WO1997019686A1 - Verwendung einer kombination aus pentoxifyllin mit typ i-interferonen zur behandlung der multiplen sklerose - Google Patents

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WO1997019686A1
WO1997019686A1 PCT/EP1996/004906 EP9604906W WO9719686A1 WO 1997019686 A1 WO1997019686 A1 WO 1997019686A1 EP 9604906 W EP9604906 W EP 9604906W WO 9719686 A1 WO9719686 A1 WO 9719686A1
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interferon
pentoxifylline
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combination
million
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PCT/EP1996/004906
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Inventor
Peter Rieckmann
Original Assignee
Dr. Rentschler Arzneimittel Gmbh & Co.
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Definitions

  • the invention relates to the combination of pentoxifylline and type I interferons for the treatment of relapsing multiple sclerosis, including relapsing and secondary progressive MS.
  • the invention relates to a combined use of ⁇ -interferon by subcutaneous injections together with pentoxifylline in the form of orally administrable medicinal products in relapsing multiple sclerosis.
  • the invention is characterized in the form of the combined use and of combination preparations in the claims.
  • German patent specification No. 43 43 034 there is also the possibility of applying a combination of the pentoxifylline together with corticosteroids for acute therapy of multiple sclerosis episodes due to the synergistic effect of this combination of both substances when administered together.
  • the preferred corticosteroids for this type of therapy are acute multiples Sclerosis especially the prednisone, prednisolone, Predn ⁇ solon-21-acetate, prednylidene and the methyl prednisone, especially the methyl prednisolone, into consideration.
  • MS Multiple sclerosis
  • the well-known clinical picture of MS includes the dissemminated foci of de-marking in the patient's central nervous system (CNS). This inflammation-related demyhnization occurs in batches in the CNS and leads to the so-called episodes with neurological failures that characterize the symptoms of the disease. In addition, about 1/3 of the patients experience a definable, new disease stage of constant progression. It can be assumed that pathomechanisms other than the progressive demyehnisation also play an additional role at this late stage.
  • the disease could only be treated symptomatically if flare-ups occurred by the administration of corticosteroids (eg lg / day methylprednisolone iv over a period of three days), which leads to a reduction in the duration of the relapse .
  • corticosteroids eg lg / day methylprednisolone iv over a period of three days
  • preventive continuous therapy with these hormones cannot be carried out without further ado.
  • there are also other serious concerns about treating patients who additionally suffer from other diseases which are influenced by corticosteroids for example type 1 diabetes mellitus, with these adrenal cortex hormones or their descendants.
  • Such drug therapy is extremely difficult and risky.
  • various other groups of drugs have also been tested for their effectiveness against MS.
  • the object of the invention is therefore to create a therapy for MS or a use of drugs for the treatment of MS, which overcomes the disadvantages set out at the beginning.
  • the object on which the invention is based is achieved in a completely surprising manner by the combination therapy of type I interferons, for example ⁇ -interferon and / or ⁇ -interferon, by subcutaneous route in connection with orally administered pentoxifylline in the relapsing form of MS.
  • interferon type I and pentoxifilline has the administration of IO 4 to IO 8 , in particular 1 to 16 million units of a ⁇ -interferon or ⁇ -interferon subcutaneously with simultaneous oral administration of 1 to 5 times a day 100 to 1600 mg or 2000 mg pentoxifylline to the subject, the pentoxifylline may optionally be in the form of a sustained release preparation.
  • the doses of interferon and pentoxifylline to be used in each case are based on the general condition and the weight of the patients to be treated.
  • the dose of interferons is generally between 1.5 ⁇ 10 5 to 30 ⁇ IO 5 IU with subcutaneous administration, preferably with 3 x 10 5 to 20 x 10 5 , more preferably 1.5 x IO 5 IU with subcutaneous or intramuscular administration, each per kilogram of body weight.
  • Dosages of 0.3 x 10 5 , 1 x 10 5 , 2 x IO 5 , 2.5 can also be used x IO 5 , 3.0 x 10 5 up to 3.5 or 4.0 x IO 5 IU can be administered subcutaneously or intramuscularly in solution. Expressed in million units, an application of 8 million units is preferred, but it is also possible to administer 2, 4, 6, 10, 12, 14, 15 or 16 or 18 or 20 million units per patient.
  • Interferons of natural or genetic engineering origin can be used therapeutically.
  • concentration of this active ingredient is IO 4 ie to 10 8 iE per ampoule or vial and per application.
  • the dosage form can be an ampoule, the drug being dissolved in liquid form, or a lyophilisate, ie a freeze-dried, water-soluble powder for injection purposes.
  • Suitable adjuvants for setting a physiological pH of the injection solution or the lyophilisate are buffer systems such as glycine / sodium hydroxide, sodium dihydrogen phosphate / dinate hydrogen phosphate or the corresponding potassium salts, tris (hydroxymethyl) aminomethane / HCl or sodium / essic acid.
  • the solvent used here is water for injections or distilled water. according to the valid pharmacopoeia regulations.
  • scaffolds such as mannitol, dextran, sucrose. Human albumin, lactose and polyvinyl pyrrolidone required.
  • the corresponding injection solutions or the lyophilisate are filled aseptically into the corresponding injection glasses or ampoules.
  • the individual dosage of pentoxifylline is at least 400 mg each per oral administration, but can also be 300, 500, 600, 800, 1000, 1200 or even 1500 to 1600 or 2000 mg.
  • the daily dose can be between 300 or 400 mg and 4500 mg, a daily dose of 1200 mg per patient is very particularly preferred. But it can daily doses of 500, 600, 1000, 1200, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500 and 4000 or 4500 mg per patient can also be administered.
  • the range between 500 mg daily and 2500 mg daily is preferred.
  • the dosages used for single administration are at least 3 mg up to 300 mg each per kilogram. The range from 3 mg per kilogram to 18 mg per kilogram is particularly preferred, a single dose of 6 mg per kilogram being particularly preferred.
  • the respective total daily doses are understood accordingly for the administration at least once a day, preferably 2 to a maximum of 5 times a day.
  • Tablets, coated tablets, capsules or granules are suitable as dosage forms for the retarded or non-retarded pentoxifylline.
  • the dosage per dosage form is 200 to 1000 mg or up to 2000 mg pentoxifylline.
  • the auxiliaries below are particularly suitable for the retardation.
  • These substances are used in combination with the usual galenic binders, fillers, lubricants and release agents such as lactose, starch types, microcrystalline cellulose, dicalcium phosphate, calcium calcium phosphate, colloidal silicon dioxide, talc, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone or methyl cellulose
  • Capsule preparations are soft or hard gelatin capsule preparations.
  • the usual carrier, retarding, sliding and thinning substances or encapsulating materials such as gelatin can be used as auxiliary substances for the production of capsules.
  • the oblong forms are preferred because of easier administration
  • a combination medicinal product is also provided which is characterized in that the pack contains ampules with injection solutions or lyphylisate containing an interferon and possibly retarded pentoxifylline in the form of tablets, dragees, capsules or granules, separately from one another, wherein the respective dose units of both active substances are present in the amounts indicated above.
  • a 25-year-old patient was diagnosed with multiple sclerosis three years ago. Initially, relapses occurred every six months, which improved quickly after cortisone administration. First a left leg paresis, then gangataxy, as well as intermittent urinary and fecal incontinence and temporary double images were diagnosed. For a year now only partially remitting relapses under cortisone treatment and increasing atactic gait disorder. During a stable phase, start therapy with ß-interferon (8 million units Betaseron ® ) subcutaneously with simultaneous administration of 3 x 400 mg pentoxifylline retard.
  • the 26-year-old patent had suffered from relapsing MS for four years. As initial symptoms, emotional disorders in both legs and on the left arm, which occurred several times in succession, were diagnosed. A year ago, spastic paraparesis began with a marked exacerbation of the symptoms after a subcapital upper arm fracture on the left, which was treated with surgery. Eight weeks after the accident was interferon treatment SS in combination with pentoxifylline after again been incurred stability started (Betaseron ®, 8 million units every other day subcutaneously, Pent ⁇ oxifyllin 4 x 400 mg retard oral). On the first day of treatment, the patient noticed a general feeling of weakness four hours after the ß-interferon injection. no tiredness, headache and blurred vision.

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Abstract

Die Erfindung betrifft die kombinierte Therapie der schubförmig verlaufenden und sekundär progredienten Multiplen Sklerose durch die subkutane oder intramuskuläre Verabreichung von Interferonen vom Typ I und die perorale Applikation von Pentoxifyllin, gegebenenfalls in retardierter Form.

Description

Verwendung einer Kombination aus Pentoxifyllin mit Typ I-Interferonen zur Behandlung der Multiplen Sklerose
Die Erfindung betrifft die Kombination aus Pentoxifyllin und Interferonen vom Typ I zur Behandlung der schubförmig verlaufenden Multiplen Sklerose einschließlich der schubförmig verlaufenden und sekundär progredienten MS. Insbesondere betrifft die Er¬ findung eine kombinierte Verwendung von ß-Interferon durch subkutane Injektionen zusammen mit Pentoxifyllin in Form von peroral verabreichbaren Arzneipräparaten bei der schubförmig verlaufenden Multiplen Sklerose.
Die Erfindung ist in Form der kombinierten Verwendung und von Kombinationspräpara¬ ten in den Ansprüchen im einzelnen gekennzeichnet.
Aus der deutschen Patentschrift DE 43 43 034 Cl ist es bereits bekannt, Pentoxifyllin zur Behandlung der schubförmig verlaufenden oder auch chronisch progredienten Form der Multiplen Sklerose zu verwenden. Die prophylaktische Therapie mit ß-Interferon (8 Mio. Einheiten subkutan jeden zweiten Tag) stellt im Moment die einzig anerkannte the¬ rapeutische Möglichkeit zum Reduzieren von Schüben bei der Multiplen Sklerose dar.
Gemäß der oben genannten deutschen Patentschrift Nr. 43 43 034 besteht auch die Mög¬ lichkeit, zur akuten Therapie von Multiple-Sklerose-Schüben eine Kombination des Pentoxifyllins zusammen mit Cortikosteroiden aufgrund des synergistischen Effekts die¬ ser Kombination beider Substanzen bei gemeinsamer Verabreichung zu applizieren. Als bevorzugte Cortikosteroide kommen bei dieser Art von Therapie der akuten Multiplen Sklerose vor allem das Prednison, Prednisolon, Prednιsolon-21 -acetat, Prednyliden und das Methylprednison, vor allem auch das Methylprednisolon, in Betracht.
Die Multiple Sklerose (MS) ist eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen in un¬ seren Breiten. Sie beginnt meist im frühen Erwachsenenalter und kann chronisch pro- gredient oder schubförmig verlaufen. Ihr exakter Entstehungsmechanismus ist bis jetzt nicht bekannt. Es scheinen jedoch sowohl genetische Dispositionen als auch Umwelt¬ faktoren eine Rolle zu spielen.
Zum bekannten Krankheitsbild der MS gehören die dissemmierten Entmarkungsherde im Zentralnervensystem (ZNS) des Patienten. Diese entzündlich bedingte Demyehnisierung tritt schubweise im ZNS auf und führt zu den sog. Schüben mit neurologischen Aus¬ fällen, welche die Symptomatik der Krankheit kennzeichnen. Darüber hinaus kommt es bei ca. 1/3 der Patienten zu einem abgrenzbaren, neuen Krankheitsstadium der stetigen Progression. Es ist zu vermuten, daß in diesem Spatstadium auch andere Pathomechanis- men als die fortschreitende Demyehnisierung eine zusätzliche Rolle spielen.
Abgesehen von den obenstehend angeführten neueren Therapieformen der MS konnte die Erkrankung bislang nur symptomatisch bei Auftreten von Schüben durch die Gabe von Cortikosteroiden (z.B. lg/Tag Methylprednisolon i.v. über den Zeitraum von drei Ta¬ gen) behandelt werden, was zu einer Verkürzung der Schubdauer fuhrt. Aufgrund der wohlbekannten, zahlreichen und schwerwiegenden Nebenwirkungen der Langzeitgabe von Cortikoiden ist jedoch eine präventive kontinuierliche Therapie mit diesen Hormo¬ nen nicht ohne weiteres durchführbar. Es bestehen in diesem Zusammenhang aber auch noch weitere schwerwiegende Bedenken, Patienten, die zusätzlich an anderen, durch Cortikosteroide zu beeinflussenden Erkrankungen, z.B. an Diabetes mellitus vom Typ 1 , leiden, mit diesen Nebennierenrindenhormonen oder deren Abkömmlingen zu behan¬ dein. Eine derartige Arzneitherapie ist äußerst schwierig und riskant. Zur Vermeidung dieser Nebenwirkungen und therapeutischer Probleme wurden auch bereits verschiedene andere Gruppen von Arzneimitteln auf ihre Wirksamkeit gegenüber MS untersucht.
Studien zur Dauertherapie von MS mit Immunsuppressiva, wie z.B. dem Azathioprin oder dem Cyclospoπn A, zeigten nachweislich keine signifikanten Effekte auf den Ver¬ lauf der Krankheit. Die subkutane Verabreichung von rekombinantem E. coli ß-Inter¬ feron konnte jedoch erstmals eine deutliche Schubreduktion bewirken Nachteihgerweise ist die Applikation von ß-Interferon für den Patienten aber schwer zu handhaben, mit zahlreichen Nebenwirkungen verbunden und äußerst kostenintensiv
Die erfindungsgemaße Aufgabe besteht deshalb darin, eine Therapie der MS bzw. eine Verwendung von Arzneistoffen zur Behandlung der MS zu schaffen, welche die ein¬ gangs dargelegten Nachteile überwindet. Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe wird in völlig überraschender Weise durch die Kombinationstherapie von Typ I-Interfe- ronen, beispielsweise von α-Interferon und/oder ß-Interferon auf subkutanem Wege in Verbindung mit peroral verabreichtem Pentoxifyllin bei der schubförmig verlaufenden Form der MS gelost.
Die kombinierte Verwendung der beiden Wirkstoffe Interferon vom Typ I und Pentoxi¬ fyllin hat die Verabreichung von IO4 bis IO8, insbesondere 1 bis 16 Mio Einheiten eines ß-lnterferons bzw. α-Interferons subkutan bei gleichzeitiger peroraler Verabreichung von 1 bis 5 x täglich 100 bis 1600 mg oder 2000 mg Pentoxifyllin zum Gegenstand, wobei das Pentoxifyllin gegebenenfalls in Form eines Retardpraparates vorliegen kann. Die jeweils einzusetzenden Dosen an Interferon und Pentoxifyllin orientieren sich am Allge¬ meinzustand und am Gewicht der zu behandelnden Patienten Die Dosis an Interferonen betragt im allgemeinen zwischen 1,5 x 105 bis 30 x IO5 I.E. bei subkutaner Applikation, in bevorzugter Weise bei 3 x 105 bis 20 x 105, in noch bevorzugterer Weise bei 1,5 x IO5 I.E. bei subkutaner oder intramuskulärer Verabreichung, jeweils pro Kilogramm Korpergewicht. Es können dabei auch Dosierungen von 0,3 x 105, 1 x 105, 2 x IO5, 2,5 x IO5, 3,0 x 105 bis zu 3,5 bzw. 4,0 x IO5 I.E. subkutan oder intramuskulär in Lösung appliziert werden. Ausgedrückt in Millionen Einheiten wird eine Applikation von 8 Mio. Einheiten bevorzugt, es können dabei aber auch 2, 4, 6, 10, 12, 14, 15 oder 16 bzw. 18 oder 20 Mio. Einheiten pro Patient verabreicht werden.
Zum therapeutischen Einsatz können Interferone natürlicher oder auch gentechnolo¬ gischer Herkunft gelangen. Die Konzentration an diesem Wirkstoff beträgt IO4 i.e. bis 108 i.E. pro Ampulle oder Vial und pro Applikation. Die Darreichungsform kann eine Ampulle sein, wobei der Arzneistoff aufgelost in flussiger Form vorliegt, oder auch ein Lyophilisat, d.h. ein gefriergetrocknetes, in Wasser lösliches Pulver für Injektions¬ zwecke.
Als Hilfsstoffe kommen zur Einstellung eines physiologischen pH-Wertes der Injektions¬ lösung oder des Lyophihsates Puffersysteme in Frage wie Glycin/Natriumhydroxid, Natπumdihydrogenphosphat/Dinatπumhydrogenphosphat bzw. die entsprechenden Ka¬ liumsalze, Tris(hydroxymethyl)amιnomethan/HCl oder Natrium-/Essιgsaure. Als Lo¬ sungsmittel kommt dabei Wasser für Injektionszwecke bzw. Aqua dest. gemäß gültigen Arzneibuchvorschriften in Frage. Fur die Herstellung des Lyophihsates sind Gerust- bildner wie Mannit, Dextran, Saccharose. Humanalbumin, Laktose und Polyvinyl¬ pyrrolidon erforderlich.
Die entsprechenden Injektionslosungen bzw. das Lyophilisat werden keimfrei in die ent¬ sprechenden Injektionsgläser oder -ampullen abgefüllt.
Die Einzeldosierung an Pentoxifyllin betragt mindestens jeweils 400 mg bei peroraler Verabreichung, kann aber auch jeweils 300, 500, 600, 800, 1000, 1200 oder auch 1500 bis 1600 oder 2000 mg betragen. Bevorzugt werden bei der Verabreichung der oralen Arzneiformen solche mit einer verzögerten Freisetzung, d.h entsprechende Retard¬ präparate. Die Tagesdosis kann zwischen 300 bzw. 400 mg und 4500 mg liegen, ganz besonders bevorzugt ist eine Tagesdosierung von 1200 mg pro Patient. Es können aber auch Tagesdosen von jeweils insgesamt 500, 600, 1000, 1200, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500 und 4000 bzw. 4500 mg pro Patient verabreicht werden Der Bereich zwischen 500 mg taglich und 2500 mg täglich ist bevorzugt. Auf das Korpergewicht bezogen betragen die verwendeten Dosierungen bei der Einzelverabreichung mindestens 3 mg bis zu 300 mg jeweils pro Kilogramm. Besonders bevorzugt ist dabei der Bereich von 3 mg pro Kilogramm bis 18 mg pro Kilogramm, wobei eine Einzeldosierung von 6 mg pro Kilogramm besonders bevorzugt ist. Die jeweiligen Gesamt-Tagesdosen verstehen sich dabei entsprechend für die mindestens 1-mal tägliche, bevorzugt 2- bis maximal 5-mal tagliche Verabreichung.
Ais Darreichungsformen fur das retardierte oder nichtretardierte Pentoxifyllin kommen Tabletten, Dragees, Kapseln oder Granulat in Frage. Die Dosierung pro Darreichungs¬ form betragt 200 bis 1000 mg bzw. bis zu 2000 mg Pentoxifyllin Fur die Retardierung sind vor allem die nachstehenden Hilfsstoffe geeignet.
Ethylcellulose, Methylacrylate, Acryl- und Methacrylsaureester-Copolymeπsate mit Tπmethylammoniummethacrylat, Acrylatdispersionen, Alginate, Hydroxypropylmethyl- cellulose, Ethylcellulose, Cetylstearylalkohol oder hydriertes Ricinusöl im Gemisch mit Stearinsaure. Diese Substanzen werden in Kombination mit den üblichen galenischen Binde-, Füll-, Gleit- und Trennmitteln wie Laktose, Starkearten, mikrokristalline Cellu¬ lose, Dicalciumphosphat, Tπcalciumphosphat, kolloidales Siliciumdioxid, Talkum, Mag- nesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon oder Methylcellulose eingesetzt
Als Kapselpraparate kommen Weich- oder Hartgelatinekapselpraparate in Frage. Als Hilfsstoffe fur die Herstellung von Kapseln kommen die üblichen Trager-, Retardie- rungs-, Gleit- und Verdunnungssubstanzen oder Verkapselungsmater iahen wie Gelatine in Betracht. Bei der Herstellung hochdosierter Pentoxifylhnarzneipraparate werden auf¬ grund erleichterter Einnahme die Oblong-Formen bevorzugt Erfindungsgemäß wird auch ein Kombinationsarzneipräparat geschaffen, daß dadurch gekennzeichnet ist, daß in der Packung getrennt voneinander Ampullen mit Injektions¬ lösungen bzw. Lyphylisat mit einem Gehalt an einem Interferon und ggf. retardiertem Pentoxifyllin in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln oder Granulat enthalten sind, wobei die jeweiligen Dosiseinheiten von beiden Wirkstoffen in den vorstehend bezeich¬ neten Mengen vorliegen.
Wie die synergistische Wirksamkeit der kombinierten Applikation eines Interferons und Pentoxifyllin zustandekommt, ist anhand der bis jetzt vorliegenden Untersuchungen noch nicht zu erklären. Es ist lediglich bekannt, daß ein Großteil der durch 7-lnterferon indu¬ zierten Effekte (Aktivierung auto-agressiver T-Zellen, Induktion von Adhäsionsmole¬ külen und Histokompatibilitätsantigenen sowie Freisetzung des TNF-α(Tumor-Nekτose- Faktor)) durch ein a- oder ß-Interferon antagonisiert werden. Verschiedene Unter¬ suchungen haben ergeben, daß in der Initialphase der Interferon-Behandlung es zunächst durchaus zu einer Verschlechterung der Symptomatik und zu deutlichen Neben¬ wirkungen mit Fieberanstieg, grippeähnlichen Symptomen, Schwächegefühl und Gelenk¬ schmerzen kommen kann. Ein Teil dieser Nebenwirkungen kann durch das Freisetzen endogener Pyrogene, wie z.B. des Interleukins 1 und des TNF-α sowie einem erhöhten Anteil IFN-7 produzierender Zellen, erklärt werden. Anhand von in vitro Unter¬ suchungen konnte festgestellt werden, daß ein Interferon, insbesondere IFN-α, ganz besonders IFN-ß, und Pentoxifyllin in unerwarteter Weise eine synergistische Wirkung auf die Produktion von TNF-α und 7-Interferon in stimulierten mononukleären Blut¬ zellen und T-Zell-Linien, die gegen das basische Myelinprotein (einem relevanten auto- Antigen bei der MS) gerichtet sind, entfalten. Zur Illustrierung der Effekte der kombi¬ nierten Verwendung der beiden Wirkstoffe werden die folgenden Kasuistiken dargestellt: Fall l:
Bei einem 25jährigen Patienten wurde vor drei Jahren die Diagnose einer Multiplen Sklerose gestellt. Zunächst traten im Abstand von jeweils einem halben Jahr Schübe auf, die sich nach Gabe von Cortison rasch besserten. Zunächst wurden eine Beinparese links, dann Gangataxie, sowie intermittende Harn- und Stuhl inkontinenz und passagere Doppelbilder diagnostiziert. Seit einem Jahr nur noch partiell remittierende Schübe unter Cortisonbehandlung und zunehmende ataktische Gangstörung. Während einer stabilen Phase Beginn der Therapie mit ß-Interferon (8 Mio. Einheiten Betaseron®) subkutan bei gleichzeitiger Verabreichung von 3 x 400 mg Pentoxifyllin retard. Unter dieser Therapie trat lediglich am ersten Tag drei Stunden nach der Injektion ein leichter Temperatur¬ anstieg bis zu 37,8°C axillar und ein leichtes Unruhegefühl auf. An den folgenden Ta¬ gen waren keine weiteren Nebenwirkungen mehr zu verzeichnen. Die Blutwerte, ins¬ besondere die Leberfunktionswerte und das Differentialblutbild, lagen auch noch vier Wochen nach der Therapie im Normbereich. In der zweiten Woche unter kombinierter Therapie war bei weiterhin fehlenden Nebenwirkungen eine leichtere Besserung des Gangbildes sowie des Visus' auf dem linken Auge zu verzeichnen. Seit nunmehr 8 Mo¬ naten Behandlung traten keine neuen Schübe mehr auf.
Fall 2:
Der 26-jährige Patent litt seit vier Jahren an einer schubförmig verlaufenden MS. Als initiale Symptomatik wurden Gefühlsstörungen in beiden Beinen und am linken Arm, die mehrfach hintereinander in Schüben auftraten, diagnostiziert. Vor einem Jahr begannen spastische Paraparesen mit deutlicher Exazerbation der Beschwerden nach einer sub¬ kapitalen Oberarmfraktur links, die chirurgisch versorgt wurde. Acht Wochen nach dem Unfall wurde die ß-Interferon-Behandlung in Kombination mit Pentoxifyllin nach wieder eingetretener Stabilität (Betaseron®, 8 Mio. Einheiten jeden zweiten Tag subkutan, Pent¬ oxifyllin 4 x 400 mg retard oral) begonnen. Am ersten Behandlungstag bemerkte der Pa¬ tient vier Stunden nach der ß-Interferon-Injektion ein allgemeines Schwächegefühl, star- ke Müdigkeit, Kopfschmerzen und passageres Verschwommensehen. Fieber, Schüttel¬ frost und Gelenkschmerzen traten nicht auf. Bereits nach der zweiten Injektion traten keine weiteren Beschwerden und auch jetzt seit nunmehr 4 Monaten anhaltend keine weiteren Nebenwirkungen mehr auf. Das Gangbild hat sich unter der Kombinations¬ therapie deutlich verbessert, die freie Gehstrecke hat sich von 400 m auf knapp 1 km erhöht. Die Kontrolle der Laborwerte ergab keinen pathologischen Befund der Leber¬ funktionswerte oder des Differentialblutbildes.
Bei beiden Patienten traten unter der vollen ß-Interferon-Dosis während der Kombina¬ tionstherapie mit Pentoxifyllin keine signifikanten Nebenwirkungen auf. Im Vergleich zu den sonst beschriebenen Nebenwirkungen der ß-Interferon-Therapie oder der eingangs beschriebenen Arzneitherapieformen ist davon auszugehen, daß der durch in-vitro-Unter- suchungen festgestellte synergistische Effekt auch am Patienten bei der arzneilichen Kombinationstherapie, wie gewünscht, eintritt. Dieser synergistische Effekt auf das immunpathologische Geschehen bei der MS war in keiner Weise vorhersehbar.

Claims

Patentansprüche
1. Kombinierte Verwendung eines oder mehrerer Interferone vom Typ I subkutan oder intramuskulär zusammen mit Pentoxifyllin in peroral verabreichbaren Arzneiformen bei der Behandlung der Multiplen Sklerose einschließlich der sekundär progredienten Multiplen Sklerose.
2. Verwendung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß subkutan oder intramuskulär eine Menge von IO4 bis IO8, insbesondere 2 bis 20 Mio. I.E. des Inter¬ ferons und gleichzeitig 2 bis 6 x täglich jeweils 200 bis 2000 mg Pentoxifyllin peroral zur Applikation gelangen.
3. Verwendung nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der subkutan oder intramuskulär applizierbaren Lösung das Interferon in einer Menge von 8 Mio. bzw. 16 Mio. I.E. und das Pentoxifyllin in den peroral verabreichbaren Arznei¬ formen in einer Menge von 400 bzw. 800 mg oder 1600 mg vorliegen.
4. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Pentoxifyllin als peroral verabreichbares Retardpräparat vorliegt.
5. Kombinationsarzneipräparat, dadurch gekennzeichnet, daß in der Packung ge¬ trennt voneinander Ampullen mit Injektionslösung bzw. Lyophilisat mit einem Gehalt an dem Interferon vom Typ I bzw. deren Gemisch neben Tabletten, Dragees, Kapseln oder Granulat mit einem Gehalt an Pentoxifyllin enthalten sind.
6. Kombinationspräparat nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Packung Injektionsdosiseinheiten aus dem Interferon von jeweils 2-20 Mio I.E. neben peroral verabreichbaren Dosiseinheiten von jeweils 200-2000 mg gegebenenfalls retar¬ dierten Pentoxifyllins enthält.
7. Kombi nationspräparat nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Packung Injektionsdosiseinheiten mit Interferon von jeweils 8 Mio. I.E. und peroral verabreichbare Dosiseinheiten von jeweils 400 oder 800 gegebenenfalls retardierten Pentoxifyllins enthält.
8. Kombinierte Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß das Interferon vom Typ I in Form des IFN-α, insbesondere in Form des IFN-ß, vorliegt.
9. Kombinationsarzneipräparat nach einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß das Interferon vom Typ I in Form des IFN-α, insbesondere in Form des IFN-ß, vorliegt.
10. Verwendung eines Interferons vom Typ I zur Herstellung von Kombinations- arzneipräparaten nach einem der Ansprüche 5 bis 7 und 9 mit einem Gehalt an gegebe¬ nenfalls retardiertem, peroral verabreichbarem Pentoxifyllin zur Behandlung der Multi¬ plen Sklerose.
PCT/EP1996/004906 1995-11-30 1996-11-08 Verwendung einer kombination aus pentoxifyllin mit typ i-interferonen zur behandlung der multiplen sklerose WO1997019686A1 (de)

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