CN106456647A - 治疗高血糖症的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种治疗血糖控制不良患者的高血糖症的新方法。所述方法包括对患者施用有效量的本文所描述的化合物。

Description

治疗高血糖症的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2014年4月18日提交的美国临时专利申请No.61/981,319的权益和优先权，该临时专利申请的内容通过引用并入本文。
背景技术
高血糖症或高血糖是过量的葡萄糖在血浆中循环的一种疾病。高血糖症最常由糖尿病引起。糖尿病是在全世界使超过1亿人受到折磨的一种严重的代谢疾病。在美国，有超过1200万糖尿病患者，每年诊断出60万新的病例。它越来越普遍，并且导致高频率的并发症，其导致生活质量和预期显著降低。由于糖尿病相关的微血管并发症，2型糖尿病目前是工业化世界中成人型视力丧失、肾衰竭和截肢的最常见原因。此外，2型糖尿病的存在与心血管疾病风险2至5倍的增加相关。糖尿病也是眼后部的视网膜受损的主要原因，并且增加白内障和青光眼的风险。糖尿病还涉及肾脏疾病的发展和神经损伤，特别是在腿和脚，其干扰了感觉疼痛的能力且有助于严重感染。总的来说，糖尿病相关的并发症是全世界发病率和死亡率的主要原因之一。
“血糖控制良好”的特征是血糖水平保持在可接受的限度内并且在治疗之间的正常限度以外的波动最小化。持续血糖控制不良增加了糖尿病的长期血管并发症的风险，例如冠心病、心脏病、中风、心力衰竭、肾衰竭、失明、勃起功能障碍、神经病变(感觉丧失，特别是脚部)、坏疽和胃轻瘫(胃排空减慢)。血糖控制不良也增加手术的短期并发症如伤口愈合不良的风险。
A1C测试(也称HbA1C，糖化血红蛋白或糖基化血红蛋白)是公认的反映了前三个月的血糖浓度的平均水平的实验室测试。糖化血红蛋白在非酶糖化途径中通过血红蛋白暴露于血糖而形成。因此，它不受血糖水平每日波动的影响，并且用作在治疗前几个月的平均血糖水平的标志物。该实验室测试用于显示糖尿病控制得有多好。HbA1c的正常水平小于5.7％。5.7％至6.4％的HbA1c水平被认为是糖尿病前期，6.5％或更高的读数是糖尿病的诊断指征。
用于2型糖尿病治疗的传统治疗药物，例如二甲双胍、磺酰脲类或胰岛素，并不总是提供良好的血糖控制。较新的药物，例如以西他列汀、阿格列汀和沙格列汀为例的二肽基肽酶4抑制剂(DPP-4)类，以及以吡格列酮和罗格列酮为例的噻唑烷二酮类，其与过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)结合，并不总是耐受的。虽然这些治疗药物可以使许多高血糖症患者的血糖水平在正常限度内，仍然有着许多需要更有效的治疗的血糖控制不良患者。因此，对于新的治疗剂——特别是具有新的作用机制的对于改善未由现有药物良好调节的高血糖症患者的血糖控制是安全和有效的药剂——存在未满足的医疗需求。
本文命名为“化合物(V)”的化合物是磷酸二酯酶的口服多亚型选择性抑制剂，其描述于美国专利No.8,263,601和美国公布申请No.20090239886。它正在被开发作为用于2型糖尿病肾病的当前医护标准——血管紧张素调节(其是用血管紧张素转化酶抑制剂或ACEi或血管紧张素受体阻断剂或ARB进行的治疗)——的额外治疗。本文命名为“化合物(V)”的化合物是1-(S)-5-羟基己基-3,7-二甲基黄嘌呤或HDX(己酮可可碱的活性代谢物)的氘代类似物。
己酮可可碱(其形成大量的HDX)也已经在患有糖尿病肾病的患者中进行了研究。在对100名2型糖尿病患者的研究中，己酮可可碱被报道为对HbA1C没有影响。参见Ghorbani等.,Nefrología 2012 32(6):790-796。
发明内容
现在已经发现本文所描述的化合物可以显著减少高血糖症患者的糖化血红蛋白(HbA1c)水平，从而改善血糖控制。在48周的临床试验期间，相对于接受安慰剂的患者，施用本发明化合物的患者具有更低的HbA1c。本研究中的患者是2型糖尿病患者，并且通常已经用抗高血糖药物进行了治疗。
因此本发明涉及一种治疗具有升高的HbA1c的患者的高血糖症的方法，其包括对所述患者施用有效量的由结构式(I)表示的化合物：
或其药学上可接受的盐。结构式(I)的分子中的一个或多个氢原子任选地被氘取代。
本发明还涉及一种治疗血糖控制不良患者的高血糖症的方法，其包括如下步骤：
(a)评估所述患者的HbA1c水平；和
(b)如果所述患者的HbA1c水平大于5.7％或由医生确定为不可接受地高，则对所述患者施用有效量的结构式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
附图说明
图1是显示在下文所述的临床试验中安慰剂组和治疗组在数周内的LSMean(SE)HbA1C值的图。
图2由两个条形图组成，显示在下文所述的临床试验中治疗组的每个患者和安慰剂组中的每个患者从基线开始的第12周HbA1C变化。
具体实施方式
本发明提供了一种降低血糖控制不良患者的HbA1c水平的方法。本发明还提供了一种治疗血糖控制不良患者的高血糖症的方法。这些方法包括向患者施用有效量的结构式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
“血糖控制不良”是指用现有方法治疗的患者的HbA1c水平大于5.7％。或者，HbA1c水平大于5.8％、5.9％、6.0％、6.1％、6.2％、6.3％、6.4％、6.5％、6.6％、6.7％、6.8％、6.9％、7.0％、7.1％、7.2％、7.3％、7.4％、7.5％、7.6％、7.7％、7.8％、7.9％、8.0％、8.1％、8.2％、8.3％、8.4％、8.5％、8.6％、8.7％、8.8％、8.9％、9.0％、9.1％、9.2％、9.3％、9.4％、9.5％、9.6％、9.7％、9.8％、9.9％、10.0％、10.1％、10.2％、10.3％、10.4％、10.5％、10.6％、10.7％、10.8％、10.9％、11.0％、11.1％、11.2％、11.3％、11.4％、11.5％、11.6％、11.7％、11.8％、11.9％、12.0％、12.1％、12.2％、12.3％、12.4％、12.5％、12.6％、12.7％、12.8％、12.9％、13.0％、13.1％、13.2％、13.3％、13.4％、13.5％、13.6％、13.7％、13.8％、13.9％、14.0％、14.1％、14.2％、14.3％、14.4％、14.5％、14.6％、14.7％、14.8％、14.9％、15.0％、15.1％、15.2％、15.3％、15.4％、15.5％、15.6％、15.7％、15.8％、15.9％、16.0％、16.1％、16.2％、16.3％、16.4％、16.5％、16.6％、16.7％或16.8％。在一个实施方式中，HbA1c水平大于5.9％。或者，HbA1c水平大于6.5％。在另一个替代方式中，HbA1c水平大于7.0％。
本发明还提供了一种治疗血糖控制不良患者的高血糖症的方法，其包含如下步骤：(a)评估所述患者的HbA1c水平；和(b)如果所述患者的HbA1c水平大于阈值水平，则对所述患者施用有效量的结构式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。对于HbA1c水平等于或小于阈值水平的那些患者，患者通常被施用有效量的高血糖治疗，其不包括结构式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。任选地，上述方法还包括定期地评价患者的HbA1c水平，并且如果HbA1c水平降至阈值水平以下，则终止施用结构式(I)的化合物。患者可以至少每月、每两个月、每三个月、每四个月、每五个月、每六个月、每九个月或每年作定期评估。
“阈值水平”是如上文所定义的，高于其则患者具有不良的血糖控制的水平。
“高血糖治疗”是指已知可用于治疗高血糖症(例如治疗糖尿病或其他代谢紊乱)的治疗方法和/或治疗剂。下文提供高血糖治疗的实例。
引起高血糖症的疾病和紊乱以及可以通过所描述的所公开的方法治疗的通常是代谢疾病或紊乱。实例包括但不限于1型糖尿病(或胰岛素依赖型糖尿病)、2型糖尿病(或非胰岛素依赖型糖尿病)、葡萄糖耐量不足、胰岛素抵抗、高血脂症、高血胆固醇症、血脂异常、X综合征、代谢综合征、肥胖、高血压或动脉粥样硬化。还包括的是药物引起的高血糖症，例如由皮质激素类、再普乐、奥曲肽等的长期使用所引起的；和甲状腺、肾上腺和脑垂体的内分泌紊乱，例如库欣病和胰腺炎。
在另一个实施方式中，正在由上述方法治疗的患者也患有糖尿病相关疾病或病症。“糖尿病相关病症”是通常会引起糖尿病患者或导致糖尿病后果的疾病或病症。可用所公开的方法治疗的常见糖尿病相关病症是。其他糖尿病相关病症可选自胰岛素抵抗、视网膜病、糖尿病性溃疡、急性肾衰竭、药物引起的肾毒性、慢性全身性炎症、神经病、肾病、动脉粥样硬化、内皮功能障碍、骨质疏松症、高血尿酸症、痛风和血凝过快。
在一个实施方式中，正在由上述方法治疗的患者患有II型糖尿病。
在另一个实施方式中，正在由上述方法治疗的患者还患有慢性肾病。在一个实施方式中，所述患者具有微量白蛋白尿。或者，所述患者具有大量白蛋白尿。在另一个实施方式中，所述患者之前已经用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体阻断剂治疗。血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体阻断剂在下文中描述。血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体阻断剂通常用于治疗由糖尿病引起的肾病，特别是在高血压患者中。
如本文所用，“微量白蛋白尿”是指这样的病症，其中在患者尿液中分泌的白蛋白在24小时尿液收集中为30mg-300mg，或者基于单次尿液收集计浓度为30-300mg白蛋白/升尿液。或者，微量白蛋白尿可以是指通过现场取样和/或早晨第一次尿液收集测量的尿白蛋白/肌酐比(UACR)的比率。白蛋白通常见于血液中，并且被肾上皮阻止通过进入尿液。当肾脏健康时，白蛋白通常不存在于尿液中。但是当上皮受损时，白蛋白可以渗漏到尿液中。微量白蛋白尿可以通过本领域已知的标准试验来诊断。在一个实施方式中，微量白蛋白尿患者在24小时收集期内在尿中具有30mg-300mg的白蛋白。在另一个实施方式中，微量白蛋白尿可以被诊断为30mg-300mg白蛋白/升尿液的尿白蛋白浓度。或者，微量白蛋白尿患者具有现场样品中30-300mg白蛋白/g肌酐(ACR)之间的比率。
“大量白蛋白尿”是指这样的病症，其在24小时期间内患者尿中排泄的白蛋白大于约300mg；在现场样品中大于300mg/L或大于300mg白蛋白/g肌酐。
术语“化合物”，当提及所公开的方法中使用的化合物时，是指具有相同化学结构的分子的集合，除了在所述分子的组成原子之间可能存在同位素变化。因此，本领域技术人员将清楚由含有标示的氘原子的特定化学结构所表示的化合物也将含有较少量的在该结构中的一个或多个指定氘位置处具有氢原子的同位素类似物(isotopologue)。术语“同位素类似物”是指化学结构与本发明的特定化合物区别仅在于其同位素组成的物质。这样的同位素类似物在本发明化合物中的相对量将取决于大量因素，包括用于制备该化合物的氘代试剂的同位素纯度和在用于制备该化合物的各种各样的合成步骤中引入氘的效率。然而，如上所述，这样的同位素类似物全体的相对量将小于该化合物的49.9％。在其他实施方式中，这样的同位素类似物全部的相对量将小于该化合物的47.5％、40％、32.5％、25％、17.5％、10％、5％、3％、1％、或0.5％。在本发明的化合物中，除非另有规定，任何没有被具体指定为特定同位素的原子意在表示该原子的任何稳定同位素。除非另有说明，当某一位置被具体指定为“H”或“氢”时，该位置应被理解为氢以其天然同位素组成的丰度存在。此外除非另有说明，当某一位置被具体指定为“D”或“氘”时，该位置应被理解为以比氘的天然丰度大至少3340倍的丰度具有氘，其为0.015％(即至少50.1％的氘引入)。
将认识到取决于合成中使用的化学材料的来源，天然同位素丰度的一些变化在所合成的化合物中发生。尽管存在这些变化，但是天然丰度稳定的氢同位素的浓度与本发明化合物的稳定同位素取代程度相比是小的和无关紧要的。参见例如Wada,E等.,Seikagaku,1994,66:15；Gannes,LZ等.,Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol,1998,119:725。
本文使用的术语“同位素富集因子”是指规定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比率。
在又一个实施方式中，本文所描述的化合物(例如结构式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物或其药学上可接受的盐)对于每个指定氘原子具有至少3500(在每个指定氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)、至少5000(75％的氘)、至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)的同位素富集因子。
在本说明书中，变量可以被一般地提及(例如，“各个Z”)或者可以被具体地提及(例如，Z3、Z4、Z5等)。除非另有说明，当变量被一般地提及时，意在包括该特定变量的所有具体实施方式(例如，“Z”包括Z3、Z4和Z5)。
在第一个具体实施方式中，对于上述方法，结构式(I)的化合物由下列结构式表示：
或为其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2各自独立地选自-CH3和-CD3；
R5是氢或氘；
各个Z3是氢或氘；
各个Z4是氢或氘；
各个Z5是氢或氘；和
Y1是氢或氘。
在一个实施方式中，对于结构式(III)的化合物，各个Z是氢。
在第二个具体实施方式中，对于上述方法，结构式(I)的化合物由以下结构式表示
或为其药学上可接受的盐，其中变量如上文对结构式(II)所定义的。
在第三个具体实施方式中，对于第一和第二个实施方式中所述方法，结构式(I)的化合物由以下结构式表示：
或为其药学上可接受的盐，其中变量如上文对结构式(II)所定义的。
在第四个具体实施方式中，对于结构式(II)、(III)或(IV)的化合物，R5是氘，其余变量如第一、第二或第三个具体实施方式中所定义的。
在第五个具体实施方式中，对于结构式(II)、(III)或(IV)的化合物，R5是氢，其余变量如第一、第二或第三个具体实施方式中所定义的。
在第六个具体实施方式中，对于结构式(II)、(III)或(IV)的化合物，R1是-CH3且R2是-CD3；其余变量如第一、第二、第三、第四或第五个具体实施方式中所定义的。
在第七个具体实施方式中，对于结构式(II)、(III)或(IV)的化合物，R1是-CD3且R2是-CH3；其余变量如第一、第二、第三、第四或第五个具体实施方式中所定义的。
在第八个具体实施方式中，对于结构式(II)、(III)或(IV)的化合物，R1和R2都是-CD3；其余变量如第一、第二、第三、第四或第五个具体实施方式中所定义的。
在第九个具体实施方式中，对于结构式(II)、(III)或(IV)的化合物，R1和R2都是-CD3，其余变量如第一、第二、第三、第四或第五个具体实施方式中所定义的。
在第十个具体实施方式中，对于结构式(II)、(III)或(IV)的化合物，Y1是氘；其余变量如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八或第九个具体实施方式中所定义的。或者，Y1是氢。
在第十一个具体实施方式中，对于本文所描述的方法，化合物由以下结构式表示：
或为其药学上可接受的盐。
本发明还提供了本文所描述的化合物的盐的用途。
本文所描述的化合物的盐在酸和该化合物的碱性基团如氨基官能团之间形成。根据另一个实施方式，所述化合物为药学上可接受的酸加成盐。
本文使用的术语“药学上可接受的”是指在合理医学判断的范围内，适合用于与人和其他哺乳动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等，并且是与合理的利益/风险比相称的化合物。“药学上可接受的盐”是指在施用于接受者后能够直接或间接提供本发明的化合物的任何没有毒性的盐。“药学上可接受的抗衡离子”是在施用于接受者后从盐释放时没有毒性的盐的离子部分。
常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸如二硫化氢、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸，以及有机酸如对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、双酒石酸、抗坏血酸、马来酸、苯磺酸(besylic acid)、富马酸、葡糖酸、葡糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和乙酸，以及相关的无机和有机酸。这样的药学上可接受的盐因此包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐(decanoate)、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐(caprate)、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4,-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐和其他盐。在一个实施方式中，药物上可接受的酸加成盐包括与无机酸如盐酸和氢溴酸形成的那些，和特别是与有机酸如马来酸形成的那些。
所描述的化合物(如，结构式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物或其药学上可接受的盐)含有非对称碳原子。因此，本发明的化合物可以作为单独的对映异构体或两种对映异构体的混合物存在。相应地，所公开的方法中使用的化合物可以作为外消旋混合物或非外消旋(scalemic)混合物存在，或者作为基本上不含另一种可能对映异构体的单独的、分别的对映异构体存在。除非另有说明，当所公开的化合物由没有指定立体化学的结构命名或描述时，应理解为表示外消旋混合物或非外消旋混合物，或者基本上不含另一种对映异构体的各个单独的对映异构体。
当所公开的方法中使用的化合物的特定对映异构体由名称或结构描述时，所述化合物的对映异构体纯度为至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、99％、99.5％或99.9％。“对映异构体纯度”是指期望对映异构体相对于对映异构体二者的组合重量的重量百分比。
在另一个实施方式中，任何未在任一上述实施方式中被指定为氘的原子以其天然同位素丰度存在。
所公开的方法中使用的化合物可以通过美国专利No.8,263,601和美国公布申请No.20090239886中公开的方法制备，其全部教导通过引入并入本文。
本文使用的术语“哺乳动物”包括人或非人动物。在一个实施方式中，哺乳动物是非人动物。在另一个实施方式中，哺乳动物是人。
在另一个实施方式中，对于本文所描述的方法，患者被施用有效量的本文所描述的化合物。如本文所用，术语“有效量”是指当以适当的给药方案施用时，足以治疗性地治疗目标紊乱的量。例如，有效量足以降低或改善所治疗的紊乱的严重程度、持续时间或进展，减缓所治疗的紊乱的发展，导致所治疗的紊乱的消退，或者增强或改善另一种治疗的治疗效果。
用于动物和人的剂量(基于毫克每平方米身体表面)的相互关系描述于Freireich等.,Cancer Chemother.Rep,1966,50:219。身体表面积可以从患者的身高和体重大致测定。参见如Scientific Tables,Geigy Pharmaceuticals,Ardsley,N.Y.,1970,537。
如本领域技术人员所认识到的，有效量还将根据所治疗的疾病、疾病的严重程度、施用途径、患者的性别、年龄和综合健康状况、赋形剂的使用、与其他治疗性治疗(例如其他药剂的使用和治疗医师的判断)共同使用的可能性而变化。例如，可以通过参考己酮可可碱的处方信息确定用于选择有效量的指导。
在一个实施方式中，对于本文所描述的方法，本文所描述的化合物(例如结构(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物，或其药学上可接受的盐)以50mg/天至3000mg/天、100mg/天至2500mg/天、200mg/天至2000mg/天、300mg/天至2000mg/天、600mg/天至1500mg/天、650mg/天至1500mg/天或900mg/天至1500mg/天的剂量范围施用于患者。在一个实施方式中，患者被施用200mg/天、300mg/天、400mg/天、600mg/天、900mg/天、1200mg/天或1500mg/天的剂量的所述化合物。在一个实施方式中，这些剂量中的任何一种被每天施用一次。或者，这些剂量中的任何一个被每天施用两次。
在另一个实施方式中，可以每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每隔一天一次、每周两次或三次或每周向患者施用所述化合物。在一个实施方式中，每天两次施用所述化合物。在另一个实施方式中，每天两次向患者施用每次600mg的所述化合物。
任选地，上述治疗方法中的任一个可以还包括向患者共施用有效量的一种或多种第二治疗剂。用于在所公开的方法中共施用的示例性药剂包括在WO1997019686、EP0640342、WO2003013568、WO2001032156、WO2006035418和WO1996005838中描述的那些，其全部教导通过引入并入本文。
在一个实施方式中，第二治疗剂选自血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和血管紧张素受体阻断剂(ARB)。ACE抑制剂的具体实例包括但不限于贝那普利(LOTENSIN)、卡托普利(CAPOTEN)、依那普利(VASOTEC)、福辛普利(MONOPRIL)、赖诺普利(PRINIVIL，ZESTRIL)、莫昔普利(UNIVASC)、培哚普利(ACEON)、喹那普利(ACCUPRIL)、雷拉普利(ALTACE)和群多普利(MAVIK)。ARB的具体实例包括但不限于坎地沙坦(ATACAND)、依普沙坦(TEVETEN)、厄贝沙坦(AVAPRO)、氯沙坦(COZAAR)、奥美沙坦(BENICAR)、替米沙坦(MICARDIS)和缬沙坦(DIOVAN)。
在一个实施方式中，第二治疗剂选自α-生育酚和羟基脲。
在另一个实施方式中，第二治疗剂用作高血糖治疗。实例包括胰岛素或胰岛素类似物、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂、磺酰脲类药剂、双胍类药剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、PPAR激动剂、格列奈类(meglitinide)药剂、二肽基肽酶(DPP)IV抑制剂、其他磷酸二酯酶(PDE1、PDE2、PDE3、PDE4、PDE5、PDE9、PDE10或PDE11)抑制剂、胰淀素(amylin)激动剂、辅酶A抑制剂和抗肥胖剂。
胰岛素的具体实例包括但不限于(人胰岛素，rDNA来源)、(人胰岛素，rDNA来源)、BR(人缓冲普通胰岛素(human bufferedregular insulin)，rDNA来源)、(人胰岛素，吸入性)和吸入性胰岛素的其他形式，例如，如由Mannkind的“Technosphere胰岛素系统”)递送的。
胰岛素类似物的具体实例包括但不限于novarapid、地特胰岛素、赖脯胰岛素、甘精胰岛素、胰岛素锌悬浮剂和Lys-Pro胰岛素。
胰高血糖素样肽-1受体激动剂的具体实例包括但不限于BIM-51077(CAS-No.275371-94-3)、艾塞那肽(CAS-No.141758-74-9)、CJC-1131(CAS-No.532951-64-7)、利拉鲁肽(CAS-No.20656-20-2)和ZP-10(CAS-No.320367-13-3)。
磺酰脲类药剂的具体实例包括但不限于甲苯磺丁脲(CAS-No.000064-77-7)、甲磺氮脲(CAS-No.001156-19-0)、格列吡嗪(CAS-No.029094-61-9)、氨磺丁脲(CAS-No.000339-43-5)、格列派特(CAS-No.025046-79-1)、格列生脲(CAS-No.032797-92-5)、格列波脲(CAS-No.026944-48-9)、格列本脲(CAS-NO.010238-21-8)、格列喹酮(CAS-No.033342-05-1)、格列美脲(CAS-No.093479-97-1)和格列齐特(CAS-No.021187-98-4)。
双胍类药剂的具体实例包括但不限于二甲双胍(CAS-No.000657-24-9)。
α-葡萄糖苷酶抑制剂的具体实例包括但不限于阿卡波糖(Cas-No.056180-94-0)、米格列醇(CAS-No.072432-03-2)和伏格列波糖(CAS-No.083480-29-9)。
PPAR激动剂的具体实例包括但不限于莫格他唑(CAS-No.331741-94-7)、罗格列酮(CAS-NO.122320-73-4)、吡格列酮(CAS-No.111025-46-8)、罗格里扎(CAS-NO.222834-30-2)、法格列扎(CAS-No.196808-45-4)、替格列扎(CAS-No.251565-85-2)、NAVEGLITAZAR(CAS-No.476436-68-7)、萘格列酮(CAS-NO.161600-01-7)、利格列酮(CAS-NO.185428-18-6)、K-1 11(CAS-No.221564-97-2)、GW-677954(CAS-No.622402-24-8)、FK-614(CAS-No.193012-35-0)和(-)-降脂酰胺(CAS-No.024136-23-0)。优选的PPAR激动剂是罗格列酮和吡格列酮。
格列奈类药物的具体实例包括但不限于瑞格列奈(CAS-No.135062-02-1)、那格列奈(CAS-No.105816-04-4)和米格列奈(CAS-No.145375-43-5)。
DPP IV抑制剂的具体实例包括但不限于西他列汀(CAS-No.486460-32-6)、沙格列汀(CAS-No.361442-04-8)、维格列汀(CAS-No.274901-16-5)、地那列汀(CAS-No.483369-58-0)、阿格列汀(CAS-No.850649-62-6)、P32/98(CAS-No.251572-70-0)和NVP-DPP-728(CAS-No.247016-69-9)。
PDE5抑制剂的具体实例包括但不限于西地那非(CAS-No.139755-83-2)、伐地那非(CAS-No.224785-90-4)和他达拉非(CAS-No.171596-29-5)。可以根据本发明有用地使用的PDE1、PDE9、PDE10或PDE11抑制剂的实例可见于例如US20020160939、WO2003037432、US2004220186、WO2005/003129、WO2005012485、WO2005120514和WO03077949。
胰淀素激动剂的具体实例包括但不限于普兰林肽(CAS-No.151126-32-8)。
辅酶A抑制剂的具体实例包括但不限于乙莫克舍(CAS-No.082258-36-4)。
抗肥胖药物的具体实例包括但不限于HMR-1426(CAS-No.262376-75-0)、新利司他(CAS-No.282526-98-1)和西布曲明(CAS-No.106650-56-0)。
特别地，本发明的组合疗法包括共施用有效量的本文所描述的化合物(例如结构式(I),(II),(III),(IV),(V)的化合物或其药学上可接受的盐)和有效量的用于治疗下列病症的第二治疗剂(适应症之后的括号中指出的特定第二治疗剂)：晚期的辐射引起的损伤(α-生育酚)、辐射引起的纤维化(α-生育酚)、辐射引起的淋巴水肿(α-生育酚)、乳腺癌患者的慢性乳腺疼痛(α-生育酚)、2型糖尿病肾病(卡托普利)、营养不良-炎症-恶病质综合征(口服营养补充剂，如Nepro；和口服抗炎组分，如Oxepa)；与脑和中枢神经系统肿瘤(放疗和羟基脲)。
本文使用的术语“共施用”是指第二治疗剂可以作为单一剂型(例如包含本发明的化合物和如上所述的第二治疗剂的本发明的组合物)的一部分或作为分开的多个剂型与本文所描述的化合物(例如结构式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)的化合物或其药学上可接受的盐)一起施用。或者，这种附加的药剂可以在施用本文所描述的化合物之前、与施用本文所描述的化合物相继地或在施用本文所描述的化合物之后施用。在这样的组合疗法治疗中，在所公开的方法中使用的化合物与第二治疗剂都通过常规方法施用。所公开的方法中使用的组合(其包含本发明的化合物和第二治疗剂二者)施用于患者并不排除相同治疗剂，任何其他第二治疗剂或本发明的任何化合物在治疗过程期间的另一时间单独施用于所述患者。
这些第二治疗剂的有效量是本领域技术人员公知的，并且用于给药的指导可见于本文引用的专利和公布专利申请，以及Wells等.,eds.,Pharmacotherapy Handbook,第二版,Appleton and Lange,Stamford,Conn.(2000)；PDR Pharmacopoeia,Tarascon PocketPharmacopoeia 2000,Deluxe Edition,Tarascon Publishing,Loma Linda,Calif.(2000)和其他医学教科书。然而，确定第二治疗剂的最佳有效量范围完全在本领域技术人员的能力范围内。
在本发明的一个实施方式中，在向受试者施用第二治疗剂的情况下，本发明的化合物的有效量小于其在不施用第二治疗剂的情况下的有效量。在另一个实施方式中，第二治疗剂的有效量小于其在不施用本发明的化合物的情况下的有效量。以这种方式，与高剂量的任一药剂相关的不期望的副作用可以被最小化。其他潜在的优势(包括但不限于改进的给药方案和/或降低的药物成本)对于本领域技术人员将是明显的。
在一个实施方式中，对于本文所描述的方法，可以使用包含有效量的本文所描述的化合物(如结构式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)的化合物或其药学上可接受的盐)的组合物。在一个实施方式中，所述组合物是药物组合物，其包含有效量的本文所描述的化合物(如结构式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)的化合物或其药学上可接受的盐)和可接受的载体。
在一个实施方式中，所述药物组合物是无热原的。优选地，本发明的组合物被制成药用制剂(“药物组合物”)，其中所述载体是药学上可接受的载体。所述载体是“可接受的”，因为其与制剂的其他成分相容，并且药学上可接受的载体在该药物中使用的量对于其接受者不是有害的。
可以用于本发明的药物组合物的药学上可接受的载体、助剂和赋形剂包括但不限于离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清白蛋白，缓冲物质，如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇与羊毛脂。
如果需要，本文所描述的化合物在药物组合物中的溶解度和生物利用度可以通过本领域熟知的方法提高。一种方法包括在制剂中使用脂质赋形剂。参见“Oral Lipid-BasedFormulations:Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs(Drugs and the Pharmaceutical Sciences),”David J.Hauss,ed.Informa Healthcare,2007；和“Role of Lipid Excipients in Modifying Oral and Parenteral DrugDelivery:Basic Principles and Biological Examples,”Kishor M.Wasan,ed.Wiley-Interscience,2006。
提高生物利用度的另一种已知方法是使用任选地与泊洛沙姆，如LUTROLTM和PLURONICTM(BASF Corporation)，或环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物一起配制的本文所描述的化合物的无定形形式。参见美国专利7,014,866和美国专利公布20060094744与20060079502。
药物组合物包括适用于口服施用、直肠施用、经鼻施用、局部(包括颊和舌下)施用、阴道施用或胃肠外(包括皮下、肌肉内、静脉内和皮内)施用的那些。在某些实施方式中，本文的式的化合物经皮施用(例如使用经皮贴剂或离子电渗技术)。其他制剂可以以单位剂型如片剂、缓释胶囊剂和脂质体方便地存在，并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。参见，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Philadelphia,PA(第17版，1985)。
这样的制备方法包括使构成一种或多种附属成分的成分如载体与待施用的分子结合的步骤。一般来说，组合物是通过使活性成分与液体载体、脂质体或精细分割的固体载体、或二者均匀且紧密地结合，然后必要时使产品成型而制备。
在某些实施方式中，化合物是口服施用的。适合于口服施用的本发明的组合物可以作为离散单元如各自含有预定量的活性成分的胶囊剂、小药囊或片剂；粉剂或颗粒剂；水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；水包油液体乳剂；油包水液体乳剂；包装在脂质体中；或作为大丸药(bolus)等而提供。软明胶胶囊剂可用于含有这样的悬浮剂，其可有益地增加化合物吸收速率。
在用于口服使用的片剂的情况下，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂，如硬脂酸镁。对于以胶囊剂形式口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当口服施用水性悬浮剂时，活性成分与乳化剂和悬浮剂混合。如果期望，可以加入某些增甜剂和/或调味剂和/或着色剂。
适合于口服施用的组合物包括包含调味基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)中的成分的锭剂(lozenge)；和包含惰性基质如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分的锭剂(pastille)。
在另一个实施方式中，上述组合物还包含第二治疗剂。在另一个实施方式中，本文所描述的化合物和一个或多个任意上述第二治疗剂在单独的剂型中，其中所述化合物和第二治疗剂彼此结合。本文使用的术语“彼此结合”是指单独的剂型被包装在一起或以其他方式彼此连接，使得容易明显地看出，所述单独的剂型旨在一起销售和施用(在彼此之间少于24小时内，相继地或同时地)。
对于包含第二治疗剂的药物组合物，所述第二治疗剂的有效量是仅使用该药剂的单一治疗方案中通常使用的剂量的约20％至100％。优选地，有效量是正常单一治疗剂量的约70％至100％。这些第二治疗剂的正常单一治疗剂量在本领域是熟知的。参见，例如，Wells等.,eds.,Pharmacotherapy Handbook,第2版,Appleton and Lange,Stamford,Conn.(2000)；PDR Pharmacopoeia,Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000,DeluxeEdition,Tarascon Publishing,Loma Linda,Calif.(2000)，这些参考文献各自通过引用全文并入本文。
临床试验
在患有2型糖尿病肾病和大量白蛋白尿的患者中进行化合物(V)的2期安慰剂对照临床试验。该试验的目的是比较化合物(V)与安慰剂的肾功能如尿白蛋白/肌酐比、血清肌酐水平和估计的肾小球滤过率的测量的安全性和有效性。HbA1c被测量，但不是试验的预期终点。因此，该研究是对其他治疗设置的，它不是对抗血糖治疗设置的，安慰剂组和治疗组也不对基线HbA1c水平进行匹配。
所有参与该临床试验的患者都同时用血管紧张素调节剂进行治疗。该临床试验由三部分组成，其中两部分已完成，第三部分正在进行。第一部分是双盲、平行、双臂、安慰剂对照试验，评价每天两次600mg化合物(V)的24周安全性和有效性。182名患者参与该试验的这个第一部分。第二部分是双盲的24周延长研究，其中完成第一部分的所有患者都有资格继续每日两次接受600mg化合物(V)或安慰剂。143名患者参与该临床试验的这个部分，并且已经完成了给药。参与该临床试验的第二部分的143名患者中123名患者完成了第二部分。已经分析了该临床试验第一部分和第二部分的组合的48周数据。102名患者参与了第三部分，其是正在进行中的48周开放标签延长研究。所有完成第二部分的患者都有资格每日两次接受600mg化合物(V)。
要纳入该临床试验的患者的关键标准是(a)23至89mL/min/1.73m2的eGFR(指示轻度至中度的2型糖尿病肾病的肾功能的测量)；(b)已经服用开始筛选前至少4周和开始给药前至少9周的稳定血管紧张素调节方案；(c)血压小于或等于145/90mm Hg；(d)糖基化血红蛋白A1c(HbA1c)小于或等于10.5％；和(e)男性患者的UACR大于或等于200mg/g，女性患者的UACR大于或等于300mg/g(指示男性和女性的实质性肾损伤的白蛋白与肌酐的比率)，但不超过5,000mg/g(指示严重肾脏疾病的比率)。使用TOSOH HLC-723G8HPLC分析仪通过离子交换色谱法测量全血样品中的HbA1c。程序类似于Centers for Disease Control andPrevention的Laboratory Procedure Manual中描述的程序。参见www.cdc.gov/nchs/data/nhanes/nhanes_11_12/GHB_met_G_Tosoh_G8.pdf。该TOSOH仪器可以可靠地检测4.0-16.8％范围内的HbA1c水平。
虽然HbA1c不是该临床试验的预期主要或次要终点，但在接受化合物(V)的组中观察到对血红蛋白糖基化的预料之外的积极效果。在第0、12、24、36和48周时对患者取样(参见图1)。第0周的值计算为在第-28、-7和-1天记录的值的平均值。换句话说，在试验前四周、试验前一周和试验前一天测试患者。测量的平均值记录为该试验的第0天。
图1显示了试验过程中患者群体的开端LSMean(SE)HbA1c水平。在试验开始时，用化合物(V)治疗的组具有7.7的最小二乘平均HbA1c值，其在试验的第一部分和第二部分中降至7.1。在安慰剂组中，HbA1c水平从7.3上升到7.4。治疗组中HbA1c相对于安慰剂的降低是统计学显著的(p＝0.0001)
图2显示了试验中每个患者从基线开始的HbA1c变化。服用化合物V的57/83名患者在12周后与服用安慰剂的33/79名患者相比具有更低的HbA1c。总体上，化合物V组的A1C降低0.35，相比于安慰剂组的增加0.23是统计学显著的。

Claims (30)

1.一种治疗血糖控制不良患者的高血糖症的方法，其包括对所述患者施用有效量的由下列结构式表示的化合物：
或为其药学上可接受的盐，其中一个或多个氢原子任选地被氘取代。
2.权利要求1所述的方法，其中所述血糖控制不良是HbA1c水平在治疗前大于5.7％。
3.权利要求1所述的方法，其中所述血糖控制不良是HbA1c水平在治疗前大于6.5％。
4.权利要求1所述的方法，其中所述血糖控制不良是HbA1c水平在治疗前大于7.0％。
5.一种治疗血糖控制不良患者的高血糖症的方法，其包括如下步骤：
(a)评估所述患者的HbA1c水平；和
(b)如果所述患者的HbA1c水平大于5.7％，则对所述患者施用有效量的由下列结构式表示的化合物：
或为其药学上可接受的盐，其中一个或多个氢原子任选地被氘取代。
6.权利要求5所述的方法，其中所述患者的HbA1c水平大于6.5％。
7.权利要求5所述的方法，其中所述患者的HbA1c水平大于7.0％。
8.权利要求1-7任一项所述的方法，其中所述化合物以300mg/天至2400mg/天的剂量范围施用。
9.权利要求8所述的方法，其中所述化合物以600mg/天至1200mg/天的剂量范围施用。
10.权利要求8所述的方法，其中所述化合物以600mg/天、900mg/天或1200mg/天的剂量水平施用。
11.权利要求5所述的方法，其中如果所述患者的HbA1c水平等于或小于5.7％，则所述方法包括向所述患者施用有效量的高血糖治疗，所述高血糖治疗不包括结构式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
12.权利要求1-11任一项所述的方法，其中所述化合物由下列结构式表示：
或为其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2各自独立地选自-CH3和-CD3；
R5是氢或氘；
各个Z3是氢或氘；
各个Z4是氢或氘；
各个Z5是氢或氘；和
Y1是氢或氘。
13.权利要求12所述的方法，其中各个Z是氢。
14.权利要求13所述的方法，其中所述化合物由下列结构式表示：
或为其药学上可接受的盐。
15.权利要求13所述的方法，其中所述化合物由下列结构式表示：
或为其药学上可接受的盐。
16.权利要求12-15任一项所述的方法，其中R5是氘。
17.权利要求12-15任一项所述的方法，其中R5是氢。
18.权利要求12-17任一项所述的方法，其中R1是-CH3且R2是-CD3。
19.权利要求12-17任一项所述的方法，其中R1是-CD3且R2是-CH3。
20.权利要求12-17任一项所述的方法，其中R1和R2均是-CH3。
21.权利要求12-17任一项所述的方法，其中R1和R2均是-CD3。
22.权利要求12-21任一项所述的方法，其中Y1是氘。
23.权利要求12-21任一项所述的方法，其中Y1是氢。
24.权利要求12所述的方法，其中所述化合物是
或其药学上可接受的盐。
25.权利要求14-24任一项所述的方法，其中所述化合物的对映体纯度为至少90％。
26.权利要求14-24任一项所述的方法，其中所述化合物的对映体纯度为至少95％。
27.权利要求14-24任一项所述的方法，其中所述化合物的对映体纯度为至少99％。
28.权利要求12-27任一项所述的方法，其中任何未被指定为氘的氢原子以其天然同位素丰度存在。
29.权利要求12-28任一项所述的方法，其中每个指定氘原子的同位素富集因子为至少6000。
30.权利要求12-28任一项所述的方法，其中每个指定氘原子的同位素富集因子为至少6600。
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THE INTERNATIONAL EXPERT COMMITTEE: "International Expert Committee Report on the Role of the A1C Assay in the Diagnosis of Diabetes", 《DIABETES CARE》 *

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