CN101998957A - 取代的黄嘌呤衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及为取代的黄嘌呤衍生物及其药学上可接受的盐的新型化合物。例如，本发明涉及为己酮可可碱衍生物的新型取代的黄嘌呤衍生物。本发明还提供包含一种或多种本发明化合物和载体的组合物以及所公开化合物和组合物在治疗己酮可可碱和相关化合物对其有益的疾病和状况的方法中的用途。
Description
相关申请
本申请要求了2008年2月29日递交的美国临时申请号61/067,736、2008年7月11日递交的美国临时申请号61/134,568和2008年11月7日递交的美国临时申请号61/198,715的优先权。上述申请的全部教导通过引用方式结合在本文中。
背景技术
己酮可可碱，1-(5-氧代己基)-3，7-二甲基黄嘌呤，在美国和加拿大以名称Trental
销售。目前它被批准用于治疗患有基于四肢的慢性闭塞动脉疾病的间歇性跛行的患者。它还处于对肾小球性肾炎、肾病综合征、非酒精性脂肪性肝炎、利什曼病、肝硬化、肝功能衰竭、Duchenne型肌营养不良症、HIV感染、延迟辐射诱发损伤、辐射诱发淋巴水肿、酒精性肝炎、辐射纤维症、早产儿坏死性小肠结肠炎、慢性肾病、肺结节病、复发性口疮性口炎、在乳腺癌患者中的慢性乳房疼痛、脑和中枢神经系统肿瘤以及营养不良-炎症-恶病体质综合征的临床试验中。最近，己酮可可碱作为用于糖尿病以及与糖尿病相关的紊乱的潜力治疗也已获得关注。参见Ferrari，E等人，Pharmatherapeutica，1987，5(1)：第26-39页；Raptis，S等人，Acta Diabetol Lat，1987，24(3)：第181-92页；和Rahbar，R等人，Clin Chim Acta，2000，301(1-2)：第65-77页。
已知己酮可可碱具有作为磷酸二酯酶的抑制剂的活性(PDE；参见Meskini，N等人，Biochem.Pharm.1994，47(5)：第781-788页)以及针对其他生物靶标的活性，但是其产生临床效果的精确作用模式是未知的。已经显示己酮可可碱通过降低血液粘度和改善红细胞柔顺性的血液流变学的作用来改善血流性质。己酮可可碱还可以提高白细胞变形性和抑制嗜中性粒细胞的粘附和活化。(参见在http://www.fda.gov/cder/foi/nda/99/74-962_Pentoxifylline_prntlbl.pdf上己酮可可碱的FDA标签)。除了改善血液流变学性质以外，还认为己酮可可碱具有抗炎和抗纤维化性质。
己酮可可碱的临床药理学已经归因于母体药物及其代谢物，尽管引起临床改善的事件顺序还有待明确。己酮可可碱进行快速首过代谢。在1小时内达到己酮可可碱及其代谢物的血浆峰值浓度。己酮可可碱及其各种报导的代谢物的结构如下所示。
产生的主要代谢物为M-1和M-5。这些代谢物的血浆浓度分别为母体药物的5倍和8倍。(参见在http://www.fda.gov/cder/foi/nda/99/74-962_Pentoxifylline_prntlbl.pdf上己酮可可碱的FDA标签)。M-1代谢物具有手性中心并且形成(R)-和(S)-对映异构体二者。在己酮可可碱的新陈代谢期间，在M-1对映异构体和己酮可可碱之间发生互变。(S)-对映异构体为主要的M-1类型(据报导，S∶R的比率为大约90∶10或更高)并且比(R)-对映异构体的互变更快。据报导，少量的(R)-M1代谢物(称为利索茶碱)具有新型抗炎性质。
尽管活性M1代谢物看起来在己酮可可碱的临床活性中起着重要作用，但其他代谢物可导致药物中毒。值得注意的是，己酮可可碱的中毒反应风险在患有肾损害的患者中可能更大(http://products.sanofi-aventis.us/trental/trental.pdf)。根据产品标签，服用该药物的患有肾损害的患者需要监测肾脏功能。此外，至少一种产品的标签警告患有严重肾损害或肝损害的患者不应该服用己酮可可碱。参见Trental产品专论，加拿大，2008年12月16日。据报导，在患有肾损害的患者中，己酮可可碱和M-1的血浆浓度显示下降趋势，而M-4、特别是M-5的浓度根据损害程度极大升高。参见Paap，Ann.Pharmacother.，1996，30：第724页。将这些观察结果联系在一起表明，M5代谢物的蓄积可能是在患有肾功能障碍的患者中造成耐受性降低的原因。
已经报导，结构上与己酮可可碱相关的其他化合物为生物活性的。此类化合物的实例包括如下所示的阿比茶碱、托巴茶碱、A-802715和丙戊茶碱。
阿比茶碱(Rx＝H) 丙戊茶碱
托巴茶碱(Rx＝CH2OCH2CH3)
A-802715(Rx＝CH2CH2CH3)
尽管己酮可可碱具有有益活性，但持续需要在更大的患者群体中治疗上述疾病和状况而同时减轻中毒反应风险和其他副作用的新化合物。
发明内容
本发明涉及为取代的黄嘌呤衍生物及其药学上可接受的盐的新型化合物。例如，本发明涉及结构上与己酮可可碱相关的新型取代的黄嘌呤衍生物。本发明还提供包含一种或多种本发明化合物和载体的组合物，以及所公开化合物和组合物在治疗己酮可可碱和相关化合物对其有益的疾病和状况的方法中的用途。
附图简述
图1A和1B描述在口服施用己酮可可碱和本发明化合物的混合物后的4只单独的狗中，本发明化合物、己酮可可碱以及某些它们相应的代谢物的血清水平。
图2描述了在将本发明各种化合物、己酮可可碱、(S)-M1和(R)-M1与鼠全血培育之后，在图3中测量的特定代谢物的生成的时间进程。
图3描述了在将本发明各种化合物、己酮可可碱、(S)-M1和(R)-M1与鼠全血培育之后，生成的特定代谢物的相对量。
图4描述了在将本发明各种化合物、己酮可可碱、(S)-M1和(R)-M1与人肝微粒体培育之后，在图5中测量的特定代谢物的生成的时间进程。
图5描述了在将本发明各种化合物、己酮可可碱、(S)-M1和(R)-M1与人肝微粒体培育之后，生成的特定代谢物的相对量。
发明详述
术语“改善”和“治疗”可互换使用并且包括治疗和预防性治疗二者。两术语接均指降低、抑制、削弱、减少、停止或稳定疾病(例如本文描述的疾病或失调)的发展或进行，减轻疾病的严重性或改善与疾病相关的症状。
“疾病”是指破坏或干涉细胞、组织或器官的正常功能的任何状况或紊乱。
可以认为，根据在合成中所用化学材料的来源，合成化合物中的天然同位素丰度会发生某些变化。因此，制备己酮可可碱将固有包含少量氘化同位素异数体(isotopologue)。虽然存在这一变化，与本发明化合物的稳定同位素取代的程度相比，天然丰富稳定的(natrually abundant stable)氢和碳同位素的浓度很小而且无关紧要。例如，参见Wada E等人，Seikagaku，1994，66：第15页；Gannes LZ等人，Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol，1998，119：第725页。在本发明的化合物中，当特定位置被指定具有氘时，应理解为在该位置氘的丰度显著高于氘的天然丰度(0.015％)。指定具有氘的位置通常在所述化合物指定为氘的各原子上具有至少为3340(掺入50.1％氘)的最小同位素富集系数。
本文中所用的术语“同位素富集系数”是指指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比率。
在其他实施方案中，本发明化合物的各指定氘原子具有至少为3500(在各指定氘原子上掺入52.5％氘)、至少为4000(掺入60％氘)、至少为4500(掺入67.5％氘)、至少为5000(75％氘)、至少为5500(掺入82.5％氘)、至少为6000(掺入90％氘)、至少为6333.3(掺入95％氘)、至少为6466.7(掺入97％氘)、至少为6600(掺入99％氘)或至少为6633.3(掺入99.5％氘)的同位素富集系数。
在本发明的化合物中，任何未具体指定为特殊同位素的原子是指表示该原子的任何稳定同位素。除非另有说明，当一个位置具体指定为“H”或“氢”时，该位置应理解为具有天然丰度同位素组分的氢。同样除非另有说明，当一个位置具体指定为“D”或“氘”时，该位置理解为具有丰度至少为氘天然丰度(0.015％)3340倍的氘(即至少掺入50.1％的氘)。
术语“同位素异数体”是指仅在其同位素组分方面不同于本发明特定化合物的物质。
当提及本发明化合物时，术语“化合物”是指除了在分子的构成原子中可能有同位素变化外，具有相同化学结构的分子集合。因此，本领域技术人员很清楚的是，由包含标明为氘原子的特定化学结构表示的化合物，还将包含较少量的在该结构的一个或多个指定氘位置上具有氢原子的同位素异数体。在本发明化合物中这种同位素异数体的相对量将取决于许多因素，包括用于制备化合物的氘化试剂的同位素纯度和在用于制备化合物的各种合成步骤中掺入氘的效率。然而，如上所述，这种同位素异数体的相对量全部将小于化合物的49.9％。
本发明还提供本发明化合物的盐。本发明化合物的盐在酸与化合物的碱性基团(如氨基官能团)之间形成，或在碱与化合物的酸性基团(如羧基官能团)之间形成。根据另一实施方案，化合物是药学上可接受的酸加成盐。
本文中所用的术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适用于与人和其他哺乳动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、变态反应等并且与合理的收益/风险比率相匹配的组分。“药学上可接受的盐”是指当向接受者施用时，能够直接或间接提供本发明化合物的任何无毒性的盐。“药学上可接受的抗衡离子”是当向接受者施用时，从盐中释放的无毒性的盐的离子部分。
通常用来形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸如硫化氢、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸，以及有机酸如对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、重酒石酸(bitartaric acid)、抗坏血酸、马来酸、苯磺酸、富马酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和乙酸，以及相关无机和有机酸。因此，这样的药学上可接受的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙烷磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐和其他盐类。在一个实施方案中，药学上可接受的酸加成盐包括与无机酸如盐酸和氢溴酸形成的那些盐，以及特别是与有机酸如马来酸形成的那些盐。
本发明还包括本发明化合物的溶剂化物和水合物。本文中所用的术语“水合物”是指进一步包含通过非共价分子间作用力结合的化学计量或非化学计量用量的水的化合物。本文中所用的术语“溶剂化物”是指进一步包含通过非共价分子间作用力结合的化学计量或非化学计量用量的溶剂(如水、丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、2-丙醇等)的化合物。
很清楚在式A、A1、I和B中携带取代基Y1和Y2的碳原子在一些情况下(当Y1、Y2和R3相互不同)可为手性的，而在其他情况下可为非手性的(当Y1、Y2和R3中的至少两个是相同的)。该碳原子(即携带Y1和Y2的碳原子)在式A、A1、I和B中通过“*”标明。因而，本发明的手性化合物可作为单独的对映异构体存在，或者作为对映异构体的外消旋或非消旋(scalemic)混合物存在。因此，本发明化合物将包括外消旋和非消旋对映异构体的混合物，以及基本上不含其他可能立体异构体的单独的相应立体异构体。本文中所用的术语“基本上不含其他立体异构体”是指存在少于25％的其他立体异构体，优选少于10％的其他立体异构体，更优选少于5％的其他立体异构体，最优选少于2％的其他立体异构体，或少于“X”％的其他立体异构体(其中X为在0和100之间的数，包含0和100)。获得或合成特定化合物的单独的对映异构体的方法在本领域中众所周知，并且可适用于最终化合物或原料或中间体。
除非另有说明，当通过结构命名或描述公开的化合物而没有指定其立体化学并且具有一个或多个手性中心时，应该理解为表示化合物所有可能的立体异构体。
本文中所用的术语“稳定化合物”是指具有足以允许产生它们的稳定性并且能够将化合物的完整性保持足够的时间以用于本文详述目的(例如配制成治疗产品、用于生产治疗化合物的中间体、可分离或可储存的中间化合物，治疗对治疗剂有响应的疾病或状况)的化合物。
“D”是指氘。“立体异构体”是指对映异构体和非对映异构体二者。“Tert”、“t”，和“t-”各自指叔。“US”是指美国。
本文中所用的术语“亚烷基”是指直链或支链的二价烃基，优选具有1-6个碳原子(C1-6亚烷基)。在某些实施方案中，亚烷基具有1-4个碳原子(C1-4亚烷基)。本文中所用的“亚烷基”的实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)，及其支链形式如(-CH(CH3)-)、-CH2CH(CH3)-等。
“卤素”是指氯、溴、氟或碘。
“烷基”是指在链中具有1-15个碳原子的可为直链或支链的脂肪族烃基。优选的烷基在链中具有1-12个碳原子，并且更优选1-6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)与直链烷基链相连。“低级烷基”是指在可为直链或支链的链中具有约1-约4个碳原子。示例性的烷基包括甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基甲基、环戊基甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、庚基、辛基、壬基、癸基和十二烷基；优选为甲基、二氟甲基和异丙基。烷基可任选被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、羧基、烷氧基、烷氧羰基、氧代、氨基、烷氨基、二烷基氨基、环杂烷基、烷基环杂烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基和烷基环杂芳基的基团取代。通常，烷基取代基的任何烷基或烷氧基部分具有1-6个碳原子。
“芳基”是指包含6-10个碳原子的芳香族碳环基团。示例性的芳基包括苯基或萘基。芳基可任选被一个或多个可为相同或不同的基团取代，该基团选自烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤素和硝基。
通常，芳基取代基的任何烷基或烷氧基部分具有1-6个碳原子。
“杂芳基”是指5-10元芳香族单环或多环的烃环系统，其中环系中的一个或多个碳原子为非碳元素，例如为氮、氧或硫。杂芳基可任选被一个或多个可为相同或不同的基团取代，该基团选自烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、卤素和硝基。示例性的杂芳基包括吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、哒嗪基、1，2，4-三嗪基、喹啉基和异喹啉基。
“芳烷基”是指其中芳基和烷基部分为如上面描述的芳基-烷基。优选的芳烷基包含低级烷基部分。示例性的芳烷基包括苯甲基和2-苯乙基。
“杂芳烷基”是指其中杂芳基和烷基组分为如上面描述的杂芳基-烷基。
“环烷基”是指具有3-10个碳原子的非芳香族单环-、多环或桥环系统。环烷基任选被一个或多个卤素或烷基取代。示例性的单环环烷基环包括环戊基、氟代环戊基、环己基和环庚基。
“杂环烷基”是指其中环系中的一个或多个原子为非碳元素(例如为氮、氧或硫)的非芳香族单环-、双环-或三环、或桥烃环系。优选的杂环烷基包括具有3-6个环原子的环尺寸的环。示例性的杂环烷基为吡咯烷、哌啶、四氢吡喃、四氢呋喃、四氢噻喃和四氢噻吩。
“环烷基烷基”是指其中环烷基和烷基部分为如上面描述的基团。
“杂环烷基烷基”是指其中环烷基和烷基部分为如上面描述的基团。
术语“任选被氘取代的”是指在提到的部分或化合物中的一个或多个氢原子可被相应数量的氘原子取代。
在整个说明书中，变量可一般提及(例如，“各R”)或可具体提及(例如R1、R2、R3等)。除非另有说明，当变量为一般提及时，是指包括该特定变量的所有具体实施方案。
治疗化合物
本发明提供式A的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2各自独立地选自氢、-(C1-C4)烷基，或-(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C2)烷基，其中烷基和亚烷基在各情况下独立地且任选地被氘取代；
R3选自-CH3、-CH2D、-CHD2和-CD3；
R4为任选被氘取代的正亚丁基；
R5选自氢、氘、烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基和杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基和杂芳基各自任选被取代，并且其中在烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基或杂芳基或其任选的取代基中的一个或多个氢原子任选被相应数量的氘原子取代；以及
(a)Y1和Y2各自为氟，或与它们连接的碳一起形成C＝O，或者(b)Y1选自氟和OH；且Y2选自氢、氘、-CH3、-CH2D、-CHD2和-CD3；其前提条件为：
当Y1和Y2与它们连接的碳一起形成C＝O时，那么R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个含至少一个氘原子；以及
当Y1为OH且Y2为氢或CH3时，那么R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个含至少一个氘原子。
在另一个实施方案中，式A的化合物不为以下化合物：
在式A的另一个实施方案中，当R1和R2各自为任选被氘取代的甲基且R5为氢或氘时，那么：(i)Y1为氟；或(ii)Y1为OH，且Y2选自-CH3、-CH2D、-CHD2和-CD3。在该实施方案的一个方面，该化合物不是
在该实施方案的更具体方面，Y2、R1、R2、R3和R4中的至少一个含至少一个氘原子。
在式A的另一实施方案中，R1和R2各自为任选被氘取代的甲基；R5为氢或氘；以及：(a)Y1和Y2与它们连接的碳一起作为＝O，或者(b)Y1为-OH且Y2选自氢和氘，其前提条件为：
当Y1和Y2与它们连接的碳一起形成C＝O时，那么R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个含至少一个氘原子；以及
当Y1为OH，那么Y2、R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个含至少一个氘原子。
在式A的另一个实施方案中，R5为D，该化合物具有式A1：
或其盐，其中R1、R2、R3、R4、Y1和Y2如对于式A的定义。
在式A1的一个方面，R1和R2各自独立地选自-CH3、-CH2D、-CHD2和-CD3；R3选自-CH3、-CH2D、-CHD2和-CD3；R4选自-(CH2)4-、-(CD2)4-、
-(CD2)3CH2、和
-CD2(CH2)3-，其中“
”表示在该化合物中与C(Y1)(Y2)结合的R4部分的部分；以及(a)Y1为OH和Y2选自氢和氘；或者(b)Y1和Y2与它们连接的碳一起形成C＝O。
在式A1的更具体方面，R1和R2各自独立地选自-CH3和-CD3；R3选自-CH3和-CD3；R4选自-(CH2)4-和
-CD2(CH2)3-；以及(a)Y1为OH且Y2选自氢和氘；或者(b)Y1和Y2与它们连接的碳一起形成C＝O。
在式A1的另一方面，R1和R2各自独立地选自-CH3和-CD3；R3选自-CH3和-CD3；R4选自-(CH2)4-和
-CD2(CH2)3-；以及Y1和Y2与它们连接的碳一起形成C＝O。
在另一个实施方案中，本发明提供式A的化合物，其中R5为氢，该化合物具有式I：
或其盐，其中：
R1和R2各自独立地选自氢、-(C1-C4)烷基，或-(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C2)烷基，其中烷基和亚烷基在各情况下独立地且任选地被氘取代；
R3选自-CH3、-CH2D、-CHD2和-CD3；
R4为任选被氘取代的正亚丁基；以及
(a)Y1和Y2各自为氟，或与它们连接的碳一起形成C＝O；或者(b)Y1选自氟和OH；且Y2选自氢、氘、-CH3、-CH2D、-CHD2和-CD3，其前提条件为：
当Y1和Y2与它们连接的碳一起形成C＝O时，那么R1、R2、R3和R4中的至少一个含至少一个氘原子；以及
当Y1为OH且Y2为氢或CH3时，那么R1、R2、R3和R4中的至少一个含至少一个氘原子。
在式I的更具体实施方案中，R1和R2各自独立地选自-CH3、-CH2D、-CHD2和-CD3；R3选自-CH3、-CH2D、-CHD2和-CD3；R4选自-(CH2)4-、-(CD2)4-、
-(CD2)3CH2和
-CD2(CH2)3-，其中“”表示在该化合物中与C(Y1)(Y2)结合的R4部分的部分；以及：Y1为OH且Y2选自氢和氘；或者(b)Y1和Y2与它们连接的碳一起形成C＝O。
在式I的另一方面，R1和R2各自独立地选自-CH3和-CD3；R3选自-CH3和-CD3；R4选自-(CH2)4-和
-CD2(CH2)3-；以及：Y1为OH且Y2选自氢和氘；或者(b)Y1和Y2与它们连接的碳一起形成C＝O。
在式I的另一方面，R1和R2各自独立地选自-CH3和-CD3；R3选自-CH3和-CD3；R4选自-(CH2)4-和
-CD2(CH2)3-；以及Y1和Y2与它们连接的碳一起形成C＝O。
在另一个实施方案中，在上述的任何方面中，式I的化合物不为以下化合物：
在另一个实施方案中，在上述的任何方面中，式I的化合物不为以下化合物：
在另一个实施方案中，在上述的任何方面中，式I的化合物不为以下化合物：
本发明的另一实施方案提供式II的化合物：
或其盐，其中：
R1和R2各自独立地选自氢、-(C1-C4)烷基、或-(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C2)烷基，其中烷基和亚烷基在各情况下独立地且任选地被氘取代；
R3选自-CH3、-CH2D、-CHD2和-CD3；
R4为任选被氘取代的正亚丁基；以及
其中R2、R3和R4中的至少一个含至少一个氘原子。
一个实施方案涉及式A、A1、I或II的化合物，其中R2和R3各自独立地选自-CH3、-CH2D、-CHD2和-CD3。
另一实施方案涉及式A、A1、I或II的化合物，其中R2和R3各自独立地选自-CH3和-CD3。
另一实施方案涉及式A、A1、I或II的化合物，其中R1选自氢、(C1-C3)烷基和(C1-C2)亚烷基-O(C1-C2)烷基。
另一实施方案涉及式A、A1、I或II的化合物，其中R1为氢、-CH3、-CD3、-CH2CH2CH3、-CD2CH2CH3、-CD2CD2CH3、-CD2CD2CD3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCD2CH3、-CH2OCD2CD3、-CD2OCH2CH3、-CD2OCD2CH3或-CD2OCD2CD3。
另一实施方案涉及式A的化合物，其中R5选自氢、氘、烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基各自任选被取代。
在式A、A1或I的其他实施方案中：
a)R4中的亚甲基单元各自选自-CH2-和-CD2-；更具体而言，R4选自-(CH2)4-、-(CD2)4-、
-CD2(CH2)3-和
-(CD2)3CH2-，其中“
”表示在该化合物中R4与C(Y1)(Y2)相连的点；
b)当Y1为F时，Y2选自氢、-CH3、-CH2D、-CHD2和-CD3；
或
c)当Y1为F时，Y2为氟；或
d)当Y1和Y2不同且Y2和R3不同且Y1和R3不同时，在“*”的立体化学由
表示；或
e)当Y1和Y2不同且Y2和R3不同且Y1和R3不同时，在“*”的立体化学由
表示。
在式A、A1或I的其他实施方案中，R1为-CD3；R2和R3为-CH3；Y1和Y2一起形成C＝O；且R4选自-(CH2)4-、-(CD2)4-、-CD2(CH2)3-和
-(CD2)3CH2-。
在式A、A1或I的其他实施方案中，R1为-CD3；R2和R3为-CH3；Y1和Y2一起形成C＝O；且R4选自-(CH2)4-和-(CD2)4-。
在式A、A1或I的其他实施方案中，R1为-CD3；R2和R3为-CH3；R4为-(CH2)4-；Y1为氟；且Y2选自氘、-CH2D、-CHD2和-CD3。
在式A、A1或I的其他实施方案中，R1为-CD3；R2和R3为-CH3；R4为-(CH2)4-；Y1为氟；且Y2为氟。
在式A或A1的其他实施方案中，R1为-CD3；R2和R3为-CH3；R4为-(CH2)4-；R5为氘；Y1为氟；且Y2选自氘、-CH2D、-CHD2和-CD3。
在式A或A1的其他实施方案中，R1为-CD3；R2和R3为-CH3；R4为-(CH2)4-；R5为氘；Y1为氟；且Y2为氟。
在式A、A1或I的其他实施方案中，Y1为F；Y2选自氢；R3为-CH3；且R4为-(CH2)4-。
在式A、A1或I的其他实施方案中，Y1为F；Y2为氟；R3为-CH3；且R4为-(CH2)4-。
一个实施方案提供式B的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地选自-CH3和-CD3；R5为氢或氘；Z3各自为氢或氘；Z4各自为氢或氘；Z5各自为氢或氘；以及(a)Y1为OH，且Y2为氢或氘，或者(b)Y1和Y2与它们连接的碳一起形成C＝O。
一个实施方案提供式B的化合物，其中Z3、Z4和Z5各自为氢。在一个方面，R1和R2各自为-CD3。在另一方面，R5为氘。在另一方面，Y1和Y2与它们连接的碳一起形成C＝O。在另一方面，Y1和为OH，且Y2为氢或氘。
另一实施方案提供式B的化合物，其中Z3、Z4和Z5各自为氘。在一个方面，R1和R2各自为-CD3。在另一方面，R5为氘。在另一方面，Y1和Y2与它们连接的碳一起形成C＝O。在另一方面，Y1为OH，且Y2为氢或氘。
另一实施方案提供式B的化合物，其中R1和R2各自为-CD3。在一个方面，R5为氘。在另一方面，Z3、Z4和Z5各自为氢且R5为氘。在另一方面，Z3、Z4和Z5各自为氘且R5为氘。
另一实施方案提供式B的化合物，其中Y1和Y2与它们连接的碳一起形成C＝O。在一个方面，R5为氘。在另一方面，Z3、Z4和Z5各自为氢且R5为氘。在另一方面，Z3、Z4和Z5各自为氘且R5为氘。在另一方面，R1和R2各自为-CD3。在另一方面，R1和R2各自为-CD3且R5为氘。在另一方面，R1和R2各自为-CD3，且Z3、Z4和Z5各自为氘。在另一方面，R1和R2各自为-CD3，Z3、Z4和Z5各自为氘且R5为氘。在另一方面，R1和R2各自为-CD3，且Z3、Z4和Z5各自为氢。在另一方面，R1和R2各自为-CD3，Z3、Z4和Z5各自为氢且R5为氘。
另一实施方案提供式B的化合物，Y1为OH，且Y2为氢或氘。在一个方面，R5为氘。在另一方面，Z3、Z4和Z5各自为氢且R5为氘。在另一方面，Z3、Z4和Z5各自为氘且R5为氘。在另一方面，R1和R2各自为-CD3。在另一方面，R1和R2各自为-CD3且R5为氘。在另一方面，R1和R2各自为-CD3，且Z3、Z4和Z5各自为氘。在另一方面，R1和R2各自为-CD3，Z3、Z4和Z5各自为氘且R5为氘。在另一方面，R1和R2各自为-CD3，且Z3、Z4和Z5各自为氢。在另一方面，R1和R2各自为-CD3，Z3、Z4和Z5各自为氢且R5为氘。
另一实施方案提供式B的化合物，其中R5为氘。
另一实施方案提供式B的化合物，其中R5为氘，Z3、Z4和Z5为氢且R1为-CD3。
式A、A1、I或II的化合物的具体实例包括表1-6(以下)中所示的那些化合物或其药学上可接受的盐，其中“”表示该化合物中与C(Y1)(Y2)结合的R4部分的部分。在表中，指定为“(R)”或者“(S)”的化合物是指在带有Y1取代基的碳上的立体化学。未指定且包含与Y1和Y2结合的手性碳原子的化合物是用来表示对映异构体的外消旋混合物。
表1：式I的具体化合物的实例。己酮可可碱及其代谢物的氘化和/或氟化类似物。
以上表1显示式I的具体化合物的实例。这些实例为己酮可可碱及其代谢物的氘化和/或氟化类似物。
表2：式I的具体化合物的实例，其中R1为H且Y2为CH3或CD3。
以上表2显示式I的具体化合物的实例，其中R1为H且Y2为CH3或CD3。这些化合物包括阿比茶碱(HWA-138)的氘化和氟化类似物。已经研究了阿比茶碱与己酮可可碱有关的用途。
表3：式I的特定实例，其中R1为任选被氘取代的-CH2-O-CH2CH3。
| 化合物 | R1 | R2 | R3 | R4 | Y1 | Y2 |
| 283 | CD2OCH2CH3 | CH3 | CD3 | (CD2)4 | F | CD3 |
| 284 | CH2OCH2CH3 | CH3 | CD3 | (CD2)4 | F | CD3 |
以上表3显示式I的具体化合物的实例，其中R1为任选被氘取代的-CH2-O-CH2CH3。在这些实例中，Y1为OH或F，且Y2为CH3或CD3。这些化合物包括托巴茶碱(HWA-448)的氘化和氟化类似物。已经研究了托巴茶碱用于治疗抑郁症、尿失禁、肠易激综合症和多发性硬化症。
表4：式I的具体实例，其中R1为任选被氘取代的-CH2CH2CH3，且Y1为OH或F。
| 化合物 | R1 | R2 | R3 | R4 | Y1 | Y2 |
| 325 | CH2CH2CH3 | CD3 | CH3 | (CH2)4 | F | CH3 |
| 326 | CD2CD2CD3 | CH3 | CH3 | (CH2)4 | F | CH3 |
| 327 | CD2CH2CH3 | CH3 | CH3 | (CH2)4 | F | CH3 |
| 328 | CH2CH2CH3 | CH3 | CH3 | (CH2)4 | F | CH3 |
| 329 | CD2CD2CD3 | CD3 | CD3 | (CD2)4 | F | CD3 |
| 330 | CD2CH2CH3 | CD3 | CD3 | (CD2)4 | F | CD3 |
| 331 | CH2CH2CH3 | CD3 | CD3 | (CD2)4 | F | CD3 |
| 332 | CD2CD2CD3 | CH3 | CD3 | (CD2)4 | F | CD3 |
| 333 | CD2CH2CH3 | CH3 | CD3 | (CD2)4 | F | CD3 |
| 334 | CH2CH2CH3 | CH3 | CD3 | (CD2)4 | F | CD3 |
以上表4显示式I的具体化合物的实例，其中R1为任选被氘取代的-CH2CH2CH3。在这些实例中，Y1为OH或F，且Y2为CH3或CD3。这些化合物包括A-802715的氘化和氟化类似物。已经研究了A-802715用于治疗感染性休克和用于抑制同种异体移植物反应的作用。
表5：式I的具体实例，其中R1为任选被氘取代的-CH2CH2CH3，且Y1和Y2一起作为＝O。
以上表5显示式I的具体化合物的实例，其中R1为任选被氘取代的-CH2CH2CH3。在这些实例中，Y1和Y2与插入它们中间的碳一起形成羰基。这些化合物包括丙戊茶碱的氘化类似物。已经研究了丙戊茶碱用于治疗阿尔茨海默氏病、神经病疼痛、外伤脑损伤、排尿困难、视网膜或视神经头部损伤和胃溃疡。也已研究了它用于控制眼内压、稳定脑血流量的自身调节和抑制同种异体移植物反应的作用。
表6：式A的具体化合物的实例。己酮可可碱及其代谢物的氘化和/或氟化类似物，其中R5为D。
| 化合物 | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | Y1 | Y2 |
| 448 | CD3 | CH3 | CH3 | (CH2)4 | D | F | H |
| 449 | CH3 | CD3 | CH3 | (CH2)4 | D | F | H |
| 450 | CD3 | CD3 | CH3 | (CH2)4 | D | F | F |
| 451 | CD3 | CH3 | CH3 | (CH2)4 | D | F | F |
| 452 | CH3 | CD3 | CH3 | (CH2)4 | D | F | F |
| 453 | CH3 | CH3 | CH3 | (CH2)4 | D | F | F |
以上表6显示式A的具体化合物的实例。这些实例为己酮可可碱及其代谢物的氘化和/或氟化类似物，其中R5为氘。
在上述实施方案的一个方面，化合物不为化合物100、116或149中的任何一个。
本发明具体化合物的实例包括以下：
在另一实施方案中，在以上提出的任何实施方案中未指定为氘的任何原子以其天然同位素丰度存在。
本发明化合物的合成可由化学合成领域中普通技术人员完成。相应的方法和中间体例如公开在Sidzhakova，D等人，Farmatsiya，(Sofia，Bulgaria)1988，38(4)：第1-5页；Davis，PJ等人.，Xenobiotica，1985，15(12)：第1001-10页；Akgun，H等人，J Pharm Sci，2001，26(2)：第67-71页；德国专利公开号DD 274334；捷克专利号CS 237719、CS201558；PCT专利公开号WO9531450；以及日本专利公开号JP58150594、JP58134092、JP58038284、JP57200391、JP57098284、JP57085387、JP57062278、JP57080385、JP57056481、JP57024385、JP57011981、JP57024386、JP57024382、JP56077279、JP56032477、JP56007785、JP56010188、JP56010187、JP55122779和JP55076876中。
通过利用相应的氘化试剂和任选其他含同位素的试剂和/或中间体以合成本文记载的化合物，或通过借助本领域已知的标准合成方案用于将同位素原子引入化学结构中，可以进行这样的方法。
示例性合成
用于合成式I化合物的方法在以下反应路线中描述。
反应路线1A.式I化合物的合成
如在反应路线1A中描述，在碳酸钾的存在下，用氘化中间体11(其中X为氯、溴或碘)烷基化氘化化合物10，以产生式I的化合物。或者，根据美国专利4289776的方法，可在含水甲醇中使用氢氧化钠产生式I的化合物。
反应路线1B.由式II化合物制备其中Y
1
＝OH的化合物
如在反应路线1B中描述，可使用式II化合物制备其中Y1为OH的化合物。像这样，根据欧洲专利公开号0330031的一般方法，用硼氢化钠或硼氘化钠(可商购99原子％D)还原式II化合物，以形成其中Y1为OH且Y2为氢或氘的化合物。例如可通过Nicklasson，M等人，Chirality，2002，14(8)：第643-652页的方法分离醇产物的对映异构体。在替代方法中，使用在Pekala，E等人，Acta Poloniae Pharmaceutica，2007，64(2)：第109-113页或者在Pekala，E等人，Biotech J，2007，2(4)：第492-496页中公开的方法，进行酶促还原，以产生对映体富集的醇产物。
化合物10的合成
参见反应路线1A，可用作化合物10来制备式I化合物的化合物为已知的，且包括但不限于以下：可商购的可可碱(其中R1和R2为CH3)。10的同位素异数体，其中：(a)R1为-CD3且R2为-CH3；(b)R1为-CH3且R2为-CD3；且(c)R1和R2为-CD3为已知的。参见Benchekroun，Y等人，J Chromatogr B，1977，688：第245页；Ribon，B等人，Coll INSERM，1988，164：第268页；和Horning，MG等人，Proc Int Conf Stable Isot 2nd，1976，第41-54页。其中R1为正丙基且R2为-CH3的3-甲基-7-丙基黄嘌呤可商购。其中R1为CH2OCH3且R2为CH3的化合物10也是已知的。参见德国专利申请号DE 3942872A1。
反应路线2.化合物10的合成
反应路线2描述了从可商购的N-亚硝基-N-甲脲开始进行化合物10的合成。按照Boivin，JL等人，Canadian Journal of Chemistry，1951，29：第478-81页中的方法，在水中与适当氘化的胺12反应来产生N-烷基脲13。根据Dubey，PK等人，Indian Journal of Heterocyclic Chemistry，2005，14(4)：第301-306页的方法，可用2-氰基乙酸和乙酸酐处理脲13来产生氰基乙酰胺衍生物14，然后该氰基乙酰胺衍生物14首先用NaOH水溶液进行处理、然后用HCl水溶液进行处理来产生环化嘧啶二酮15。或者，可通过Fulle，F等人，Heterocycles，2000，53(2)：第347-352页的方法，用三甲基氯硅烷和六甲基二硅氮烷处理氰基乙酰胺14来产生环化产物15。
按照Merlos，M等人，European Journal of Medicinal Chemistry，1990，25(8)：第653-8的方法，在乙酸中用亚硝酸钠处理嘧啶二酮15，然后用氢氧化铵和连二亚硫酸钠处理得到化合物16，用甲酸处理化合物16以产生嘌呤衍生物17。按照由Rybar，A等人在捷克专利申请CS 263595B1中公开的方法，在碳酸钾存在下和任选在添加剂(如NaBr、KBr、NaI、KI或碘)的存在下，用适当氘化的亲电子试剂18(X为氯、溴或碘)烷基化17以产生化合物10。
参见反应路线2，有用的氘化胺试剂12包括但不限于可商购的化合物，如正丙基-d7-胺，或已知化合物如1-丙烷-1，1-d2-胺(Moritz，F等人，Organic Mass Spectrometry，1993，28(3)：第207-15页)。有用的氘化脲试剂13可包括但不限于可商购的化合物如N-甲基-d3-脲
或甲脲-d6 
有用的氘化亲电子试剂18可包括但不限于可商购的化合物，如碘代甲烷-d3、或溴甲烷-d3、或1-溴丙烷-d7、或1-溴丙烷-1，1-d2、或已知化合物如(氯甲氧基-d2)-乙烷(Williams，AG，WO 2002059070A1)、或溴甲氧基甲烷-d2(Van der Veken，BJ等人，Journal of Raman Spectroscopy，1992，23(4)：第205-23页，或(溴甲氧基-d2)-甲烷-d3(Van der Veken，BJ等人，Journal of Raman Spectroscopy，1992，23(4)：第205-23页。具有至少98原子％D的同位素纯度的上述可商购的氘化中间体12、13和18是可获得的。
中间体11a-d
5
的合成(参见反应路线1A)
反应路线3.中间体11a-d
5
的合成
反应路线3描述了制备化合物11a-d5的方法(参见反应路线1A)(其中R3为CD3；R4为-CD2(CH2)3-，且Y1和Y2一起形成＝O)。像这样，根据Zhang，Q等人，Tetrahedron，2006，62(50)：第11627-11634页的方法，将甲基锂加入可商购的δ-戊内酯19中，以产生酮20。根据Fodor-Csorba K，Tet Lett，2002，43：第3789-3792页的一般方法，在微波条件下，在D2O(99原子％D)中用TFA-d1(99原子％D)处理20，产生氘化酮21。按照Clément，J-L，Org Biomol Chem，2003，1：第1591-1597页的方法，当用三苯基膦和四氯化碳处理时，21中的醇部分转化成氯化物，得到氯化物11a-d5。
反应路线4.中间体11a-d
9
和11a-d
11
的合成
反应路线4描述了化合物11a-d9和化合物11a-d11的合成。像这样，根据Esaki等人，Chem Eur J，2007，13：第4052-4063页的一般方法，在Pd/C和氢气的存在下，可在D2O(99原子％D)中加热可商购的4-苯丁酸22以产生氘化酸23。根据Porta，A等人，J Org Chem，2005，70(12)：第4876-4878页的一般方法，在三甲基氯硅烷的存在下，加入氘化的甲基锂来产生酮24。通过用D2SO4(99原子％D)和可商购的乙二醇-d2(99原子％D)进行处理，将酮24转化成缩醛25。根据Garnier，J-M等人，Tetrahedron：Asymmetry，2007，18(12)：第1434-1442页的一般方法，用NaIO4和RuCl3处理25来产生羧酸26。用LiAlH4或LiAlD4(98原子％D)进行还原来产生醇(未显示)，然后使用三氯氧化磷或者三苯基膦和N-氯琥珀酰亚胺进行氯化(Naidu，SV等人，Tet Lett，2007，48(13)：第2279-2282页)，随后用D2SO4进行缩醛裂解(Heathcock，CH等人，J Org Chem，1995，60(5)：第1120-30页)，以分别产生氯化物11a-d9和11a-d11。
反应路线4a.中间体11b-(R)的合成
反应路线4b.氯化物11b-(S)的合成
反应路线4a和4b描述了氯化物11b-(R)(其中Y1为氟；Y2选自氢和氘；且化合物为(R)构型)和11b-(S)(其中Y1为氟；Y2选自氢和氘；且化合物为(S)构型)的特定对映异构体的合成。在反应路线4a中，在Pd/C存在下，通过氢化来脱保护氘化的(或未氘化的)苯甲基保护的醇27(例如已知的[[[(5R)-5-氟己基]氧]甲基]-苯(PCT公开号WO2000031003))来产生醇28。根据Lacan，G等人，J Label Compd Radiopharm，2005，48(9)：第635-643页的一般方法，用亚硫酰氯氯化醇来产生氯化物11b-(R)。
在反应路线4b中，将氘化的(或未氘化的)醇29(例如已知的(S)-(+)-5-氟己醇(Riswoko，A等人，Enantiomer，2002，7(1)：第33-39页))进行氯化来产生氯化物11b-(S)。
反应路线5.中间体11c和11e的合成
反应路线5描述了其他中间体11c和11e的合成。像这样，按照Kutner，Andrzej等人，Journal of Organic Chemistry，1988，53(15)：第3450-7页，或者Larsen，SD等人，Journal of Medicinal Chemistry，1994，37(15)：第2343-51页的方法，可用氘化格利雅试剂32处理化合物30或31(其中X为卤素)来产生中间体11c，其中R3和Y2相同，Y1为OH，且X为卤素。根据Karst，NA等人，Organic Letters，2003，5(25)：第4839-4842页，或者Kiso，M等人，Carbohydrate Research，1988，177：第51-67页的一般方法，在二氯甲烷或甲苯中用三氟化二乙氨基硫(DAST)进行处理以产生中间体11e，其中R3和Y2相同，Y1为F，且X为卤素。
如反应路线5所公开，可商购的卤化物可用于制备化合物11。例如，可商购的5-氯戊酰氯、或可商购的5-溴戊酰氯、或可商购的5-溴戊酸乙酯可用作试剂30或31。再次参见反应路线5，使用可商购的甲基-d3-碘化镁作为格利雅试剂32来产生其中R3和Y2同时为CD3的亲电子试剂11。
反应路线6.中间体11e(X＝Br)的合成
反应路线6描述了中间体11e的替代合成，其中R3和Y2相同且X＝Br。像这样，根据Hester，JB等人，Journal of Medicinal Chemistry，2001，44(7)：第1099-1115页的方法，通过用3，4-二氢-2H-吡喃(DHP)和樟脑磺酸(CSA)处理来保护可商购的4-氯-1-丁醇以产生氯化物33。用镁生成相应的格利雅试剂，随后加入丙酮(R3＝Y2＝CH3)或丙酮-d6(Y2＝R3＝CD3)，来产生醇34。在DCM中用三氟化二乙氨基硫(DAST)进行氟化以产生氟化物35。在MeOH中用CSA进行脱保护来产生醇36，以及用N-溴代琥珀酰亚胺和三苯基膦进行处理来产生中间体11e。
反应路线7.中间体11e(X＝Br)的替代合成
反应路线7描述了其中R3和Y2相同且X＝Br的中间体11e的合成。像这样，用DHP和CSA、或用DHP、TsOH和吡啶处理可商购的4-羟基丁酸乙酯37来产生酯38。用LiAlD4进行还原来产生氘化醇39，在CCl4中用三苯基膦处理氘化醇39(Sabitha，G等人，Tetrahedron Letters，2006，(卷日期2007)，48(2)：第313-315页)，或者在DMF中用甲磺酰氯、氯化锂和2，6-二甲基吡啶处理氘化醇39(Blaszykowski，C等人，Organic Letters，2004，6(21)：第3771-3774页)来产生氯化物40。按照如反应路线6中的相同方法，氯化物40可转化为11e。
反应路线8.中间体11e-d
8
的合成(X＝Br)
反应路线8描述了其中R3和Y2相同且X＝Br的中间体11e-d8的合成。像这样，根据Yang，A等人，Huagong Shikan，2002，16(3)：第37-39页中的一般方法，可用DCl和ZnCl2处理可商购的THF-d8 41以产生已知氯化物42(Alken，Rudolf-Giesbert，WO 2003080598A1)。按照如反应路线6中的相同方法，氯化物42可转化为11e-d8。
反应路线9.中间体11c-d
8
(X＝Br)的合成
反应路线9描述了其中R3和Y2相同且X＝Br的中间体11c-d8的合成。像这样，用重氮甲烷(根据Garrido，NM等人，Molecules，2006，11(6)：第435-443页的一般方法)或者用三甲基氯硅烷和甲醇-d1(根据Doussineau，T等人，Synlett，2004，(10)：第1735-1738页的一般方法)处理已知羧酸43(Lompa-Krzymien，L等人，Proc.Int.Conf.Stable Isot.2nd，1976，会议日期1975，第574-8页)以产生甲酯44。如在反应路线5中，用氘化格利雅试剂45处理酯来产生中间体11c-d8。例如，使用可商购的甲基-d3-碘化镁作为格利雅试剂45来产生其中R3和Y2同时为CD3的11c-d8。
反应路线10.中间体11c-d
2
的合成。
反应路线10描述了其中R3和Y2相同的11c-d2的制备。像这样，用四溴化碳和三苯基膦(Brueckner，AM等人，European Jourbal of Organic Chemistry，2003，(18)：第3555-3561页)处理已知的氘化酯46(Feldman，KS等人，Journal of Organic Chemistry，2000，65(25)：第8659-8668页)以产生其中X为溴的酯47，或用甲磺酰氯和三乙胺处理，随后用氯化锂和DMF处理(Sagi，K等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry，2005，13(5)：第1487-1496页)以产生其中X为氯的酯47。例如在反应路线5中，用氘化格利雅试剂48处理酯47来产生供11c-d2。例如，使用可商购的甲基-d3-碘化镁作为格利雅试剂48来产生其中R3和Y2同时为CD3的11c-d2。
在反应路线1A中可使用其他已知氯化物作为试剂11，包括：1-氯-5，5-二氟己烷(Rybczynski，PJ等人，J Med Chemistry，2004，47(1)：第196-209页)；1-氯-5-氟己烷(Chambers，RD等人，Tetrahedron，2006，62(30)：第7162-7167页)；6-氯-2-己醇(欧洲专利公开号0412596)；(S)-6-氯-2-己醇(Keinan，E等人，J Am Chem Soc，1986，108(12)：第3474-3480页)；可商购的(R)-6-氯-2-己醇；可商购的6-氯-2-己酮；已知的6-氯-2-甲基-2-己醇(Kutner，A等人，Journal of Organic Chemistry，1988，53(15)：第3450-7页)；已知的6-溴-2-甲基-2-己醇(Kutner，A等人，Journal of Organic Chemistry，1988，53(15)：第3450-7页)；已知的1-溴-5-氟-5-甲基己烷(Hester，JB等人，Journal of Medicinal Chemistry，2001，44(7)：第1099-1115页)。
反应路线11.式A1化合物的合成
反应路线11描述了式A1化合物的合成。像这样，在D2O中用碳酸钾处理式I化合物来进行氢-氚交换反应，以产生式A1的化合物。本领域技术人员知道，还可在分子的其他位置产生其他氢-氚交换反应。
反应路线12.式A1化合物的替代合成
反应路线12描述了式A1化合物的替代合成。像这样，在D2O中用碳酸钾处理中间体10(参见反应路线1A)进行氢-氚交换反应，以产生化合物50作为N-D或者N-H类型。在碳酸钾存在下，用中间体11进行烷基化以产生式A1化合物。
许多新型中间体可用于制备式A的化合物。因此，本发明还提供选自以下的这样的化合物：
如在Org.Lett.，2005，7：第1427-1429页中概括记载的，可使用适当氘化的起始材料制备上述化合物a-d。参考如下所示的反应路线15，可由上面列出的合适溴化物制备化合物e-o。
用于本发明的某些黄嘌呤中间体也是新的。因此，本发明提供氘化黄嘌呤中间体III：
其中W为氢或氘，且R1和R2各自独立地选自氢、氘、任选被氘取代的C1-3烷基和任选被氘取代的C1-3烷氧基烷基。R1和R2C1-3烷基的实例包括-CH3、-CD3、-CH2CH2CH3和-CD2CD2CD3。C1-3烷氧基烷基的实例包括-CH2OCH2CH3、-CD2OCH2CH3、-CD2OCD2CH3和-CD2OCD2CD3。
式III的具体实例包括以下：
在式III的各上述实例中，W为氢。在一组相应的实例中，W为氘。还可以使用式III化合物的盐，包括已知可用于已知的黄嘌呤的盐。使用的盐的实例包括但不限于锂盐、钠盐、钾盐和铯盐。具体使用的盐的实例为钾盐。
如上所示的特定方法和化合物不是用来限制本发明。在本文反应路线中的化学结构描述了与在本文化合物结构式的相应位置的化学基团定义(部分、原子等)同等定义的变量，不论是否通过相同变量名(即R1、R2、R3等)确定。本领域普通技术人员知道化合物结构中的化学基团也适用于其他化合物的合成中。本领域普通化学工作者还知道合成本发明化合物及其合成前体的其他方法，包括未明确在本文反应路线中显示的那些路线。用于合成适当化合物的合成化学转化和保护基方法(保护和脱保护)在本领域中已知，并且包括例如在Larock R，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers(1989)；Greene TW等人，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley and Sons(1999)；Fieser L等人，Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis，John Wiley和Sons(1994)；以及Paquette L，ed.，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley和Sons(1995)及其新版中记载的那些。
由本发明预见的取代基和变量的组合仅为导致稳定化合物形成的那些。
组合物
本发明还提供包含有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，以及可接受的载体的无热原组合物。优选地，本发明组合物被配制用于药物用途(“药物组合物”)，其中载体为药学上可接受的载体。在与制剂的其他组分相容的意义上，并且在药学上可接受载体在药物的所用量下对其接受者无害的情况下，载体为“可接受的”。
可用于本发明的药物组合物中的药学上可接受的载体、辅助剂和赋形剂包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐类或电解质(例如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物、聚乙二醇和羊毛脂。
如果需要，可通过本领域众所周知的方法提高本发明化合物在药物组合物中的溶解性和生物利用率。一种方法包括在制剂中使用脂质赋形剂。参见“Oral Lipid-Based Formulations：Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs(Drugs and the Pharmaceutical Sciences)，”David J.Hauss，ed.Informa Healthcare，2007；和“Role of Lipid Excipients in Modifying Oral and Parenteral Drug Delivery：Basic Principles and Biological Examples，”Kishor M.Wasan，ed.Wiley-Interscience，2006。
提高生物利用率的另一已知方法为使用任选用泊洛沙姆(如LUTROLTM和PLURONICTM(BASF公司))配制的或用环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物配制的本发明非晶态化合物。参见美国专利7,014,866；和美国专利公开号20060094744和20060079502。
本发明的药物组合物包括适于口服、直肠、鼻、局部(包括口腔和舌下)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌肉、静脉内和皮内)施用的那些。在某些实施方案中，本文式的化合物为经透皮施用(例如使用透皮贴剂或离子导入技术)。其他制剂可方便地以单位剂型存在，例如药片、缓释胶囊和以脂质体，并且可通过药学领域熟知的任何方法制备。例如，参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Philadelphia，PA(第17版，1985)。
这样的制备方法包括使分子与待施用组分(如构成一种或多种辅助成分的载体)相结合的步骤。通常，通过使活性成分与液体载体、脂质体或细分散的固体载体、或两者均匀和紧密结合以制备组合物，然后如有必要，成形产物。
在某些实施方案中，化合物经口服施用。适于口服施用的本发明组合物可为离散单元存在，如各自包含预定量活性成分的胶囊、小药囊或药片；粉末或小颗粒；在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；水包油液体乳液；油包水液体乳液；装入脂质体；或作为丸剂等。软胶胶囊可用于包含这样的悬浮液，其可有利地提高化合物的吸收速率。
对于口服使用的药片而言，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还可加入润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊形式的口服施用而言，使用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当水悬浮液经口服施用时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。如果需要，可加入某些甜味剂和/或香料和/或着色剂。
适于口服施用的组合物包括在调味基础(通常为蔗糖和阿拉伯树胶或黄芪胶)中含有组分的糖锭；和在惰性基础(例如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯树胶)中包含活性成分的锭剂。
适于肠胃外施用的组合物包括水性和非水性无菌注射溶液，其可包含抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预定接受者的血液等浓度的溶解物；以及可包含悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌悬浮液。制剂可存在于单剂量或多剂量容器(例如密封安瓿和小瓶)中，并且可保存在冷冻干燥(冻干)条件下，在即将使用之前仅需要加入无菌液体载体(例如注射用水)。可从无菌粉末、小颗粒和药片制备临时注射溶液和悬浮液。
该注射溶液可为例如无菌可注射的水悬浮液或油质悬浮液的形式。该悬浮液可根据本领域中已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂(例如，如Tween 80)和悬浮剂配制。无菌可注射剂还可为在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如为在1，3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受赋形剂和溶剂为甘露醇、水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油类通常被用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可采用包含合成甘油单酯或甘油二酯的任何温和的不挥发性油。脂肪酸类(例如油酸及其甘油酯衍生物)，作为天然的药学上可接受的油类(例如橄榄油或蓖麻油)，特别是以它们的聚氧乙烯形式，可用于血管注射剂的制备。这些油溶液或悬浮液还可包含长链醇稀释剂或分散剂。
本发明的药物组合物可以用于直肠给药的栓剂形式给药。这些组合物可通过将本发明化合物与室温下为固体、而在直肠温度下为液体从而将在直肠中融化释放活性组分的合适的无刺激性赋形剂相混合而制备。这种材料包括但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药物组合物可通过鼻用气雾剂或吸入剂施用。可根据药物制剂领域众所周知的技术制备这样的组合物，并且可使用苄醇或其他合适的防腐剂、增强生物利用率的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他本领域已知的增溶剂或分散剂制备为在盐水中的溶液。例如参见：Rabinowitz，JD和Zaffaroni，AC，美国专利6,803,031，转让给Alexza Molecular Delivery Corporation。
当所需治疗涉及局部施用易到达的区域或器官时，本发明药物组合物的局部施用特别有用。对于局部向皮肤进行的局部施用，应该用包含悬浮或溶于载体中的活性组分的合适软膏配制药物组合物。用于本发明化合物的局部施用的载体包括但不限于矿物油、液体矿脂(liquid petroleum)、白矿脂(white petroleum)、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可用包含悬浮或溶于载体中的活性化合物的合适洗液或乳膏来配制药物组合物。合适的载体包括但不限于矿物油、山梨糖醇酐单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、十六烷基十八烷基醇(cetearyl alcohol)、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。本发明的药物组合物还可通过直肠栓剂制剂或在合适的灌肠剂制剂中局部地施用于低位肠道。本发明还包括局部透皮贴剂和离子导入施用。
目标治疗剂的施用可为局部的，以便在关心的部位施用。各种技术可用于在关心的部位提供目标组合物，例如注射、使用导管、套管针、弹射、pluronic(聚丙二醇与环氧乙烷的加聚物)凝胶、体内支架、缓释药物释放聚合物或提供内部进入的其他装置。
因此，根据另一实施方案，本发明的化合物可引入组合物中用于涂布可移植的医学装置，例如假体、人工瓣膜、血管移植、体内支架或导管。合适的涂层和涂布的可移植装置的一般制备在本领域中是已知的，并且列举在美国专利6,099,562；5,886,026；和5,304,121中。涂层通常为生物相容性聚合物材料如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己酸内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯醋酸乙烯酯及其混合物。涂层可任选进一步被氟硅酮、多糖类、聚乙二醇、磷脂类及其组合的合适的外涂层覆盖，以赋予组合物控释特性。用于侵入性装置的涂层将包括在药学上可接受载体、辅助剂或赋形剂的范围内，如在本文所用的那些术语。
根据另一实施方案，本发明提供涂布可移植医疗装置的方法，包括用如上所述的涂料组合物接触所述装置的步骤。对本领域技术人员明显的是，在植入到哺乳动物前，将进行装置的涂布。
根据另一实施方案，本发明提供浸渍可移植的药物释放装置的方法，包括用本发明的化合物或组合物接触所述药物释放装置的步骤。可移植的药物释放装置包括但不限于可生物降解的聚合物胶囊或丸(bullet)、不可降解的可扩散的聚合物胶囊和可生物降解的聚合物晶片。
根据另一实施方案，本发明提供涂有本发明化合物或包含本发明化合物的组合物的可移植的医疗装置，这样的所述化合物为治疗活性的。
根据另一实施方案，本发明提供浸渍有或包含本发明化合物或包含本发明化合物的组合物的可移植的药物释放装置，这样的所述化合物从所述装置中释放并且为治疗活性的。
当因从患者中切除而可获得器官或组织时，这样的器官或组织可在包含本发明组合物的介质中冲洗，可将本发明组合物涂在器官上，或本发明组合物可以任何其他便利的方式应用。
在另一个实施方案中，本发明组合物进一步包含第二治疗剂。第二治疗剂可选自：当与具有同己酮可可碱相同作用机理的化合物一起施用时，已知具有或表现出有利性质的任何化合物或治疗剂。该试剂包括在与己酮可可碱的组合中显示有用的那些，包括但不限于在WO 1997019686、EP 0640342、WO 2003013568、WO 2001032156、WO 2006035418和WO 1996005838中记载的那些。
优选地，第二治疗剂为可用于以下疾病或状况的治疗或预防中的试剂：周围阻塞性血管病；肾小球性肾炎；肾病综合征；非酒精性脂肪性肝炎；利什曼病；肝硬化；肝功能衰竭；Duchenne型肌营养不良症；延迟辐射诱发损伤；辐射诱发淋巴水肿；辐射相关的坏死；酒精性肝炎；辐射相关的纤维症；早产儿坏死性小肠结肠炎；糖尿病性肾病、高血压诱发的肾衰竭和其他慢性肾病；局灶节段性肾小球硬化症；肺结节病；复发性口疮性口炎；乳腺癌患者中的慢性乳房疼痛；脑和中枢神经系统肿瘤；营养不良-炎症-恶病体质综合征；白细胞介素-1介导疾病；移植物抗宿主反应和其他同种异体移植物反应；饮食诱发的脂肪肝疾病、动脉粥样化损伤、脂肪肝变性和其他饮食诱发的高脂或酒精诱发的组织退行性病变；人类免疫缺陷性病毒型1(HIV-1)和其他人类逆转录病毒感染；多发性硬化症；癌症；纤维增生性疾病；真菌感染；药物诱发的肾中毒；胶原性结肠炎和其他以血小板衍生生长因子(PDGF)或其他炎性细胞因子的提高水平为特征的疾病和/或状况；子宫内膜异位；与获得性免疫缺陷综合征(AIDS)有关的视神经病变和CNS损害、免疫性紊乱疾病、或多发性硬化症；自身免疫性疾病；上呼吸道病毒感染；抑郁症；尿失禁；肠易激综合症；感染性休克；阿尔茨海默痴呆；神经性疼痛；排尿困难；视网膜或视神经损坏；消化性溃疡；胰岛素依赖性糖尿病；非胰岛素依赖性糖尿病；糖尿病性肾病；代谢综合征；肥胖症；胰岛素抵抗；血脂异常；病理性葡萄糖耐量；高血压；高脂血症；高尿酸血；痛风；血凝过快；和与嗜中性粒细胞趋化和/或脱粒有关的炎症或创伤。本发明的化合物还可在通过医学检查确定需要这样的调控的受试者中，用于控制眼内压或稳定脑血流量的自身调节。
在一个实施方案中，第二治疗剂选自α-生育酚和羟基脲。
在另一个实施方案中，第二治疗剂可用于糖尿病或相关紊乱的治疗中，并且选自胰岛素或胰岛素类似物、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂、磺酰脲类试剂、双胍类试剂、α-葡糖苷酶抑制剂、PPAR激动剂、氯茴苯酸类试剂、二肽基肽酶(DPP)IV抑制剂、其他磷酸二酯酶(PDE1、PDE5、PDE9、PDE10或PDE1)抑制剂、糊精激动剂、辅酶A抑制剂和抗肥胖症试剂。
胰岛素的具体实例包括但不限于Humulin
(人胰岛素、rDNA源)、Novolin(人胰岛素、rDNA源)、Velosulin
BR(缓冲的常规人胰岛素、rDNA源)、Exubera
(吸入型人胰岛素)和其他形式的吸入型胰岛素，例如通过Mannkind的“Technosphere Insulin System”输送。
胰岛素类似物的具体实例包括但不限于诺和锐(novarapid)、地特胰岛素、赖脯胰岛素、甘精胰岛素、胰岛素锌混悬液和Lys-Pro胰岛素。
胰高血糖素样肽-1受体激动剂的具体实例包括但不限于BIM-51077(CAS-No.275371-94-3)、EXENATIDE(CAS-No.141758-74-9)、CJC-1131(CAS-No.532951-64-7)、LIRAGLUTIDE(CAS-No.20656-20-2)和ZP-10(CAS-No.320367-13-3)。
磺酰脲类试剂的具体实例包括但不限于TOLBUTAMIDE(CAS-No.000064-77-7)、TOLAZAMIDE(CAS-No.001156-19-0)、GLIPIZIDE(CAS-No.029094-61-9)、CARBUTAMIDE(CAS-No.000339-43-5)、GLISOXEPIDE(CAS-No.025046-79-1)、GLISENTIDE(CAS-No.032797-92-5)、GLIBORNURIDE(CAS-No.026944-48-9)、GLIBENCLAMIDE(CAS-NO.010238-21-8)、GLIQUIDONE(CAS-No.033342-05-1)、GLIMEPIRIDE(CAS-No.093479-97-1)和GLICLAZIDE(CAS-No.021187-98-4)。
双胍类试剂的具体实例包括但不限于METFORMIN(CAS-No.000657-24-9)。
α-葡糖苷酶抑制剂的具体实例包括但不限于ACARBOSE(Cas-No.056180-94-0)、MIGLITOL(CAS-No.072432-03-2)和VOGLIBOSE(CAS-No.083480-29-9)。
PPAR激动剂的具体实例包括但不限于MURAGLITAZAR(CAS-No.331741-94-7)、ROSIGLITAZONE(CAS-NO.122320-73-4)、PIOGLITAZONE(CAS-No.111025-46-8)、RAGAGLITAZAR(CAS-NO.222834-30-2)、FARGLITAZAR(CAS-No.196808-45-4)、TESAGLITAZAR(CAS-No.251565-85-2)、NAVEGLITAZAR(CAS-No.476436-68-7)、NETOGLITAZONE(CAS-NO.161600-01-7)、RIVOGLITAZONE(CAS-NO.185428-18-6)、K-1 11(CAS-No.221564-97-2)、GW-677954(CAS-No.622402-24-8)、FK-614(CAS-No193012-35-0)和(-)-Halofenate(CAS-No.024136-23-0)。优选的PPAR-激动剂为ROSGLITAZONE和PIOGLITAZONE。
氯茴苯酸类试剂的具体实例包括但不限于REPAGLINIDE(CAS-No.135062-02-1)、NATEGLINIDE(CAS-No.105816-04-4)和MITIGLINIDE(CAS-No.145375-43-5)。
DPP IV抑制剂的具体实例包括但不限于SITAGLIPTIN(CAS-No.486460-32-6)、SAXAGLIPTIN(CAS-No.361442-04-8)、VILDAGLIPTIN(CAS-No.274901-16-5)、DENAGLIPTIN(CAS-No.483369-58-0)、P32/98(CAS-No.251572-70-0)和NVP-DPP-728(CAS-No.247016-69-9)。
PDE5抑制剂的具体实例包括但不限于SILDENAFIL(CAS-No.139755-83-2)、VARDENAFIL(CAS-No.224785-90-4)和TADALAFIL(CAS-No.171596-29-5)。根据本发明可有效采用的PDE1、PDE9、PDE10或PDE11抑制剂的实例可在例如US20020160939、WO2003037432、US2004220186、WO2005/003129、WO2005012485、WO2005120514和WO03077949中发现。
糊精激动剂的具体实例包括但不限于PRAMLINITIDE(CAS-No.151126-32-8)。
辅酶A抑制剂的具体实例包括但不限于ETOMOXIR(CAS-No.082258-36-4)。
抗肥胖症试剂的具体实例包括但不限于HMR-1426(CAS-No.262376-75-0)、CETILISTAT(CAS-No.282526-98-1)和SIBUTRAMINE(CAS-No.106650-56-0)。
在另一个实施方案中，本发明提供本发明化合物和一种或多种任何上述记载的第二治疗剂的分离剂型，其中该化合物与第二治疗剂相互关联。本文中所用的术语“相互关联”是指分离剂型包装在一起或相互放在一起，以便非常明显的是分离剂型是用来一起出售和施用的(在相互小于24小时内，连续或同时)。
在本发明的药物组合物中，本发明的化合物以有效量存在。本文中所用的术语“有效量”是指当以合适剂量施用时，足以医治(治疗或预防地)目标紊乱的量。例如，有效的量足以降低或改善正在治疗的紊乱的严重程度、持续时间或进展，防止正在治疗的紊乱的发展，引起正在治疗的紊乱的退行，或增强或改善其他治疗的预防或治疗效果。
用于动物和人类的剂量的相互关系(基于体表的毫克/平方2)记载在Freireich等人，Cancer Chemother.Rep，1966，50：第219页中。体表面积可根据患者的身高和体重大约测定。例如，参见Scientific Tables，Geigy Pharmaceuticals，Ardsley，N.Y.，1970，第537页。
在一个实施方案中，本发明化合物的有效量为每次治疗20mg-2000mg。在更具体的实施方案中，每次治疗的量为40mg-1000mg，或100mg-800mg，或更具体地为200mg-400mg。治疗通常每天施用1-3次。
如本领域技术人员公知的，有效剂量还将根据治疗的疾病、疾病的严重程度、施用途径、性别、年龄和患者的一般健康状况、赋形剂的使用、与其他治疗法共使用的可能性(如使用其他药剂和治疗医师的诊断)而变化。例如，可参考己酮可可碱的处方信息来确定选择有效剂量的指导。
对于包含第二治疗剂的药物组合物，第二治疗剂的有效量为在仅使用该试剂的单一疗法中常规使用剂量的约20％-100％。优选地，有效量为常规单一疗法剂量的约70％-1oo％。这些第二治疗剂的常规单一疗法剂量是本领域众所周知的。例如参见Wells等人，eds.，Pharmacotherapy Handbook，第二版，Appleton和Lange，斯坦福德，Conn.(2000)；PDR Pharmacopoeia，Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000，Deluxe Edition，Tarascon Publishing，Loma Linda，加利福尼亚州(2000)，各参考文献的全部内容通过引用方式结合在本文中。
预计上文提及的一些第二治疗剂将与本发明的化合物协同起作用。当发生协同作用时，将允许第二治疗剂和/或本发明化合物的有效剂量少于单一疗法所需的量。这在将第二治疗剂或本发明化合物的毒副作用降至最低、协同改善功效、改善给药或使用的方便性和/或减少制备或配制化合物的总花费方面占优势。
治疗方法
在一个实施方案中，本发明提供抑制细胞中磷酸二酯酶(PDE)活性的方法，包括使细胞与一种或多种式A、A1、I、II或B的化合物接触。
除了其PDE抑制活性，已知己酮可可碱抑制许多其他生物试剂(如白细胞介素-1(IL-1)、IL-6、IL-12、TNF-α、纤维蛋白原和各种增长因子)的产生。因此，在另一个实施方案中，本发明提供抑制细胞白细胞介素-1(IL-1)、IL-6、IL-12、TNF-α、纤维蛋白原和各种生长因子的产生的方法，包括使细胞与一种或多种式A、A1、I、II或B的化合物接触。
根据另一实施方案，本发明提供在通过己酮可可碱可进行有效治疗且需要己酮可可碱的患者中治疗疾病的方法，包括向所述患者施用有效量的式A、A1、I、II或B的化合物或包含式A、A1、I、II或B化合物和药学上可接受的载体的组合物的步骤。
这样的疾病在本领域是众所周知的，并且公开在但不限于以下专利和公开申请中：WO 1988004928、EP 0493682、US 5112827、EP 0484785、WO 1997019686、WO 2003013568、WO 2001032156、WO 1992007566、WO 1998055110、WO 2005023193、US 4975432、WO 1993018770、EP 0490181和WO 1996005836中。这样的疾病包括但不限于周围阻塞性血管病；肾小球性肾炎；肾病综合征；非酒精性脂肪性肝炎；利什曼病；肝硬化；肝功能衰竭；Duchenne型肌营养不良症；延迟辐射诱发损伤；辐射诱发淋巴水肿；辐射相关的坏死；酒精性肝炎；辐射相关的纤维症；早产儿坏死性小肠结肠炎；糖尿病性肾病、高血压诱发的肾衰竭和其他慢性肾病；局灶节段性肾小球硬化症；肺结节病；复发性口疮性口炎；乳腺癌患者中的慢性乳房疼痛；脑和中枢神经系统肿瘤；营养不良-炎症-恶病体质综合征；白细胞介素-1介导疾病；移植物抗宿主反应反应和其他同种异体移植物反应；饮食诱发的脂肪肝疾病、动脉粥样化损伤、脂肪肝变性和其他饮食诱发的高酯或酒精诱发的组织退行性病变；人类免疫缺陷性病毒型1(HIV-1)和其他人类逆转录病毒感染；多发性硬化症；癌症；纤维增生性疾病；真菌感染；药物诱发的肾中毒；胶原性结肠炎和其他以血小板衍生生长因子(PDGF)或其他炎性细胞因子的提高水平为特征的疾病和/或状况；子宫内膜异位；与获得性免疫缺陷综合征(AIDS)有关的视神经病变和CNS损害、免疫性紊乱疾病或多发性硬化症；自身免疫性疾病；上呼吸道病毒感染；抑郁症；尿失禁；肠易激综合症；感染性休克；阿尔茨海默痴呆；神经性疼痛；排尿困难；视网膜或视神经损坏；消化性溃疡；胰岛素依赖性糖尿病；非胰岛素依赖性糖尿病；糖尿病性肾病；代谢综合征；肥胖症；胰岛素抵抗；血脂异常；病理性葡萄糖耐量；高血压；高脂血症；高尿酸血；痛风；血凝过快；急性酒精性肝炎；嗅觉紊乱；动脉导管未闭；以及与嗜中性粒细胞趋化和/或脱粒有关的炎症或创伤。
式A、A1、I、II或B的化合物还可在经医疗检查确定需要这样的调控的受试者中控制眼内压或稳定脑血流量的自身调节。
在一个具体实施方案中，本发明的方法用于在需要其的患者中治疗以下疾病或状况：基于四肢的慢性闭塞动脉疾病的间歇性跛行和其他周围阻塞性血管疾病；肾小球性肾炎；局灶节段性肾小球硬化症；肾病综合征；非酒精性脂肪性肝炎；利什曼病；肝硬化；肝功能衰竭；Duchenne型肌营养不良症；延迟辐射诱发损伤；辐射诱发淋巴水肿；酒精性肝炎；辐射诱发纤维症；早产儿坏死性小肠结肠炎；糖尿病性肾病、高血压诱发肾衰竭和其他慢性肾疾病；肺结节病；复发性口疮性口炎；乳腺癌患者中的慢性乳房疼痛；脑和中枢神经系统肿瘤；肥胖症；急性的酒精性肝炎；嗅觉紊乱；子宫内膜异位相关的不育症；营养不良-炎症-恶病体质综合征；以及动脉导管未闭。
在一个实施方案中，本发明的方法用于治疗糖尿病性肾病、高血压肾病或基于四肢的慢性闭塞动脉疾病的间歇性跛行。在另一具体实施方案中，本发明的方法用于在需要其的患者中治疗选自基于四肢的慢性闭塞动脉疾病的间歇性跛行的疾病或状况。
在一个实施方案中，本发明的方法用于治疗慢性肾病。慢性肾病可选自肾小球性肾炎、局灶节段性肾小球硬化症、肾病综合征、逆流性尿路病，或多囊肾病。
在一个实施方案中，本发明的方法用于治疗慢性肝病。慢性肝病可选自非酒精性脂肪性肝炎、脂肪肝变性或其他饮食诱发的高脂或酒精诱发的组织退行性病变、肝硬化、肝功能衰竭或酒精性肝炎。
在一个实施方案中，本发明的方法用于糖尿病相关疾病或状况。该疾病可选自胰岛素抵抗、视网膜病、糖尿病性溃疡、辐射相关的坏死、急性肾衰竭或药物诱发的肾中毒。
在一个实施方案中，本发明的方法用于治疗患囊性纤维化病的患者，包括患慢性假单胞细菌属支气管炎的那些患者。
在一个实施方案中，本发明的方法用于帮助伤口愈合。可治疗的伤口类型的实例包括静脉曲张性溃疡、糖尿病性溃疡和压迫性溃疡。
在另一具体实施方案中，本发明的方法用于需要其的患者中治疗以下疾病或状况：胰岛素依赖型糖尿病；非胰岛素依赖型糖尿病；代谢综合征；肥胖症；胰岛素抵抗；血脂异常；病理性葡萄糖耐量；高血压；高脂血症；高尿酸血；痛风；和血凝过快。
本文记载的方法还包括其中患者被确定需要特殊规定治疗的那些方法。确定患者需要这样的治疗可在患者或健康护理专业人员的判断中进行，并且可为主观(例如意见)或客观(例如通过测试或诊断方法可测量的)的。
在另一个实施方案中，任何上述治疗方法包括向患者联合施用一种或多种第二治疗剂的另一步骤。可从已知可用于与己酮可可碱联合施用的任何第二治疗剂进行第二治疗剂的选择。第二治疗剂的选择还取决于待治疗的特定疾病或状况。本发明方法中可采用的第二治疗剂的实例为如上所述的用于包含本发明化合物和第二治疗剂的组合组合物中的那些。
特别是，本发明的组合治疗包括联合施用式A、A1、I、II或B的化合物和第二治疗剂，用于治疗以下疾病(按照指示在括号中标明的特定第二治疗剂)：延迟辐射诱发损伤(α-生育酚)、辐射诱发纤维症(α-生育酚)、辐射诱发淋巴水肿(α-生育酚)、在乳腺癌患者中的慢性乳房疼痛(α-生育酚)、2型糖尿病性肾病(甲巯丙脯酸)、营养不良-炎症-恶病体质综合征(口服营养增补剂，例如Nepro；以及口服抗炎组分，例如Oxepa)；以及脑和中枢神经系统肿瘤(辐射治疗和羟基脲)。
本发明的组合治疗还包括联合施用式A、A1、I、II或B的化合物和用于治疗胰岛素依赖型糖尿病；非胰岛素依赖型糖尿病；代谢综合征；肥胖病；胰岛素抵抗；血脂异常；病理性葡萄糖耐量；高血压；高脂血症；高尿酸血；痛风和血凝过快的第二治疗剂。
本文中所用的术语“联合施用”是指第二治疗剂可与本发明化合物一起作为单剂型(例如包含本发明化合物和如上所述第二治疗剂的本发明组合物)的成分或作为分离的多剂型施用。或者，在本发明化合物施用前、连续过程或之后可施用其他药剂。在这样的联合治疗中，通过常规方法施用本发明的化合物和第二治疗剂二者。向患者施用包含本发明化合物和第二治疗剂二者的本发明组合物，没有排除在治疗过程的其他时间向所述患者单独施用相同的治疗剂、任何其他第二治疗剂或本发明的任何化合物。
这些第二治疗剂的有效量对于本领域技术人员是众所周知的，以及剂量指导可在本文参考的专利和公开专利申请以及在Wells等人，eds.，Pharmacotherapy Handbook，第二版，Appleton和Lange，斯坦福德，Conn.(2000)；PDR Pharmacopoeia，Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000，Deluxe Edition，Tarascon Publishing，Loma Linda，加利福尼亚州(2000)和其他医学文本中发现。然而，本领域普通技术人员知道如何确定第二治疗剂的最佳有效量范围。
在本发明的一个实施方案中，当向受试者施用第二治疗剂时，本发明化合物的有效量将小于当不施用第二治疗剂时的有效量。在另一个实施方案中，第二治疗剂的有效量小于当不施用本发明化合物时的有效量。用这种方法，可将与任一药剂的高剂量有关的不期望的副作用降至最小。其他潜在优点(包括但不限于改善剂量服法和/或降低药物成本)对本领域熟练技术人员是明显的。
在另一方面中，本发明在药物生产中单独提供式A、A1、I、II或B的化合物，或与一种或多种上述记载的第二治疗剂一起使用，其可作为单一组合物或作为分离剂型，用于在患有上述疾病、紊乱或症状的患者中的治疗或预防。本发明的另一方面是在患有本文所述疾病、紊乱或症状的患者中用于治疗或预防的式A、A1、I、II或B的化合物。
诊断方法和试剂盒
本发明还提供用于治疗以下疾病的试剂盒：周围阻塞性血管病，特别是基于四肢的慢性闭塞动脉疾病的间歇性跛行；肾小球性肾炎；肾病综合征；非酒精性脂肪性肝炎；利什曼病；肝硬化；肝功能衰竭；Duchenne型肌营养不良症；延迟辐射诱发损伤；辐射诱发的淋巴水肿；酒精性肝炎；辐射纤维症；早产儿坏死性小肠结肠炎；慢性肾病；肺结节病；复发性口疮性口炎；在乳腺癌患者中的慢性乳房疼痛；脑和中枢神经系统肿瘤；营养不良-炎症-恶病体质综合征；胰岛素依赖型糖尿病；非胰岛素依赖型糖尿病；代谢综合征；肥胖症；胰岛素抵抗；血脂异常；病理性葡萄糖耐量；高血压；高脂血症；高尿酸血；痛风；和血凝过快。这些试剂盒包括(a)包含式A、A1、I、II或B的化合物或其盐的药物组合物，其中所述药物组合物在容器中；和(b)记载使用药物组合物治疗以下疾病的方法的说明书：周围阻塞性血管病，特别是基于四肢的慢性闭塞动脉疾病的间歇性跛行；肾小球性肾炎；肾病综合征；非酒精性脂肪性肝炎；利什曼病；肝硬化；肝功能衰竭；Duchenne型肌营养不良症；延迟辐射诱发损伤；辐射诱发的淋巴水肿；酒精性肝炎；辐射纤维症；早产儿坏死性小肠结肠炎；慢性肾病；肺结节病；复发性口疮性口炎；在乳腺癌患者中的慢性乳房疼痛；脑和中枢神经系统肿瘤；营养不良-炎症-恶病体质综合症；胰岛素依赖型糖尿病；非胰岛素依赖型糖尿病；代谢综合征；肥胖症；胰岛素抵抗；血脂异常；病理性葡萄糖耐量；高血压；高脂血症；高尿酸血；痛风；和血凝过快。
容器可为能保存所述药物组合物的任何器皿或其他密封装置或可密封装置。实例包括瓶子、安瓿、分隔或多室的储存器瓶子(其中各区域或各室包括单剂量的所述组合物)、分隔箔盒(其中各区域包括单剂量的所述组合物)或分配单剂量的所述组合物的分配器。容器可为本领域已知的由药学上可接受材料制成的任何常规形状或形式，例如纸盒或纸板盒、玻璃或塑料瓶或罐、可再密封袋(例如，用于将药片“再装满”置入不同容器中)，或根据治疗进程用单剂量的吸塑包装压紧包装。采用的容器可取决于相关的确切剂型，例如常规纸板盒通常不能用于装盛液体悬浮液。在单个包装中一起使用多于一个的容器来出售单个剂型是可行的。例如，药片可装入瓶子中，然后将其接着装入盒中。在一个实施方案中，容器是吸塑包装。
本发明的试剂盒还可包括用于施用或计量药物组合物的单位剂量的装置。如果所述组合物是可吸入组合物时，这样的装置可包括吸入器；如果所述组合物是可注射组合物时，可包括注射器和针；如果所述组合物是口服液体组合物时，可包括注射器、匙、泵，或者有或没有体积刻度的容器；或适合于在试剂盒中存在的组合物的剂量配制的任何其他测量或输送装置。
在某些实施方案中，本发明的试剂盒可包含在容器的单独器皿中的含第二治疗剂(例如用于与本发明化合物联合施用的以上列出的那些中的一种)的药物组合物。
合成实施例
以下合成实施例提供用于制备本发明某些化合物的详细步骤。本领域技术人员知道，本发明的其他化合物可通过参考这些方法和如上所述的反应路线使用其他试剂或中间体进行制备。如本文所示，通过NMR、质谱分析法和/或元素分析进行分析制备的化合物。1HNMR采用可用于测定氘掺入的300MHz仪器。除非另有说明，如在以下实施例中所示，没有NMR信号表明氘掺入水平为至少90％。
实施例1.3-甲基-7-(甲基-d
3
)-1-(5-氧代己基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
(化合物100)的合成。
反应路线13.化合物100和409的制备。
步骤1.3-甲基-7-(甲基-d 3 )-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(51)。将3-甲基黄嘌呤50(5.0g，30.1mmol，1当量)和粉末K2CO3(5.0g，36.0mmol，1.2当量)的在DMF(95mL)中悬浮液加热至60℃，并且通过注射器加入碘代甲烷-d3(Cambridge同位素，99.5原子％D，2.2mL，36.0mmol，1.2当量)。将所得混合物在80℃下加热5小时(h)。将反应混合物冷却至室温(rt)，并且在减压下蒸发DMF。将粗制残留物溶于5％NaOH水溶液(50mL)中，得到暗黄色溶液。用DCM洗涤水溶液3次(总共500mL)。用乙酸(6mL)将水层酸化至pH 5，结果形成棕褐色沉淀。将混合物在冰-水浴中冷却，以及过滤和用冷水洗涤固体。将固体在真空箱中干燥得到2.9g的棕褐色固体51。将滤液浓缩至大约25mL，并通过过滤收集51的第二批产物(0.70g)。51的总产率是3.6g。粗制材料无需进一步纯化即可使用。
步骤2.3-甲基-7-(甲基-d 3 )-1-(5-氧代己基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二 酮 (化合物100)。将粗制51(1.50g，8.2mmol，1当量)和粉末K2CO3(2.28g，16.4mmol，2当量)悬浮在DMF(30mL)中，并且加热至50℃。将6-氯-2-己酮(52，1.2mL，9.0mmol，1.1当量)加入所得棕褐色悬浮液中并且反应温度升至130℃。在130℃下持续加热2h，在这段时间内悬浮液变得更细以及颜色更暗。将反应混合物冷却至室温并且在减压下蒸发DMF。残留棕褐色浆料悬浮于EtOAc(250mL)中，并且过滤除去不溶性物质。在减压下浓缩滤液得到黄色油。使用Analogix色谱分析系统，用100％EtOAc洗提(10分钟)，随后在50分钟(min)内使用0-25％的MeOH/EtOAc的梯度，纯化粗制产物。在减压下浓缩产物洗脱份得到静置几分钟后凝固的淡黄色油。用庚烷(100mL)研磨固体，并且过滤得到2.00g灰白色固体的100，熔点101.8-103.0℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.64-1.68(m，4H)，2.15(s，3H)，2.51(t，J＝7.0，2H)，3.57(s，3H)，4.01(t，J＝7.0，2H)，7.52(s，1H)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ20.95，27.41，29.69，29.98，40.80，43.18，107.63，141.41，148.75，151.45，155.26，208.80。HPLC(方法：20mmC18-RP柱-梯度法在3.3min内2-95％ACN+0.1％甲酸，1.7min保持在95％ACN；波长：254nm)：保留时间：2.54min；98.5％纯度。MS(M+H)：282.0。元素分析(C13H15D3N4O3)：计算值：C＝55.50，H＝6.45，N＝19.92。实测值：C＝55.58，H＝6.48，N＝19.76。
由于上述1H-NMR光谱中在4.01ppm存在三重峰，在3.99ppm附近判断是否存在单峰以对应在嘌呤环的7位置(R1)的N-甲基上有或无氢是不可能的。
实施例2.8-d
1
-3-甲基-7-(甲基-d
3
)-1-(6-d
3
-4-d
2
-5-氧代己基)-1H-嘌呤
-2，6(3H，7H)-二酮(化合物409)的合成
8-d 1 -3-甲基-7-(甲基-d 3 )-1-(6-d 3 -4-d 2 -5-氧代己基)-1H-嘌呤 -2，6(3H，7H)-二酮(化合物409)。在回流条件下搅拌100(1.80g，6.4mmol，1当量)和粉末K2CO3(0.23g，1.7mmol，0.25当量)在D2O(Cambridge Isotope Labs，99原子％D)(45mL)中的悬浮液24小时，在此期间悬浮液变为淡黄色溶液。将反应混合物冷却至室温，用氯化钠饱和，并且用二氯甲烷(总共为400mL)提取4次。在Na2SO4上干燥合并的有机溶液、过滤以及在减压下蒸发得到1.7g静置后凝固的淡黄色油。用新鲜K2CO3和D2O使粗制材料再经受如上所述氢/氘交换条件。在相同后处理后，用己烷(100mL)研磨灰白色固体并且过滤得到1.61g灰白色固体的409，熔点99.6-99.8℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.64-1.69(m，4H)，3.57(s，3H)，4.01(t，J＝7.0，2H)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ21.05，27.61，29.90，41.02，107.83，148.99，151.69，155.50，209.28。HPLC(方法：Waters Atlantis T32.1x 50mm 3μm C18-RP柱-梯度法在14min内5-95％ACN+0.1％甲酸(1.0mL/min)，4min保持在95％ACN；波长：254nm)：保留时间：3.26min；98％纯度。MS(M+H)：288.3。元素分析(C13H9D9N4O3)：计算值：C＝54.35，H＝6.31，N＝19.50。实测值：C＝54.36，H＝6.32，N＝19.10。
值得注意的是在上述1H-NMR光谱中不存在以下峰：在2.15ppm附近表明不存在甲基酮氢的单峰；在2.51ppm附近表明不存在亚甲基酮氢的三重峰以及在7.52ppm附近表明在嘌呤环上8号位置不存在氢的单峰。由于在上述1H-NMR光谱中在4.01ppm存在三重峰，在3.99ppm附近判断有或无单峰以对应在嘌呤环的7位置(R1)的N-甲基上有或无氢是不可能的。
实施例3.3，7-二(甲基-d
3
)-1-(5-氧代己基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(化
合物101)的合成。
反应路线14.化合物101和413的制备。
步骤1.3，7-二(甲基-d 3 )-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(55)。将黄嘌呤53(2.00g，13.2mmol，1.0当量)和六甲基二硅氮烷(32mL)在甲苯(60mL)中的悬浮液加热回流并且搅拌4天。将反应混合物冷却至室温，用另外的甲苯(50mL)稀释并且通过寅式盐过滤除去任何未反应的原料。在减压下将滤液蒸干产生白色固体(4.1g)的54。将一部分原料(3.00g)置于100mL密封管反应容器中，随后加入甲苯(60mL)和CD3I(4mL，Cambridge同位素，99.5原子％D)。将反应混合物在120℃油浴中加热并且搅拌24小时，在此期间反应混合物变黄并且形成固体。将反应混合物冷却至室温，导致全部反应混合物凝固成黄色固体。用丙酮(30mL)和甲醇(5mL)稀释混合并且在N2流下过滤。用丙酮(100mL)洗涤固体，其除去黄色以提供灰白色固体。将固体在N2流下在过滤器上干燥得到以大约1∶1比率的55与单烷基化副产物7-(甲基-d3)-黄嘌呤的混合物。总质量回收率为2.6g(42％粗制产率)。由于该混合物的弱溶解差，没有进行进一步纯化。
步骤2.3，7-二(甲基-d 3 )-1-(5-氧代己基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮 (化合物101)。将粗制55(2.50g，13.4mmol，1.0当量)和粉末K2CO3(2.20g，16mmol，1.2当量)在DMF(50mL)中的悬浮液加热至60℃。将6-氯-2-己酮52(2.0mL，14.8mmol，1.1当量)加入所得棕褐色悬浮液中，并且将混合物加热至140℃。在140℃持续加热4小时，在此期间悬浮液变得更细以及颜色更暗。将反应混合物冷却至室温并且在减压下蒸发DMF。将所得棕褐色浆料悬浮于1∶1的二氯甲烷/乙酸乙酯(200mL)中并且过滤除去不溶性物质。在减压下浓缩滤液得到黄棕色油(3.0g)。将这一粗制反应产物吸附在硅胶上并且干燥负载在用100％二氯甲烷充满的硅胶柱上。用梯度为0-5％的甲醇/二氯甲烷洗提柱。在减压下浓缩包含产物的洗脱份得到0.75g的黄色油。LCMS显示材料纯度为约90％。进一步使用Analogix色谱分析系统纯化黄色油，首先用60％EtOAc/庚烷洗提，随后在20分钟内使用60-100％的EtOAc/庚烷的梯度。将所需产物洗提约20分钟。在减压下浓缩包含产物的洗脱份得到0.55g(16％)的化合物101，为静置时凝固的淡黄色油。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.64-1.69(m，4H)，2.15(s，3H)，2.51(t，J＝7.0，2H)，4.02(t，J＝7.0，2H)，7.51(s，1H)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ20.97，27.43，29.97，40.80，43.19，107.64，141.40，148.78，151.48，155.29，208.77。HPLC(方法：Waters Atlantis T3 2.1x50mm 3μm C18-RP柱-梯度法在14min内5-95％ACN+0.1％甲酸(1.0mL/min)，4min保持在95％ACN+0.1％甲酸；波长：305nm)：保留时间：3.24min；98.6％纯度。MS(M+H)：285.3，(M+Na)：307.2。元素分析(C13H12D6N4O3)：计算值：C＝54.92，H＝6.38，N＝19.71。实测值：C＝54.90，H＝6.40，N＝19.50。
值得注意的是在上述1H-NMR光谱中缺少在3.57ppm附近表明在嘌呤环的3位置不存在N-甲基氢的单峰；由于在上述1H-NMR光谱中在4.01ppm存在三重峰，在3.99ppm附近判断有或无单峰以对应在嘌呤环的7位置(R1)的N-甲基上有或无氢是不可能的。
实施例4.8-d
1
-3，7-二(甲基-d
3
)-1-(4，4，6，6，6-d
5
-5-氧代己基)-1H-嘌呤
-2，6(3H，7H)-二酮(化合物413)的合成
8-d 1 -3，7-二(甲基-d 3 )-1-(4-d 2 -6-d 3 -5-氧代己基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)- 二酮(化合物413)。将化合物101(0.60g，2.1mmol，1.0当量)和粉末K2CO3(0.10g，0.72mmol，0.30当量)在D2O(15mL，Cambridge同位素，99原子％D)中的悬浮液加热并且搅拌回流16小时，在此期间悬浮液变为淡黄色溶液。将反应混合物冷却至室温，用氯化钠饱和，并且用二氯甲烷(200mL)提取4次。在Na2SO4上干燥混合的有机提取物、过滤和在减压下浓缩提供0.53g的静置时凝固的淡黄色油。用新鲜的粉末K2CO3和D2O使粗制反应产物再经受上述反应条件。在相同后处理后，用己烷(50mL)研磨灰白色固体并且过滤得到0.45g(74％)的化合物413，为灰白色固体，熔点99.2-99.3℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.64-1.71(m，4H)，4.01(t，J＝7.0，2H)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ20.85，27.41，40.81，107.63，148.80，151.50，155.31，209.09。HPLC(方法：Waters Atlantis T3 2.1x50mm 3μm C18-RP柱-梯度法在14min内5-95％ACN+0.1％甲酸(1.0mL/min)，4min保持在95％ACN+0.1％甲酸；波长：254nm)：保留时间：3.25min；98.7％纯度。MS(M+H)：291.3，(M+Na)：313.2。元素分析(C13H6D12N4O3)：计算值：C＝53.78，H＝6.25，N＝19.30。实测值：C＝53.76，H＝6.39，N＝19.11。
值得注意的是在上述1H-NMR光谱中不存在以下峰：在2.15ppm附近表明不存在甲基酮氢的单峰；在2.51ppm附近表明不存在亚甲基酮氢的三重峰；在3.57ppm附近表明在嘌呤环上3位置不存在N-甲基氢的单峰；以及在7.51ppm附近表明在嘌呤环上的8号位置没有氢的单峰。由于在上述1H-NMR光谱中在4.01ppm存在三重峰，在3.99ppm附近判断有或无单峰以对应在嘌呤环的7位置(R1)的N-甲基上有或无氢是不可能的。
实施例5.3-甲基-7-(甲基-d
3
)-1-(6，6，6-d
3
-5-氧代己基)-1H-嘌呤
-2，6(3H，7H)-二酮(化合物99)的合成。
反应路线15.化合物99的制备。
步骤1.5-(3-甲基-7-(甲基-d 3 )-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)-N-甲氧 基-N-甲基戊酰胺(58)。将51(1.50g，8.2mmol，1.0当量，其制备参见实施例1)和粉末K2CO3(1.80g，12.9mmol，1.6当量)在DMF(40mL)中的悬浮液加热至60℃。加入5-溴-N-甲氧基-N-甲基戊酰胺57(2.21g，9.8mmol，1.2当量，如在Org.Lett.，2005，7：第1427-1429页中描述制备的)并且在110℃下加热4小时，在此期间悬浮固体变得更细并且颜色为棕褐色。将反应混合物冷却至室温并且在减压下蒸发DMF。所得棕褐色浆料悬浮于1∶1的CH2Cl2∶乙酸乙酯(250mL)中并且过滤悬浮液除去不溶性物质。在减压下将滤液浓缩为黄色油。使用Analogix自动色谱分析系统纯化粗制反应产物，用100％CH2Cl2洗提8分钟，随后在40分钟内使用0-5％的MeOH/CH2Cl2的梯度。将所需产物洗提约24分钟。在减压下将包含产物的洗脱份浓缩为淡黄色油。油的1H NMR表明它包含约10％未反应的51。在Analogix自动色谱分析系统上进行第二次纯化以除去杂质，用100％CH2Cl2洗提10分钟，随后在50分钟内使用0-5％的MeOH/CH2Cl2的梯度。在减压下将包含产物的洗脱份浓缩为静置时结晶为灰白色固体的淡黄色油。用庚烷(100mL)研磨固体并且过滤得到1.29g(49％)的58，为灰白色固体。
步骤2.3-甲基-7-(甲基-d 3 )-1-(6，6，6-d 3 -5-氧代己基)-1H-嘌呤 -2，6(3H，7H)-二酮(化合物99)。将58(0.72g，2.2mmol，1.0当量)在THF(20mL)中的悬浮液冷却至2℃，并且通过注射器以保持温度低于5℃的速度逐滴加入溶于醚(2.4mL，2.4mmol，1.1当量，Aldrich＞99原子％D)中的1M CD3MgI。在加入过程中，混合物变成精细、淡黄色悬浮液。当完成加入后，将反应混合物升至室温并且搅拌3小时。将混合物冷却至2℃并且加入其他部分CD3的MgI溶液(0.4mL，0.4mmol)。允许混合物升至室温并且搅拌另外3小时。用1N的HCl(4mL)终止反应，并且用H2O(10mL)稀释，得到用CH2Cl2(3X，200mL)提取的淡黄色溶液。在Na2SO4上干燥合并的有机提取物、过滤并且在减压下浓缩为黄色油。使用Analogix自动色谱分析系统纯化粗制产物，用100％CH2Cl2洗提8分钟，以及随后在40分钟内0-5％MeOH/CH2Cl2的梯度。首先洗提所需产物大约22分钟，随后洗提未反应原料。在减压下将包含所需产物的洗脱份浓缩为静置时凝固的黄色油。用己烷(25mL)研磨固体并且通过真空过滤收集得到0.33g(53％)的化合物99，为白色固体，熔点93.7-94.4℃。还收集包含未反应原料的洗脱份并且浓缩得到0.21g的58，为透明无色油。使回收的物质再经受上述烷基化反应，在后处理和纯化后，得到另外0.06g(33％，基于总原料的62％)的化合物99，熔点93.3-94.0℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.64-1.68(m，4H)，2.50(t，J＝7.0，2H)，3.58(s，3H)，4.02(t，J＝7.0，2H)，7.51(s，1H)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ21.16，27.65，29.91，41.03，43.41，107.87，141.62，149.00，151.69，155.50，209.12。HPLC(方法：Waters Atlantis T3 2.1x50mm 3μm C18-RP柱-梯度方法在14min内5-95％ACN+0.1％甲酸(1.0mL/min)，4min保持在95％ACN+0.1％甲酸；波长：305nm)：保留时间：3.24min；99.0％纯度。MS(M+H)：285.3，(M+Na)：307.2。元素分析(C13H12D6N4O3)：计算值：C＝54.92，H＝6.38，N＝19.71。实测值：C＝54.85，H＝6.36，N＝19.49。
值得注意的是在上述1H-NMR光谱中缺少在2.15ppm附近表明不存在甲基酮氢的单峰。由于在上述1H-NMR光谱中在4.01ppm存在三重峰，在3.99ppm附近判断有或无单峰以对应在嘌呤环的7位置(R1)的N-甲基上有或无氢是不可能的。
实施例6.(±)8-d
1
-1-(4，4，6，6，6-d
5
-5-羟基己基)-3-甲基-7-(甲基-d
3
)-1H-嘌呤
-2，6(3H，7H)-二酮(化合物419)的合成。
反应路线16.化合物419、419(R)和419(S)的制备。
(±)8-d 1 -1-(4，4，6，6，6-d 5 -5-羟基己基)-3-甲基-7-(甲基-d 3 )-1H-嘌呤 -2，6(3H，7H)-二酮(化合物419)。将化合物409(0.50g，1.7mmol，1.0当量，参见实施例2)溶解在EtOD(13mL，Aldrich 99.5原子％D)中并且加入NaBH4(0.07g，1.9mmol，1.1当量)。观察到温度从24℃升至28℃。反应在室温下搅拌2小时，然后通过加入D2O(30mL，Cambridge Isotope Labs，99原子％D)终止反应。用MTBE(4X，总共200mL)提取形成的白色悬浮液。在Na2SO4上干燥合并的有机提取物、过滤以及在减压下浓缩为透明无色油(0.45g)。通过硅胶色谱分析纯化粗制产物，首先用1％MeOH/CH2Cl2洗提，随后通过梯度为1-5％的MeOH/CH2Cl2洗提。在减压下浓缩包含产物的洗脱份得到(0.41g，83％)的化合物419，为静置时凝固的透明无色油。实施例7.(R)-8-d 1 -1-(4，4，6，6，6-d 5 -5-羟基己基)-3-甲基-7-(甲基-d 3 )-1H-嘌呤 -2，6(3H，7H)-二酮(化合物419(R))和(S)-8-d 1 -1-(4，4，6，6，6-d 5 -5-羟基己基)-3- 甲基-7-(甲基-d 3 )-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(化合物419(S))的手性分离。
化合物419的对映异构体的分离。将从上述实施例6中获得的化合物419(0.38g)溶于极小量iPrOH(6mL，HPLC等级，需要加热)中并且用己烷(4mL，HPLC等级)稀释。使用装有制备性Daicel Chiralpak AD柱(20×250mm)的Waters HPLC系统完成对映异构体分离。对于操作的第一分钟，流动相为与0.1％二乙胺一起的80％己烷和20％iPrOH。在第一分钟之后，使用与0.1％二乙胺一起的75％己烷和25％iPrOH的梯度15分钟，随后在这一溶剂比率以18mL/min的流速保持17分钟。该方法产生基线分离，首先洗提出419(R)(21.0min)，随后是419(S)(24.1分钟)。在减压下浓缩包含各对映异构体的洗脱份得到各为0.16g的419(R)(熔点107.8-108.8℃)和419(S)(熔点108.3-108.4℃)，为灰白色固体。
A).(R)-8-d 1 -1-(4，4，6，6，6-d 5 -5-羟基己基)-3-甲基-7-(甲基-d 3 )-1H-嘌呤 -2，6(3H，7H)-二酮(化合物419(R))。 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.36-1.50(m，2H)，1.60-1.74(m，3H)，3.58(s，3H)，3.80(s，1H)，4.02(t，J＝7.3，2H)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ22.70，27.86，29.71，41.14，67.66，107.66，148.78，151.54，155.40。HPLC(方法：Waters Atlantis T3 2.1x50mm 3μmC18-RP柱-梯度方法在14min内5-95％ACN+0.1％甲酸(1.0mL/min)，4min保持在95％ACN+0.1％甲酸；波长：254nm)：保留时间：3.26min；99.9％纯度。手性HPLC(方法：Chiralpak AD 25cm柱-等度方法78％己烷/22％异丙醇/0.01％二乙胺以1.00mL/min进行40min；波长：254nm)：保留时间：27.51min(主要对映异构体)；31.19min(预期为较少量对映异构体)：＞99.9％ee纯度。MS(M+H)：290.1，(M+Na)：312.3。元素分析(C13H11D9N4O3)：计算值：C＝53.97，H＝6.97，N＝19.36。实测值：C＝54.39，H＝7.11，N＝18.98。
值得注意的是在上述1H-NMR光谱中不存在以下峰：在1.19ppm附近表明不存在羟基α位的甲基氢的峰；以及在7.51ppm附近表明在嘌呤环上8号位置不存在氢的单峰。由于在上述1H-NMR光谱中在1.36-1.50ppm存在多重峰和在4.01ppm存在三重峰，在1.51ppm判断有或无峰以对应有或无羟基α位的亚甲基氢以及在3.99ppm附近判断有或无单峰以对应在嘌呤环的7位置(R1)的N-甲基上有或无氢是不可能的。
B).(S)-8-d 1 -1-(4，4，6，6，6-d 5 -5-羟基己基)-3-甲基-7-(甲基-d 3 )-1H-嘌 呤-2，6(3H，7H)-二酮(化合物419(S))。 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.41-1.48(m，2H)，1.64-1.72(m，3H)，3.58(s，3H)，3.79(s，1H)，4.02(t，J＝7.4，2H)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ22.70，27.86，29.71，41.15，67.66，107.67，148.78，151.54，155.41。HPLC(方法：Waters Atlantis T3 2.1x50mm 3μmC18-RP柱-梯度方法在14min内5-95％ACN+0.1％甲酸(1.0mL/min)，4min保持在95％ACN+0.1％甲酸；波长：254nm)：保留时间：3.26min；99.9％纯度。手性HPLC(方法：Chiralpak AD 25cm柱-等度方法78％己烷/22％异丙醇/0.01％二乙胺以1.00mL/min进行40min；波长：254nm)：保留时间：31.19min(主要对映异构体)；27.51min(预期为较少量对映异构体)：＞99.9％ee纯度.MS(M+H)：290.1，(M+Na)：312.3.元素分析(C13H11D9N4O3)：计算值：C＝53.97，H＝6.97，N＝19.36。实测值：C＝54.35，H＝7.28，N＝18.75。
值得注意的是在上述1H-NMR光谱中不存在以下峰：在1.19ppm附近表明不存在羟基α位的甲基氢的峰；以及在7.51ppm附近表明在嘌呤环上8号位置不存在氢的单峰。由于在上述1H-NMR光谱中在1.36-1.50ppm存在多重峰和在4.01ppm存在三重峰，在1.51ppm判断有或无峰以对应有或无羟基α位的亚甲基氢以及在3.99ppm附近判断有或无单峰以对应在嘌呤环的7位置(R1)的N-甲基上有或无氢是不可能的。
实施例8.(±)8-d
1
-1-(4，4，5，6，6，6-d
6
-5-羟基己基)-3-甲基-7-(甲基-d
3
)-1H-嘌
呤-2，6(3H，7H)-二酮(化合物435)的合成。
反应路线17.化合物435、435(R)和435(S)的制备。
(±)8-d 1 -1-(4，4，5，6，6，6-d 6 -5-羟基己基)-3-甲基-7-(甲基-d 3 )-1H-嘌呤 -2，6(3H，7H)-二酮(化合物435)。向化合物409(0.50g，1.7mmol，1.0当量)在EtOD(13mL，Aldrich 99.5原子％D)的溶液中加入NaBH4(0.08g，1.9mmol，1.1当量，Cambridge Isotope Labs，99原子％D)。观察到温度从24℃升至28℃。反应在室温下搅拌2小时，然后通过加入D2O(30mL)(Cambridge同位素，99原子％D)终止反应。用MTBE(4X，总共200mL)提取形成的白色悬浮液。在Na2SO4上干燥合并的有机提取物、过滤以及在减压下浓缩为透明无色油(0.45g)。通过硅胶色谱分析纯化粗制产物，首先用1％MeOH/CH2Cl2洗提，随后通过梯度为1-5％的MeOH/CH2Cl2洗提。在减压下浓缩包含产物的洗脱份，得到0.40g(81％)的化合物435，为静置时凝固的透明无色油。
实施例9.(R)-8-d
1
-1-(4，4，5，6，6，6-d
6
-5-羟基己基)-3-甲基-7-(甲基-d
3
)-1H-嘌
呤-2，6(3H，7H)-二酮(化合物435(R))和(S)-8-d
1
-1-(4，4，5，6，6，6-d
6
-5-羟基己
基)-3-甲基-7-(甲基-d
3
)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)二酮(化合物435(S))的手性
分离。
化合物435的对映异构体的分离。将从上述实施例8中获得的化合物435(0.32g)溶于极小量iPrOH(5mL，HPLC等级，需要加热)中，并且用己烷(4mL，HPLC等级)稀释。使用装有制备性Daicel Chiralpak AD柱(20×250mm)的Waters HPLC系统完成对映异构体分离。对于操作的第一分钟，流动相为与0.1％二乙胺一起的80％己烷和20％iPrOH。在第一分钟之后，使用与0.1％二乙胺一起的75％己烷和25％iPrOH的梯度15分钟，随后在这一溶剂比率以18mL/min的流速保持17分钟。该方法产生基线分离，首先洗提出435(R)(21.9min)，随后是435(S)(25.2分钟)。在减压下浓缩包含各对映异构体的洗脱份得到各0.12g的435(R)(熔点108.0-108.1℃)和435(S)(熔点107.6-107.7℃)，为灰白色固体。
A).(R)-8-d 1 -1-(4，4，5，6，6，6-d 6 -5-羟基己基)-3-甲基-7-(甲基-d 3 )-1H-嘌 呤-2，6(3H，7H)-二酮(化合物435(R))。 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.40-1.48(m，3H)，1.66-1.70(m，2H)，3.58(s，3H)，4.02(t，J＝7.5，2H)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ22.66，27.86，29.71，41.15，107.67，148.80，151.54，155.41。HPLC(方法：Waters Atlantis T3 2.1x50mm 3μm C18-RP柱-梯度方法在14min内5-95％ACN+0.1％甲酸(1.0mL/min)，4min保持在95％ACN+0.1％甲酸；波长：254nm)：保留时间：3.25min；99.8％纯度。手性HPLC(方法：Chiralpak AD 25cm柱-等度方法78％己烷/22％异丙醇/0.01％二乙胺以1.00mL/min进行40min；波长：254nm)：保留时间：27.24min(主要对映异构体)；31.11min(预期为较少量对映异构体)：＞99.9％ee纯度。MS(M+H)：291.3，(M+Na)：313.2.元素分析(C13H10D10N4O3)：计算值：C＝53.78，H＝6.94，N＝19.30。实测值：C＝54.01，H＝7.07，N＝18.90。
值得注意的是在上述1H-NMR光谱中不存在以下峰：在1.19ppm附近表明不存在羟基α位的甲基氢的峰；在3.80ppm附近表明在次甲基(methinyl)羟基位置不存在氢的峰；以及在7.51ppm附近表明在嘌呤环上8号位置不存在氢的单峰。由于在上述1H-NMR光谱中在1.36-1.50ppm存在多重峰和在4.01ppm存在三重峰，在1.51ppm判断有或无峰以对应有或无羟基α位的亚甲基氢以及在3.99ppm附近判断有或无单峰以对应在嘌呤环的7位置(R1)的N-甲基上有或无氢是不可能的。
B).(S)-8-d 1 -1-(4，4，5，6，6，6-d 6 -5-羟基己基)-3-甲基-7-(甲基-d 3 )-1H-嘌 呤-2，6(3H，7H)-二酮(化合物435(S))。 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.41-1.48(m，3H)，1.62-1.72(m，2H)，3.58(s，3H)，4.03(t，J＝7.4，2H).13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ22.69，27.90，29.70，41.17，107.69，148.82，151.58，155.43。HPLC(方法：Waters Atlantis T3 2.1x50mm 3μm C18-RP柱-梯度方法在14min内5-95％ACN+0.1％甲酸(1.0mL/min)，4min保持在95％ACN+0.1％甲酸；波长：254nm)：保留时间：3.25min；99.5％纯度。手性HPLC(方法：Chiralpak AD 25cm柱-等度方法78％己烷/22％异丙醇/0.01％二乙胺，以1.00mL/min进行40min；波长：254nm)：保留时间：31.11min(主要对映异构体)；27.24min(预期为较少量对映异构体)：＞99.9％ee纯度。MS(M+H)：291.3，(M+Na)：313.2。元素分析(C13H10D10N4O3)：计算值：C＝53.78，H＝6.94，N＝19.30。实测值：C＝54.01，H＝7.11，N＝18.78。
值得注意的是在上述1H-NMR光谱中不存在以下峰：在1.19ppm附近表明不存在羟基α位的甲基氢的峰；在3.80ppm附近表明在次甲基羟基位置不存在氢的峰；以及在7.51ppm附近表明在嘌呤环上8号位置不存在氢的单峰。由于在上述1H-NMR光谱中在1.36-1.50ppm存在多重峰和在4.01ppm存在三重峰，在1.51ppm判断有或无峰以对应有或无羟基α位的亚甲基氢以及在3.99ppm附近判断有或无单峰以对应在嘌呤环的7位置(R1)的N-甲基上有或无氢是不可能的。
实施例10.8-d
1
-3，7-二甲基-1-(4，4，6，6，6-d
5
-5-氧代己基)-1H-嘌呤
-2，6(3H，7H)-二酮(化合物407)的合成。
反应路线18.化合物407、437、437(R)和437(S)的制备。
8-d 1 -3，7-二甲基-1-(4，4，6，6，6-d 5 -5-氧代己基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二 酮(化合物407)。将可商购的59(7.95g，28.6mmol)和碳酸钾(990mg，7.2mmol)在D2O(195mL，Cambridge同位素，99.9原子％D)中的混合物加热回流24小时。逐渐溶解悬浮的固体得到黄色溶液。将溶液冷却至大约40℃并且在减压下浓缩为棕褐色固体。将固体溶解在D2O(195mL)中并且将溶液加热回流另外24小时。将溶液冷却至室温并且在减压下浓缩为棕褐色固体。加入乙酸乙酯(200mL)并且在大约40℃搅拌混合物0.5小时。滤掉不溶性物质并且在减压下将滤液浓缩为浅黄色固体，将其用MTBE(40mL)研磨得到为灰白色固体的7.5g(93％)的化合物407，为灰白色固体。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.64-1.68(m，4H)，3.57(s，3H)，3.99(s，3H)，3.99-4.04(m，2H)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ20.84，27.40，29.69，33.57，40.81，107.62，148.77，151.48，155.28，209.07。HPLC(方法：Waters Atlantis T3 2.1x50mm 3μm C18-RP柱-梯度方法在14min内5-95％ACN+0.1％甲酸(1.0mL/min)，4min保持在95％ACN+0.1％甲酸；波长：305nm)：保留时间：3.24min；99.9％纯度。MS(M+H)：285.3，(M+Na)：307.2。元素分析(C13H12D6N4O3)：计算值：C＝54.92，H＝6.38，N＝19.71。实测值：C＝54.89，H＝6.38，N＝19.70。
值得注意的是在上述1H-NMR光谱中不存在以下峰：在2.15ppm附近表明不存在甲基酮氢的单峰；在2.51ppm附近表明不存在亚甲基酮氢的三重峰；以及在7.51ppm附近表明在嘌呤环上8号位置不存在氢的单峰。
实施例11.(±)8-d
1
-1-(4，4，5，6，6，6-d
6
-5-羟基己基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤
-2，6(3H，7H)-二酮(化合物437)的合成。
(±)8-d 1 -1-(4，4，5，6，6，6-d 6 -5-羟基己基)-3，8-二甲基-1H-嘌呤 -2，6(3H，7H)-二酮(化合物437)。在0℃，将硼氘化钠(1.06g，25.3mmol，Cambridge同位素，99原子％D)加入407(6.5g，22.9mmol)在乙醇-d1(65mL，Aldrich，99.5原子％D)的悬浮液中。将混合物升至室温并且搅拌直到形成透明溶液(大约1小时)。用氯化铵-d4(Cambridge同位素，98原子％D)在D2O(8mL，Cambridge同位素，99.9原子％D)中的饱和溶液终止反应，在减压下蒸发乙醇-d1并且用EtOAc(160mL)提取残留物。用D2O(20mL)洗涤有机相，在硫酸钠上干燥、过滤并且在减压下浓缩得到4.8g(73％)的化合物437，为浅黄色固体。
实施例12.(R)-8-d
1
-1-(4，4，5，6，6，6-d
6
-5-羟基己基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤
-2，6(3H，7H)-二酮(化合物437(R))和(S)-8-d
1
-1-(4，4，5，6，6，6-d
6
-5-羟基己
基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(化合物437(S))的手性分离。
化合物437的对映异构体的分离。将从上述实施例11中获得的化合物437(1.60g)溶于iPrOH(20mL，HPLC等级，需要加热)中。使用装有制备性Chiralpak AD柱(20×250mm Daicel，10μM)和其前面的制备性Chiralpak AD保护柱(20×50mm Daicel，10μM)的Waters HPLC系统完成对映异构体分离。对于操作的第一分钟，用20％iPrOH/己烷洗提样品(自此以后，用0.1％二乙胺作为共洗提剂)，同时流速从15mL/min升至18ml/min。在随后的15分钟内，用梯度为20％-25％的iPrOH/己烷以18mL/min的流速洗提样品。在接下来的19分钟，用25％iPrOH/己烷以18mL/min的流速洗提样品。在接下来的0.5分钟内，用梯度为25％-20％的iPrOH/己烷以18mL/min的流速洗提样品。对于接下来的4.5分钟，用20％的iPrOH/己烷以18mL/min的流速洗提样品。洗提方法产生基线分离，首先是洗提出化合物437(R)(保留时间为大约29分钟)和然后洗提出化合物437(S)(保留时间为大约33分钟)。收集包含各对映异构体的洗脱份并且在减压下浓缩得到340mg的437(R)(熔点112.0-114.5℃)和375mg的437(S)(熔点111.9-112.3℃)，为灰白色固体。[注意：仅注入来自上述制备的溶液的1.0g的437。]
A.(R)-8-d 1 -1-(4，4，5，6，6，6-d 6 -5-羟基己基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤 -2，6(3H，7H)-二酮(化合物437(R))。 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.36-1.50(m，2H)，1.54(s，1H)，1.64-1.74(m，2H)，3.58(s，3H)，3.99(s，3H)，4.00-4.05(m，2H)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ22.66，27.86，29.70，33.59，41.14，107.65，148.76，151.52，155.40。HPLC(方法：Waters Atlantis T32.1x 50mm 3μm C18-RP柱-梯度方法在14min内5-95％ACN+0.1％甲酸(1.0mL/min)，4min保持在95％ACN+0.1％甲酸；波长：305nm)：保留时间：3.28min；99.9％纯度。手性HPLC(方法：Chiralpak AD 25cm柱-等度方法78％己烷/22％异丙醇/0.01％二乙胺，以1.00mL/min进行40min；波长：254nm)：保留时间：25.20min(主要对映异构体)；28.39min(预期为较少量对映异构体)：＞99.9％ee纯度。MS(M+H)：288.3，(M+Na)：310.2。元素分析(C13H13D7N4O3)：计算值：C＝54.34，H＝7.02，N＝19.50。实测值：C＝54.32，H＝7.23，N＝19.35。
值得注意的是在上述1H-NMR光谱中不存在以下峰：在1.19ppm附近表明不存在羟基α位的甲基氢的峰；在3.80ppm附近表明在次甲基羟基位置不存在氢的峰；以及在7.51ppm附近表明在嘌呤环上8号位置不存在氢的单峰。由于在上述1H-NMR光谱中在1.36-1.50ppm存在多重峰，在1.51ppm判断有或无峰以对应有或无羟基α位的亚甲基氢是不可能的。
B.(S)-8-d 1 -1-(4，4，5，6，6，6-d 6 -5-羟基己基)-3，7-二甲基-1H-嘌呤 -2，6(3H，7H)-二酮(化合物437(3))。 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.38-1.48(m，2H)，1.55(s，1H)，1.64-1.72(m，2H)，3.58(s，3H)，3.99(s，3H)，4.00-4.05(m，2H)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ22.65，27.84，29.71，33.59，41.13，107.64，148.75，151.52，155.39。HPLC(方法：Waters Atlantis T3 2.1x50mm 3μm C18-RP柱-梯度方法在14min内5-95％ACN+0.1％甲酸(1.0mL/min)，4min保持在95％ACN+0.1％甲酸；波长：305nm)：保留时间：3.27min；99.9％纯度。手性HPLC(方法：Chiralpak AD 25cm柱-等度方法78％己烷/22％异丙醇/0.01％二乙胺，以1.00mL/min进行40min；波长：254nm)：保留时间：28.39min(主要对映异构体)；25.20min(预期为较少量对映异构体)：＞99.9％ee纯度。MS(M+H)：288.3，(M+Na)：310.2。元素分析(C13H13D7N4O3)：计算值：C＝54.34，H＝7.02，N＝19.50。实测值：C＝54.33，H＝7.30，N＝19.36。
值得注意的是在上述1H-NMR光谱中不存在以下峰：在1.19ppm附近表明不存在羟基α位的甲基氢的峰；在3.80ppm附近表明在次甲基羟基位置不存在氢的峰；以及在7.51ppm附近表明在嘌呤环上8号位置不存在氢的单峰。由于在上述1H-NMR光谱中在1.36-1.50ppm存在多重峰，在1.51ppm判断有或无峰以对应有或无羟基α位的亚甲基氢是不可能的。
实施例13.(±)1-(5-d
1
-5-羟基己基)-3-甲基-7-(甲基-d
3
)-1H-嘌呤
-2，6(3H，7H)-二酮(化合物131)的合成。
反应路线19.化合物131、131(R)和131(S)的制备
(±)1-(5-d 1 -5-羟基己基)-3-甲基-7-(甲基-d 3 )-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二 酮(化合物131)。按照与上述化合物437的合成相同的一般方法，用NaBD4在EtOH中处理化合物100(参见实施例1)提供化合物131。
实施例14.(R)-1-(5-d
1
-5-羟基己基)-3-甲基-7-(甲基-d
3
)-1H-嘌呤
-2，6(3H，7H)-二酮(化合物131(R))和(S)-1-(5-d
1
-5-羟基己基)-3-甲基-7-(甲
基-d
3
)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(化合物131(S))的手性分离。
化合物131的对映异构体的分离。用与上述外消旋化合物437相同的方法分离从上述实施例13中获得的部分外消旋化合物131，提供分离的对映异构体化合物131(R)(熔点112.2-112.7℃)(210mg)和化合物131(S)(熔点112.0-112.1℃)(220mg)。
A.(R)-1-(5-d 1 -5-羟基己基)-3-甲基-7-(甲基-d 3 )-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)- 二酮(化合物131(R))。 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.19(s，3H)，1.39-1.56(m，5H)，1.64-1.74(m，2H)，3.58(s，3H)，4.03(t，J＝7.3，2H)，7.51(s，1H)。13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ22.87，23.40，27.89，29.71，38.64，41.13，107.68，141.40，148.76，151.52，155.39。HPLC(方法：Waters Atlantis T3 2.1x50mm 3μm C18-RP柱-梯度方法在14min内5-95％ACN+0.1％甲酸(1.0mL/min)，4min保持在95％ACN+0.1％甲酸；波长：305nm)：保留时间：3.29min；99.9％纯度。手性HPLC(方法：Chiralpak AD 25cm柱-等度方法78％己烷/22％异丙醇/0.01％二乙胺，以1.00mL/min进行40min；波长：254nm)：保留时间：25.14min(主要对映异构体)；28.51min(预期为较少量映异构体)：＞99.9％ee纯度。MS(M+H)：285.3，(M+Na)：307.2。元素分析(C13H16D4N4O3)：计算值：C＝54.92，H＝7.09，N＝19.71。实测值：C＝54.67，H＝7.04，N＝19.35。
值得注意的是在上述1H-NMR光谱中缺少在3.80ppm附近表明在次甲基羟基位置不存在氢的峰。由于在上述1H-NMR光谱中在4.01ppm存在三重峰，在3.99ppm附近判断有或无单峰以对应在嘌呤环的7位置(R1)的N-甲基上有或无氢是不可能的。
B.(S)-1-(5-d 1 -5-羟基己基)-3-甲基-7-(甲基-d 3 )-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)- 二酮(化合物131(S))。 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.18(s，3H)，1.39-1.55(m，5H)，1.67-1.72(m，2H)，3.58(s，3H)，4.03(t，J＝7.3，2H)，7.51(s，1H).13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ23.10，23.63，28.12，29.94，38.87，41.36，107.91，141.63，148.99，151.75，155.62.HPLC(方法：WatersAtlantis T3 2.1x50mm 3μm C18-RP柱-梯度方法在14min内5-95％ACN+0.1％甲酸(1.0mL/min)，4min保持在95％ACN+0.1％甲酸；波长：305nm)：保留时间：3.29min；99.9％纯度。手性HPLC(方法：Chiralpak AD 25cm柱-等度方法78％己烷/22％异丙醇/0.01％二乙胺，以1.00mL/min进行40min；波长：254nm)：保留时间：28.51min(主要对映异构体)；25.14min(预期为较少量对映异构体)：＞99.9％ee纯度。MS(M+H)：285.3，(M+Na)：307.2。元素分析(C13H16D4N4O3)：计算值：C＝54.92，H＝7.09，N＝19.71。实测值：C＝54.65，H＝7.04，N＝19.32。
值得注意的是在上述1H-NMR光谱中缺少在3.80ppm附近表明在次甲基羟基位置不存在氢的峰。由于在上述1H-NMR光谱中在4.01ppm存在三重峰，在3.99ppm附近判断有或无单峰以对应在嘌呤环的7位置(R1)的N-甲基上有或无氢是不可能的。
生物学评价
实施例15a.在口服施用后的狗中的药物动力学评价。化合物409和己酮
可可碱的对比
在向雄性比格犬口服施用后，研究标题化合物的新陈代谢。在不同时间点从服药的狗中取血样并且从其中离析血浆。血浆样品用于通过LC-MS/MS(液相色谱法与串联的质谱分析法)测定血浆药物水平来评估药物动力学参数。
将化合物409和己酮可可碱分别溶解在盐水中，至浓度为4mg/mL。制备两种溶液的1∶1(v/v)混合物以产生化合物409和己酮可可碱二者的最终浓度均为2mg/mL的溶液。
两只雄性比格犬禁食一夜，然后经管饲法使用如上所述混合物口服施用2.5mg/kg的化合物409和己酮可可碱。通过股静脉在0min(用药前)、用药后15min、30min、45min、1hr、1.5hr、2hr、3hr、4hr、6hr、8hr、10hr、12hr、16hr和24hr采集血样(1.5-2mL)。在离心前将血液储存在冰上获得血浆样品。在血液采集的1小时内进行离心来收获血浆(最大体积)。立即轻轻倒出血浆并且在-70℃冷冻/储存直至分析。
表8.在狗中化合物409对比己酮可可碱的血浆浓度(实施例15a)
| 化合物 | 平均Cmax(ng/mL) | 平均AUC(hr*ng/mL) |
| 己酮可可碱 | 784 | 448 |
| 化合物409 | 1230 | 811 |
| 差分％a | +57％ | +80％ |
a)差分％＝[(氘化物质)-(未氘化物质)](100)/(未氘化物质)
表8显示在实施例15a中记载的评价的结果。对于化合物409的平均Cmax和平均AUC，己酮可可碱的氘化形式显著大于己酮可可碱。在狗的血浆中暴露的氘化化合物多于己酮可可碱。
实施例15b.在口服施用后的狗中的药物动力学重复评价。化合物409和
己酮可可碱关于代谢物监测的对比
通过另外监测己酮可可碱和化合物409代谢物重复实施例15a。在该实验中，将化合物409和己酮可可碱分别溶解在盐水中，浓度分别为4.4和4mg/ml。制备两种溶液的1∶1(v/v)的混合物，以产生化合物409的最终浓度为2.2mg/mL和己酮可可碱的最终浓度为2mg/mL的溶液。用药后的数据分析包括调节，以说明在化合物409和己酮可可碱间的剂量浓度的10％的差异。
使4只比格犬(2-3岁，以及重5-8kg)禁食一夜，然后经管饲法使用如上所述混合物口服施用2.75mg/kg的化合物409和2.5mg/kg的己酮可可碱的。通过股静脉在0min(用药前)、用药后5min、15min、30min、45min、1hr、1.5hr、2hr、3hr、4hr和6hr采集血样(约1mL)。在离心获得血浆样品前将血液保存在冰上。在采集血液的15分钟内进行离心来收获血浆(最大体积)。立即轻轻倒出血浆并且在-20℃冷冻/储存直至分析。
通过LC-MS/MS分析血浆样品中施用化合物及其相应的M1代谢物的存在：
来自4只狗的各个结果显示在图1A和1B中。来自4只狗的其中一只(狗H，图1b)的结果与另外3只的不一致。该狗在施用后5分钟时显示10倍更高的各施用化合物及其相应代谢物的血浆浓度。另外，该狗在药后5和15分钟之间没有显示施用化合物的血药浓度的显著增加。推断该狗很可能没有正确管饲养，而且化合物可能通过气管施用，而非进入期望的胃肠道。因此，来自该狗的数据从分析中排除。剩余3只狗的综合分析显示在表9中。
表9.在狗中化合物409对比己酮可可碱的血浆浓度(实施例15b)
| 化合物 | 平均Cmax(ng/mL) | 平均AUC(hr*ng/mL) |
| 己酮可可碱 | 166 | 69 |
| 化合物409a | 299 | 136 |
| 差分％b | +80％ | +97％ |
a)化合物409的施用浓度比己酮可可碱高10％，因而这里记录的数值反映了对该10％增量的调整。
b)差分％＝[(氘化物质)-(未氘化物质)](100)/(未氘化物质)
从表9中可看出，当与以相同浓度共施用的己酮可可碱比较时，观察到化合物409在Cmax和AUC方面的更高水平。图1表明，在口服施用的3只狗中，化合物409比己酮可可碱从血浆中更慢地清除。图1a和1b表明，在口服施用的3只狗中，化合物409比己酮可可碱从血浆中更慢地清除。图1a和1b还显示在服用化合物409后，化合物419(409的氘化M1代谢物)的全身分布高于服用己酮可可碱后M1代谢物的全身分布。
实施例15c.在口服施用后的狗中的药物动力学评价。化合物413和己酮
可可碱的对比
该研究与在实施例15a和15b中记载的那些相似，除了评价化合物413外。通过管饲法，向四只雄性比格犬口服施用在盐水中包含各2mg/mL的己酮可可碱和化合物413的混合物。如实施例15b那样采集血样。
表10.在狗中化合物413对比己酮可可碱的血浆浓度(实施例15c)
| 化合物 | 平均Cmax(ng/mL) | 平均AUC(hr*ng/mL) |
| 己酮可可碱 | 369 | 238 |
| 化合物413 | 542 | 415 |
| 差分％a | +47％ | +74％ |
a)差分％＝[(氘化物质)-(未氘化物质)](100)/(未氘化物质)
该研究的结果概括在上述表10中。该表描述了在口服施用后化合物413与己酮可可碱相比的血浆浓度。当与以相同浓度共施用的己酮可可碱比较时，观察到化合物413在Cmax和AUC方面的更高水平。
实施例16.化合物在鼠全血中稳定性的评价。化合物409、435(S)、435(R)
和己酮可可碱及其M-1代谢物的对比。
进行这一研究以评价标题化合物在鼠全血中的稳定性。因为酮(或酮化合物；或者己酮可可碱或409)及其相应的M-1酒精代谢物发生互变，在将酮化合物加入血中或者加入M-1后，测量这些组分的浓度。换句话说，在某些试验中，酮化合物为起始试验化合物，而在其他试验中，M-1代谢物为起始试验化合物。
新鲜鼠全血从ViviSource Laboratories，Waltham，MA获得。试验化合物的贮备溶液(7.5毫摩尔(mM))在二甲基亚砜(DMSO)中制备。将7.5mM的贮备溶液在乙腈(ACN)中稀释至500微摩尔(μM)。将在37℃预热7分钟的990微升(μL)血液中加入10μL的500μM试验化合物至最终浓度为5μM。试验化合物为己酮可可碱、己酮可可碱的(S)-M1代谢物、己酮可可碱的(R)-M1代谢物、化合物409、化合物435(S)和化合物435(R)。后两种试验化合物分别为化合物409的氘化(S)-M1和(R)-M1代谢物。在37℃培养反应混合物。在加入试验化合物后，在0min、5min、15min、30min、1h和2h取等分试样(50μL)，并且将其加入包含含内标的150μL冰冷乙腈的96孔板中停止反应。在离心为颗粒沉淀蛋白质前，将板在-20℃储存20分钟，然后将100μL的50％乙腈/水加入板的孔中。将200-μL各上清液的等分试样转移到另一96孔板中，并且使用Applied Bio-systems API 4000质谱仪通过LC-MS/MS分析在以下表11中列出的施用化合物及其具体代谢物的量。
表11.在鼠全血中分析的化合物-代谢物对。(实验16和17)
| 实验对 | 用血液培养的化合物 | 分析的代谢物 |
| A | 己酮可可碱 | (S)-M1a |
| B | 化合物409 | 化合物419(S)a |
| C | (S)-M1 | 己酮可可碱 |
| D | 化合物435(S) | 化合物409 |
| E | (R)-M1 | 己酮可可碱 |
| F | 化合物435(R) | 化合物409 |
a)通过LC-MS/MS观察到的质量。基于公开的己酮可可碱新陈代谢报告，立体化学假定为≥95％(S)。
这一研究结果描述在图2和3中。代谢物形成的时间进程显示在图2中。如图3所示，形成代谢物的相对量是基于在相对于在培育混合物中检测到的最早时间点的2hr时存在的量来计算的，A和B为5分钟以及C为15分钟。
如图3所示，在大约2小时后，用己酮可可碱(图3，柱A)培养的鼠全血中形成的(S)-M1的量与用化合物409(图3，柱B)培养的鼠全血中形成的化合物419(S)的量相似。因此，与由未氘化的己酮可可碱形成的未氘化(S)-M1的相对水平相比，在化合物409中的氘取代在形成的氘化(S)-M1代谢物(化合物419(S))的相对水平上无明显影响。
对于逆反应，(S)-M1到酮化合物，氘化确实具有显著影响。在图3中的柱C表明，在加入(S)-M1后存在明显量的己酮可可碱。相反，在加入化合物435(S)2小时后，未检测到化合物409(图3，柱D)。在这些条件下，化合物435(S)中的氘取代阻碍了该化合物转化为相应的酮。这种影响对增强所需M-1代谢物的血浆浓度特别有益。
在这一分析中未检测到(R)-M1到己酮可可碱的新陈代谢。类似地，在将化合物435(R)加入鼠血液中后，未检测到化合物409。因此，无法作出关于氘化在(R)-M1到己酮可可碱的转化上的影响的结论。图2显示在用鼠全血培育施用化合物中产生的特定代谢物的时间进程。
实施例17.化合物在人肝微粒体中稳定性的评价。化合物409、435(S)、
435(R)和己酮可可碱的对比。
实施例17在设计上与实施例16相似，除了使用人肝微粒体代替鼠全血来研究化合物的新陈代谢。上述表11显示在该实施例17中分析的每对试验化合物和代谢物。
从Xenotech，LLC(Lenexa，KS)获得人肝微粒体(20mg/mL)。β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯、还原型(NADPH)、氯化镁(MgCl2)和二甲基亚砜(DMSO)购自Sigma-Aldrich。
在DMSO中制备包含7.5mM试验化合物(己酮可可碱、(S)-M1代谢物、(R)-M1代谢物、化合物409、化合物435(S)和化合物435(R))的贮备溶液。在乙腈(ACN)中将7.5-mM贮备溶液稀释至250μM。在pH 7.4、包含3mM MgCl2的0.1M磷酸钾缓冲剂中将人肝微粒体稀释至2.5mg/mL。将稀释的微粒体一式三份加入96孔深孔聚丙烯板中。将10μL的250μM试验化合物加入微粒体中并且将混合物在37℃预热10分钟。通过加入预热的NADPH溶液引发反应。最终反应体积为0.5mL，并且在pH 7.4、3mMMgCl2的0.1M磷酸钾缓冲剂中包含2.0mg/mL人肝微粒体、5μM试验化合物和2mM NADPH。在37℃培养反应混合物，并且在0、5、10、20和30min取50-μL等分试样，并且将其加入包含含内标的50μL冰冷乙腈的浅孔96孔板中停止反应。在离心为颗粒沉淀蛋白质前，将板在4℃储存20分钟，然后将100μL水加入板的孔中。将上清液转移到另一96孔板中，并且使用Applied Bio-systems API 4000质谱仪通过LC-MS/MS分析施用化合物及其特定代谢物(在以上表11中列出)的量。
这一研究的结果描述在图4和5中。代谢物形成的时间进程显示在图4中。如图5所示，形成代谢物的相对量是基于在相对于在培育混合物中检测到的最早时间点30分钟存在的量来计算的，A、B、C和E为0分钟、D为5分钟，以及F为10分钟。在大约30分钟后，用己酮可可碱(图5，柱A)培养的在人肝微粒体中形成的(S)-M1的量与用化合物409(图5，柱B)培养的在人肝微粒体中形成的化合物419(S)的量相似。因此，与由未氘化的己酮可可碱形成的未氘化的(S)-M1的相对水平相比，通过化合物409体现的己酮可可碱的氘化在形成的氘化(S)-M1代谢物(化合物419(S))的相对水平上无明显影响。在人肝微粒体中的这些结果与使用鼠全血所观察到的结果一致。
对于(S)-M1到酮化合物的逆反应，氘化确实具有显著效果。图5中的柱C显示在加入(S)-M130分钟后存在显著量的己酮可可碱。相反，在加入化合物435(S)后，30分钟后检测到的化合物409的浓度小于(S)-M1(图5，柱D)的浓度。由(S)-M1产生的己酮可可碱比由化合物435(S)产生的化合物409多出大约30％。在这些条件下，化合物435(S)中的氘取代阻碍了该化合物转化为相应的酮。虽然氘在鼠血中具有更大的影响，但结果是一致的。
在人肝微粒体中观察到氘在(R)-M1代谢物的新陈代谢上的显著影响。在用人肝微粒体培育30分钟后，与由未氘化的(R)-M1形成的未氘化的己酮可可碱相比(比较图5中的柱E和F)，(R)-M1(化合物435(R))的氘化减少了几乎5倍量的形成的氘化己酮可可碱(化合物409)。图4显示在用人肝微粒体培育施用化合物的过程中，产生的特定代谢物的时间进程。
实施例18.在口服和静脉内施用后鼠中(S)-M1和化合物435(S)的药物动
力学研究。
将(S)-M1和化合物435(S)((S)-M1的氘化形式)以10mg/mL的浓度分别溶于盐水中。然后制备包含各化合物的最终浓度为5mg/ml的两种化合物的1∶1混合物，其用于静脉内施用。对于口服施用，进一步将混合物在盐水中稀释至各化合物的最终浓度为1mg/mL。
在口服和静脉内研究中各使用3只雄性Sprague-Dawley鼠。在施用化合物前，动物禁食一夜。通过将单一5mg/kg剂量的1∶1组合快速注射到鼠的插管的颈静脉中完成静脉内施用。在施用之前，在使用克他命(IM30mg/kg)已经处于麻醉状态的鼠上完成插管。通过以单一5mg/kg剂量的口服管饲法完成口服施用。在用药后的不同时间(2min、5min、10min、20min、30min、1hr、2hr、3hr、4hr、5hr、6hr)，通过对用异氟烷暂时麻醉的鼠进行眼球后采样，从用药的鼠中采集血样(250μL)。将血样放置在含K2-EDTA的试管中并且储存在冰上直到离心。在采集的30分钟内，通过离心来离析血浆。移出100-μL等分试样，与200μL乙腈混合并且在-20℃储存，直到进一步使用Applied Bio-systems API 4000质谱仪通过LC-MS/MS进一步分析。
分析样品中施用化合物、相应的酮(己酮可可碱和化合物409)以及相应的M5代谢物的存在。将样品(10μL)注入Zorbax SB-C8(快速解析)柱(2.1×30mm，3.5μm)中。初始流动相条件为100％A(10mM乙酸铵在水中)和0％B(甲醇)，流速为0.5mL/min。允许流动相B在3分钟内达到55％并且在另一分钟内落回到0％之前，在1分钟内从55％到90％。总操作时间为5分钟。对于己酮可可碱及其M1和M5代谢物，将前体/产物离子对设置为m/z281/193(M1)、m/z 279/181(己酮可可碱)和m/z267/221(M5)。
对于化合物435(S)和化合物409，设置超过一个离子，以检测由氘损失而产生的物质。发现在本发明那些化合物出现某种程度的氘损失，例如在邻近羰基碳位置的侧链上具有氘的化合物409上。这一氘的损失似乎在活体内和体外两者通过未知的作用机理产生。将乙腈加入血清样本中用于在分析前停止任何其他活体外的氘损失。通常，至多2个氘原子被氢取代。对于化合物435(S)，在次甲基位置存在当氧化为酮化合物409时损失的氘。409到M1代谢物的还原在次甲基位置引入质子。当对来自服用435(S)的动物的血清进行分析以定量施用化合物和代谢物时，总量中包括少一个和少两个侧链氘的化合物种类(下文是指“-1D”和“-2D”种类)。因此，对于化合物435(S)和化合物409，设置分离的离子，以检测化合物及其相应的-1D和-2D种类。对于化合物435(S)，检测到3个离子对：m/z291/197、290/197和189/197。对于化合物409，监测到离子对m/z 288/186、287/186和286/186。在化合物409和化合物435(S)的测量中包括-1D和-2D种类更精确地测定总活性物质的量，并且基于所知己酮可可碱及其M-1代谢物的新陈代谢和活性，其是合理的。对化合物409或409的任何M-1代谢物增加血浆接触将是理想的。这包括-1D和-2D种类。
对于相应的氘化M5代谢物(M5a)：
在它的酸侧链上没有氘，在m/z 271/225仅使用一个离子对。用于分析的内标为茚地普隆(indiplon)。
表12.在鼠中口服施用435(S)和(S)-M1后的药物动力学结果。
a)通过LC-MS/MS观察到的质量。基于公开的己酮可可碱新陈代谢报告，立体化学假定为≥95％(S)。
b)差分％＝[(氘化物质)-(未氘化物质)](100)/(未氘化物质)
在鼠中口服施用的结果显示在表12中。氘化化合物435(S)比其未氘化的对应物(S)-M1表现出更高的AUC0-∞和Cmax。因为在(S)-M1和己酮可可碱之间有明显的血清互变并且两物质均为治疗活性的，我们还定量了(S)-M1连同己酮可可碱的AUC0-∞和Cmax，以及定量了化合物435(S)连同化合物409的AUC0-∞和Cmax。在分别口服施用(S)-M1和435(S)后，化合物435(S)连同化合物409比(S)-M1连同己酮可可碱表现出明显更高的AUC0-∞和Cmax。
同样分别测量由口服施用(S)-M1和435(S)产生的M-5和M5a代谢物的AUC0-∞。M-5代谢物可能与某些患者中的毒性有关并认为是不理想的。表12表明与在施用非氘化(S)-M1后获得的M5水平相比，口服施用化合物435(S)提供显著更少的M5a。活性物质与M5代谢物的比率对氘化化合物比对非氘化化合物更加有利。(化合物435(S)+化合物409)与M5a的比率为7.0，比((S)-M1+己酮可可碱)与M5的比率1.6更佳。
表13.在鼠中静脉内施用后的药物动力学结果。
| 测量化合物a | AUC0-∞(hr*ng/mL) |
| 435(S) | 7127±816 |
| (S)-M1 | 3390±302 |
| 差分％b | +110％ |
| 435(S)+409 | 11247±1326 |
| (S)-M1+己酮可可碱 | 6280±460 |
| 差分％b | +79％ |
| 氘化的M5(M5a) | 1522±530 |
| M5 | 1795±521 |
| 差分％b | -15％ |
a)通过LC-MS/MS观察到的质量。基于公开的己酮可可碱新陈代谢报告，立体化学假定为≥95％(S)。
b)差分％＝[(氘化物质)-(未氘化物质)](100)/(未氘化物质)
表13显示在鼠中静脉内施用后的结果。静脉内施用的结果类似于口服施用的那些。在静脉内施用后，化合物435(S)具有比其未氘化对应物(S)-M1高110％的平均AUC0-∞。在静脉内施用后，化合物435(S)连同化合物409具有比(S)-M1连同己酮可可碱高79％的AUC0-∞。静脉内施用化合物435(S)提供的M5a代谢物的量比由静脉内施用(S)-M1提供的M5代谢物的量少15％。与静脉内施用(S)-M1的鼠中的3-5相比，在静脉内施用化合物435(S)的鼠中，活性物质与相应的M5代谢物的比率为7.4。
实施例19.在口服和静脉内施用后的黑猩猩中己酮可可碱和化合物
435(S)的药物动力学研究。
将己酮可可碱和化合物435(S)单独溶解在温热的(65℃)盐水中，浓度为10mg/mL。然后制备包含各化合物最终浓度为5mg/ml的两种化合物的1∶1混合物，然后通过0.2-μm过滤器无菌过滤混合物。
在口服和静脉内研究中各使用两只黑猩猩(一只雄性以及一只雌性)。在施用化合物前，动物禁食一夜。用药前用克他命(大约10mg/kg)和/或telazol(大约5mg/kg)麻醉。通过在10分钟内静脉注射75mg各化合物(15mL总剂量溶液)完成静脉内施用。通过口服管饲单一75mg剂量的各化合物(15mL总剂量溶液)完成口服施用。在用药前和用药后的不同时间从用药的黑猩猩采集血样(6mL)。对于静脉内施用，在0min(注射前)、(在注射结束前立即)5min、9.5min，然后在注射停止后的6、15、30和45min以及1、2、4、6、8、10和12hr采集血样。对于口服施用，在0min(用药前)、以及用药后的15和30min和1、1.5、2、4、6、8、10和12hr采集血样。
将血样放置在包含肝素钠的试管中、混合并且储存在冰上直至离心。在采集的30分钟内，通过离心血样来离析血浆并且取出所得血浆的等分试样(200μL)。将200-μL血浆的等分试样各自与400μL乙腈混合并且储存在-70℃，直到使用Applied Bio-systems API 4000质谱仪通过LC-MS/MS进一步分析。
所有通过LC-MS/MS进行的样品分析如在实施例18中所述鼠血浆样品进行。
表14.在黑猩猩中口服施用后的药物动力学结果。
a)通过LC-MS/MS观察到的质量。基于公开的己酮可可碱新陈代谢报告，立体化学假定为≥95％(S)。
b)差分％＝[(氘化物质)-(未氘化物质)](100)/(未氘化物质)
表14显示在黑猩猩中口服施用435(S)和己酮可可碱后的结果。在口服施用化合物435(S)和己酮可可碱的1∶1组合后，化合物435(S)及其相应的酮化合物409二者比相应的未氘化的对应物-(S)-M1和己酮可可碱表现出明显更高的平均AUC0-∞值。化合物435(S)连同化合物409的平均AUC0-∞明显高于(S)-M1连同己酮可可碱的平均AUC0-∞。另外，不期望的氘化M-5代谢物(M5a)的平均AUC0-∞明显低于未氘化M-5的值。最后，氘化化合物的活性物质与M5代谢物的比率{(435(S)+409)∶(氘化M5)}是未氘化物质的相应比率{((S)-M1+己酮可可碱)∶M5}的大约8倍。
表15.在黑猩猩中静脉内施用后的药物动力学结果。
a)通过LC-MS/MS观察到的质量。基于公开的己酮可可碱新陈代谢报告，立体化学假定为≥95％(S)。
b)差分％＝[(氘化物质)-(未氘化物质)](100)/(未氘化物质)
表15显示在黑猩猩中静脉内施用435(S)和己酮可可碱的结果。静脉内施用后的结果显示氘化化合物的良好分化，尽管没有如在口服施用后观察到的那么显著。与施用己酮可可碱相比，由施用化合物435(S)产生的活性物质的量为40-57％更高，同时产生的M5代谢物的量减少60-65％。静脉内施用化合物435(S)的黑猩猩中活性物质与M5代谢物的比率是施用己酮可可碱的黑猩猩的大约4倍。
上述结果表明本发明化合物比相应的非氘化化合物提供显著更高的所需活性物质的血浆接触。此外，在本发明化合物中的氘取代显示出降低的M5代谢物的水平，这可能与肾损伤患者的无法忍受有关。
无需进一步说明，相信本领域普通技术人员可利用前面的描述和说明性实施例，制备和利用本发明化合物并且实施所要求保护的方法。应该理解的是上述详述和实施例仅是提出某些优选实施方案的详细说明。本领域技术人员知道，可做出不同的变型和等同方式而不脱离本发明的实质和范围。
Claims (22)
1.一种式B的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2各自独立地选自-CH3和-CD3；
R5为氢或氘；
Z3各自为氢或氘；
Z4各自为氢或氘；
Z5各自为氢或氘；以及
(a)Y1为OH，且Y2为氢或氘，或者(b)Y1和Y2与它们连接的碳一起形成C＝O。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R5为氘。
3.如权利要求2所述的化合物，其中Z3、Z4和Z5各自为氢且R1为-CD3。
4.如权利要求1或2所述的化合物，其中Z3、Z4和Z5各自为氢。
5.如权利要求1或2所述的化合物，其中Z3、Z4和Z5各自为氘。
6.如权利要求1、2、4或5中任一项所述的化合物，其中R1和R2各自为-CD3。
7.如权利要求1、2或4-6中任一项所述的化合物，其中Y1和Y2与它们连接的碳一起形成C＝O。
8.如权利要求1、2或4-6中任一项所述的化合物，其中Y1为OH，且Y2为氢或氘。
9.一种式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，选自：
10.一种式A的化合物：
或其药学上可接受的盐，选自：
或任何上述其药学上可接受的盐。
11.一种化合物，选自以下任何化合物：
或任何上述其药学上可接受的盐。
12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中未指定为氘的任何原子以其天然同位素丰度存在。
13.一种包含权利要求1的化合物和药学上可接受载体的药物组合物。
14.一种在需要其的患者中治疗疾病或状况的方法，包括向所述患者施用有效量的权利要求13的组合物，其中所述疾病选自糖尿病性肾病、高血压肾病或基于四肢的慢性闭塞动脉疾病的间歇性跛行。
15.一种在需要其的患者中治疗慢性肾病的方法，包括向所述患者施用有效量的权利要求13的组合物。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述慢性肾病为肾小球肾炎、局灶节段性肾小球硬化症、肾病综合征、逆流性尿路病，或多囊肾病。
17.一种在需要其的患者中治疗慢性肝病的方法，包括向所述患者施用有效量的权利要求13的组合物。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述慢性肝病为非酒精性脂肪性肝炎、脂肪肝变性或其他饮食诱发的高肥胖或酒精诱发的组织退行性病变、肝硬化、肝功能衰竭或酒精性肝炎。
19.一种在需要其的患者中治疗糖尿病相关疾病或状况的方法，包括向所述患者施用有效量的权利要求13的组合物，其中所述疾病或状况选自胰岛素抵抗、视网膜病、糖尿病性溃疡、辐射相关的坏死、急性肾衰竭或药物诱发的肾中毒。
20.一种在需要其的患者中治疗间歇性跛行的方法，包括向所述患者施用有效量的权利要求13的组合物。
21.一种在需要其的患者中治疗慢性肾病的方法，包括向所述患者施用有效量的权利要求13的组合物。
22.一种在需要其的患者中治疗疾病或状况的方法，包括向所述患者施用有效量的权利要求13的组合物，其中所述疾病或状况选自胰岛素依赖型糖尿病；非胰岛素依赖型糖尿病；代谢综合征；肥胖病；胰岛素抵抗；血脂异常；病理性葡萄糖耐量；高血压；高脂血症；高尿酸血；痛风；和血凝过快。
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