DE19544768C1 - Verwendung einer Kombination aus Pentoxifyllin mit Typ-I-Interferonen zur Behandlung der Multiplen Sklerose - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft die kombinierte Verwendung von Pentoxifyllin und Interferonen vom Typ I zur Behandlung der schubförmig verlaufenden Multiplen Sklerose einschließ­ lich der schubförmig verlaufenden und sekundär progredienten MS. Die Erfindung ist in den Ansprüchen im einzelnen gekennzeichnet. Insbesondere betrifft die Erfindung eine kombinierte Verwendung von β-Interferon durch subkutane Injektionen zusammen mit Pentoxifyllin in Form von peroral verabreichbaren Arzneipräparaten bei der schub­ förmig verlaufenden Multiplen Sklerose.

Aus der deutschen Patentschrift DE 43 43 034 C1 ist es bereits bekannt, Pentoxifyllin zur Behandlung der schubförmig verlaufenden oder auch chronisch progredienten Form der Multiplen Sklerose zu verwenden. Die prophylaktische Therapie mit β-Interferon (8 Mio. Einheiten subkutan jeden zweiten Tag) stellt im Moment die einzig anerkannte the­ rapeutische Möglichkeit zum Reduzieren von Schüben bei der Multiplen Sklerose dar.

Gemäß der oben genannten deutschen Patentschrift Nr. 43 43 034 besteht auch die Mög­ lichkeit, zur akuten Therapie von Multiple-Sklerose-Schüben eine Kombination des Pentoxifyllins zusammen mit Cortikosteroiden aufgrund des synergistischen Effekts die­ ser Kombination beider Substanzen bei gemeinsamer Verabreichung zu applizieren. Als bevorzugte Cortikosteroide kommen bei dieser Art von Therapie der akuten Multiplen Sklerose vor allem das Prednison, Prednisolon, Prednisolon-21-acetat, Prednyliden und das Methylprednison, vor allem auch das Methylprednisolon, in Betracht.

Aus der Pharm. Ztg. Nr.4, 140, (1995), 5.329 ist eine Aktivität von β-Interferonen gegen MS bekannt. In Biosis, Ref. Nr. 97316826 wird eine Studie diskutiert, die sich mit der Kombination von α-IFN mit Pentoxifyllin insbesondere hinsichtlich der Arznei­ stoffresistenz bei RCC-Zellen und des mRNS-Spiegels befaßt. In C.A. 119, Nr. 6811 wird die durch Pentoxifyllin und Koffein und ggf. Interferone induzierte Modulierung einer stärkeren Expression bei Mäusetumorzellinien im Zusammenhang mit der Hist.- Kompatibilitätskomplexklasse I referiert. Eine antineoplastische Wirksamkeit des Trentals® (Pentoxifyllin) in Kombination mit β-IFN wird in C.A., 104, Nr. 14607 abgehandelt.

Die Multiple Sklerose (MS) ist eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen in un­ seren Breiten. Sie beginnt meist im frühen Erwachsenenalter und kann chronisch pro­ gredient oder schubförmig verlaufen. Ihr exakter Entstehungsmechanismus ist bis jetzt nicht bekannt. Es scheinen jedoch sowohl genetische Dispositionen als auch Umwelt­ faktoren eine Rolle zu spielen.

Zum bekannten Krankheitsbild der MS gehören die disseminierten Entmarkungsherde im Zentralnervensystem (ZNS) des Patienten. Diese entzündlich bedingte Demyelinisierung tritt schubweise im ZNS auf und führt zu den sog. Schüben mit neurologischen Aus­ fällen, welche die Symptomatik der Krankheit kennzeichnen. Darüber hinaus kommt es bei ca. 1/3 der Patienten zu einem abgrenzbaren, neuen Krankheitsstadium der stetigen Progression. Es ist zu vermuten, daß in diesem Spätstadium auch andere Pathomechanis­ men als die fortschreitende Demyelinisierung eine zusätzliche Rolle spielen.

Abgesehen von den obenstehend angeführten neueren Therapieformen der MS konnte die Erkrankung bislang nur symptomatisch bei Auftreten von Schüben durch die Gabe von Cortikosteroiden (z. B. 1 g/Tag Methylprednisolon i.v. über den Zeitraum von drei Ta­ gen) behandelt werden, was zu einer Verkürzung der Schubdauer führt. Aufgrund der wohlbekannten, zahlreichen und schwerwiegenden Nebenwirkungen der Langzeitgabe von Cortikoiden ist jedoch eine präventive kontinuierliche Therapie mit diesen Hormo­ nen nicht ohne weiteres durchführbar. Es bestehen in diesem Zusammenhang aber auch noch weitere schwerwiegende Bedenken, Patienten, die zusätzlich an anderen, durch Cortikosteroide zu beeinflussenden Erkrankungen, z. B. an Diabetes mellitus vom Typ 1, leiden, mit diesen Nebennierenrindenhormonen oder deren Abkömmlingen zu behan­ deln.

Eine derartige Arzneitherapie ist äußerst schwierig und riskant. Zur Vermeidung dieser Nebenwirkungen und therapeutischer Probleme wurden auch bereits verschiedene andere Gruppen von Arzneimitteln auf ihre Wirksamkeit gegenüber MS untersucht.

Studien zur Dauertherapie von MS mit Immunsuppressiva, wie z. B. dem Azathioprin oder dem Cyclosporin A, zeigten nachweislich keine signifikanten Effekte auf den Ver­ lauf der Krankheit. Die subkutane Verabreichung von rekombinantem E. coli β-Inter­ feron konnte jedoch erstmals eine deutliche Schubreduktion bewirken. Nachteiligerweise ist die Applikation von β-Interferon für den Patienten aber schwer zu handhaben, mit zahlreichen Nebenwirkungen verbunden und äußerst kostenintensiv.

Die erfindungsgemäße Aufgabe besteht deshalb darin, eine Therapie der MS bzw. eine Verwendung von Arzneistoffen zur Behandlung der MS zu schaffen, welche die ein­ gangs dargelegten Nachteile überwindet. Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe wird in völlig überraschender Weise durch die Kombinationstherapie von Typ I-Interfe­ ronen, beispielsweise von α-Interferon und/oder β-Interferon auf subkutanem Wege in Verbindung mit peroral verabreichtem Pentoxifyllin bei der schubförmig verlaufenden Form der MS gelöst.

Die kombinierte Verwendung der beiden Wirkstoffe Interferon vom Typ 1 und Pentoxi­ fyllin hat die Verabreichung von 10⁴ bis 10⁸, insbesondere 1 bis 16 Mio. Einheiten eines β-Interferons bzw. α-Interferons subkutan bei gleichzeitiger peroraler Verabreichung von 1 bis 5 × täglich 100 bis 1600 mg oder 2000 mg Pentoxifyllin zum Gegenstand, wobei das Pentoxifyllin gegebenenfalls in Form eines Retardpräparates vorliegen kann. Die jeweils einzusetzenden Dosen an Interferon und Pentoxifyllin orientieren sich am Allge­ meinzustand und am Gewicht der zu behandelnden Patienten. Die Dosis an Interferonen beträgt im allgemeinen zwischen 1,5 × 10⁵ bis 30 × 10⁵ I.E. bei subkutaner Applikation, in bevorzugter Weise bei 3 × 10⁵ bis 20 × 10⁵, in noch bevorzugterer Weise bei 1,5 × 10⁵ I.E. bei subkutaner oder intramuskulärer Verabreichung, jeweils pro Kilogramm Körpergewicht. Es können dabei auch Dosierungen von 0,3 × 10⁵, 1 × 10⁵, 2 × 10⁵, 2,5 × 10⁵, 3,0 × 10⁵ bis zu 3,5 bzw. 4,0 × 10⁵ I.E. subkutan oder intramuskulär in Lösung appliziert werden. Ausgedrückt in Millionen Einheiten wird eine Applikation von 8 Mio. Einheiten bevorzugt, es können dabei aber auch 2, 4, 6, 10, 12, 14, 15 oder 16 bzw. 18 oder 20 Mio. Einheiten pro Patient verabreicht werden.

Zum therapeutischen Einsatz können Interferone natürlicher oder auch gentechnolo­ gischer Herkunft gelangen. Die Konzentration an diesem Wirkstoff beträgt 10⁴ I.E. bis 10⁸ I.E. pro Ampulle oder Vial und pro Applikation. Die Darreichungsform kann eine Ampulle sein, wobei der Arzneistoff aufgelöst in flüssiger Form vorliegt, oder auch ein Lyophilisat, d. h. ein gefriergetrocknetes, in Wasser lösliches Pulver für Injektions­ zwecke.

Als Hilfsstoffe kommen zur Einstellung eines physiologischen pH-Wertes der Injektions­ lösung oder des Lyophilisates Puffersysteme in Frage wie Glycin/Natriumhydroxid, Natriumdihydrogenphosphat/Dinatriumhydrogenphosphat bzw. die entsprechenden Ka­ liumsalze, Tris(hydroxymethyl)aminomethan/HCl oder Natrium-/Essigsäure. Als Lö­ sungsmittel kommt dabei Wasser für Injektionszwecke bzw. Aqua dest. gemäß gültigen Arzneibuchvorschriften in Frage. Für die Herstellung des Lyophilisates sind Gerüst­ bildner wie Mannit, Dextran, Saccharose, Humanalbumin, Lactose und Polyvinyl­ pyrrolidon erforderlich.

Die entsprechenden Injektionslösungen bzw. das Lyophilisat werden keimfrei in die ent­ sprechenden Injektionsgläser oder -ampullen abgefüllt.

Die Einzeldosierung an Pentoxifyllin beträgt mindestens jeweils 400 mg bei peroraler Verabreichung, kann aber auch jeweils 300, 500, 600, 800, 1000, 1200 oder auch 1500 bis 1600 oder 2000 mg betragen. Bevorzugt werden bei der Verabreichung der oralen Arzneiformen solche mit einer verzögerten Freisetzung, d. h. entsprechende Retard­ praparate. Die Tagesdosis kann zwischen 300 bzw. 400 mg und 4500 mg liegen, ganz besonders bevorzugt ist eine Tagesdosierung von 1200 mg pro Patient. Es können aber auch Tagesdosen von jeweils insgesamt 500, 600, 1000, 1200, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500 und 4000 bzw. 4500 mg pro Patient verabreicht werden. Der Bereich zwischen 500 mg täglich und 2500 mg täglich ist bevorzugt. Auf das Körpergewicht bezogen betragen die verwendeten Dosierungen bei der Einzelverabreichung mindestens 3 mg bis zu 300 mg jeweils pro Kilogramm. Besonders bevorzugt ist dabei der Bereich von 3 mg pro Kilogramm bis 18 mg pro Kilogramm, wobei eine Einzeldosierung von 6 mg pro Kilogramm besonders bevorzugt ist. Die jeweiligen Gesamt-Tagesdosen verstehen sich dabei entsprechend für die mindestens 1-mal tägliche, bevorzugt 2- bis maximal 5-mal tägliche Verabreichung.

Als Darreichungsformen für das retardierte oder nichtretardierte Pentoxifyllin kommen Tabletten, Dragees, Kapseln oder Granulat in Frage. Die Dosierung pro Darreichungs­ form beträgt 200 bis 1000 mg bzw. bis zu 2000 mg Pentoxifyllin. Für die Retardierung sind vor allem die nachstehenden Hilfsstoffe geeignet:

Ethylcellulose, Methylacrylate, Acryl- und Methacrylsäureester-Copolymerisate mit Trimethylammoniummethacrylat, Acrylatdispersionen, Alginate, Hydroxypropylmethyl­ cellulose, Ethylcellulose, Cetylstearylalkohol oder hydriertes Ricinusöl im Gemisch mit Stearinsäure. Diese Substanzen werden in Kombination mit den üblichen galenischen Binde-, Füll-, Gleit- und Trennmitteln wie Lactose, Starkearten, mikrokristalline Cellu­ lose, Dicalciumphosphat, Tricalciumphosphat, kolloidales Siliciumdioxid, Talkum, Mag­ nesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon oder Methylcellulose eingesetzt.

Als Kapselpräparate kommen Weich- oder Hartgelatinekapselpräparate in Frage. Als Hilfsstoffe für die Herstellung von Kapseln kommen die üblichen Träger-, Retardie­ rungs-, Gleit- und Verdünnungssubstanzen oder Verkapselungsmaterialien wie Gelatine in Betracht. Bei der Herstellung hochdosierter Pentoxifyllinarzneipräparate werden auf­ grund erleichterter Einnahme die Oblong-Formen bevorzugt.

Zur erfindungsgemäßen Verwendung können die beiden Arzneipräparate in der Weise hergerichtet werden, daß sie als Kombination in der Packung getrennt voneinander Am­ pullen mit Injektionslösungen bzw. Lyophylisat mit einem Gehalt an einem Interferon und ggf. retardiertem Pentoxifyllin in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln oder Granulat enthalten sind, wobei die jeweiligen Dosiseinheiten von beiden Wirkstoffen in den vorstehend bezeichneten Mengen vorliegen.

Wie die synergistische Wirksamkeit der kombinierten Applikation eines Interferons und Pentoxifyllin zustandekommt, ist anhand der bis jetzt vorliegenden Untersuchungen noch nicht zu erklären. Es ist lediglich bekannt, daß ein Großteil der durch γ-Interferon indu­ zierten Effekte (Aktivierung auto-agressiver T-Zellen, Induktion von Adhäsionsmole­ külen und Histokompatibilitätsantigenen sowie Freisetzung des TNF-α (Tumor-Nekrose- Faktor)) durch ein α- oder β-Interferon antagonisiert werden. Verschiedene Unter­ suchungen haben ergeben, daß in der Initialphase der Interferon-Behandlung es zunächst durchaus zu einer Verschlechterung der Symptomatik und zu deutlichen Nebenwirkung­ en mit Fieberanstieg, grippeähnlichen Symptomen, Schwächegefühl und Gelenk­ schmerzen kommen kann. Ein Teil dieser Nebenwirkungen kann durch das Freisetzen endogener Pyrogene, wie z. B. des Interleukins 1 und des TNF-α sowie einem erhöhten Anteil IFN-γ produzierender Zellen, erklärt werden. Anhand von in-vitro -Unter­ suchungen konnte festgestellt werden, daß ein Interferon, insbesondere IFN-α, ganz besonders IFN-β, und Pentoxifyllin in unerwarteter Weise eine synergistische Wirkung auf die Produktion von TNF-α und γ-Interferon in stimulierten mononuklearen Blut­ zellen und T-Zell-Linien, die gegen das basische Myelinprotein (einem relevanten auto- Antigen bei der MS) gerichtet sind, entfalten. Zur Erläuterung der Effekte der kombi­ nierten Verwendung der beiden Wirkstoffe werden die folgenden Kasuistiken dargestellt:

Fall 1

Bei einem 25jährigen Patienten wurde vor drei Jahren die Diagnose einer Multiplen Sklerose gestellt. Zunächst traten im Abstand von jeweils einem halben Jahr Schübe auf, die sich nach Gabe von Cortison rasch besserten. Zunächst wurden eine Beinparese links, dann Gangataxie, sowie intermittende Harn- und Stuhlinkontinenz und passagere Doppelbilder diagnostiziert. Seit einem Jahr nur noch partiell remittierende Schübe unter Cortisonbehandlung und zunehmende ataktische Gangstörung. Während einer stabilen Phase Beginn der Therapie mit β-Interferon (8 Mio. Einheiten) subkutan bei gleich­ zeitiger Verabreichung von 3 × 400 mg Pentoxifyllin retard. Unter dieser Therapie trat lediglich am ersten Tag drei Stunden nach der Injektion ein leichter Temperaturanstieg bis zu 37,8°C axillär und ein leichtes Unruhegefühl auf. An den folgenden Tagen waren keine weiteren Nebenwirkungen mehr zu verzeichnen. Die Blutwerte, insbesondere die Leberfunktionswerte und das Differentialblutbild, lagen auch noch vier Wochen nach der Therapie im Normbereich. In der zweiten Woche unter kombinierter Therapie war bei weiterhin fehlenden Nebenwirkungen eine leichtere Besserung des Gangbildes sowie des Visus′ auf dem linken Auge zu verzeichnen. Seit nunmehr 8 Monaten Behandlung traten keine neuen Schübe mehr auf.

Fall 2

Der 26-jährige Patent litt seit vier Jahren an einer schubförmig verlaufenden MS. Als initiale Symptomatik wurden Gefühlsstörungen in beiden Beinen und am linken Arm, die mehrfach hintereinander in Schüben auftraten, diagnostiziert. Vor einem Jahr begannen spastische Paraparesen mit deutlicher Exazerbation der Beschwerden nach einer sub­ kapitalen Oberarmfraktur links, die chirurgisch versorgt wurde. Acht Wochen nach dem Unfall wurde die β-Interferon-Behandlung in Kombination mit Pentoxifyllin nach wieder eingetretener Stabilität (8 Mio. Einheiten jeden zweiten Tag subkutan, Pentoxifyllin 4 × 400 mg retard oral) begonnen. Am ersten Behandlungstag bemerkte der Patient vier Stunden nach der β-Interferon-Injektion ein allgemeines Schwächegefühl, starke Müdig­ keit, Kopfschmerzen und passageres Verschwommensehen. Fieber, Schüttelfrost und Gelenkschmerzen traten nicht auf. Bereits nach der zweiten Injektion traten keine weiteren Beschwerden und auch jetzt seit nunmehr 4 Monaten anhaltend keine weiteren Nebenwirkungen mehr auf. Das Gangbild hat sich unter der Kombinationstherapie deutlich verbessert, die freie Gehstrecke hat sich von 400 m auf knapp 1 km erhöht. Die Kontrolle der Laborwerte ergab keinen pathologischen Befund der Leberfunktionswerte oder des Differentialblutbildes.

Bei beiden Patienten traten unter der vollen β-Interferon-Dosis während der Kombina­ tionstherapie mit Pentoxifyllin keine signifikanten Nebenwirkungen auf. Im Vergleich zu den sonst beschriebenen Nebenwirkungen der β-Interferon-Therapie oder der eingangs beschriebenen Arzneitherapieformen ist davon auszugehen, daß der durch in-vitro-Unter­ suchungen festgestellte synergistische Effekt auch am Patienten bei der arzneilichen Kombinationstherapie, wie gewünscht, eintritt. Dieser synergistische Effekt auf das immunpathologische Geschehen bei der MS war in keiner Weise vorhersehbar.

Claims (6)

1. Kombinierte Verwendung eines oder mehrerer Interferone vom Typ 1 subkutan oder intramuskulär zusammen mit Pentoxifyllin in peroral verabreichbaren Arzneiformen bei der Behandlung der Multiplen Sklerose einschließlich der sekundär progredienten Multiplen Sklerose.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß subkutan oder intramuskulär eine Menge von 10⁴ bis 10⁸, insbesondere 2 bis 20 Mio. I.E. des Interferons und gleichzeitig 2 bis 6 × täglich jeweils 200 bis 2000 mg Pentoxifyllin peroral zur Applikation gelangen.

3. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß subkutan eine Menge von 8 Mio. Einheiten β-Interferon jeden zweiten Tag und das Pentoxifyllin 4 × täglich zu 400 mg oral als Retardform zur Applikation gelangen.

4. Verwendung nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der subkutan oder intramuskulär applizierbaren Lösung das Interferon in einer Menge von 8 Mio. bzw. 16 Mio. I.E. und das Pentoxifyllin in den peroral verabreichbaren Arzneiformen in einer Menge von 400 bzw. 800 mg oder 1600 mg vorliegen.

5. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Pentoxifyllin als peroral verabreichbares Retardpräparat vorliegt.

6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Interferon vom Typ 1 in Form des IFN-α, oder in Form des IFN-β, vorliegt.