WO1995016450A1 - Verwendung von pentoxifyllin zur behandlung von multipler sklerose - Google Patents

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Peter Rieckmann
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Dr. Rentschler Arzneimittel Gmbh & Co.
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Definitions

  • the invention relates to the use of pentoxifylline for the treatment of the relapsing or chronically progressive form of multiple sclerosis.
  • MS Multiple sclerosis
  • the well-known clinical picture of MS includes the disseminated foci of desmarking in the patient's central nervous system (CNS). This demyelination spreads unsystematically in batches in the CNS and leads to the so-called flare-ups of nervous disorders that characterize the symptoms of the disease.
  • CNS central nervous system
  • the disease can only be treated symptomatically when the relapses occur with new neurological symptoms by administering corticosteroids (1 g / day iv over 3 days), which leads to a shortening of the relapse duration. Due to the known, numerous and serious side effects of the corticoids, however, preventive continuous therapy cannot be carried out with them. In addition, the treatment of patients who also have other diseases to be influenced by corticosteroids, e.g. B. Type I diabetes mellitus, extremely difficult and risky. In order to avoid these disadvantages, various drug groups were examined for their effectiveness.
  • interferon-beta Studies on continuous therapy of MS with immunosuppressants such as azathioprine or cyclosporin A have been shown to have no effects on the course of the disease. In contrast, subcutaneous administration of interferon-beta was able to show a significant reduction in thrust for the first time. However, this application of interferon beta is difficult for the patient to handle, has numerous side effects and is very cost-intensive. In addition, interferon beta only works in those patients in whom the MS symptoms initially appear reluctantly.
  • the object on which the invention is based is surprisingly achieved by the use of pentoxifylline in the therapy of the batchwise or chronically progressive form of MS.
  • Pentoxifilyl is known to first of all have a positive effect on the deformability of erythrocytes and leukocytes. It is therefore mainly used to improve the microcirculation in angiopathies (J. of Medicine, Vol. 10, No. 5, 1979) or in general in peripheral arterial circulatory disorders and immune disorders. Secondly, it is known that pentoxifilline reduces platelet aggregation, promotes the release of prostacyclin I, and lowers mitotic rates of lymphomas. It is therefore used to prevent metastasis and in lymphoma therapy (J. of Medicine, Vol. 15, No. 5 and 6, 1984). A further indication for this use of pentoxifylline is experimental peritonitis, the administration of which leads to significantly less abscess formation and fibrin deposition (Are. Sog. Vol. 120, pp. 1141-1144, 1985).
  • PTX in addition to the previously known indications, is suitable for the treatment of multiple sclerosis, without the frequently occurring side effects associated with other therapies.
  • pentoxifylline first experiences in relapsing treatment with pentoxifylline were found. Both the intravenous treatment (3 x 200 mg iv / day for 5 days) and the oral therapy (3 to 4 x 400 mg / day) showed a significant reduction in the duration of the relapse and an increase in the relapse-free interval.
  • the dose of pentoxifylline to be used is based on the general condition and the weight of the patient. It is generally 0.01 to 6 g / day, preferably 1 to 3 g / day and very particularly preferably 1.2 to 2.4 g / day. Based on kg of body weight, the concentrations used are 0.1 to 120 mg / (day kg), preferably 10 to 60 mg / (day kg) and very particularly preferably 12 to 48 mg / (day kg).
  • prednisone In addition to other therapeutically used corticosteroids, prednisone, prednisolone, prednisolone-21-acetate, prednylidene and methyl prednisone are particularly suitable. Methylprednisolone is preferably used.
  • the dosage is 0.01 to 10 mg / day, preferably 10 to 250 mg / day and very particularly preferably 100 to 200 mg / day. In single youngsters of mg per
  • doses are preferably prepared which correspond to the doses most preferred, for example 1.2 mg / day PTX (16 mg / kg day PTX) orally and 500 mg / day Methylprednisolone (7 mg / kg day, iv) over 3 days. This amount is significantly lower than the doses previously administered in acute relapse therapy (1 g / day iv over 3 days). The lower doses significantly reduce the risk of a temporary diabetic metabolism, as is often observed with the previously used doses, with identical therapy success.
  • the dose units of both the pure PTX preparations and the combinations with corticosteroids can be in the form of tablets, dragées, capsules or sustained-release formulas.
  • the capsule material takes on the function of the carrier and the contents, for . B. may be present as a powder, gel, emulsion, etc.
  • preparations for transdermal or parenteral i.p., i.v., i.m., subcutaneous
  • Inhalation preparations spray preparations
  • suppositories can also be used.
  • Possible dosages are 200, 400 or 600 mg PTX / tablet or 100 or 300 mg PTX / ampoule; for the corticosteroids 0.5 to 10 mg / tablet or 10 to 1000 mg / ampoule.
  • a female patient (42 years, 64 kg body weight) has been suffering from relapsing MS for eight years. In previous relapses, she was treated with corticosteroids, but this has led to psychosis several times. The patient was admitted with brainstem symptoms (double images, crippled paresthesias in the trigeminal area and gross nystagmus with dizziness and nausea). A new focus was found in the brainstem in magnetic resonance imaging. A 5-day infusion treatment with PTX (3 x 200 mg / day i.v.) was carried out. Already on the second day the patient felt a clear improvement in the vertigo symptoms and the double vision. After two days, nystagmus and tendency to fall were no longer clinically detectable. After the infusion therapy, the patient was switched to oral medication of 3 x 400 mg / day. No further relapses have occurred since then (6 months). Before the treatment, the patient had three to four relapses per year.
  • a female patient (45 years, 58 kg body weight) has been suffering from MS for three years. So far, there have been predominantly sensitive symptoms, which had manifested themselves particularly in unpleasant paraesthesia of the extremities. During another relapse with excruciating, burning sensations on both legs, the patient was treated with 3 x 400 mg PTX / day. The dysaesthesia, which usually lasted for weeks, was reduced to such an extent after only three days that the patient was able to sleep again and to carry out her daily household chores. Here too there is now a 5-month follow-up period during which no further complaints have occurred.
  • Example 3 Example 3:

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Pentoxifyllin zur Behandlung der schubförmig verlaufenden oder der chronisch progredienten Form von Multipler Sklerose. Die Verwendung kann allein oder in Kombination mit Cortikosteroiden erfolgen. Die Dosierung beträgt 0,01 bis 6,0 g/Tag, unabhängig von der Anwesenheit von Cortikosteroiden.

Description

Verwendung von Pentoxifyllin zur Behandlung von Multipler Sklerose
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Pentoxifyllin zur Behandlung der schubförmig verlaufenden oder chronisch progredienten Form von Multipler Sklerose.
Die multiple Sklerose (MS) ist eine der häufigsten neurologischen Erkrankun¬ gen in unseren Breiten. Sie beginnt meist im frühen Erwachsenenalter und kann chronisch progredient oder schubhaft verlaufen. Ihr exakter Entste¬ hungsmechanismus ist noch nicht bekannt. Es scheinen jedoch sowohl geneti¬ sche Dispositionen als auch Umweltfaktoren eine Rolle zu spielen.
Zum bekannten Krankheitsbild der MS gehören die disseminierten Entmarkungs- herde im Zentralnervensystem (ZNS) des Patienten. Diese Demyelinisierung breitet sich schubweise unsystematisch im ZNS aus und führt zu den sogenann¬ ten Schüben der nervösbedingten Ausfälle, die die Symptomatik der Krankheit kennzeichnen.
In vielen Fällen kommt es darüber hinaus zu einem abgrenzbaren, neuen Krank¬ heitsstadium der stetigen Progression. Es wird vermutet, daß in diesem Spät¬ stadium auch andere Pathomechanismen als die fortschreitende Demyelinisie¬ rung eine Rolle spielen.
Bisher kann die Erkrankung nur symptomisch bei Auftreten der Schübe mit neu¬ en neurologischen Symptomen durch die Gabe von Cortikosteroiden (1g/Tag i.v. über 3 Tage) behandelt werden, was zu einer Verkürzung der Schubdauer führt. Aufgrund der bekannten, zahlreichen und schwerwiegenden Nebenwirkungen der Cortikoide kann jedoch eine präventive kontinuierliche Therapie mit diesen nicht durchgeführt werden. Außerdem ist die Behandlung von Patienten, die zusätzlich an anderen, durch Cortikosteroide zu beeinflussenden Erkrankun¬ gen, z. B. Diabetes mellitus Typ I, leiden, äußerst schwierig und riskant. Um diese Nachteile zu umgehen, wurden verschiedene Medikamentengruppen auf ihre Wirksamkeit hin untersucht.
Studien zur Dauertherapie von MS mit Immunsuppressiva wie Azathioprin oder Cyclosporin A zeigten nachweislich keine Effekte auf den Verlauf der Krank¬ heit. Dagegen konnte die subkutane Applikation von Interferon-beta erstmals eine deutliche Schubreduktion aufweisen. Diese Applikation von Interferon¬ beta ist jedoch für den Patienten schwer zu handhaben, mit zahlreichen Ne¬ benwirkungen verbunden und sehr kostenintensiv. Außerdem wirkt Interferon¬ beta nur bei jenen Patienten, bei denen sich die MS-Symptome anfangs nur zö¬ gernd einstellen.
Es ist daher die Aufgabe der Erfindung ein Präparat zur Therapie von MS zur Verfügung zu stellen, das die oben angeführten Nachteile überwindet.
Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe wird in überraschender Weise durch die Verwendung von Pentoxifyllin bei der Therapie der schubweise ver¬ laufenden oder der chronisch progredienten Form der MS gelöst.
Von Pentoxif^yllin (PTX) ist bekannt, daß es erstens die Verformbarkeit von Erythrozyten und Leukozyten positiv beeinflußt. Es wird daher hauptsächlich zur Verbesserung der MikroZirkulation bei Angiopathien (J. of Medicine, Bd. 10, Nr. 5, 1979) oder allgemein bei peripheren arteriellen Durchblutungs¬ störungen und Immunstörungen eingesetzt. Zweitens ist bekannt, daß Pentoxi¬ fyllin die Blutplättchenaggregation verringert, die Freisetzung von Prosta- zyklin I fördert, und Mitoseraten von Lymphomen senkt. Es wird daher zur Prävention der Metastasenbildung und in der Lymphomtherapie eingesetzt (J. of Medicine, Bd. 15, Nr. 5 und 6, 1984). Eine weitere Indikation für diese Verwendung von Pentoxifyllin ist die experimentelle Peritonitis, wobei des¬ sen Gabe zu deutlich geringerer Abszeßbildung und Fibrinablagerung führt (Are. Sog. Bd. 120, S. 1141-1144, 1985).
Es wurde nun gefunden, daß PTX neben den bisher bekannten Indikationen zur Behandlung von Multipler Sklerose geeignet ist, ohne daß sich die mit an¬ deren Therapien verbundenen, häufig auftretenden Nebenwirkungen einstellen. Im Rahmen einer offenen Therapiestudie konnten erste Erfahrungen in der Schubbehandlung mit Pentoxifyllin gefunden werden. Hierbei fanden sich so¬ wohl unter der intravenösen Behandlung (3 x 200 mg i.v./Tag über 5 Tage) als auch in der oralen Therapie (3 bis 4 x 400 mg/Tag) eine deutliche Verkürzung der Schubdauer sowie eine Verlängerung des schubfreien Intervalls.
Die einzusetzende Dosis von Pentoxifyllin orientiert sich am Allgemeinzu¬ stand und am Gewicht des Patienten. Sie beträgt im allgemeinen 0,01 bis 6 g/Tag, vorzugsweise 1 bis 3 g/Tag und ganz besonders bevorzugt 1,2 bis 2,4 g/Tag. Auf kg Körpergewicht bezogen betragen die verwendeten Konzentrationen 0,1 bis 120 mg/(Tag kg), vorzugsweise 10 bis 60 mg/(Tag kg) und ganz beson¬ ders bevorzugt 12 bis 48 mg/(Tag kg).
Es wurde weiterhin gefunden, daß neben der alleinigen Applikation von Pen¬ toxifyllin in völlig unerwarteter Weise eine Kombination mit Cortikosteroi¬ den in der akuten Schubbehandlung aufgrund eines überraschenden synergisti¬ schen Effekts beider Substanzen bei gemeinsamer Verabreichung indiziert ist.
Als Cortikosteroide kommen neben anderen therapeutisch eingesetzten vor al¬ lem Prednison, Prednisolon, Prednisolon-21-acetat, Prednyliden und Metyhl- prednison in Betracht. Vorzugsweise wird Methylprednisolon eingesetzt.
Die Dosierung beträgt 0,01 bis 10 mg/Tag, vorzugsweise 10 bis 250 mg/Tag und ganz besonders bevorzugt 100 bis 200 mg/Tag. In Einizeljheiten von mg pro
-4 Tag und kg Körpergewicht ausgedrückt beträgt sie 10 bis 20, vorzugsweise
0,1 bis 2,5 und ganz besonders bevorzugt 1 bis 2 mg/(Tag kg).
Bei der Kombination von PTX und Cortikosteroiden in der Therapie werden vor¬ zugsweise Dosierungen hergerichtet, die den am meisten zu bevorzugenden Do¬ sierungen entsprechen, z.B. 1,2 mg/Tag PTX (16 mg/kg Tag PTX) oral und 500 mg/Tag Methylprednisolon (7 mg/kg Tag, i.v.) über 3 Tage. Diese Menge liegt deutlich unter den bisher in der akuten Schubtherapie verabreichten Dosen (1 g/Tag i.v. über 3 Tage). Durch die geringeren Dosen wird bei identischem Therapieerfolg die Gefahr des Auftretens einer passageren diabetischen Stoffwechselläge, wie sie bei den bisher verwendeten Dosen oft beobachtet wird, erheblich verringert.
Natürlich kann der Arzt im Rahmen seines Ermessens im Einzelfall von den hier angegebenen Dosierungen abweichen.
Die Dosiseinheiten sowohl der reinen PTX-Präparate als auch der Kombina¬ tionen mit Cortikosteroiden können in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln oder Retard-Formeln vorliegen, wobei bei der Verwendung von Kapseln das Kap¬ selmaterial die Funktion des Trägers übernehmen und der Inhalt z. B. als Pulver, Gel, Emulsion, etc. vorliegen kann. Besonders vorteilhaft ist es jedoch, orale, sublinguale und perorale Formulierungen mit dem Wirkstoff herzustellen, die die berechneten Mengen des Wirkstoffs zusammen mit dem gewünschten Träger enthalten. Ebenso ist die Herstellung von Präparaten zur transdermalen oder parenteralen (i.p., i.v., i.m., subkutan) Injektion von Lösungen oder Kristallsuspensionen als Depotpräparat möglich. Auch Präparate zur Inhalation (Sprühpräparate) oder als Suppositorien sind anwendbar.
Alle genannten Präparate können nach den bekannten Verfahren hergestellt werden.
Als Trägermaterialien, Hilfsmittel und Zusätze können alle pharmakologisch üblichen Materialien verwendet werden.
Mögliche Dosierungen betragen 200, 400 bzw. 600 mg PTX/Tablette oder 100 bzw. 300 mg PTX/Ampulle; für die Cortikosteroide 0,5 bis 10 mg/Tablette oder 10 bis 1000 mg/Ampulle.
In Kombinationspräparaten werden 200 bis 300 mg PTX und 0,5 bis 10 mg Corti- koid/Tablette oder 100 bis 150 mg PTX u;.d 10 bis 1000 mg Cortikoid/Ampulle eingesetzt. Fallbeispiele
Beispiel 1:
Eine weibliche Patientin (42 Jahre, 64 kg Körpergewicht) ist seit acht Jah¬ ren an schubförmiger MS erkrankt. Bei den bisherigen Schüben wurde sie mit Cortikosteroiden behandelt, was aber bereits mehrfach zu einer Psychose ge¬ führt hat. Die Patientin wurde mit einer Hirnstammsymptomatik (Doppelbilder, Krippelparästhesien im Trigeminusbereich und grobschlägigem Nystagmus mit Schwindel und Übelkeit) aufgenommen. In der Kernspintomographie fand sich ein neuer Herd im Hirnstamm. Es wurde eine 5-tägige Infusionsbehandlung mit PTX (3 x 200 mg/Tag i.v.) durchgeführt. Bereits am zweiten Tag wurde von der Patientin eine deutliche Besserung der Schwindelsymptomatik und der Doppel¬ bilder verspürt. Nach zwei Tagen waren Nystagmus und Fallneigung klinisch nicht mehr nachweisbar. Die Patientin wurde nach der Infusionstherapie auf eine orale Medikation von 3 x 400 mg/Tag umgestellt. Seither (6 Monate) sind keine weiteren Schübe mehr aufgetreten. Vor der Behandlung hatte die Patien¬ tin regelmäßig drei bis vier Schübe pro Jahr.
Beispiel 2:
Eine weibliche Patientin (45 Jahre, 58 kg Körpergewicht) ist seit drei Jah¬ ren an MS erkrankt. Bisher waren vorwiegend sensible Symptome aufgetreten, die sich insbesondere in unangenehmen Parästhesien der Extremitäten geäußert hatten. Während eines erneuten Schubes mit quälenden, brennenden Mißempfin¬ dungen an beiden Beinen wurde die Patientin mit 3 x 400 mg PTX/Tag behan¬ delt. Die sonst oft über Wochen anhaltenden Dysästhesien waren bereits nach drei Tagen so weit reduziert, daß die Patientin wieder schlafen und ihren täglichen Verrichtungen im Haushalt nachgehen konnte. Auch hier liegt mitt¬ lerweile eine 5-monatige Nachbeobachtungszeit vor, in der es zu keinen wei¬ teren Beschwerden gekommen ist. Beispiel 3:
Bei einem männlichen Patienten (36 Jahre, 62 kg Körpergewicht) ist die MS seit zwei Jahren bekannt. Seither hatte er fünf Schübe, die nur leicht aus¬ geprägt waren und nicht behandelt werden mußten. Da bei dem Patienten ein Diabetes mellitus Typ 1 vorliegt, ist eine Steroidtherapie äußerst risiko¬ reich. Beim Auftreten einer plötzlichen Sehverschlechterung auf dem linken Auge wird eine Retrobulärneuritis diagnostiziert. Die Funduskopie ist unauf¬ fällig. Es wird sofort eine i.v.-Infusionstherapie mit PTX (3 x 300 mg/Tag) begonnen. Bereits am nächsten Tag ist die Symptomatik rückläufig, der Pa¬ tient kann wieder Zahlen erkennen und der Visus ist von 0,1 auf 0,65 gebes¬ sert.
Beispiel 4:
Bei der 48jährigen Patientin war eine schubförmig verlaufende MS im Alter von 36 Jahren diagnostiziert worden. In den letzten beiden Jahren war es zu einer Häufung von sensiblen und den Hirnstamm betreffenden Schüben gekommen. Die Symptomatik hatte sich nach den letzten beiden Schüben jeweils nur schlecht zurückgebildet, und es waren Residualzustände mit leichter Ataxie und spastischem Gangbild zurückgeblieben. Als es erneut zu einem schweren Schub mit komplettem Visusverlust auf dem rechten Auge gekommen war, entschlossen wir uns zusätzlich zu der hochdosierten Gabe von Methylprednisolon (1 g pro Tag i.v. über 3 Tage) zusätzlich über 4 Wochen Pentoxifyllin in einer Dosierung von 1200 mg oral zu verabreichen. Hierunter kam es nicht nur innerhalb von 5 Tagen zu einer fast kompletten Wiedererlangung des Visus auf dem betroffenen Auge, sondern auch die Residualsymptome der zurückliegenden Schübe besserten sich deutlich. Auf eigenen Wunsch führte die Patientin die Pentoxifyllinbehandlung (oral) in der oben erwähnten Dosis weiter fort und es ist in dem hier zu überblickenden Zeitraum von insgesamt 8 Monaten zu keinem erneuten Schub gekommen. Subjektiv und objektiv haben sich die anderen Symptome deutlich gebessert.
Beispiel 5:
Bei einer 23jährigen MS-Patientin mit seit 2 Jahren bestehender Erkrankung war nach mehreren reinen sensiblen Schüben erstmalig eine deutliche Halbseitenlähmung links aufgetreten. Die initial durchgeführte hochdosierte Behandlung mit Methylprednisolon (1 g i.v. über 3 Tage) hatte zu keiner wesentlichen Besserung der Symptome geführt. Wir entschlossen uns daher Methylprednisolon in niedriger Dosierung oral (100 mg jeden 2. Tag auf 20 mg reduzierend) weiter durchzuführen und zusätzlich verabreichten wir der Patientin 1200 mg Pentoxifyllin oral, worunter sich im Verlaufe der nächsten 3 Tage eine dramatische Besserung und Wiedererlangung der Gehfähigkeit ohne Hilfsmittel einstellte. Die Kortisondosis wurde dann aufgrund einer pathologischen Glucosetoleranz sehr rasch reduziert unter Beibehaltung der Pentoxifyllindosis. Hierunter konnte die bereits eingetretene Stabilität und Besserung des Gangbildes erhalten werden und auch in diesem Fall wünscht die Patientin eine Weiterbehandlung mit Pentoxifyllin.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Pentoxifyllin bei der Behandlung der schubförmig verlau¬ fenden oder chronisch progredienten Form der MS.
2. Verwendung von Pentoxifyllin gemäß Anspruch 1, mit einer Dosierung von 0,01 bis 6,0 g/Tag (0,1 bis 120 mg pro Tag und kg Körpergewicht); vor¬ zugsweise 1 bis 3 g/Tag (10 bis 60 mg/(Tag kg)) und am meisten bevorzugt 1,2 bis 2,4 g/Tag (12 bis 48 mg/(Tag kg)).
3. Verwendung von Pentoxifyllin gemäß einem der voranstehenden Ansprüche 1 oder 2 in Kombination mit einem Cortikosteroid.
4. Verwendung von Pentoxifyllin gemäß Anspruch 3, wobei die Dosierung von Pentoxifyllin 0,01 bis 6,0 g/Tag (0,1 bis 120 mg/(Tag kg)) und die Do¬ sierung der Cortikoide 0,01 bis 1000 mg/Tag (0,0001 bis 20 mg/(Tag kg)) beträgt.
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