CZ170896A3

CZ170896A3 - The use of pentoxyphylline for preparing a medicament for treating sclerosis multiplex disease and pharmaceutical composition containing thereof

Info

Publication number: CZ170896A3
Application number: CZ961708A
Authority: CZ
Inventors: Peter Rieckmann
Original assignee: Rentschler Arzneimittel
Priority date: 1993-12-16
Filing date: 1994-12-16
Publication date: 1997-01-15
Also published as: CA2176848A1; NO962503D0; DE4343034C1; WO1995016450A1; JPH09506603A; SK76696A3; FI962473A0; EP0734262A1; NO962503L; FI962473A; PL314588A1

Description

Použití Pentoxifyl1 inu pro přípravu léčiva pro léčení choroby sclerosis multiplex a farmaceutický prostředek tuto 1átku obsahuj í c í.

Oblast techniky

Vynález se týká použití Pentoxifyl1 inu pro přípravu léčiva pro ošetření nárazově nebo chronicky progresivně probíhající formy choroby sclerosis multiplex.

Farmaceutický prostředek pro léčení této choroby, který jako účinnou složku obsahuje Pentoxifyl1in.

Dosavadní stav techniky

Sclerosis multiplex (SM) je jedním z nejčetnějších nervových onemocnění v našich zeměpisných šířkách. Začíná) většinou ve věku časného dospívání a může probíhat chronicky' ř ''' ‘ progresivně nebo v postupných nárazech (atakách, relapsech). OHJ' í

Přesný mechanizmus jejího vzniku není dosud znám. Zdá se, žé určitý vliv mají prostředí.

Ke známému jak genetické dispozice, tak i životní obrazu nemoci patří rozptýlená lož iskJ

0' , ÍX

00 narušení (ztráty) dřeně v centrálním nervovém systému (CNS) pacienta. Tato demyel inizace se šíří v nárazech £ }) nesystematicky v CNS a vede k nervově podmíněným tzv. atakási (výpadkům), kterými se symptomatika choroby vyznačuje.

V četných případech dochází dále k ohraničite1němu novému stadiu trvalé progrese choroby. Předpokládá se, že v tomto pozdním stadiu hrají určitou úlohu také jiné patomechanizmy, než jen postupující demyelinizace.

Dosud je toto onemocnění možno ošetřit pouze symptomaticky, objeví-li se nárazy (ataky) s novými neurologickými symptomy, a to podáváním kortikosteroidů (1 g/den i.v. po tři dny), což vede ke zkrácení doby nárazu. Avšak vzhledem ke známým četným a obtížným vedlejším účinkům kortikoidů preventivní kontinuelní terapii takto nelze •f*3 provádět. Mimoto toto ošetření je nanejvýš obtížné a riskantní u pacientů trpících dalšími, kortikosteroidy ovlivňovanými chorobami, jako je diabetes mellitus typ I.

K obejiti těchto nevýhod byla zkoumána účinnost různých skupin léků.

Studie dlouhodobé terapie choroby SM imunosupresivy jako je Azathíoprin nebo Cyclosporin A prokázaly, že tyto látky neměly na průchod choroby žádný vliv. Naproti tomu podkožní apliace Interferonu-beta poprvé prokázala zřetelné omezení atak. Avšak aplikaci Interferonu-beta může pacient jen obtížně použít vzhledem k četným vedlejším účinkům a velmi vysoké ceně. Mimo to Interferon-beta působí jen u pacientů se slabými počátečními symptomy SM.

Je tudíž úkolem vynalézt preparát k terapii SM, který by překonal výše uvedené nevýhody.

Tento úkol byl překvapivě vyřešen použitím Pentoxi fyl1 inu.

Podstata vynálezu

Vynález se týká použití Pentoxifyl1 inu pro přípravu farmaceutického prostředku k ošetření nárazově postupující nebo chronické progresivní formy choroby sclerosis multiplex a farmaceutického prostředku pro léčení této choroby, který jako účinnou složku obsahuje Pentoxi fyl1in.

Podrobný popis vynálezu

Pentoxifyl1 inu (PTX) je známo, že pozitivně ovlivňuje tvářnost erythrocytů a leukocytů. Nasazuje se proto hlavně pro zlepšení mikrocirkulace při angiopathiích (J. of Medicíně, sv. 10, čís. 5, 1979) nebo všeobecně při poruchách periferního arteriálního prokrvení a imunitních poruchách. Za druhé je známo, že Pentoxifyl1in snižuje agregaci krefvnťch destiček < t.rombocytů), podporu je uvolňování prosbacyklinu I. a snižuje četnost, m i t-óz lymfonů- Nasazuje se proto k prevenci tvorby metastas a v terapii lymfomů (J.

of Médie i ne. sv

1984). Další indikací pro použití Pentoxifyllinu je experimentální per i t.on i t ida , při níž jeho podání vede ke zřetelně menší tvorbě abscesu a vypadávání (ukládání) fibrinu (Are. Sog. , sv 120, str. 1141-4. 1985).

Nyní bylo zjištěno, že PTX vedle dosud znaných indikací je vhodný i k léčení choroby sclerosis multipiex, aniž í>y docházela k vedlejším účinkům, které se hojně vyskytují pří j i nýc h berapi i c h.

V ráme i jedné otevřené terapeut, ické studie bylo nožno získat první zkušenosti s ošetřením atak Pentox if y l l irtem . Přitom bylo zjištěno zřetelné zkrácení doby ataky, jakož i prodloužení intervalu bez atak, a to jak při i ηoravenoznfm podávání ^!'í x 200 mu i . v ./den po doby 5 dnu - . tak i pří orální t.erapi i (9 až 4 x 400 ng/den).

Jednotlivá použitá dávka Pentoxifyllinu se řídí všeobecným staven a hmotnost í pacientu-’. Láni všeobecné 0.01 až 6 g/den. s výhodou L - 0 g/den, a ne i výhodně i i 1.2 - 2,4 g/den. Použité koncentrace vztažené na tělesnou hmotnost činí 0,1 až 120 ng/iden ki ' , s výhodou 1.0 - h. ng/<den ku) , a nejvýhodnéji 12 - 48 ng/<den kg).

Dále bylo zjištěno, že vedle aplikace samotného Pentoxifyllinu je možno při ošetření akutních atak zcela neočekávaně indikovat. kombinaci s kortikosteroidy, a to na základě překvapivých synergetických efektů obou látek při jejich společném podání.

Z kortikosteroidů vedle jiných l.erapeut i cky použ řvaných

přicházejí v livaliu především Prednison, Prednisolon Předuisolon-2!-acetab, Prednyliden a mety Iprednison Přednostně se nasasu j e net.y i předu i so 1 on -

Dávkovaní čin:	i 0,v1 - 10^J mg/den, s výhodou 10 - 250
mg/den, a ne:výhodi	:eji 100 - 200 mg/den. V jednotkách na den
a kilogram tělesné	hmotnosti ie to 10“⁴ - 20, s výhodou 0,1

- 2, 5, a ne j výhodně j i 1-2 np.i/Cden kg).

Při koabinaci PTX s kort. i kos heroldy se v terapii dává přednost dávkám odpovídajícim nejvýhodnějšímu dávkování, « i

jako např. 1.2 mq/den PTX <16 mg/kg a den PTX) orálně a 500 ¹

mg/den mety 1prednií	lolonu <7 mg/kg a den i.v.) po dobu 3 dnů.
Toho množství je	zřetelně pod dosud používaným dávkováním
p i herag i i ? u t: ;	,:h atak <'.'1 g/den i .v. po dobu 3 dnu).

Nižší o: dávkami se při stejném výsledku terapie

podstatně sníží	nebezpečí výsky tu průchodné hladiny
diabetické lat.kov^	? výměny, kterou lze často pozorovat při
dosud používaných >	lávkách.

Přirozené lékař v jednotlivých případech se muže

v rámci svého poset	izení odchýlit, od zde uváděných dávek.
Dávkové jedn;	:itky jak čistých preparátů PTX, tak
i kombi naci s koi’	i kos t.ero i dy se mohou vyskytovat ve formě
table, ci l čí .< . k a *.o	sli nebo retardačních formulací, při čemž
; ř i ;.!:· i · UŽ ! t i	kapslí materiál kapsli přejímá funkci
nosíte, a oosah : Zejména výhodné	níže být. např. prášek, gel, emulze, atd. :· však připravit, orální, sublinguální

a perorální formulace s účinnou látkou, obsahující vypočtené množství účinné látky spolu se žádaným nosičem. Rovněž je

možná výroba prep·:	urátů pro transdermá1 ní nebo parenterální
( i . ρ . , L - V . , !	.m., podkožní) injekce roztoků nebo
krys ta 1 ovýc h s usp«	anz.1 jako depotních preparátu. Použitelné *

•jsou také preparáty pro inhalaci (vystřikovací a čípky. Všechny jmenované preparáty se vyrábějí podle známých postupft.

preparáty)

Jako nosné materiály, pomocné prostředky a přísady se píjnz i i i vseciíny ť armako log icky bezne mater í a i y .

Možné -lávkování (doze) je 200, 400, nebo 600 mg PTX/tabletu nebo 100 resp. 300 mg PTX/ampuli; kortikosteroidy 0,5 - 10 rag/tabletu nebo 10 - 1000 ng/afípu L i .

V případe mg PTX a 0,d PTX a 10 - 1000 kombinovaných preparátů se nasadí 10 mg kort ikoidu/t-abletu nebo IO( mg kortikoidu/ampuli>00

300 mg

1' ř í k 1 ady

Příklad 1y e ί· '!:Ο· ' (.

lety oneaocnékdosavadu ích nárazech let, 64 kg tělesné hmotnost i) před osni nárazově postupující chorobou SM. Při (a takách) by 1 a ošetřována

Pac i ení.ka >y 1 a př i jat.a se r/mptoraat ikou mozkového kmene (dvojité vidění, parestézie v oblasti trigeminu a hrubý ny stagnus tomograf i i pro ve? děna se závratěmi a nevolností).

ob jevilo nové ložisko v mozkovém kmeni. Byla infuzní léčba s PTX (3 x 200 mg/den i.v.). Již druhý den pacientka pocitovala zřetelné . epsen i synpt.omu závratě a nystagnus d voj i té ho vidění.

Po dvou dnech nebyl již ;klon závratím klinicky prokazatelný.

infuzní terapie na orální

Pacientka byla předvedena : medikaci 3 x 400 iag/den. Před touto terapií měla pacientka pravidelně 3 - 4 nárazy (ataky) za rok.

km tělesné hmotnosti) před třemi SM. Dosud vystupovaly převážně eré vyústily zejména v nepříjmné

Přiklad 2.'·

Pac i en tka (45 let., 5 ti roky onemocněla chorobou symptomy sensibility, kb parestézie končetin, během nově ataky s trýznivými pálivými pocity na obou nohách byla pacientka ošetřena dávkou 3 x 400 mm ΡΪΧ/den. Dysestézie trvající drive několik týdnu byly iiš po třech dnech natolik redukovány, že pacientka mohla opět spát a vykonávat své denní práce; v domácnosti. I v tomto případě běží 5-měsíční doba pozorování, v níž

zatím k	žádným potížím	nedoš1 o.
Přík1 ad	3
i!	j e d noh ci p a c i e n t. a	(36 let.	62 km tělesné	hne	tnosti) i
choroba	SM znama j iž	civ a roky.	Lid te doby	mě 1	pět atak
které	byly ien slab;?	výrazné	a nepoirebov	a i y	ošetřen i

Jelikož pacient- trpí chorobou diabet.es neilitus typu 1, ie steroidová terapie nanejvýš riziková. Při výskytu náhlého zhoršen í v i děn í 1evého oka by 1 a di agnosti kována retrobu1á rní neuritida. Fundusskop i e (pozorování očního pozadí.' je nenápadná. Bylo ihned započato s i.v.-infuzní terapií s PTX

(3 x 3Q0 mm/den). Již příští den symptomy	us toup i 1 y, par: i en t
opět rozeznává čísla a vízu	s se zlepši	1 z >	0,1 na 0,65.
Příklad 4-
'·/ případě 48-letě	paci entky	by 1	a di agnosti kována
nárazově postupující SM ve	stáří 36	let.	V posledních dvou

letech došlo k nakupení sensibi 1 itních a mozkový kmen postihujících atak. Sympotnatika se po posledních dvou atakách vždy špatně vracela do původního stavu, a zůstávaly rez i .duá i π i stavy s lehkou ataxií a spastickým obrazem chůze.

Když došlo znovu k	těžké atace s	úp1nou	ztrátou	V í ZU
( v i d ě n i ) p r a v é h o o k a ,	. rozhodli jsme s	e ved1e	v y s o k e	dávky
mety i predn i so1onu (1	g/den, i.v. po	3 d ny )	podává t i	po 4
týdny Pentox i f y11 i n v	dávkování 1200 mg	orá1ně.	Tím doš	lo do

•I pěti dnfl nejen k takřka úplnému navrácení vízu post izeného oka, ale zřetelně se také zlepšily reziduální symptomy minulých atak. Pacientka na vlastní přání pokračovala v užívání (orálně) Pentoxi f y 11 i nu ve výše uvedených dávkách, a v časovém rozmezí 8 měsíců nedošlo k žádné obnovené atace.

I jiné symptomy z 1epš i 1y.

;e subjektivně ob j ekt ivně :rete 1 ne

Příklad 5:

V případě 23-lete pacientky trpící dva c horobou

SM došlo po čistě levé poloviny mety 1predn i so i oněm sensibi 1 itních atakách poprvé k ochrnutí t.ě í a . Původní vysokodávkova i echa (1 g i.v. po 3 dny) nevedla k žádnému podstatnému zlepšení symptomů. Proto jsme se rozhodli dále podav a t o rá1n ě metylpredniso1 oη v n i žš í m dá v k ov á 11 í C100 mg, redukovaných každý druhý den na 20 mg) , a k Loni.! podávat.

pacientce ještě 1200 v průběhu příštích 3 a navrácení schopnosti mg Pentoxifyllinu rivál ně, čímž dnů došlo k dramatickému zlepšeni chůze bez pomůcek. Potom na zaklade patologické tolerance glukózy byla dávka kortisonu velni rychle redukována při zachování dávkování Pentox if y i. i i nu . Tím bylo možno udržet již nabytou stabilitu a zlepšení obrazu chůze, a také v tomto případě si pacientka přeje další léčení Pentoxifyi iinera.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití Pentoxifyl1 inu pro přípravu léčiva pro léčeni nárazově nebo chronicky progresivně probíhající formy choroby sclerosis multiplex v kombinaci s kortikosteroidem.
2. Farmaceutický prostředek pro léčení nárazově nebo chronicky progresivně probíhajici formy choroby sclerosis multiplex vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje Pentoxifyl1in .