponible en el mercado de acuerdo con el procedimiento de Zhang, Q et al., Tetrahedron, 2006, 62(50): 11627-11634 j para proporcionar la cetona 20. El tratamiento de 20 coñ TFA-oV (99% de átomos de D) en D20 (99% de átomos de D) en condiciones de microondas proporciona la cetona marcada con deuterio 21 de acuerdo con el procedimiento general de Fodor-Csorba K, Tet Lett, 2002, 43: 3789-3792. El resto de alcohol en 2-1 se convierte en el cloruro después del tratamiento con trifenilfosfina y tetracloru o de carbono para producir el cloruro Ha-cfe siguiendo los procedimientos generales de Clément, J-L, Org Biomol Chem, 2003, 1 : 1591-1597.
Esquema 4. Síntesis de los intermedios 11a-dg y 11a-c/ii hidrógeno gas para proporcionar el ácido marcado con deuterio 23 de acuerdó con los procedimientos generales de Esaki, ef al., Chem Eur J, 2007, 13: 4052-4063. La adición de metil litio marcado con deuterio en presencia de cloruro de trimetilsililo proporciona la cetona 24, de acuerdo con el procedimiento general de Porta, A et al., J Org Chem, 2005, 70(12): 4876-4878. La cetona 24 se convierte en el acetal 25 por tratamiento con D2S04 (99% de átomos de D) y etilenglicol-cfe disponible en el mercado (99% de átomos de D). El tratamiento de 25 con NalO4 y RuC de acuerdo con el procedimiento general de Garnier, J-M et al., Tetrahedron: Asymmetry, 2007, 18(12): 1434-1442 proporciona el ácido carboxílico 26. La reducción con LiAIH4 o LiAID4 (98% de átomos de D) proporciona los alcoholes (no mostrado), que después se cloran usando oxiclpruro de fósforo o trifenilfosfina y /V-clorosuccinimida (Naidu, SV et al., Jet Lett, 2007, 48(13): 2279-2282) seguido de escisión de acetal con D2S04 (Heathcock, GH et al., J Org Chem, 1995, 60(5): 1120-30) para proporcionar los cloruros 11atd9 y 11a-dn, respectivamente.
Esquema 4a. Síntesis de los Intermedios 11 b-f ?) 27 28 11 b-(R) configuración (S)). En el Esquema 4a, se desprotege un alcohol protegido con bencilo (o no marcado con deuterio) 27, tal como el [[[(5R)-5-fluorohéx¡l]oxí]met¡l]-benceno conocido (publicación PCT WO2000031003) mediante hidrogenación en presencia de Pd/C para proporcionar el alcohol 28. El alcohol se clora con cloruro de tionilo de acuerdo con el procedimiento general de Lacan, G et al., J Üabel El Esquema 5 representa una síntesis de los otros intermedios 11c yj 11e. Por lo tanto, siguiendo los procedimientos de Kutner, Andrzej et ah, Journal of Organic Chemistry, 1988, 53(15): 3450-7, o de Larsen, SD et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1994, 37(15): 2343-51 , compuestos 30 o 31 (en los que| X es un haluro) pueden tratarse con reactivos de Grignard marcados con deutei o 32 para proporcionar el intermedio 11c en el que R3 e Y2 son iguales, Y1 es OH y X es un haluro. El tratamiento con trifluoruro de dietilaminosulfuro (DAST) en diclorometano o tolueno proporciona el intermedio 11e, en el que R3 e Yj2 son ¡guales, Y1 es F y X es un haluro de acuerdo con los procedimientos generales de Karst, NA et al., Organic Letters, 2003, 5(25): 4839-4842 o de Kiso, M ét al., Carbohidrato Research, 1988, 177: 51-67.
Pueden usarse haluros disponibles en el mercado para preparar los compuestos 11 como se desvela en el Esquema 5. Por ejemplo, un clorurojde 5-clorovalerilo disponible en el mercado, un cloruro de 5-bromovalerilo disponible en el mercado o 5-bromovalerato de etilo disponible en el mercado, puede ser útiles como reactivos 30 o 31. Refiriéndose de nuevo al Esquema 5, el uso de yoduro de metil-oVmagnesio como reactivo de Grignard 32 proporciona el electrófilo 11· en el marcado con deuterio 39, que se trata con trifenil fosfina en CCI4 (Sabitha, G et al., metil-c -magnesio disponible en el mercado como reactivo de Grignard 45 proporciona Hc-cfe, en el que R3 e Y2 son simultáneamente CD3.
Esquema 10. Síntesis del Intermedio 11c-ck. 11c-cf2 El Esquema 10 representa una preparación de Hc-cfe, en la que R3' e Y¿ son iguales. Por lo tanto, el éster marcado con deuterio 46 conocido (Feldman, KS et al., Journal of Organic Chemistry, 2000, 65(25): 8659-8668) se trata' con tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina (Brueckner, AM et al., European Jojurnal of Organic Chemistry, 2003, (18): 3555-3561) para proporcionar el éster 47, jen el que X es bromuro, o se trata con cloruro de metanosulfonilo y trietilamina seguido de cloruro de litio y DMF (Sagi, K et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2005, 13(5): 1487-1496) para proporcionar el éster 47 en el que X es cloruro. Como en el Esquema 5, el tratamiento del éster 47 con reactivo de Grignard marcado con deuterio 48 proporciona Hc-cfe- Por ejemplo, el uso de yoduro de me¡til-d3-magnesio disponible en el mercado como reactivo de Grignard 48 proporciona Hc-cfe, en el que R3 e Y2 son simultáneamente CD3. | Pueden utilizarse más cloruros conocidos como reactivo 11 en el Esquema 1A que incluyen: | 1÷cloro-5,5-difluoro-hexano (Rybczynski, PJ et al., J Med Chemistry, 2004, 47(1): 196-209); 1-cloro-5-fluorohexano (Chambers, RD et al., Tetrahedron, 2006, 62(30): 7162-7167); 6-cloro-2-hexanol (publicación de Patente Europea 0412596); j(S)-6-cloro-2-hexanol (Keinan, E et al., J Am Chem Soc, 1986, 108(12): 3474-3480); (R)-6-cloro-2-hexanol disponible en el mercado; 6-cloro-2-hexanona disponible jen el mercado; 6-cloro-2-met¡lhexan-2-ol conocido (Kutner, A et al., Journal of Organic Chemistry, 1988, 53(15): 3450-7); 6-bromo-2-metilhexan-2-ol conocido (Kutper, A et al., Journal of Organic Chemistry, 1988, 53(15): 3450-7); 1-bromo-5-fluoro-5-metilhexano conocido (Hester, JB et al., Journal o Medicinal Chemistry, j 2001 , 44(7): 1099-1115).
Esquema 1 1. Síntesis de Compuestos de Fórmula A1 Se representa una síntesis alternativa de un compuesto de Fórmula A i 1 en el Esquema 12. Por lo tanto, el intermedio 10 (consúltese el Esquema 1A) se trata con carbonato potásico en D20 para realizar una reacción de intercambio de hidrógeno a deuterio, proporcionando el compuesto 50 en forma de la especié N-D o ?/-?. La alquilación con el intermedio 11 en presencia de carbonato potásico proporciona compuestos de Fórmula A1.
Pueden usarse varios intermedios nuevos para preparar compuestos de Fórmula A. Por lo tanto, la invención también proporciona un compuesto de este tipo que se selecciona entre los siguientes: h i este documento, tanto si se identifican por el mismo nombre variable (es decir, R , R2, R3, etc.) como si no. La idoneidad de un grupo químico en una estructura de un compuesto para su uso en la síntesis de otro compuesto está dentró del conocimiento del experto en la materia.
Los procedimientos adicionales de compuestos de síntesis de esta invención y sus precursores sintéticos, incluyendo aquellos cuyas rutas no se muestran específicamente en los esquemas en este documento, están dentro de las competencias de los químicos expertos en la materia. Se con'ocen transformaciones químicas sintéticas y las metodologías de los grupos protectores (protección y desprotección) útiles para sintetizar los compuestos aplicables en la técnica e incluyen, por ejemplo, los descritos en Larock R, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); Greene TW et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., John Wiley and Sons (1999); Fiéser L et al., Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1|994); y Paquette L, ed., Enciclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) y las ediciones posteriores de los mismos.
Las combinaciones de sustituyentes y variables-previstas en esta invención son únicamente las que dan como resultado la formación de compuestos estables. COMPOSICIONES La invención también proporciona composiciones libres de pirogenó que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto de de esta invención o jsales farmacéuticamente aceptables del mismo; y un transportador aceptable. Preferiblemente, una composición de esta invención se formula para uso farmacéutico ("una composición farmacéutica"), en la que el transportador s un transportador farmacéuticamente aceptable. El transportador o transportadores son "aceptables" en el sentido de que son compatibles con los demás ingredientes de la formulación y, en el caso de un transportador farmacéuticamente aceptable, no son nocivos para el destinatario del mismo en la cantidad que se usa en el medicamento. j Los transportadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, pero sin limitación, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, tales como albúminas de suero humano, sustancias tampón, tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato potásico, mezclas de glicérídos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales i o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato potásico, cloruro sódico, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, pirrolidona de polivinilo, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque polietilen-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana. j Si se requiere, la solubilidad y la biodisporiibilidad de los compuestos de la presente invención en las composiciones farmacéuticas pueden potenciarse por procedimientos bien conocidos en la técnica. Un procedimiento incluye el uso de excipientes lipidíeos en la formulación. Véase "Oral Lipid-Based Fprmulations: Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs (Drugs ano" the Parmaceutical Sciences)," David J. Hauss, ed. Informa Healthcare, 2007; and "Role of Lipid Excipients in Modifying Oral and Parenteral Drug Delivery: Basic Principies and Biological Examples," Kishor M. Wasan, ed. Wiléy-lnterscíence, 2006.
Otro procedimiento conocido para potenciar la biodisponibilidád es el uso de una forma amorfa de un compuesto de esta invención opcionalmente formulado con un poloxámero, tal como LUTROL™ y PLURONIC™ (BASF Corporation), o copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno. Véase la patente de Estados Unidos 7.014.866 y las publicaciones de patente de Estados Unidos 20060094744 y 20060079502. j Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen aquellas que son adecuadas para la administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica). En determinadas realizaciones, el compuesto jde la fórmula en este documento se administra por vía transdérmica (por ejemplo, usando un parche, transdérmico o técnicas iontoforéticas). Otras formulaciones pueden estar convenientemente presentes en formas farmacéuticas unitarias, por ejemplo, comprimidos, cápsulas de liberación prolongada y en liposomas, y pueden prepararse por cualquiera de los procedimientos bien conocidos ) en la técnica de la farmacia. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA (17a edición. 1985). j Dichos procedimientos preparativos incluyen la etapa de asociar con la molécula que se va a administrar ingredientes tales como el transportador que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las composiciones se preparan asociando de manera uniforme e íntima los ingredientes activos con transportadores líquidos, liposomas o transportadores sólidos finamente divididos o ambos y después, si es necesario, configurar el producto.
En determinadas realizaciones, el compuesto se administra por vía oral.
Las composiciones de la presente invención adecuadas para administración oral pueden presentarse como unidades separadas, tales como cápsulas, sobrecitos o comprimidos conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo; un polvo o gránulos; una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; una emulsión líquida de aceite en agua; una emulsión líquida de agua en aceite; envasadas en liposomas; o como un bolo, etc. Las cápsulas de gelatina blanda pueden ser útiles para contener dichas suspensiones, que pueden aumentar beneficiosamente la velocidad de absorción del compuesto.
En el caso de comprimidos para, el uso oral, los transportadores que se usan comúnme'nte incluyen lactosa y almidón de maíz. Los agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, también se añaden típicamente. Pára la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando las suspensiones acuosas se administran por vía oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, pueden añadirse determinados agentes edulcorantes y/o saporíferos y/o colorantes. J Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen pastillas para chupar que comprender los ingredientes en una base con sabor, habitualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto y pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y, glicerina o sacarosa y goma arábiga. j Las composiciones adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas y no acuosas para inyección estéril que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen isotónic a la formulación con la sangre del receptor deseado y suspensiones acuosas' y no acuosas estériles que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones pueden presentarse en envases monodosis o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados herméticamente y pueden almacenarse en un estado seco congelado (liofilizado) que sólo requiere la adición I del transportador líquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones, Patente de Estados Unidos N° 6.803.031 , cedida a Alexza Molecular Delivery Corporation. ! La administración tópica de las composiciones farmacéuticas de 'esta invención es especialmente útil cuando el tratamiento deseado implica árelas u órganos fácilmente accesibles para la aplicación tópica. Para la aplicación tópica por vía tópica en la piel, la composición farmacéutica debe formularse con' una pomada adecuada que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en un transportador. Los transportadores para la administración tópica dé los compuestos de esta invención incluyen, pero sin limitación, aceite mijieral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, compuesto de polioxietileno polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, la composición farmacéutica puede formularse con una loción o crema adecuada que contenga el compuesto activo suspendido o disuelto en un transportador. Los transportadores adecuados incluyen, pero sin limitación, aceite mineral, monoestearátó de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden aplicarse por vía tópica en el tracto intestinal inferior mediante formulación en supositorios rectales o en una formulación en enema adecuada. Los parches por vía tópica transdérmicos y la administración iontoforética también se incluyen en esta invención. j La aplicación terapéutica al sujeto puede ser local, para administrarsejen el sitio de interés. Para proporcionar al sujeto las composiciones en el sitio de interés, pueden usarse diversas técnicas tales como inyección,, el uso de catéteres, trocares, proyectiles, gel plurónico, endoprótesis vasculares, polírjneros de liberación prolongada del fármaco u otros dispositivos que proporcionan el acceso interno. j Por lo tanto, de acuerdo con otra realización más, los compuestos de esta invención pueden incorporarse en composiciones para recubrir un dispositivo médico implantable, tales como prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, endoprótesis vasculares o catéteres. Los recubrimientos adecuados j y la preparación general de los dispositivos implantables recubiertos se conocen en la técnica y se ejemplifican en las patentes de Estados Unidos N° 6.099.562; 5.886.026 y 5.304.121. Los recubrimientos son materiales poliméricos típicamente biocompatibles tales como polímero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenglicol, ácido poliláctico, etileno vinil acetato y mezclas í de los mismos. Opcionalmente, los recubrimientos pueden recubrirse con: una cubierta superior adecuada de fluorosilicona, polisacáridos, polietilenglicol, fosfolípidos o combinaciones de los mismos para impartir las características de liberación controlada en la composición. Los recubrimientos para los dispositivos invasivos se incluyen dentro de la definición de transportador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como se usan estos términos enj este documento. i De acuerdo con otra realización, la invención proporciona un procedimiento de recubrimiento de un dispositivo médico implantable que comprende la etapa de poner en contacto dicho dispositivo con la composición de recubrimiento descritai anteriormente. Será obvio para los expertos en la materia que el recubrimiento del dispositivo se producirá antes de la implantación en un mamífero.
De acuerdo con otra realización, la invención proporciona un procedimiento de impregnación de un dispositivo implantable de liberación de fármaco! que comprende la etapa de poner en contacto dicho dispositivo de liberación de fármaco con un compuesto o composición de esta invención. Los dispositivos implantables de liberación de fármaco, incluyen, pero sin limitación, cápsulas o balas poliméricas biodegradables, cápsulas poliméricas difusibles no degrádables y obleas poliméricas biodegradables. j De acuerdo con otra realización, la invención proporciona un dispositivo médico implantable recubierto con un compuesto o una composición! que comprende un compuesto de esta invención, de tal manera que dicho comp'uesto sea terapéuticamente activo. ! De acuerdo con otra realización, la invención proporciona un dispositivo implantable de liberación de fármaco impregnado con o que contiene un compuesto o una composición que comprende un compuesto de esta invención, de tal manera que dicho compuesto se libere desde dicho dispositivo y sea terapéuticamente activo. j Cuando un órgano o tejido es accesible porque se extirpa del paciente, dicho órgano o tejido puede bañarse en un medio que contiene una composición de esta invención, sobre el órgano puede aplicarse, a modo de pintura, una composición de esta invención, o esta puede aplicarse de cualquier otro ¡ modo conveniente.
En otra realización, una composición de esta invención comprende adicionalmente un segundo agente terapéutico. El segundo agente terap utico puede seleccionarse de cualquier compuesto o agente terapéutico conocido que tenga o demuestre tener propiedades ventajosas cuando se administra con un compuesto que tiene el mismo mecanismo de acción que la pentoxifiljna. Dichos agentes incluyen los indicados como útiles en combinación con pentoxifilina, incluyendo pero sin limitación, los descritos en los documentos WO 1997019686, EP 0640342, WO 2003013568, 2001032156 WO 2006035418 y WO 1996005838.
Preferiblemente, el segundo agente terapéutico es un agente útil en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección seleccionada de enfermedad vascular obstructiva periférica; glomerulonefritis; síndrome nefrotico; esteatohepatitis no alcohólica; leismaniosis; cirrosis, insuficiencia hepática; distrofia muscular de Duchenne; lesiones inducidas por radiación tardía; linfedema inducido por radiación; necrosis asociada a radiación; hepatitis alcohólica; fibrosis asociada a radiación; enterocolitis necrotizante en neonatos prematuros; nefropatía diabética, fallo renal inducido por hipertensión y otras enfermedades renales crónicas; glomeruloesclerosis focal segmentaria; sarcoidosis pulmonar, estomatitis aftosa recurrente; dolor de mama crónico en pacientes con cáncer de mama; tumores cerebrales y del sistema nervioso central; síndrome de caqijiexia-malnutrición-inflamación; enfermedad mediada por interleucina-1 ; reacción del injerto contra el hospedador y otras reacciones de aloinjerto; afecciones del hígado graso inducidas por la dieta; lesiones ateromatosas, degeneración del hígado graso y otras afecciones degenerativas de tejidos inducidas por alcohol, o alto contenido en grasa en la dieta; virus de inmunodeficiencia humana de tipo !1 j (Vi H-1 ) y otras infecciones retrovirales humanas; esclerosis múltiple; cáncer; enfermedades fibroproliferativas; infección fúngica; nefrotoxicidad inducidla por fármacos; colitis colagenosa y otras enfermedades y/o afecciones caracterizadas por niveles elevados del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) u otras citocinas inflamatorias; endometriosis; neuropatía óptica y alteraciones del SNC asociadas con el síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA), enfermedades con trastornos inmunitarios o esclerosis múltiple; enfermedad autoinmune; infección viral de las vías respiratorias superiores; depresión, incontinencia urinaria; síndrome del intestino irritable, choque séptico; demencia asociada al Alzheimer; dolor neuropático; disuria; lesión retinal o del nervio óptico; úlcera péptica, diabetes dependiente de insulina; diabetes no dependiente de insulina, nefropatía diabética; síndrome metabólico; obesidad; resistencia a insulina; dislipidemia; tolerancia patológica a la glucosa; hipertensión; hiperlipidemia; hiperuricemia; gota; hipercoagulabilidad e inflamación o daños asociados con quimiotaxis y/o degranulación de neutrófilos. Los compuestos de esta invención también pueden usarse para controlar la presión intraocular o (para estabilizar la autorregulación del flujo sanguíneo cerebral en sujetos que'necesitan dicho control determinado por examen médico.
En una realización, el segundo agente terapéutico se selecciona de octocoferol e hidroxiurea.
En otra realización, el segundo agente terapéutico es útil en el tratamiento de diabetes o un trastorno asociado y se selecciona de insulina o análogos de insulina, agonistas del receptor del péptido 1 de tipo glucagón (GliP-1), sulfonilureas, biguanidas, inhibidores de alfa-glucosidasa, agonistas de PPAR, meglitinidas, inhibidores de dipeptidil-peptidasa (DPP), IV otros inhibidores de fosfodiesterasa (PDE1 , PDE5, PDE9, PDE10 o PDE1), agonistas de amilina, inhibidores de la CoEnzima A y agentes antiobesidad. ! Los ejemplos específicos de insulina incluyen, pero sin limitación, Hum'ulin® (insulina humana, origen ADNr), Novolin® (insulina humana, origen A¡DNr), Velosulin® BR (insulina humana regular tamponada, origen ADNr), Exúbera® (insulina humana, inhalada) y otras formas de insulina inhalada, por ejemplb, las suministradas por Mannkind's, "Technosphere Insulin System". | Los ejemplos específicos de análogos de insulina incluyen, pero sin limitación, novarapid, detemir insulina, lispro insulina, glargina insulina, suspensión de insulina cinc e insulina Lys-Pro. j Los ejemplos específicos de agonistas del receptor del péptido 1 de tipo 8), GLIQUIDONA (CAS-N0 033342-05-1), GLIMEPIRIDA (CAS-N0 093479-97,-1) y GLICAZIDA (CAS-N0 021187-98-4). ? Un ejemplo específico de un agente biguanida incluye, pero sin limitación, METFORMINA (CAS-N0 000657-24-9). j Los ejemplos específicos de inhibidores de alfa-glucosidasa incluyen, ¡pero sin limitación, ACARBOSA (CAS-N0.056180-94-0), MIGLITOL (CAS-N0 072432- 03- 2) y VOGLIBOSA (CAS N° 083480-29-9).
Los ejemplos específicos de agonistas de PPAR incluyen, pero sin limitación, MURAGLITAZAR (CAS-N0 331741-94-7), ROSIGLITAZONA (CÁS-N0 122320-73-4), PIOGLITAZONA (CAS-N0 111025-46-8), RAGAGLITAZAR (CA!S-N0 222834-30-2), FARGLITAZAR (CAS-N0 196808-45-4), TESAGLITAZAR (C/js-N° 251565-85-2-), NAVEGLITAZAR (CAS-N0 476436-68-7), NETOGLITAZONA (CAS-N0 161600-01-7), RIVOGLITAZONA (CAS-N0 185428-18-6), K-1 11 (C |s-N° 221564-97-2), GW-677954 (CAS-N0 622402-24-8), FK-614 (CAS-N0 193012-¡35-0) y (-) -Halofenato (CAS-N0 024136-23-0). Los agonistas de PPAR preferidos son ROSGLITAZONA y PIOGLITAZONA.
Los ejemplos específicos de agentes meglitinida incluyen, pero sin limitación, REPAGLINIDA (CAS-N0 135062-02-1), NATEGLINIDA (CAS-N0 105816-04-4) y MITIGLINIDA (CAS-N0 145375-43-5).
Los ejemplos específicos de inhibidores de DPP IV incluyen, pero sin limitación, SITAGLIPTIN (CAS-N0 486460-32-6), SAXAGLIPTIN (CAS-N0 36jl442- 04- 8), VILDAGLIPTIN (CAS-N0 274901-16-5), DENAGLIPTIN (CAS-N0483369-58-0), P32/98 (CAS-N0 251572-70-0) y NVP-DPP-728 (CAS-N0247016-69-9).
Los ejemplos específicos de inhibidores de PDE5 incluyen, pero sin limitación, SILDENAFIL (CAS-N0 139755-83-2), VARDENAFIL (CAS-N0 224785-90-4) y TADALAFIL (CAS-N0 171596-29-5). En los documentos US2002016'o939, WO2003037432, US2004220186, WO2005/003129, WO20050l'2485, WO2005120514 y WO03077949, pueden encontrarse, por ejemplo, ejemplos de inhibidores de PDE1 , PDE9, PDE10 o PDE11 que pueden emplearse de manera útil de acuerdo con la presente invención.
Un ejemplo específico de un agonista de la amilina incluye, pero sin limitación, PRAMLINITIDA (CAS- N° 151126-32-8).
Un ejemplo específico de un inhibidor de la Coenzima A incluye, pero sin limitación, ETO OXIR (CAS-N0 082258-36-4). I Los ejemplos específicos de fármacos antiobesidad incluyen, pero sin limitación, HMR-1426 (CAS-N0 262376-75-0), CETILISTAT (CAS-N0 282526-98-1) y SIBUTRAMINA (CAS-N0 106650 - 56-0). ! En otra realización, la invención proporciona formas farmacéuticas individuales de un compuesto de esta invención y uno o más de cualquiera de los segundos agentes terapéuticos descritos anteriormente, en las que el compüésto y el segundo agente terapéutico están asociados entre sí. La expresión "asociadas entre sí", como se usa en este documento, significa que las formas farmacéuticas individuales se envasan juntas o unidas de otra manera una a la otra de modo que es fácilmente evidente que las formas farmacéuticas individuales estén destinadas a venderse y a administrarse juntas (en menos de 24 horas una de otra, consecutiva o simultáneamente).
En las composiciones farmacéuticas de la invención, el compuesto de la presente invención está presente en una cantidad eficaz. Como se usa erj este documento, la expresión "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad que, cüando se administra en un régimen de dosificación apropiado, es suficiente para jtratar (terapéutica o profilácticamente) el trastorno diana. Por ejemplo, una cantidad eficaz es suficiente para reducir o mejorar la gravedad, duración o progresión del trastorno a tratar, previene el avance del trastorno a tratar, produce la regresión del trastorno a tratar o potencia o mejorar el efecto (o efectos) profiláctico o terapéutico de otra terapia.
La interrelación de las dosificaciones para animales y seres humanos (basándose en miligramos por metro cuadrado de superficie corporal) se describe en Freireich et al., Cáncer Chemother. Rep, 1966, 50: 219. El área supérficial corporal puede determinarse aproximadamente a partir de la altura y del peso del paciente. Véase, por ejemplo, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N. Y., 1970, 537.
En una realización, una cantidad eficaz de un compuesto de esta invención está en el intervalo de 20 mg a 2000 mg por tratamiento. En realizaciones más específicas la cantidad está en el intervalo de 40 mg a 1000 mg o en el intervalo de 100 mg a 800 mg o más específicamente en el intervalo de 200 mg a 400 mg por tratamiento. El tratamiento se administra típicamente a partir de una o tres veces al día. i Las dosis eficaces también variarán, como reconocen los expertos én la materia, dependiendo de las enfermedades tratadas, la gravedad dé la enfermedad, la vía de administración, sexo, edad y estado general de salud del paciénte, el excipiente usado, la posibilidad de co-uso con otros tratamiéntos terapéuticos tales como el uso de otros agentes y el criterio del médico tratante. Por ejemplo, una orientación para seleccionar una dosis eficaz pjuede determinarse con referencia a la información de prescripción para la pehtoxifili'na.
Para las composiciones farmacéuticas que comprenden un segundo agente terapéutico, una cantidad eficaz del segundo agente terapéutico es ntre aproximadamente el 20% y el 100% de la dosificación normalmente utilizada én un régimen de monoterapia usando sólo ese agente. Preferiblemente, una cantidad eficaz es entre aproximadamente el 70% y el 100% de la dosis monpterapeútica normal. Las dosificaciones monoterapeúticas normales de estos segundos agentes terapéuticos se conocen bien en la técnica. Véase, por ejemplo, Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2a Edición, Appleton y Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopeia, Tarascón Pocket Pharmacopeia 2000, Edición de lujo, Tarascón Publishing Loma Linda, Calif. (2000), cada una dé las referencias incorporadas en este documento como referencia en su totalidad.; Se espera que algunos de los segundos agentes terapéuticos indicados anteriormente actúen sinérgicamente con los compuestos de esta invención. Cuando esto ocurre, se permitirá reducir la dosificación eficaz del segundo agente terapéutico y/o el compuesto de esta invención de la dosis requerida en una monoterapia. Esto tiene la ventaja de minimizar los efectos secundarios tóxicos de cualquier segundo agente terapéutico de un compuesto de esta invención, mejorar la eficacia sinérgica, mejorar la facilidad de administración o Uso y/o redecir el gasto global de la preparación o formulación del compuesto.
PROCEDIMIENTOS DE TRATAMIENTO En una realización, la invención proporciona un procedimiento para inhibir la actividad de fosfodiesterasa (PDE) en una célula, que comprende poner en contacto una célula con uno o más compuestos de Fórmula A, A1 , I, II o B. j Además de su actividad para inhibir la PDE, se sabe que la pentoxifilina suprime la producción de una serie de otros agentes biológicos tales | como interleucina-1 (IL-1), IL-6, IL-12, TNF-alfa, fibrinógeno y diversos factores de crecimiento. Por consiguiente, en otra realización, la invención próporciq'na un procedimiento para suprimir la producción de interleucina-1 (IL-1 ), IL-6, lli-12, TNF-alfa, fibrinógeno y diversos factores de crecimiento en una célula, j que comprende poner en contacto una célula con uno o más compuestos de Fórmula A, A1 , I, II o B. ? De acuerdo con otra realización, la invención. proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad en un paciente que lo necesita que se jtrata beneficiosamente mediante pentoxifiliria que comprende la etapa de administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula A, Al , I, II o B o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula A, A1 , I, II o B y un transportador farmacéuticamente aceptable. ! Dichas enfermedades se conocen bien en la técnica y se describen, pero sin limitación, en las siguientes patentes y solicitudes publicadas: WO 1988004928, EP 0493682, US 5112827, EP 0484785, WO 1997019686, WO 2003013568, WO 2001032156, WO 1992007566, WO 19980551 10, WO 2005023193, US 4975432, WO 1993018770, EP 0490181 y WO 1996005836. Dichas enfermedades incluyen, pero sin limitación, enfermedad vascular periférica obstructiva; glomerulonefritis, síndrome nefrótico, esteatohepatitis no alcohólica, leismaniosis, cirrosis, insuficiencia hepática; distrofia muscular de Duchenne; lesiones inducidas por radiación letal; linfoedema inducido por radiación; necrosis asociadas a radiación; hepatitis alcohólica; fibrosis asociada a radiación; enterocolitis necrotizante en neonatos prematuros; nefropatía diabética, insuficiencia renal inducida por hipertensión y otras enfermedades renales crónicas; glomeruloesclerosis focal segmentaria; sarcoidosis pulmonar; estomatitis aftosa recurrente, dolor de mama crónico en pacientes con cáncer de mama; tumores cerebrales y del sistema nervioso central; síndrome dé caqiiexia-malnutrición-inflamación; enfermedad mediada por interleucina-1 ; reacción del injerto contra el hospedador y otras reacciones por aloinjerto; afeccionas del hígado graso inducidas por la dieta; lesiones ateromatosas, degeneración del hígado graso y otras afecciones degenerativas de tejidos inducidas por alcohol o alto contenido en grasa en la dieta; virus de inmunodeficiencia humana de jtipo 1 (VIH-1 ) y otras infecciones retrovirales humanas; esclerosis múltiple; cáncer; enfermedades fibroproliferativas; infección fúngica; nefrotoxicidad inducida por fármacos; colitis colagenosa y otras enfermedades y/o afecciones caracterizadas por niveles elevados del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) u otras citocinas inflamatorias; endometriosis; neuropatía óptica y alteraciones del SNC asociadas con el síndrome de la inmuriodeficiencia adquirida (SIDA), enfermedades con trastornos inmunitarios o esclerosis múltiple; enfermedad autoinmune; infección viral de las vías respiratorias superiores; depresión, incontinencia urinaria; síndrome del intestino irritable, choque séptico; deméncia asociada al Alzheimer; dolor neuropático; disuria; lesión retinal o del nervio óptico; úlcera péptica, diabetes dependiente de insulina; diabetes no dependiente de insulina, nefropatía diabética; síndrome metabólico; obesidad; resistencia a insulina; , dislipidemia; tolerancia patológica a la glucosa; hipertensión; hiperlipidemia; hiperuricemia; gota; hipercoagulabilidad; hepatitis alcohólica aguda; trastornos del olfato; conducto arterioso persistente e inflamación o daños asociados con quimiotaxis y/o degranulación de neutrófilos.
Los compuestos de Fórmula A, A1 , I, II o B también pueden usarse para controlar la presión infraocular o para estabilizar la autorregulación del flujo sanguíneo cerebral en sujetos que requieren dicho control determinado por examen médico.
En una realización particular, el procedimiento de esta invención se usa para tratar una enfermedad o afección en un paciente que lo necesita seleccionado de claudicación intermitente en la base de enfermedad arterial oclusiva crónica de las extremidades y otras enfermedades vasculares obstructivas periféricas; glomerulonefritis; glomeruloesclerosis focal segmentaria, síndrome nefrótico; esteatohepatitis no alcohólica, leismaniosis; ciijrosis; insuficiencia hepática; distrofia muscular de Duchenne; lesiones inducidas por radiación tardía; linfoedema inducido por radiación; hepatitis alcohólica; fibrosis inducida por radiación; enterocolitis necrotizante en neonatos prematuros; nefropatía diabética, insuficiencia renal inducida por hipertensión y j otras enfermedades renales crónicas; sarcoidosis pulmonar, estomatitis : aftosa recurrente, dolor de mama crónico en pacientes con cáncer de mama; tumores cerebrales y del sistema nervioso central; obesidad; hepatitis alcohólica aguda; trastornos del olfato; infertilidad asociada a endometriosis; síndrome de caquexia-malnutrición-inflamación y conducto arterioso persistente.
En una realización, el procedimiento de esta invención se usa paral tratar nefropatía diabética, nefropatía hipertensiva o claudicación intermitente en l base de la enfermedad arterial oclusiva crónica de las extremidades. En otra realización particular, el procedimiento de esta invención se usa para tratar una enfermedad o afección en un paciente que lo necesita, seleccionada de claudicación intermitente sobre la base de la enfermedad arterial oclusiva crónica de las extremidades. j En una realización, el procedimiento de esta invención se usa para tratar una enfermedad crónica renal. La enfermedad crónica renal puede séleccionarse de glomerulonefritis, glomeruloesclerosis focal segmentaria, síndrome nefrotico, uropatía con reflujo o enfermedad policística renal.
En una realización, el procedimiento de esta invención se usa para tratar una enfermedad crónica hepática. La enfermedad crónica hepática pjuede seleccionarse de esteatohepatitis no alcohólica, degeneración del hígado graso y otras afecciones degenerativas de tejidos inducidas por alcohol o alto contenido en grasa en la dieta, cirrosis, insuficiencia hepática o hepatitis alcohólica.
En una realización, el procedimiento de esta invención se usa para una enfermedad o afección relacionada con la diabetes. Esta enfermedad puede seleccionarse de resistencia a insulina, retinopatía, úlceras diabéticas, necrosis asociada a radiación, insuficiencia renal aguda o nefrotoxicidad inducida por fármacos. J En una realización, el procedimiento de esta invención se usa para tratar un paciente que padece de fibrosis cística, incluyendo los pacientes que padecen bronquitis crónica por Pseudomonas. j En una realización, el procedimiento de esta invención se usa para ayudar en la curación de heridas. Los ejemplos de tipos de heridas que pueden tratarse incluyen úlceras venosas, úlceras diabéticas y úlceras por presión. j En otra realización particular, el procedimiento de esta invención se usa para tratar una enfermedad o afección en un paciente que lo nejcesita seleccionada de diabetes dependiente de insulina; diabetes no dependiente de insulina; síndrome metabólico; obesidad; resistencia a insulina; dislipidemia; tolerancia patológica a glucosa; hipertensión, hiperlipidemia; hiperuricemia; gota e hipercoagulabilidad.
Los procedimientos indicados en este documento también incluyen aquellos en los que el paciente se identifica como en necesidad de un tratamiento particular indicado. La identificación de un paciente que necesita dicho tratamiento puede estar en el criterio de un paciente o de un profesional de atención sanitaria y puede ser subjetiva (por ejemplo una opinión) u objetiva (por ejemplo que puede medirse mediante un ensayo o procedimiento de diagnóstico).
En otra realización; cualquiera de los procedimientos de tratamiento anteriores comprenden la etapa adicional de co-administrar al paciente uno oj más segundos agentes terapéuticos. La elección del segundo agente terapéutico puede realizarse a partir de cualquier segundo agente terapéutico conocido1 que sea útil para la co-administración con pentoxifilina. La elección del segundo agente terapéutico también depende de la enfermedad o afección particular á tratar! Son ejemplos de segundos agentes terapéuticos que pueden emplearse eiji los procedimientos de esta invención los expuestos anteriormente para su uso en composiciones de combinación que comprenden un compuesto de esta invención y un segundo agente terapéutico.
En particular, las terapias de combinación de esta invención incluyan coadministrar un compuesto de Fórmula A, A1 , I, II o B y un segundo agente terapéutico para el tratamiento de las siguientes afecciones (indicando entre paréntesis el segundo agente terapéutico particular después de la indicación): lesiones inducidas por radiación tardía (a-tocoferol), fibrosis inducida por radiación (a-tocoferol), linfoedema inducido por radiación (oc-tocoferol), dolor de mama crónico en pacientes con cáncer de mama (a-tocoferol), nefropatía diabética de tipo 2 (captopril), síndrome de caquexia-malnutrición-inflamación (compleijnento nutricional oral, tal como Nepro y módulo antiinflamatorio, tal como Oxejpa) y tumores cerebrales y -del sistema nervioso central (terapia con radiación e hidroxiurea).
Las terapias de combinación de esta invención también incluyen co-administrar un compuesto de Fórmula A, A1 , I, II o B y un segundo agente terapéutico para el tratamiento de la diabetes dependiente de insulina; diabetes no dependiente de insulina; síndrome metabólico; obesidad; resistencia a insulina; dislipidemia, tolerancia patológica a glucosa; hipertensión; hiperlipidemia; hiperuricemia; gota e hipercoagulabilidad. ¡ La expresión "co-administrar", como se usa en este documento, significa que el segundo agente terapéutico puede administrarse junto con un compuesto de esta invención como parte de una sola forma farmacéutica (tal corrió una composición de esta invención que comprende un compuesto de la invención y un segundo agente terapéutico como se ha descrito anteriormente) o como formas farmacéuticas múltiples, individuales. Como alternativa, el agente adicional puede administrarse antes de, consecutivamente con o después de la administración de un compuesto de esta invención. En dicho tratamiento de terapia de combinajción, los dos compuestos de esta invención y el segundo agente (o agentes) terapéutico se administra por procedimientos convencionales. La administración dej una composición de esta invención, que comprende los dos compuestos de la invención y un segundo agente terapéutico, a un paciente no excluye la administración individual del mismo agente terapéutico, cualquier otro segundo agente terapéutico o cualquier compuesto de esta invención a dicho paciente en otro momento durante el transcurso del tratamiento.
Los expertos en la materia conocen bien las cantidades eficaces de estos segundos agentes terapéuticos y en las solicitudes de patente y patentes publicadas indicadas en este documento, así como en Wells et al., !eds., I Pharmacotherapy Handbook, 2a Edición, Appleton y Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascón Pocket Pharmacopoeia 2000^ Edición de lujo, Tarascón Publishing, Loma Linda, Calif. (2000) y otros textos médicos, puede encontrarse una orientación para la dosificación. Sin embargo, dentro de la competencia del experto en la . técnica se incluye determinar el interva o de cantidad eficaz óptima del segundo agente terapéutico.
En una realización de la invención, cuando a un sujeto se le administra un segundo agente terapéutico, la cantidad eficaz del compuesto de esta invención es menor de lo que sería su cantidad eficaz cuando no se administra el cómpjuesto de esta invención. En otra realización, la cantidad eficaz del segundo agente terapéutico es menor de lo que sería su cantidad eficaz cuando no se administra el compuesto de esta invención. De esta manera pueden minimizarse los efectos secundarios no deseados asociados con elevadas dosis de cualquier agente! Para los expertos en la materia serán evidentes otras posibles ventajas (incluyendo, sin limitación, regímenes de dosificación mejorados y/o costes del fármaco reducidos).
En otro aspecto más, la invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula A, A1 , I, II o B sólo o junto con uno o más de los segundos agentes terapéuticos descritos anteriormente en la preparación de un medicamento,! como una sola composición o como formas farmacéuticas individuales, para el tratamiento o prevención en un paciente de una enfermedad, trastorno o síntoma expuesto anteriormente. Otro aspecto de la invención es un compuesto de I Formula A, A1 , I, II o B para su uso en el tratamiento o prevención en un paciente de una enfermedad, trastorno o síntoma de los mismos definidos en ¡este documento. í inducido por radiación; hepatitis alcohólica; cirrosis por radiación; enterocolitis necrotizante en neonatos prematuros; enfermedad renal crónica; ¡ sarcoidosis pulmonar; estomatitis aftosa recurrente; dolor de mama crónico en pacientes con cáncer de mama; tumores cerebrales y tumores del sistema nervioso central; síndrome de caquexia-nutrición-inflamación; diabetes dependiente de insulina; diabetes no dependiente de insulina; síndrome metabólico; obesidad; resistencia a la insulina; dislipidemia; tolerancia patológica a la glucosa; hipertensión; hiperlipidemia; hiperuricemia; gota e hipercóagulibidad. ! ! anteriormente para su uso para co-administrar con un compuesto ^ esta invención. I EJEMPLOS SINTÉTICOS j Los ejemplos sintéticos a continuación proporcionan procedimlientos detallados para preparar ciertos compuestos de esta invención. Será evidente para un experto en la materia que pueden prepararse compuestos adicionales de! esta acidificó a pH 5 con ácido acético (6 mi), dando como resultado la formación de un precipitado de color castaño. La mezcla se enfrió en un baño de hielo-agua1 , los sólidos se filtraron y se lavaron con agua fría. El sólido se secó en un horrjo de vacío para dar 2,9 g de 51 en forma de un sólido de color castaño. Él filtrado se concentró a aproximadamente 25 mi y se recogió un segundo cultivo (0,70 g) de 51 por filtración. El rendimiento total de 51 fue de 3,6 g. El material en brüto se usó sin purificación adicional.
Etapa 2. 3-Metil-7-(metil-dj)-1-(5-oxohexil)-1 H-purina-2,6(3H.7H)-diona (Compuesto 100). El compuesto en bruto 51 (1 ,50 g, 8,2 mmol, 1 equiv.) y K2CO3 en polvo (2,28 g, 16,4 mmol, 2 equiv.) se suspendieron en DMF (30 mi) | y se calentaron a 50°C. A la suspensión de color castaño resultante se le añadió 6- cloro-2-hexanona (52, 1 ,2 mi, 9,0 mmol, 1 ,1 equiv.) y la temperatura de reácción ausencia de hidrógenos en el grupo /V-metilo en la posición 7 (R1) del anillo de purina. .. ¡ otal fue de 2,6 g (rendimiento en bruto del 42%). Debido a la mala solubilidad de un tratamiento idéntico, el sólido de color amarillento se trituró con hexanos (50 mi) y se filtró para dar 0,45 g (74%) del Compuesto 413 en forma de un sólido de color blanquecino, p.f. 99,2-99,3°C. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,64-1 ,71 (m, 4H), 4,01 (t, J = 7,0, 2H). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): d 20,85, 27,41 , 40,81 , 107,63, 148,80, 151 ,50, 155,31 , 209,09. HPLC (procedimiento: columna jaters Atlantis T3 2,1 x 50 mm 3 µ?? C18-RP - procedimiento de gradiente de ACN al 5-95% + ácido fórmico al 0,1 % en 14 minutos (1 ,0 ml/min) con un mantenimiento de . 4 minutos de ACN al 95% + ácido fórmico al 0,1 %; Longitud de onda: 254 nm): tiempo de retención: 3,25 min; 98,7% de pureza. MS (M+H): 291 ,3, (M+Na): 313,2. Análisis elemental (Ci3H6D 2N403): Calculado: C = 53,78, H = 6,25, N = jl9,30. Encontrado: C = 53,76, H = 6,39, N = 19,11. | Destacó la ausencia de los siguientes picos en el espectro de 1H| RMN anterior: un singlete a aproximadamente 2,15 ppm, que indica ausencia de hidrógenos de dimetil cetona; un triplete a aproximadamente 2,51 ppm, que indica ausencia de hidrógenos de metil cetona; un singlete a aproximadamente |3,57 ppm, que indica ausencia de hidrógenos de A/-metilo en la posición 3 en el anillo Esquema 15. Preparación del Compuesto 99. tiempo durante el cual el sólido suspendido se volvió más fino y de color castaño. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y la DMF se evaporó a presión reducida. La pasta de color castaño resultante se suspendió en1 una proporción 1 :1 de CH2Cl2:acetato de etilo (250 mi) y la suspensión se filtró' para i retirar material insoluble. El filtrado se concentró a presión reducida para dar un aceite de color amarillo. Este producto de reacción en bruto se purificó usando un sistema de cromatografía automático Analogix eluyendo con CH2CI2 al 100% durante 8 minutos seguido de un gradiente de MeOH al 0-5% CH2Cl2 durante 40 minutos. El producto deseado se eluyó en aproximadamente en 24 minutos. I Las fracciones que contenían el producto se concentraron a presión reducida en un aceite de color ligeramente amarillo. El análisis 1 H RMN del aceite indicó i que contenía aproximadamente el 10% de 51 sin reaccionar. Una segunda purificación con un sistema de cromatografía automático Analogix eluyendo con ChfeCjb al 100% durante 10 minutos seguido de un gradiente de al MeOH 0^5%/CH2Cl2 durante 50 minutos permitió la retirada de las impurezas. Las fracciones ¡ que contenían el producto se concentraron a presión reducida en forma de un aceite de color ligeramente amarillo que cristalizó en forma de un sólido de color blanquecino después de un periodo de reposo. El sólido se trituró con heptanos (100 mi) y se filtró para dar 1 ,29 g (49%) de 58 en forma de un sólido de color blanquecino.
Etapa 2. 3-Met¡l-7-(metil-dj)-1 -(6.6,6-dj-5-oxohexil)-1 H-purina-2.6(3/-/.7H)-diona (Compuesto 99). Una suspensión de 58 (0,72 g, 2,2 mmol, 1 ,0 equiv!) en THF (20 mi) se enfrió a 2°C y se añadió gota a gota CD3Mgl 1 M en éter (2,4 mi, 2,4 mmol, 1 ,1 equiv, Aldrich >99% de átomos de D) mediante una jeringa a una velocidad para mantener la temperatura por debajo de 5°C. Durante la adición, la mezcla se convirtió en una suspensión fina y de color ligeramente amarillo. Cuando se completó la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla se enfrió a 2°C y se añadió' una porción más de solución de CD3Mgl (0,4 mi, 0,4 mmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas más. La reacción se interrumpió con HCI 1 N (4 mi) y se diluyó con H20 (10 mi) dando como resultado una solución de color ligeramente amarillo que se extrajo con CH2CI2 (3 x, 200 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre a2S04, se filtraron ¡y se concentraron a presión reducida para dar un aceite de color amarillo. El producto en bruto se purificó usando un sistema de cromatografía automático Analogix eluyendo con CH2CI2 al 100% durante 8 minutos y después con un gradiente de MeOH al 0-5%/CH2Cl2 durante 40 minutos. El producto deseado se eluyó en primer lugar en aproximadamente 22 minutos seguido de un material de partida sin reaccionar. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron a presión reducida en un aceite de color amarillo que solidificó después de un periodo de reposo. El sólido se trituró con hexanos (25 mi) y se recogió mediante filtración al vacío para dar 0,33 g (53%) del Compuesto 99 en forma de un solido de color blanco, p.f. 93,7-94,4°C. Las fracciones que contenían materiales de partida sin reaccionar también se recogieron y se concentraron para dar 0,21 g de 58 en forma de un aceite incoloro y transparente. El material recuperado se volvió a someter a la reacción de alquilación anterior para dar, después del tratamiento y la purificación, 0,06 g más (33%, 62% totales basados en el material de partida total) del Compuesto 99, p.f. 93,3-94,0°C. 1 H RMN (300 MHz, CDCI3): 1 ,64-1 ,68 (m, 4H), 2,50 (t, J = 7,0, 2H), 3,58 (s, 3H), 4,02 (t, J = 7,0, 2H), 7,51 (s, 1 H). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): d 21 ,16, 27,65, 29,91 , 41 ,03, 43,41 , 107,87, 14j1 ,62, 149,00, 151 ,69, 155,50, 209,12. HPLC (procedimiento: columna Waters Atlantis T3 í 2,1 x 50 mm 3 µ?? C18-RP-procedimiento de gradiente de ACN al 5-95% + acido fórmico al 0,1 % en 14 min (1 ,0 ml/min) con mantenimiento de 4 min de ACN al 95% + ácido fórmico al 0, 1 %; Longitud de onda: 305 nm): tiempo de retención: 3,24 min; 99,0% de pureza. MS (M+H): 285,3, (M+Na): 307,2. Análisis elemental (Ci3H12D6 403): Calculado: C = 54,92, H = 6,38, N = 19,71. Encontrado: C = 54,85, H = 6,36, N = 19,49.
Destacó la ausencia de un singlete a aproximadamente 2,15 ppm en el espectro H RMN anterior, que indíca la ausencia de hidrógenos de rr etil cetona. Debido a la presencia de un triplete a 4,01 ppm en el espectro 1H RMN anterior, no fue posible determinar la presencia o ausencia de un pico de singléte a aproximadamente 3,99 ppm, que corresponde con la presencia o ausencia de hidrógenos en el grupo /V-metilo en la posición 7 (R ) del anillo de purina. i Ejemplo 6. Síntesis de f±)8-d 1-(4.4.6.6.6-cj-5-hidroxihexil)-3-metil-7-(metil-dj)-1 H-purina-2.6(3K7H)-diona (Compuesto 419).
Esquema 16. Preparación de los Compuestos 419, 419(R) v 419(S). secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida en fprma de un aceite incoloro y transparente (0,45 g). El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo en primer lugar con MeOH al 1 % CH2Cl2 seguido de un gradiente de MeOH al 1-5%/CH2Cl2. Las fracciones que contenían producto se concentraron a presión reducida para dar (0,41 g, 83%) del Compuesto 419 en forma de un aceite incoloro y transparente qüé solidificó después de un periodo de reposo. , j Ejemplo 7. Separación quiral de (R)-8-dj-1 -(4,4.6, 6.6-Oj-5-hidroxihexil)-3-metil-7-(metil-dj)-1 H-purina-2.6(3H.7H)-diona (Compuesto 419(R1) v (S)-8ld 1 -(4.4.6.6.6-dj-5-hidroxihexil)-3-met¡l-7-(metil-d,^-1 /-/-purina-2,6(3H,7H)-diona j (Compuesto 419(S)). , j Separación de Enantiómeros del Compuesto 419. El Compuesto 419 obtenido en el Ejemplo 6 anterior (0,38 g) se disolvió en una cantidad mínima de iPrOH (6 mi, calidad de HPLC, calentamiento requerido) y se diluyó con hexano (4 mi, calidad de HPLC). La separación enantiomérica se consiguió usando un ¡socrático hexano al 78%/isopropanol al 22%/dietilamina al 0,01 % durante 40 min a 1 ,00 ml/min; Longitud de onda: 254 nm): tiempo de retención:; 27,51j min (enantiómero principal); 31 ,19 min (esperado para enantiómero secundario): pureza >99,9% de ee. MS (M+H): 290,1 , (M+Na): 312,3. Análisis elemental (C13H11 D9N4O3): Calculado: C. = 53,97, H = 6,97, N = 19,36. Encontrado: C = •54,39, H = 7, 1 1 , N = 18,98.
Destacó la ausencia de los siguientes picos en el espectro H RMN anterior: un pico a aproximadamente 1 ,19 ppm, que indica la ausencia de hidrógeno s alfa de metilo en el grupo hidroxilo; y un singlete a aproximadamente 7,51 ppm', que indica la ausencia de hidrógeno en la posición número 8 del anillo de purina. Debido a la presencia de un multiplete a 1 ,36-1 ,50 ppm y un triplete a 4,01 ppm en el espectro 1H RMN anterior, no fue posible la detérminación de la presencia o ausencia de un pico a 1 ,51 ppm que corresponde con la presencia o ausencia de hidrógenos alfa de metileno en el grupo hidroxilo y de un picó de sing ete a aproximadamente 3,99 . ppm que corresponde con la presencia o ausencia de hidrógenos en el grupo /V-metilo en la posición 7 (R1) del anillo de purina. j B). (S)-8-d 1-(4,4,6.6,6-d 5-hidroxihexil)-3-metil-7-(met¡l-dj)-1 H-purina-2.6(3H,7H)-diona (Compuesto 419(S1). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,41-1 ,48 (m, 2H), 1 ,64-1 ,72 (m, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,79 (s, 1 H), 4,02 (t, J = 7,4, 2H). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): d 22,70, 27,86, 29,71 , 41 ,15, 67,66, 107,67, 148,78, 151 ,54, 155,41. HPLC (procedimiento: columna Waters Atlantis T3 2,1 x 50 mm 3 µ?t? C18-RP - procedimiento de gradiente de ACN al 5-95% + ácido fórmico al 0,1 % en 14 min (1 ,0 ml/min) con mantenimiento de 4 min de ACN al 95% + ácido fórmico al 0,1 %; Longitud de onda: 254 nm): tiempo de retención: 3,26 min; 99,9% de pureza. HPLC quiral (procedimiento: columna Chiralpak AD 25 cm - procedimiento ¡socrático hexano al 78%/isopropanol al 22%/dietilamina al 0,01 % durante 40. min a 1 ,00 ml/min; Longitud de onda: 254 nm): tiempo de retención: 31 ,19 min (enantiómero principal); 27,51 min (esperado para enantiómero secundario): pureza >99,9% de ee. MS (M+H): 290,1 , (M+Na): 312,3. Análisis! elemental (C13H11D9N4O3): Calculado: C = 53,97, H = 6,97, N = 19,36. Encontrado: C = 54,35, H = 7,28, N = 18,75.
Destacó la ausencia en el espectro 1H RMN anterior de los siguientes picos: un pico a aproximadamente 1 ,19 ppm, que indica la ausencia de hidrógenos' alfa de metilo en el grupo hidroxilo; y un singlete a aproximadamente 7,51 ppm que I indica la ausencia de hidrógeno en la posición número 8 en el anillo| de púrina. Debido a la presencia de un multiplete a 1 ,36-1 ,50 ppm y de un triplete a 4,01 |ppm en el espectro 1H RMN anterior, no fue posible la determinación de la presencia o ausencia de un pico a 1 ,51 ppm, que corresponde con la presencia o áusencia de hidrógenos alfa de metileno en el grupo hidroxilo y un pico de singlete a aproximadamente 3,99 ppm, que corresponde con la presencia o ausencia de hidrógenos en el grupo A/-metilo en la posición 7 (R1) del anillo de purina. 1 Ejemplo 8. Síntesis de (±)8- /í-1 -(4.4.5.6.6.6-dg-5-h¡droxihexíl)-3-métil-7-(metil-d^-1 H-pur¡na-2.6(3H.7H)-diona (compuesto 435).
Esquema 17. Preparación de los Compuestos 435, 4Z5(R) y 435(S). i o ten o en e empo anteror , g se sov en una cant a mnma e ¡PrOH (5 mi, calidad HPLC, se necesitó calentamiento) y se diluyó con hexaho (4 i mi, calidad HPLC). La separación del enantiómero se realizó usando sistema HPLC Waters equipado con una columna preparativa Daicel Chiralpak AD (20 x 250 mm). Durante el primer minuto de la realización, la fase móvil fue de hexarjto al 80% e iPrOH al 20% junto con dietilamina al 0,1%. Después del primer minutó, se usó un gradiente de hexano al 75% y iPrOH al 25% junto con dietilamina al 0,1 % durante 15 minutos seguido de mantenimiento en esta proporción de disolvente (enantiómero principal); 31 ,11 min (esperado para el enantiómero secundario): pureza >99,9% de ee. MS (M+H): 291 ,3, (M+Na): 313,2. Análisis elemental (C13HioDioN403): Calculado: C = 53,78, H = 6,94, N = 19,30. Encontrado: C = 54,01 , H = 7,07, N = 18,90.
Destacó la ausencia de los siguientes picos en el espectro 1H RMN: un pico a aproximadamente 1 ,19 ppm, que indica la ausencia de hidrógenos alfa de metilo en el grupo hidroxilo; un pico a aproximadamente 3,80 ppm, que indica la ausencia de hidrógeno en la posición del metinil hidroxilo; y un singlete a aproximadamente 7,51 ppm, que indica la ausencia de hidrógeno en la posición número, 8 del anillo de purina. Debido a la presencia de un multiplete a 1 ,36-1 ,50 ppm y de un tnplete a 4,01 ppm en el espectro 1H RMN anterior, no fue posible la determinación jde la presencia o ausencia de un pico a 1 ,51 ppm que corresponde con la presencia o ausencia de hidrógenos alfa de metileno en el grupo hidroxilo y un pico de singlete a aproximadamente 3,99 ppm que corresponde con la presencia o ausencia de hidrógenos en el grupo /V-metilo en la posición 7 (R1) del anillo de purina. j B). (S)-8-oV 1 -(4.4.5,6,6,6-dfi-5-hidroxihexil)-3-metil-7-(metilrdj)Tl H-purina-2.6(3H.7H)-diona (Compuesto 435(S)). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,41-1 ,48 (m, 8-d 3J-Dimetil-1-(4,4,6,6.6-dg-5-oxohexil)-1H-purina-2,6(3H,7H)-diona (Compuesto 407). Una mezcla de 59 disponible en el mercado (7,95 g, 28,6 mmol) y carbonato potásico (990 mg, 7,2 mmol) en D20 (195 mi, Cambridge Isotópes, 99,9% de átomos de D) se calentó a reflujo durante 24 horas. El sólido suspendido se disolvió gradualmente dando una solución de color amarillo. La soluciójn se enfrió a aproximadamente 40°C y se concentró a presión reducida para dar un sólido de color castaño. El sólido se disolvió en D2O (195 mi) y la solución se calentó a reflujo durante 24 horas más. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para dar un sólido de color castaño.
Se añadió acetato de etilo (200 mi) y la mezcla se agitó durante 0,5 horas a aproximadamente 40°C. Los materiales insolubles se retiraron por filtraciónj y el filtrado se concentró a presión reducida para dar un sólido de color amarillo pálido, que se trituró con MTBE (40 mi) para dar 7,5 g (93%) del Compuesto 407 en f rma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,64-1 ,68 (m.UlH),, 3,57 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,99-4,04 (m, 2H). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): d 2j0,84, 27,40, 29,69, 33,57, 40,81 , 107,62, 148,77, 151 ,48, 155,28, 209,07. HPLC (procedimiento: columna Waters Atlantis T3 2,1 x 50 mm 3 µ? C18- P -procedimiento de gradiente ACN al 5-95% + ácido fórmico al 0,1 % en 14 min (1 ,0 ml/min) con 4 min de mantenimiento de ACN al 95% + ácido fórmico al 0,1%; Longitud de onda: 305 nm): tiempo de retención: 3,24 min; 99,9% de pureza. MS (M+H): 285,3, (M+Na): 307,2. Análisis elemental (Ci3H12D6N403): Calculado: C = 54,92, H = 6,38, N = 19,71. Encontrado: C = 54,89, H = 6,38, N = 19,70. i Destacó la ausencia de los siguientes picos en el espectro H RMN anterior: un singlete a aproximadamente 2, 15 ppm, que indica la ausencia de hidrógenos de metil cetona; un triplete a aproximadamente 2,51 ppm, que indica la ausencia de hidrógenos de metileno cetona; y un singlete a aproximadamente; 7,52; ppm, que indica la ausencia de hidrógeno en la posición número 8 del anillo de purirja.
Ejemplo 11. Síntesis de (±)8-df-1-(4.4.5.6.6.6-dfi-5-hidrox¡hex¡l)-3 7-dimetil-1 H-purina-2,6(3H,7H)-diona (Compuesto 437). ! (±)8-dr1-(4,4.5.6,6.6-dfi-5-Hidroxihexil)-3,7-dimetil-1 H-purina-2.6(3H.7HV diona (Compuesto 437). Se añadió borodeuteruro sódico (1 ,06 g, 25,3 rrimol, Cambridge Isotopes, 99% de átomos de D) a una suspensión de 407 (6,5' g, 22,9 mmol) en etanol-di (65 mi, Aldrich, 99,5% de átomos de D) a 0°C: La mezc a se calentó a temperatura ambiente hasta que se desarrolló una solución transparente (aproximadamente durante 1 hora). La reacción se interrumpió con una solución saturada de cloruro de amonio-d4 (Cambridge Isotopes, 98% de átomos de D) en D20 (8 mi, Cambridge Isotope, 99,9% de átomos de D), el etanol-di se evaporó a presión reducida y el residuo se extrajo con EtOAc (160 mi). La fase orgánica se lavó con D2O (20 mi), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 4,8 g (73%) del Compuesto 437 en forma de un s'ólido de color amarillo pálido.
Ejemplo 12. Separación quiral de (ff)-8-oV1-(4,4, 5,6,6, 6-dfi-5-hidroxihexil)-3.7-dimetil-1 H-purina-2.6(3H.7H)-diona (Compuesto 437ÍR)) v (S)-8-!d 1 -(4.4.5.6,6.6-dfi-5-hidroxihexil)-3,7-dimetil-1 H-purina-2,6(3H,7H)-diona (Compuesto 437(S)).
Separación de enantiómeros del Compuesto 437. El Compuesto! 437 obtenido en el Ejemplo 1 1 anterior (1 ,60 g) se disolvió en iPrOH (20; mi, calidad HPLC, calentamiento requerido). La separación enantiomérica se realizó usjando un sistema Waters HPLC equipado con una columna preparativa Chiralpak AD (20 x 250 mm Daicel, 10 µ?) precedida de una columna preparativa de guarda Chiralpak AD (20 x 50 mm Daicel, 10 µ?). Durante el primer minuto de la operación, la muestra se eluyó con iPrOH al 20%/hexanos (en lo sucesivo', con dietilamina al 0,1 % como co-eluyente) mientras se aumentaba gradualmente el caudal de 15 ml/min a 18 ml/min. Durante los siguientes 15 minutos, la muestra se eluyó en un caudal de 18 ml/min con un gradiente de ¡PrOH del 20% al 25%/hexanos. Durante los siguientes 19 minutos la muestra se eluyó en un capdal de 18 ml/min con ¡PrOH al 25%/hexanos. Durante los siguientes 0,5 minutos, la muestra se eluyó en un caudal de 18 ml/min con un gradiente de ¡PrOH del 25% al 20%/hexanos. Durante los siguientes 4,5 minutos, la muestra se eluyó én un caudal de 18 ml/min con ¡PrOH al 20%/hexanos. Este procedimiento de elución dio como resultado la separación inicial eluyendo en primer lugar el Compuesto 437(R) (tiempo de retención de aproximadamente 29 min) y eluyendo en segundo lugar el Compuesto 437(S) (tiempo de retención de aproximadamente 33 min).j Las fracciones que contenían cada enantiómero se recogieron y se concentraron a presión reducida para dar 340 mg de 437(/?) (p.f. 1 12,0-1 14,5°C) y 375 mg de 437(S) (p.f. 1 1 1 , 9-1 12, 3°C) en forma de sólidos de color blanquecino. [Nota: sólo se inyectó 1 ,0 g de 437 de la solución que se ha preparado anteriormente.] A, (f?)-8-dr1-(4.4.5.6.6.6-dfl-5-Hidroxihexin-3.7-d¡met¡lr1 H-purina-2.6(3H,7H)-diona (Compuesto 437ÍR)). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,36-1,50 (m, 2H), 1 ,54 (s, 1 H), 1 ,64-1 ,74 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 4,00-4,05 (m, '2H). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): d 22,66, 27,86, 29,70, 33,59, 41 , 14, 107,65, 148,76, 151 ,52, 155,40. HPLC (procedimiento: columna Waters Atlantis T3 2,1 x 50 njim 3 µ?? C18-RP - procedimiento de gradiente de ACN al 5-95% + ácido fórmico al 0,1 % en 14 min (1 ,0 ml/min) con 4 min de mantenimiento de ACN al 95% + ácido fórmico al 0, 1 %; Longitud de onda: 305 nm): tiempo de retención: 3,28 min; 99,9% de pureza. HPLC quiral (procedimiento: columna Chiralpak AD 25 cm -procedimiento ¡socrático hexano al 78%/isopropanol al 22%/dietilamina al 0,?1 % durante 40 min a 1 ,00 ml/min; Longitud de onda: 254 nm): tiempo de retención: 25,20 min (enantiómero principal); 28,39 min (esperado para el enantiómero secundario): pureza >99,9% de ee. MS (M+H): 288,3, (M+Na): 310,2. Anklisis elemental Calculado: C = 54,34, H = 7,02, N = 19,50. Encontrado: C = 54,32, H = 7,23, N = 19,35. ¡ Destacó la ausencia de los siguientes picos en el espectro H RMN: un pico a aproximadamente 1 ,19 ppm, que indica la ausencia de hidrógenos de metilo en el grupo hidroxilo; un pico a aproximadamente 3,80 ppm, que indica la ausencia de hidrógeno en la posición de metinil hidroxilo; y un pico de , singlete a aproximadamente 7,51 ppm, que indica la ausencia de hidrógeno en la posición número 8 del anillo de purina. Debido a la presencia de un multiplete a 1 ,36f-1 ,50 ppm en el espectro 1H RMN anterior, no fue posible la determinación de la presencia o ausencia de un pico a 1 ,51 ppm que corresponde con la presencia o ausencia de hidrógenos alfa de metileno en el grupo hidroxilo.
, (S)-8-d 1-(4,4,5,6,6,6-d 5-h¡droxihex¡l)-3,7-dimetilr1 H-purina-2.6(3H.7H)-diona (compuesto 437(S)). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,38-1 ,48 (m, 2H), 1 ,55 (s, 1 H), 1 ,64-1 ,72 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 4,00-4,05 (m, j2H). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): d 22,65, 27,84, 29,71 , 33,59, 41 ,13, 107,64, 148,75, 151 ,52, 155,39. HPLC (procedimiento: columna Waters Atlantis T3 2,1 x 50 njim 3 l µ?? C18-RP - procedimiento de gradiente ACN al 5-95% + ácido fórmico al 0,1 % en 14 min (1 ,0 ml/min) con 4 min de mantenimiento de ACN al 95% + ácido fórmico al 0,1 %; Longitud de onda: 305 nm): tiempo de retención: 3,27 min; 99,9% de pureza. HPLC quiral (procedimiento: columna Chiralpak AD 25 c'm -procedimiento ¡socrático hexano al 78%/isopropanol al 22%/dietilamina al 0,01 % durante 40 min a 1 ,00 ml/min; Longitud de onda: 254 nm): tiempo de reten ión: 28,39 min (enantiómero principal); 25,20 min (esperado para el énantióniero secundario): pureza >99,9% de ee. MS (M+H): 288,3, (M+Na): 310,2. Análisis elemental (C13H13D7N4O3): Calculado: C = 54,34, H = 7,02, N = 19,50. Encontrado: C = 54,33, H = 7,30, N = 19,36.
Destacó la ausencia de los siguientes picos en el espectro H RMN: un pico a aproximadamente 1 ,19 ppm, que indica la ausencia de hidrógenos alfa de metilo en el grupo hidroxilo; un pico a aproximadamente 3,80 ppm, que indica la ausencia de hidrógeno en la posición de metinil hidroxilo; y un pico de singlejte a aproximadamente 7,51 ppm, que indica la ausencia de hidrógeno én la posición 8 del anillo de purina. Debido a la presencia de un multiplete a 1 ,36-1 ,50 ppm en el espectro 1H RMN anterior, no fue posible la determinación de la presencia o ausencia de un pico a 1 ,51 ppm que corresponde con la presencia o ausencia de hidrógenos alfa de metileno en el grupo hidroxilo. J Ejemplo 13. Síntesis de (±)1-(5-o'j-5-hidroxihexil)-3-metil-7-(met¡l-dj)-1 H-pur¡na-2.6(3H.7H)-diona (Compuesto 131).
Esquema 19. Preparación de los Compuestos 131. 131(ff) v 13KSV.
Destacó la ausencia de un pico en el H RMN anterior a aproximadamente 3,80 ppm, que indica la ausencia de hidrógeno en la posición de metinil hidróxilo. Debido a la presencia de un triplete a 4,01 ppm en el espectro 1H RMN anterior, no fue posible la determinación de la presencia o ausencia de un pico de singlete a aproximadamente 3,99 ppm que corresponde con la presencia o ausencia de hidrógenos en el grupo /V-metilo en la posición 7 (R1) del anillo de purina.
B. (S -(5-dj-5-Hidroxihexil)-3-mét^ diona (Compuesto 131 (S)). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 1 ,18 (s, 3H), 1 ,39jl ,55 (m, 5H), 1,67-1 ,72 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 4,03 (t, J = 7,3, 2H), 7,51 (s, 1H).j 13C-RMN (75 MHz, CDCI3): d 23,10, 23,63, 28,12, 29,94, 38,87, 41 ,36, 107,9.1 , 14j1,63, 148,99, 151 ,75, 155,62. HPLC (procedimiento: columna Waters Atlantis T3 2,1 x 50 mm 3 µ?? C18-RP - procedimiento de gradiente de ACN al 5-95% + ácido 1 . i fórmico al 0,1% en 14 min (1 ,0 ml/min) con 4 min de mantenimiento de AQN al 95% + ácido fórmico al 0,1%. Longitud de onda: 305 nm): tiempo dé retención: 3,29 min; 99,9% de pureza. HPLC quiral (procedimiento: columna Chiralpak ÁD 25 cm - procedimiento ¡socrático hexano al 78%/isopropanol al 22%/dietilamiha al 0,01% durante 40 min á 1 ,00 ml/min. Longitud de onda: 254 nm): tiempjo de retención: 28,51 min (enantiómero principal); 25,14 min (esperado para el enantiómero secundario): pureza >99,9% de ee. MS (M+H): 285,3, (M+Na): 3|?7,2. Análisis elemental (C^H^^Os): Calculado: C = 54,92, H = 7,09, N = 19,71. Encontrado: C = 54,65, H = 7,04, N = 19,32.
Destacó la ausencia de un pico en el espectro 1H RMN anterior a aproximadamente 3,80 ppm, que indica la ausencia de hidrógeno en la posición de metinil hidróxilo. Debido a la presencia de un triplete a 4,01 ppm en el espectro 1H RMN anterior, no fue posible la determinación de la presencia o ausencia de un pico de singlete a aproximadamente 3,99 ppm que corresponde con la presencia o ausencia de hidrógeno en el grupo /V-metilo en la posición 7 (R1) del anillo de pürina.
EVALUACIÓN BIOLÓGICA Ejemplo 15a. Evaluación de la Farmacocinética en Perros Después de Administración Oral. Comparación del Compuesto 409 y Pentoxicilina · j El metabolismo de los compuestos indicados se estudió después de la administración oral en perros beagle macho. Se extrajeron muestras de sangre de los perros que habían recibido la dosificación en diversos momentos y se¡ aisló plasma de los mismos. Las muestras de plasma se usaron para determinar los niveles del fármaco en el plasma por LC-MS/MS (cromatografía líquida ¡ con espectrometría de masas en tándem) para estimar los parámetros farmacocinéticos. | El Compuesto 409 y la pentoxicilina se disolvieron por separado en solución salina hasta una concentración de 4 mg/ml. Se preparó una mezcla de de dos soluciones 1 :1 (v/v) para dar una solución que tenía una concentración final de 2 mg/ml del Compuestos 409 y pentoxicilina. j Dos perros beagle macho permanecieron en ayunas durante una noche y después se les administró la dosis por vía oral mediante sonda con 2,5 mg/kg del Compuesto 409 y pentoxicilina usando la mezcla descrita anteriormente. Las muestras de sangre (1 ,5 - 2 mi) se extrajeron mediante la vena femoral a 0 min (predosis), 15 min, 30 min, 45 min, 1 h, 1 ,5 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h, 8 h, 10 h, 12 h, 16 h y 24 h post-dosis. La sangre se almacenó en hielo antes de la centrifugación para obtener las muestras de plasma. La centrifugación se realizó a la hoja de extraer la sangre para recoger el plasma (volumen máximo). El plasma se decantó inmediatamente y se congeló/almacenó a -70°C hasta el análisis.
Tabla 8. Niveles en Plasma del Compuesto 409 frente a Pentoxicilina en Perros a) % de diferencia = [(especie marcada con deuterio)-(especie no marcada con deuterio)](100)/(especie no marcada con deuterio).
La Tabla 8 muestra los resultados de la evaluación descrita en el Ejemplo 15a. El promedio de CmáX y el promedio del AUC para el Compuesto 409, una versión marcada con deuterio de pentoxicilina, era significativamente superior que para la pentoxicilina. El compuesto marcado con deuterio mostró mayor expo'sición en el plasma de los perros que la pentoxicilina. I Ejemplo 15b. Evaluación Repetida de la Farmacocinética en Perros Después de la Administración Oral. Comparación del Compuesto 409 y Pentoxicilina i con Control de Metabolitos Se repitió el Ejemplo 15a con control adicional de la pentoxicilina y metabolitos del Compuesto 409. En este experimento el Compuesto 409 y la pentoxicilina se disolvieron por separado en solución salina hasta | una concentración de 4,4 y 4 mg/ml respectivamente. Se' preparó una mezcla de¡ dos soluciones 1 :1 (v/v) para dar una solución que tenía una concentración final de 2,2 mg/ml del Compuesto 409 y 2 mg/ml de pentoxicilina. Los análisis de los datos después de la dosificación incluyeron ajustes para explicar la diferencia del 10% en la concentración de dosificación entre el Compuesto 409 y la pentoxicilina.
Cuatro perros beagle (2-3 años de' edad y de 5 a 8 kg de peso) se mantuvieron en ayunas durante una noche y después se les administró la dosis por vía oral mediante sonda con 2,75 mg/kg de Compuesto 409 y 2,5 mg/kg de pentoxicilina usando la mezcla descrita anteriormente. Se extrajeron muestras de sangre (aproximadamente 1 mi) mediante la vena femoral a 0 min (pfedosis'), 15 min, 30 min, 45 min, 1 h, 1 ,5 h, 2 h, 3 h, 4 h y 6 h post-dosis. La sangre se almacenó en hielo antes de la centrifugación para obtener las muestras de plasma. La centrifugación se realizó a los 15 minutos de extraer la sangrej para recoger el plasma (volumen máximo). El plasma se decantó inmediatamente y se congeló/almacenó a -20°C hasta el análisis.
Las muestras de plasma se analizaron mediante LC-MS/MS para del ectar la presencia del compuesto administrado y su correspondiente metaboíito MÍ : pentoxifilina M1 perro no mostró un aumento característico de concentración en plasma de los compuestos administrados entre 5 y 15 minutos después de la administración. Se llegó a la conclusión de que este perro se sondó más probablemente de manera incorrecta y que los compuestos se administraron probablemente a través de la tráquea en lugar del tracto Gl como se habría deseado. Por consiguiente, los datos de este perro se excluyeron del análisis. El resumen del análisis de los tres perros restantes se muestra en la Tabla 9. I Tabla 9. Niveles en plasma del Compuesto 409 frente a Pentoxicilina en Perros a) La concentración de la dosificación del Compuesto 409 fue un 10% sujperior que la de la pentoxicilina y por lo tanto los números indicados en este documento reflejan el ajuste para este incremento del 10%. j b) % Diferencia = [(especie marcada con deuterio)-(especie no marcada con deuterio)](100)/(especie no marcada con deuterio). j Como puede apreciarse en la Tabla 9, se observaron mayores niveles del Compuesto 409 en términos de Cmáx y AUC cuando se comparó con la pentoxicilina co-dosificada al mismo nivel. La FIG. 1 demuestra que el Compuesto 409 se eliminó más lentamente del plasma que la pentoxicilina en los ¡tres perros que se dosificaron por vía oral. La FIGS. 1a y la 1b demuestran que el Compuesto 409 se eliminaba más lentamente del plasma que la pentoxicilina en los tres perros a los que se administró la dosificación por vía oral. Las FIGS. 1a y 1b también demuestran que la exposición' sistémica global del Compuesto 409 (el metabolito de 409 M1 marcado con deuterio) después de la dosificación del Compuesto 409 era superior que la del metabolito M1 después de la dosificación de pentoxicilina.
Ejemplo 15c. Evaluación de la Farmacocinética en Perros Después de la Administración Oral. Comparación del Compuesto 413 y Pentoxicilina j Este estudio fue similar a los descritos en los Ejemplos 15a y 15b, excepto que se evaluó el Compuesto 413. A cuatro perros beagle macho se les admiijiistró la dosis por vía oral mediante sonda con una mezcla que contenía 2 mg/ml ¡cada uno de pentoxicilina y Compuesto 413 en solución salina. Se extrajeron mue'stras de sangre como del Ejemplo 15b.
Tabla 10. Niveles en Plasma del Compuesto 413 frente a Pentoxicilina en Pe'rros (Ejemplo 15c) a) % Diferencia = [(especie marcada con deuterio)-(especie no marcada con deuterio)](100)/(especie no marcada con deuterio) Los resultados de este estudio se resumen en la Tabla 10 anterior. La1 tabla representa los niveles en plasma del Compuesto 413 en comparación con la pentoxicilina después de dosificación oral. Se observaron niveles más altos del Compuesto 413 en términos de Cmáx y AUC en comparación con la pentoxicilina i co-dosificada al mismo nivel.
Ejemplo 16. Evaluación de la Estabilidad de los Compuestos en Sangre Completa de Rata. Comparación de los compuestos 409, 435(S), 435(ft) y Pentoxicilina y sus Metabolitos M-1 Este estudio se realizó para evaluar la estabilidad de los compuestos indicados en sangre completa de rata. Como la cetona (o compuesto ceto; pentoxicilina o 409) y su correspondiente metabolito de alcohol M-í se interconvierten, los niveles de esos componentes se midieron después de añadir a la sangre el compuesto ceto o añadir M-1. En otras palabras, en algunos ensayos el compuesto ceto fue el compuesto de partida del ensayo y en otros ensayes un metabolito M-1 fue el compuesto de partida del ensayo.
Se obtuvo sangre completa reciente de rata de ViviSource Laboratories, " Waltham, MA. Se prepararon soluciones madre (7,5 milimolar (mM)). de los compuestos del ensayo en dimetíl sulfóxido (DMSO). Las soluciones madre 7,5 mM se diluyeron en acetonitrilo (ACN) hasta 500 micromolar (µ?). A ¡ 990 microlitros (µ?) de sangre precalentada a 37°C durante 7 minutos se añadierdn 10 µ? de 500 µ? del compuesto del ensayo hasta una concentración final de 0,5( µ?. Los compuestos del ensayo eran pentoxicilina, metabolito M1-(S) de pentoxicilina, metabolito M1-(R) de pentoxicilina, Compuesto 409, Compuesto 435(S) y Compuesto 435(R). Los dos últimos compuestos del ensayo son metabolitosj M1- (S) y M1 -(/?), respectivamente, del Compuesto 409 marcados con deuterio. La í mezcla de reacción se incubó a 37°C. Se extrajeron alícuotas (50 µ?) a 0 min, 5 min, 15 min, 30 min, 1 hora y 2 horas después de la adición del compuesto del ensayo y se añadieron a placas de 96 pocilios que contenían 150 µ? de acetonitrilo enfriado con hielo con un patrón interno hasta detener la reacción. Las placas se almacenaron a -20°C durante 20 minutos después de los cuales se añadieron 100 µ? de acetonitrilo al 50%/agua a los pocilios de la placa antes de la centrifugación para sedimentar las proteínas precipitadas. Una alícuota de 200 ?µ? de cada sobrenadante se transfirió a otra placa de 96 pocilios y se analizó por LC-MS/MS usando un espectrómetro de masas API 4000 de Applied Bio-systems para cantidades del compuesto administrado y su metabolito específico indicado a continuación en la Tabla 1 : Para la reacción inversa, (S)-M1 para el compuesto ceto, el mareaje con deuterio tenía un efecto significativo. La columna C en la FIG. 3 muestra; una cantidad apreciable de pentoxicilina presente después de la adición de (S)-M1. A diferencia, 2 horas después de la adición del Compuesto 435(S), el Compuesto 409 no se detectó (FIG. 3, columna D). En estas condiciones, la sustitución con deuterio en el Compuesto 435(S) impide la conversión de este compuesto! a la correspondiente cetona. Dicho efecto es particularmente beneficioso jpara potenciar los niveles en plasma del metabolito M-1 deseado. j En este ensayo no se detectó metabolismo de (R)-M1 para pentóxicilina. De manera similar, el Compuesto 409 no se detectó después de la .adición del Compuesto 435( ?) con respecto a la sangre de rata. Por lo tanto, no pueden extraerse conclusiones acerca del efecto del mareaje con deuterio sobre la conversión de (R)-M1 a pentóxicilina. La FIG. 2 muestra la evolución del metabolito específico producido durante la incubación del compuesto administrado con sangre completa de rata. j Ejemplo 17. Evaluación de Estabilidad del Compuesto en Microsomas de Hígado Humano. Comparación de los Compuestos 409. 435ÍS), 435(ff) y Pentoxifilina El diseño del Ejemplo 17 es similar al del Ejemplo 16, excepto que se usaron microsomas de hígado humano en lugar de sangre completa de rata1 para estudiar el metabolismo de los compuestos. La Tabla 1 1 a continuación muestra cada par del compuesto y metabolito del ensayo que se analizó en este Ejemplo 17. ¦ | Los microsomas de hígado humano (20 mg/ml) se obtuvieron procedentes de Xenotech, LLC (Lenexa, KS). Se adquirió ß-nicotinamida adenin dinucleotido fosfato, forma reducida (NADPH), cloruro de magnesio (MgCI2) y dimetíl sulfóxido (DMSO) procedentes de Sigma-Aldrich.
Se prepararon en DMSO soluciones madre que contenían 7,5 mM de los compuestos del ensayo (pentoxifilina, metabolito (S)-M1 , metabolito (f?)-M1 , Compuesto 409, Compuesto 435(S) y Compuesto 435(f?)). Las soluciones madre de 7,5 mM se diluyeron en acetonitrilo (ACN) hasta 250 µ?. Los microsomas de hígado humano se diluyeron hasta 2,5 mg/ml en tampón de fosfato potásico jO,1 M, pH 7,4, que contenía MgC½ 3 mM. Los microsomas diluidos se añadieron a pocilios de una placa de propileno de 96 pocilios de pocilios profundos por triplicado. Se añadieron 10 µ? de los 250 µ? del compuesto del ensayo ¡a los microsomas y la mezcla se precalentó hasta 37°C durante 10 minutosj. Las reacciones se iniciaron por adición de solución de NADPH precalentada. El volumen de reacción final fue de 0,5 mi y contenía 2,0 mg/ml de microsor as de hígado humano, 5 µ? del compuesto del ensayo y NADPH 2 mM en tampón de fosfato de potasio 0,1 M, pH 7,4 y MgCI2 3 mM. Las mezclas de reacción se incubaron a 37°C y se extrajeron alícuotas de 50 µ? a 0, 5, 10, 20 y 30 minutos y se añadieron a placas de 96 pocilios de pocilios superficiales que contenían 50 µ? de acetonitrilo enfriado con hielo con patrón interno para detener las reacciones. Las placas se almacenaron a 4°C durante 20 minutos después de los cuales se añadieron 100 µ? de agua a los pocilios de la placa antes de la centrifugación para sedimentar las proteínas precipitadas. Los sobrenadantes se transfirieron a jotra placa de 96 pocilios y se analizaron para determinar la cantidad del compuesto administrado y su metabolito específico (indicado en la Tabla 11 anterior) porj LC-MS/MS usando un espectrómetro de masas API 4000 de Applied Bio-systems.j Los resultados de este estudio se representan en la FIGS. 4 y 5. La evaluación de la formación del metabolito se muestra en la FIG. 4. La cantidad relativa del metabolito formado, como sé muestra en la FIG. 5 se calculó 1 basándose en la cantidad presente a los 30 minutos con respectó al primer momento en el cual este se detectó en la mezcla de incubación, 0 minutos para A, B, C y E, 5 minutos para D y 10 minutos para F. La cantidad de (S)-M1 formado en microsomas de hígado humano incubados con pentoxifilina (FIG. 5, columba A) después de 30 minutos fue similar a la cantidad del Compuesto 419(S) formado en microsomas de hígado humano incubado con Compuesto 409 (F|G. ¡5, columna B). Por lo tanto, el mareaje de la pentoxifilina con deuterio como se representa por el Compuesto 409 no tuvo efecto discernible sobre el nivel relativo del metabolito (S)-M1 marcado con deuterio (Compuesto 419(S)) formado en comparación ejon el nivel relativo de (S)- 1 no marcado con deuterio formado a partir de pentoxifilina no marcada con deuterio. Estos resultados en microsomas de hígado humano eran coherentes con los observados usando sangre completa de rata.
Para la reacción inversa, (S)-M1 para el compuesto ceto, el mareaje con deuterio no tuvo un efecto apreciable. La columna C en la FIG. 5 muestra una cantidad significativa de pentoxicilina presente 30 minutos después de la adición de (S)-M1. A diferencia, después de la adición del Compuesto 435(S), el niyel de Compuesto 409 que se detectó después de 30 minutos fue menor que el nivel de ! (S)-M1 (FIG. 5, columna D). Se produjo aproximadamente un 30% más de i pentoxifilina a partir de (S)-M1 que el Compuesto 409 producido a partir del Compuesto 435(S). En esas condiciones, la sustitución con deuterio en el Compuesto 435(S) impide la conversión de este compuesto a la correspondiente cetona. Aunque el deuterio tenía un mayor efecto en la sangre de rata, los resultados son coherentes. , En los mícrosomas de hígado humano se observó un efecto drástico del deuterio sobre el metabolismo del metabolito (R)-M1 se observó. El mareaje con deuterio de (R)-M1 (Compuesto 435(R)) redujo al menos 5 veces la cantidad de pentoxifilina marcada con deuterio formada (Compuesto 409) después de 30 minutos de incubación con mícrosomas de hígado humano en comparación con la cantidad de pentoxifilina no marcada con deuterio formada a partir de (R)-M|I no marcado con deuterio (comparación de las columnas E y F en la FIG. 5). La FÍG. 4 muestra la evolución del metabolito específico producido durante la incubación del compuesto administrado con mícrosomas de hígado humano. , J Ejemplo 18. Estudio Farmacocinético en Ratas de (S)-M1 y el Compuesto 435(S) Después de la Dosificación Oral e Intravenosa.
(S)-M1 y el Compuesto 435(S) (una forma marcada con deuterio de (S)-M1) se disolvieron por separado en solución salina hasta una concentración de 10 mg/ml. Después se preparó una mezcla de los dos compuestos 1 :1 que contenía una concentración final de 5 mg/ml de cada compuesto, que sé usó [para administración intravenosa. Para la administración oral la mezcla se diluyó adicionalmente en solución salina hasta una concentración final de 1 mg/ml para cada compuesto.
Se usaron tres ratas macho Sprague-Dawley en cada uno de los estudios oral e intravenoso. Los anímales permanecieron en ayunas durante una noche antes de la administración de los compuestos. La administración intravenosa se consiguió mediante inyección por bolo de una sola dosis de 5 rhg/kg de la combinación 1 :1 en la vena yugular de las ratas mediante cánula. La inserción de la cánula se consiguió el día anterior a la dosificación en las ratas que se habían anestesiado usando ketamina (IM 30 mg/kg). La administración oral se consiguió mediante sonda oral de una sola dosis de 5 mg/kg. Se extrajeron muestras de sangre (250 µ?) de las ratas que habían recibido la dosificación a diversos momentos después de la dosificación (2 min, 5 min, 10 min, 20 min, 30 min, ¡1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h) mediante muestreo retro-orbital de las ratas anestesiadas temporalmente con isoflurano. Las muestras de sangre se colocaron en tubos que contenían K2-EDTA y se almacenaron en hielo hasta el centrifugado. A los 30 minutos de la extracción, el plasma se aisló por centrifugación. Se extrajo una de 2 átomos de deuterio por hidrógeno. Para el Compuesto 435(S), háy un deuterio en la posición metinilo que se perdió después de la oxidación del compuesto ceto 409. La reducción de 409 a un metabolito M1 introdujo un protón en la posición metinilo. Cuando se analizó el suero de los animales, que habían recibido la dosificación de 435(S) para cuantificar el compuesto y los metabolitos administrados, las especies del compuesto se incluyeron con uno y dos déuterios menos en la cadena lateral en las cantidades totales (indicadas en este documente como especies "-1 D" y "-2D"). Por lo tanto, para el Compuesto 435(S) y el Compuesto 409 se establecieron pares iónicos separados para detectar el compuesto y sus correspondientes especies -1 D y -2D. Para el Compuesto 435(S) se detectaron tres pares iónicos: m/z 291/197, 290/197 y 189/197. Para el Compuesto 409 se controlaron los pares iónicos de m/z 288/186, 287/186 y 95% (S) basándose en informes de metabolismo de pentoxifilina publicados, i b) % de diferencia = [(especie marcada con deuterio)-(especie no marcada! con deuterio)](100)/(especie no marcada con deuterio) Los resultados de la administración oral en ratas se muestran en la abla 12. El Compuesto 435(S) marcado con deuterio demostró valores de AUCo-- y Cmáx significativamente superior a los su homólogo (S)-M1no marcado con deuterio. Como existe una interconversión en suero significativa entre (S)-M1 y pentoxifilina y ambas especies son terapéuticamente activas, también se cuantificó el valor AUCo-. y Cmax para (S)-M1 junto con la pentoxifilina y para el Compuesto 435(S) junto con el Compuesto 409. El Compuesto 435(S) junto con el Compuesto 409 demostró un valor AUC0-- y CmáX significativamente superior al de (S)-M1 Ijunto con pentoxifilina después de la administración oral de (S)-M1 y 435(S) respectivamente.
' El valor AUCo-- también se midió para los metabolitos M-5 y M5á que surgen de la administración oral de (S)-M1 y 435(S), respectivamente. El metabolito M-5 puede asociarse con citotoxicidad en algunos pacientes y se considera indeseable. La Tabla 12 muestra que la administración oral del Compuesto 435(S) proporciona considerablemente menos M5a en comparación con el nivel de M5 obtenido después de la administración de (S)-M1 no marcado con deuterio. La proporción de especie activa con respecto al metabolito iyÍ5 fue mucho más favorable para los compuestos marcados con deuterio que para los compuestos no marcados con deuterio. La proporción del (Compuesto 435(S) + Compuesto 409) con respecto a M5a fue 7,0, que fue mucho mejor que la proporción de 1,6 para ((S)-M1 + pentoxifilina) con respecto a M5.
Tabla 13. Resultados Farmacocinéticos Después de Administración Intravenosa en Ratas a) Masa observada mediante LC-MS/MS. Se supone que la estereoquímica es > 95% (S) basándose en informes de metabolismo de pentoxifilina publicados. b) % de diferencia = [(especie marcada con deuterio)-(especie no marcada con deuterio)](100)/(especie no marcada con deuterio) La Tabla 13 muestra los resultados después de la administración intravenosa en ratas. Los resultados para la administración intravenosa fueron i similares a los de la administración oral. El Compuesto 435(S) tenía un promedio AUCo-~ que fue el 1 10% superior al de su homólogo (S)-M1 no marcado con deuterio, después de administración intravenosa. El Compuesto 435(S) junto con el Compuesto 409 tenía un promedio AUC0-- que fue el 79% superior al de (S)-M1 junto con pentoxifilina después de la administración intravenosa. La administración intravenosa del Compuesto 435(S) proporciona una cantidad de metabolito! M5a que es el 15% menor que la cantidad del metabolito M5 que se proporciona mediante administración intravenosa de (S)-M1. La proporción de especie activa con respecto al correspondiente metabolito M5 en ratas, a las que se administró por vía intravenosa el Compuesto 435(S), fue 7,4 en comparación con 3,5 para ratas a las que se administró (S)-M1 por vía intravenosa. j Ejemplo 19. Estudio Farmacocinético de la Pentoxifilina y el Compuesto 435(S) en Chimpancés Después de la Dosificación Oral e Intravenosa. ! La pentoxifilina y el Compuesto 435(S) se disolvieron por separadlo en solución salina caliente (65°C) hasta una concentración de 10 mg/ml. Después se preparó una mezcla de los dos compuestos 1 :1 que contenían una concentración final de 5 mg/ml de cada compuesto y después la mezcla se filtró de manera estéril a través de un filtro de 0,2 µ??. i Se usaron dos chimpancés (un macho y una hembra) en cada uno de los estudios oral e intravenoso. Los animales se mantuvieron en ayunas durante' una noche antes de la administración de los compuestos. Todos los animales se sedaron con ketamina (aproximadamente 10 mg/kg) y/o telazol (aproximadamente 5 mg/kg) antes de la dosificación. La administración intravenosa sé consiguió mediante infusión IV de 75 mg de cada compuesto (15 mi de solución de dosificación total) durante 10 minutos. La administración oral se consiguió por sonda oral de una sola dosis de 75 mg de cada compuesto (15 mi de solución de dosificación total). Se extrajeron muestras de sangre (6 mi) procedentes de estos chimpancés, que habían recibido la dosificación, a varios momentos antes y después de la dosificación. Para las muestras de sangre de las administraciones intravenosas se recogió sangre a los 0 min (preinfusión), 5 min, 9,5 min (inmediatamente antes del final de la infusión), después 6, 15, 30 y 45 minutos y 1 , 2, 4, 6, 8, 10 y 12 h después de detener la infusión. Para las administraciones orales, se extrajeron muestras de sangre a los 0 minutos (predosis), 15 y 30 min y 1 , 1.5, 2, 4, 6, 8, 10 y 12 horas después de la dosis.
Las muestras de sangre se colocaron en tubos que contenían heparina sódica, se mezclaron y se almacenaron en hielo hasta su centrifugación. . A los 30 minutos de la recogida, el plasma se aisló centrifugando las muestras de sangre y extrayendo una alícuota (200 µ?) del plasma resultante. Cada alícuota de plasma de 200 µ? se mezcló con 400 µ? de acetonitrilo y se almacenó a ÷70°C, hasta análisis posterior por LC-MS/MS usando un espectrómetro de masas API 4000 de Applied Bio-systems.
El análisis de todas las muestras por LC-MS/MS se realizó como se ha descrito anteriormente para las muestras de plasma de rata en el Ejemplo 18.
Tabla 14. Resultados Farmacocinéticos Después de la Administración Oral en Chimpancés. a) Masa observada mediante LC-MS/MS. Se supone que la estereoquímica es > 95% (S) basándose en informes de metabolismo de pentoxifilina publicados. b) % de diferencia = [(especie marcada con deuterio)-(especie no marcada con ¡ deuterio)](100)/(especie no marcada con deuterio) La Tabla 14 muestra los resultados de la administración oral de 435(S) y pentoxifilina en chimpancés. Después de la administración oral de una combinación 1 :1 del Compuesto 435(S) y pentoxifilina, el Compuesto 435(S) y su correspondiente Compuesto 409 cetona demostraron, de manera significativa, mayores valores promedio AUC0-. que los de los homólogos correspondientes no marcados con deuterio, (S)-M1 y pentoxifilina. El promedio AUC0- paira el Compuesto 435(S) junto con el Compuesto 409 fue significativamente supeijior al promedio AUC0-~ para (S)-M1 junto con pentoxifilina. Además, el promedio AUG0--para el metabolito M-5 marcado con deuterio no deseado (M5a)j fue significativamente inferior al del M-5 no marcado con. deuterio. Finalmente, la proporción de especie activa frente al metabolito M5 para los compuestos marcados con deuterio {(435(S) + 409): (M5 marcado con deuterio)}¡ fue aproximadamente ocho veces superior que la proporción correspondiente para las especies no marcadas con deuterio {((S)-M1 + pentoxifilina): M5}. j Tabla 15. Resultados Farmacocinéticos después de la Administración Intravenosa en Chimpancés. a) Masa observada mediante LC-MS/MS. Se supone que la estereoquímica es > 95% (S) basándose en informes de metabolismo de pentoxifilina publicados. ! b) % de diferencia = [(especie marcada con deuterio)-(especie rio marcada con deuterio)](100)/(especie no marcada con deuterio) La Tabla 15 muestra los resultados de la administración intravenosa de i , 435(S) y pentoxifilina en chimpancés. Los resultados después de la administración intravenosa mostraron diferenciación favorable de los compuestos marcado's con deuterio, aunque no tan pronunciada como la observada después de la administración oral. En comparación con la administración de pentoxifilina, las cantidades de las especies activas producidas a partir de la administración del ompuesto 435(S) fueron entre el 40% y 57% superiores, mientras que| las

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  1. REIVINDICACIONES Un compuesto de Fórmula B: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre -CH3 y -CD3; R5 es hidrógeno o deuterio; cada Z3 es hidrógeno o deuterio; cada Z4 es hidrógeno o deuterio; cada Z5 es hidrógeno o deuterio; y (a) Y1 es OH e Y2 es hidrógeno o deuterio, o (b) Y1 e Y2 se toman junto' con el átomo de carbono al que están unidos para formar C=O. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R es deuterio. 3. El compuesto de la reivindicación 2, en, el que cada uno de Z3, Z4 y Z5 es hidrógeno y R1 es -CD3. 4. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en el que cada uno de Z3, Z4jy Z5 es hidrógeno. 5. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en el que cada uno de Z3, Z4 y z5 es deuterio. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 4 ó 5, én el cada uno de R1 y R2 es CD3. ! 7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 4-6, en el que 1 3· · ¡ Y e Y se toman junto con el átomo de carbono al que están enlazados para ¡ formar C=0. i 8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 4-6, en el ¡que Y1 es OH e Y2 es hidrógeno o deuterio. Un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre los siguientes: Compuesto R1 R2 R3 R4 ?? ?2 101 CD3 CD3 CH3 (CH2)4 Tomados juntos como =O 102 CH3 CD3 CH3 (CH2)4 Tomados juntos como =O 103 CD3 CD3 CD3 (CD2)4 Tomados juntos como =O 104 CH3 CH3 CD3 (CD2)4 Tomados juntos como =O 105 CD3 CH3 CD3 (CD2)4 Tomados juntos como =O 106 CH3 CD3 CD3 (CD2)4 Tomados juntos como =O 107 CH3 CH3 CD3 †CD2(CH2)3 Tomados juntos como =O 108 CH3 CH3 CD3 †<CD2)3CH2 Tomados juntos como =O 109 CD3 CH3 CD3 †CD2(CH2)3 Tomados juntos como =O 110 CD3 CH3 CD3 †(CD2)3CH2 Tomados juntos como =O 111 CH3 CD3 CD3 †CD2 CH2)3 Tomados juntos como =O 112 CH3 CD3 CD3 †{CD2)3CH2 Tomados juntos como =O 113 CD3 CD3 CD3 †CD2(CH2)3 Tomados juntos como =O 114 CD3 CD3 CD3 †(CD2)3CH2 Tomados juntos como =O 115 CD3 CD3 CH3 (CH2)4 OH H ( 117 CH3 CD3 CH3 (CH2)4 OH H 118 CD3 CD3 CD3 †CD2(CH2)3 OH H 119 CD3 CH3 CD3 OH H Compuesto R1 R2 R3 R4 Y1 Y2 120 CH3 CD3 CD3 †CD2(CH2)3 OH H 121 CH3 CH3 CD3 †CD2(CH2)3 OH H 122 CD3 CD3 CD3 (CD2)4 OH H 123 CD3 CH3 CD3 <CD2)4 OH H 124 CH3 CD3 CD3 {CD2)4 OH H 125 CH3 CH3 CD3 (CD2)4 OH H 126 CD3 CD3 CD3 †(CD2)3CH2 OH H 127 CD3 CH3 CD3 †(CD2)3CH2 OH H 128 CH3 CD3 CD3 †(CD2)3CH2 OH H 129 CH3 CH3 CD3 †(CD2)3CH2 OH ? 130 CD3 CD3 CH3 (CH2)4 OH D 131 CD3 CH3 CH3 (CH2)4 OH D 132 CH3 CD3 CH3 (CH2)4 OH D 133 CH3 CH3 CH3 (CH2)4 OH D 134 CD3 CD3 CD3 †CD2(CH2)3 OH D 135 CD3 CH3 CD3 ^?2(??2)3 OH D 136 CH3 CD3 CD3 †CD2(CH2}3 OH D 137 CH3 CH3 CD3 †CD2(CH2)3 OH D 138 CD3 CD3 CD3 (CD2)4 OH D 139 CD3 CH3 CD3 (CD2)4 OH D 140 CH3 ' CD3 CD3 (CD2)4 OH D 141 CH3 CH3 CD3 (CD2)4 OH D 1 2 CD3 CD3 CD3 †(CD2)3CH2 OH D 143 CD3 CH3 CD3 †(CD2)3CH2 OH . D 144 CH3 CD3 CD3 †(CD2)3CH2 OH D y 145 CH3 CH3 CD3 †(CD2)3CH2 OH D. compuesto de Fórmula A: , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre los siguientes: npuesto R1 R2 R3 R4 R5 Y1 Y2 400 CD3 CH3 CH3 (CH2)4 D Tomados ¡untos como =O 401 CD3 CD3 CH3 (CH2)4 D Tomados ¡untos como =O 402 CH3 CD3 CH3 (CH2)4 D Tomados ¡untos corno =O 403 CD3 CD3 CD3 (CD2)4 D Tomados ¡untos como =O 404 CH3 CH3 CD3 (CD2)4 D Tomados ¡untos como =O 405 CD3 CH3 CD3 (CD2)4 D Tomados ¡untos como =O 406 CH3 CD3 CD3 (CD2)4 D Tomados ¡untos como =O 407 CH3 CH3 CD3 †CD2{CH2)3 D Tomados ¡untos como =O 408 CH3 CH3 CD3 †(CD2J3CH2 D Tomados ¡untos como =O 409 CD3 CH3 CD3 †CD2(CH2)3 D Tomados ¡untos como =0 410 CD3 CH3 CD3 †(CD2)3CH2 D Tomados ¡untos como =O 411 CH3 CD3 CD3 †CD2{CH2)3 D Tomados juntos como =O 412 CH3 CD3 CD3 †{CD2)3CH2 D Tomados ¡untos como =O 413 CD3 CD3 CDa †CD2(CH2)3 D Tomados ¡untos como =O 414 CD3 CD3 CD3 †(CD2)3CH2 D Tomados ¡untos como =O 415 CD3 CD3 CH3 (CH2)4 D OH H 416 CD3 CH3 CH3 (CH2)4 D OH H 417 CH3 CD3 CH3 (CH2)4 D OH .' H 418 CD3 CD3 CD3 †CD2(CH2)3 D OH H 419 CD3 CH3 CD3 †CD2<CH2)3 D OH H 420 CH3 CD3 CD3 †CD2(CH2)3 D OH H 421 CH3 CH3 CD3 †CD2(CH2)3 D OH H 422 CD3 CD3 CD3 (CD2)4 D OH H 423 CD3 CH3 CD3 (CD2)4 D OH H 424 CH3 CD3 CD3 (CD2)4 D OH H 425 CH3 CH3 CD3 . (CD2)4 D OH H . 426 CD3 CD3 CD3 T(CD2)3CH2 D OH H 427 CD3 CH3 CD3 †(CD2)3CH2 D OH H 428 CH3 CD3 CD3 †(CD2)3CH2 D OH H 429 CH3 CH3 CD3 †(CD2)3CH2 D OH H 105 Compuesto R1 R2 R3 R4 R5 Y1 Y2 430 CD3 CD3 CH3 (CH2)4 D OH D 431 CD3 CH3 CH3 (CH2)4 D OH D 432 CH3 CD3 CH3 (CH2}4 D OH D 433 CH3 CH3 CH3 (CH2}4 D OH D 434 CD3 CD3 CD3 TCD2{CH2)3 D OH D 435 CD3 CH3 CD3 †CD2(CH2)3 D OH b 436 CH3 CD3 CD3 †CD2(CH2)3 D OH D 437 CH3 CH3 CD3 †CD2(CH2)3 D OH D 43a CD3 CD3 CD3 (CD2}4 D OH D 439 CD3 CH3 CD3 (CD2)4 D OH D 440 CH3 CD3 CD3 (CD2}4 D OH D 441 CH3 CH3 CD3 (CD2)4 D OH D 442 CD3 CD3 CD3 †(CD2)3CH2 D OH D 443 CD3 CH3 CD3 †(CD2)3CH2 D OH D 444 CH3 CD3 CD3 T(CD2)3CH2 D OH ; P 445 CH3 CH3 CD3 T{CD2)3CH2 D OH D o una sal farmacéuticamente aceptable de uno cualquiera de los anteriores. 11. Un compuesto seleccionado entre uno cualquiera de los siguientes: 16. El procedimiento de la reivindicación 15 en el que la enfermedad renal crónica es glomerulonefritis, glomeruloesclerosis focal segmentaría, síndrome nefrótico, uropatía con reflujo, o enfermedad renal policística. | 18. El procedimiento de la reivindicación 17 en el que la enfermedad hepática diabetes dependiente de insulina, diabetes no dependiente de insulina; síndrome metabólico, obesidad; resistencia a insulina, dislipidemia; tolerancia patológica a glucosa; hipertensión; hiperlipidemia; hiperuricemia; gota e hipercoagulabilidad, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de una composición de la reivindicación 13. !
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2265334A2 (en) 2008-02-29 2010-12-29 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted xanthine derivatives
KR101671537B1 (ko) 2008-08-11 2016-11-01 넥타르 테라퓨틱스 다분지형 중합체 알카노에이트 컨쥬게이트
US20100087455A1 (en) * 2008-10-06 2010-04-08 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted xanthine compounds
WO2010075086A2 (en) * 2008-12-15 2010-07-01 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolidinone inhibitors of pde-4
US20110053961A1 (en) * 2009-02-27 2011-03-03 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted xanthine derivatives
US8952016B2 (en) 2009-02-27 2015-02-10 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted xanthine derivatives
US8263601B2 (en) 2009-02-27 2012-09-11 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterium substituted xanthine derivatives
WO2011028820A1 (en) 2009-09-02 2011-03-10 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted derivatives of bicyclic [4.3.0] heteroaryl compounds
WO2012031068A1 (en) * 2010-09-01 2012-03-08 Concert Pharmaceuticals, Inc. Method of utilizing recycled deuterium oxide in the synthesis of deuterated compounds
US9074233B2 (en) 2010-09-01 2015-07-07 Concert Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing an enantiomerically enriched, deuterated secondary alcohol from a corresponding ketone without reducing deuterium incorporation
EP2611807A2 (en) * 2010-09-01 2013-07-10 Concert Pharmaceuticals Inc. Polymorphs of (s)-1-(4,4,6,6,6-pentadeutero-5-hydroxyhexyl)-3-7-dimethyl-1h-purine-2,6(3h,7h)dione
WO2012031072A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Concert Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing an enantiomerically enriched, deuterated secondary alcohol from a corresponding ketone without reducing deuterium incorporation
US10894087B2 (en) 2010-12-22 2021-01-19 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds
US20130331443A1 (en) 2010-12-22 2013-12-12 Nektar Therapeutics Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds
CN103562199B (zh) * 2011-05-27 2016-03-30 百时美施贵宝公司 作为丙型肝炎病毒抑制剂的掺入氘的三肽
WO2013013052A1 (en) * 2011-07-19 2013-01-24 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted xanthine derivatives
IN2014DN08443A (es) 2012-04-13 2015-05-08 Concert Pharmaceuticals Inc
WO2013168013A2 (en) * 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of chronic diseases and inflammatory disorders
WO2015120110A2 (en) 2014-02-07 2015-08-13 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Novel pharmaceutical formulations
CN106456647A (zh) * 2014-04-18 2017-02-22 康塞特医药品有限公司 治疗高血糖症的方法
WO2015175008A1 (en) * 2014-05-14 2015-11-19 Concert Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating chronic kidney disease characterized by macroalbuminuria
US10954300B2 (en) 2015-09-28 2021-03-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Use of pentoxifylline with immune checkpoint-blockade therapies for the treatment of melanoma
WO2017071606A1 (zh) * 2015-10-29 2017-05-04 南京明德新药研发股份有限公司 羟基嘌呤类化合物的医药用途

Family Cites Families (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2330742C2 (de) 1973-06-16 1982-07-29 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 1-(Oxoalkyl)-3-methyl-7-alkylxanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
JPS5576876A (en) 1978-12-05 1980-06-10 Grelan Pharmaceut Co Ltd Preparation of 1-(oxoalkyl)-3,7-dimethylxanthine derivatne
JPS55122779A (en) 1979-03-13 1980-09-20 Maruko Seiyaku Kk Preparation of theobromine derivative
CS201558B1 (en) 1979-05-14 1980-11-28 Pavol Kovar Method of preparing 1-/5-oxohexyl/-3,7-dimethylxanthine
JPS567785A (en) 1979-07-02 1981-01-27 Maruko Seiyaku Kk Preparation of theobromine derivative
JPS5610187A (en) 1979-07-05 1981-02-02 Grelan Pharmaceut Co Ltd Separation and purification of 1-(5-oxohexyl)- 3,7-dimethylxanthine
JPS5610188A (en) 1979-07-06 1981-02-02 Dainippon Ink & Chem Inc Xanthine derivative and its preparation
JPS5632477A (en) 1979-08-27 1981-04-01 Nippon Iyakuhin Kaihatsu Kenkyusho:Kk Preparation of 1- 5-oxohexyl -3,7-dimethylxanthine
JPS5677279A (en) 1979-11-28 1981-06-25 Ota Seiyaku Kk Preparation of xanthine derivative
JPS5711981A (en) 1980-06-26 1982-01-21 Sagami Chem Res Center Theobromine derivative and its preparation
JPS5724385A (en) 1980-07-17 1982-02-08 Nissan Chem Ind Ltd Theobromine derivative and its preparation
JPS5724386A (en) 1980-07-17 1982-02-08 Nissan Chem Ind Ltd Preparation of xanthine derivative
JPS5724382A (en) 1980-07-17 1982-02-08 Nissan Chem Ind Ltd Trithiane derivative and its preparation
JPS5756481A (en) 1980-09-22 1982-04-05 Kawashima Yakuhin Kaihatsu Kk Production of 1-(5-oxohexyl)-3,7-dimethylxanthine
JPS5762278A (en) 1980-10-01 1982-04-15 Sagami Chem Res Center Theobromine derivative and its preparation
JPS5780385A (en) 1980-11-05 1982-05-19 Mitsubishi Petrochem Co Ltd Preparation of 1-((omega-1)-oxoalkyl)-3,7-dialkylxanthine
JPS5785387A (en) 1980-11-14 1982-05-28 Teikoku Chem Ind Corp Ltd Preparation of 1-(-5'-oxohexyl)-3,7-dimethylxanthine
JPS5798284A (en) 1980-12-10 1982-06-18 Kawashima Yakuhin Kaihatsu Kk Preparation of 1-(5-oxohexyl)-3,7-dimethylxanthine
JPS57200391A (en) 1981-06-02 1982-12-08 Daito Koeki Kk 1-(5-oxo-2-hexenyl)3,7-dimethylxanthine
JPS5838284A (ja) 1981-09-01 1983-03-05 Teikoku Chem Ind Corp Ltd １−（５′−オキソヘキシル）−３，７−ジメチルキサンチンの製造方法
JPS58134092A (ja) 1982-02-05 1983-08-10 Sagami Chem Res Center テオブロミン誘導体
JPS58150594A (ja) 1982-03-03 1983-09-07 Daito Koeki Kk キサンチン誘導体の製造方法
CS237719B1 (cs) 1983-05-12 1985-10-16 Jan Jendrichovsky SpAsob přípravy dimetyl-(5-oxohexyl)-xantlnov
DE3508097A1 (de) 1984-07-21 1986-02-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Kombinationspraeparat aus xanthinderivaten und o-acetylsalicylsaeure bzw. deren pharmakologisch vertraeglichen salzen und dessen verwendung
DE3525801A1 (de) * 1985-07-19 1987-01-22 Hoechst Ag Tertiaere hydroxyalkylxanthine, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung
DD274334A3 (de) 1985-12-17 1989-12-20 Dresden Arzneimittel Verfahren zur herstellung von reinem 3,7-dimethyl-1-(5-oxohexyl)-xanthin
IL100533A (en) 1986-12-31 1994-05-30 Hoechst Roussel Pharma Pharmaceutical preparations containing a history of xanthine for VIH treatment and disease states
CS263595B1 (en) 1988-01-06 1989-04-14 Rybar Alfonz Process for preparing 7-n-propyl-3-methyl-3,7-dihydro-1h-purin-2,6-dione
JP2661666B2 (ja) 1988-02-19 1997-10-08 ヘキスト薬品工業株式会社 抗消化性潰瘍剤
IT1231779B (it) 1989-08-09 1991-12-21 Eniricerche Spa Procedimento per l'ossidazione di composti paraffinici.
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
DE3942872A1 (de) 1989-12-23 1991-06-27 Hoechst Ag Verfahren zur enantioselektiven darstellung von ((omega)-1)-hydroxyalkylxanthinen
US5112827A (en) * 1990-05-18 1992-05-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Drug to reverse fatty liver and atheromatous lesions
AU9084991A (en) 1990-11-01 1992-05-26 Board Of Regents, The University Of Texas System Antifungal activity of and prevention of drug induced nephrotoxicity by methylxanthine analogues
DE69119700T2 (de) 1990-11-07 1996-11-07 Hoechst Roussel Pharma Verwendung von Xanthinen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Hemmung der Vermehrung menschlicher Retroviren
EP0493682A3 (en) 1990-11-30 1992-11-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Use of xanthines for the preparation of a medicament effective for inhibiting the effects of allograft reaction in humans
US6420374B1 (en) 1990-11-30 2002-07-16 Fred Hutchinson Cancer Research Center Use of xanthines as immunosuppressants and to inhibit allograft reactions
EP0490181A1 (en) 1990-11-30 1992-06-17 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Use of xanthines for preparation of a medicament having immunosuppressing activity
US5648357A (en) * 1992-03-04 1997-07-15 Cell Therapeutics, Inc. Enatiomerically pure hydroxylated xanthine compounds
US5763446A (en) 1992-03-26 1998-06-09 University Of Southern California Use of pentoxifylline and other tumor necrosis factor blockers for the treatment of aids-associated optic neuropathy and other central nervous system diseases
US5804584A (en) * 1992-11-16 1998-09-08 Cell Therapeutics, Inc. Therapeutic compounds containing a monocyclic five- to six- membered ring structure having one to two nitrogen atoms
US6020337A (en) * 1993-04-05 2000-02-01 Cell Therapeutics, Inc. Electronegative-substituted long chain xanthine compounds
US5670506A (en) * 1993-04-05 1997-09-23 Cell Therapeutics, Inc. Halogen, isothiocyanate or azide substituted xanthines
US5994341A (en) 1993-07-19 1999-11-30 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis
HUT68560A (en) 1993-08-02 1995-04-27 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet The use of xantine derivatives for promotion of healing of operative lesions
US6221335B1 (en) * 1994-03-25 2001-04-24 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
KR20040068613A (ko) 1994-03-25 2004-07-31 이소테크니카 인코포레이티드 중수소화된 화합물 이를 포함하는 고혈압 치료용 조성물
EP0759915B1 (en) 1994-05-16 2002-10-16 Cell Therapeutics, Inc. Asymmetric synthesis of chiral secondary alcohols
AU3539795A (en) 1994-08-25 1996-03-14 Medical University Of South Carolina Methods of treating cold symptoms using pentoxifylline
DE4430128A1 (de) 1994-08-25 1996-02-29 Hoechst Ag Kombinationspräparat mit immunsuppressiven, kardiovaskulären und cerebralen Wirkungen
DE4430127A1 (de) * 1994-08-25 1996-03-14 Hoechst Ag Kombinationspräparat, enthaltend Cyclosporin A oder FK506 und ein Xanthinderivat
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
DE19544768C1 (de) 1995-11-30 1997-07-10 Rentschler Arzneimittel Verwendung einer Kombination aus Pentoxifyllin mit Typ-I-Interferonen zur Behandlung der Multiplen Sklerose
US6294350B1 (en) 1997-06-05 2001-09-25 Dalhousie University Methods for treating fibroproliferative diseases
US5985592A (en) 1997-06-05 1999-11-16 Dalhousie University Uses for pentoxifylline or functional derivatives/metabolites thereof
US6248889B1 (en) 1998-11-20 2001-06-19 3M Innovative Properties Company Process for converting an alcohol to the corresponding fluoride
US6440710B1 (en) * 1998-12-10 2002-08-27 The Scripps Research Institute Antibody-catalyzed deuteration, tritiation, dedeuteration or detritiation of carbonyl compounds
US6417208B1 (en) 1999-02-05 2002-07-09 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method of identification of inhibitors of PDE1C
US6316458B1 (en) * 1999-04-30 2001-11-13 Cell Therapeutics, Inc. Method of enhancing insulin action
GB9925962D0 (en) 1999-11-02 1999-12-29 Novartis Ag Organic compounds
PT1104760E (pt) * 1999-12-03 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Compostos de sulfamoil-heteroarilpirazole como agentes analgesicos e anti-inflamatorios
GB0102107D0 (en) 2001-01-26 2001-03-14 Syngenta Ltd Chemical process
JP4101661B2 (ja) 2001-05-03 2008-06-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 非晶質メシル酸ネルフィナビルの製薬剤形
JP2005503425A (ja) 2001-05-24 2005-02-03 アレックザ モレキュラー デリヴァリー コーポレイション 所定の吸入ルートによる薬剤エステルの送出
WO2003013568A1 (en) 2001-08-02 2003-02-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Cytokine modulation therapy
JP2005508978A (ja) 2001-11-02 2005-04-07 ファイザー・プロダクツ・インク Ｐｄｅ９阻害薬によるインスリン抵抗性症候群及び２型糖尿病の治療
JP2005527524A (ja) 2002-03-14 2005-09-15 バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン Ｐｄｅ１１ａ阻害剤を用いる糖尿病の処置方法
DE10214228A1 (de) 2002-03-22 2003-10-02 Bdd Group Holding Ag Zug Deuterierte substitutierte Indole sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US20050107420A1 (en) * 2002-05-23 2005-05-19 Boehringe Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Combination of a PDE4 inhibitor and tiotropium or derivative thereof for treating obstructive airways and other inflammatory diseases
US7407955B2 (en) * 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
TW200413273A (en) * 2002-11-15 2004-08-01 Wako Pure Chem Ind Ltd Heavy hydrogenation method of heterocyclic rings
US20040220186A1 (en) 2003-04-30 2004-11-04 Pfizer Inc. PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease
AU2004253690B2 (en) 2003-06-30 2010-03-25 Nycomed Gmbh Pyrrolodihydroisoquinolines as PDE10 inhibitors
WO2005012485A2 (en) 2003-07-31 2005-02-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Methods for treating diabetes and related disorders using pde10a inhibitors
WO2005023193A2 (en) 2003-09-04 2005-03-17 Interleukin Genetics, Inc. Methods of treating endometriosis
WO2005120514A1 (en) 2004-06-07 2005-12-22 Pfizer Products Inc. Phosphodiesterase 10 inhibition as treatment for obesity-related and metabolic syndrome-related conditions
US20080020018A1 (en) 2004-09-27 2008-01-24 Joey Moodley Combination Products
CA2581169A1 (en) 2004-09-29 2006-04-13 Cordis Corporation Pharmaceutical dosage forms of stable amorphous rapamycin like compounds
CA2624179A1 (en) 2005-10-06 2007-04-12 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterated inhibitors of gastric h+, k+-atpase with enhanced therapeutic properties
US7750168B2 (en) * 2006-02-10 2010-07-06 Sigma-Aldrich Co. Stabilized deuteroborane-tetrahydrofuran complex
JO2630B1 (en) 2006-04-13 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Organic compounds
JP2010502702A (ja) * 2006-09-05 2010-01-28 シェーリング コーポレイション 脂質管理およびアテローム性動脈硬化症および脂肪肝の治療治療において使用される医薬組成物
EP2265334A2 (en) 2008-02-29 2010-12-29 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted xanthine derivatives
US8952016B2 (en) * 2009-02-27 2015-02-10 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted xanthine derivatives
US20110053961A1 (en) * 2009-02-27 2011-03-03 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted xanthine derivatives
US8263601B2 (en) * 2009-02-27 2012-09-11 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterium substituted xanthine derivatives
US8485557B2 (en) 2009-08-27 2013-07-16 Kermit Zarley Enterprises Self-supporting book

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