Verwendung von Pentoxifyllin zur Behandlung von Multipler Sklerose

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Pentoxifyllin zur Behandlung der schubförmig verlaufenden oder chronisch progredienten Form von Multipler Sklerose.

Die multiple Sklerose (MS) ist eine der häufigsten neurologischen Erkrankun¬ gen in unseren Breiten. Sie beginnt meist im frühen Erwachsenenalter und kann chronisch progredient oder schubhaft verlaufen. Ihr exakter Entste¬ hungsmechanismus ist noch nicht bekannt. Es scheinen jedoch sowohl geneti¬ sche Dispositionen als auch Umweltfaktoren eine Rolle zu spielen.

Zum bekannten Krankheitsbild der MS gehören die disseminierten Entmarkungs- herde im Zentralnervensystem (ZNS) des Patienten. Diese Demyelinisierung breitet sich schubweise unsystematisch im ZNS aus und führt zu den sogenann¬ ten Schüben der nervösbedingten Ausfälle, die die Symptomatik der Krankheit kennzeichnen.

In vielen Fällen kommt es darüber hinaus zu einem abgrenzbaren, neuen Krank¬ heitsstadium der stetigen Progression. Es wird vermutet, daß in diesem Spät¬ stadium auch andere Pathomechanismen als die fortschreitende Demyelinisie¬ rung eine Rolle spielen.

Bisher kann die Erkrankung nur symptomisch bei Auftreten der Schübe mit neu¬ en neurologischen Symptomen durch die Gabe von Cortikosteroiden (1g/Tag i.v. über 3 Tage) behandelt werden, was zu einer Verkürzung der Schubdauer führt. Aufgrund der bekannten, zahlreichen und schwerwiegenden Nebenwirkungen der Cortikoide kann jedoch eine präventive kontinuierliche Therapie mit diesen nicht durchgeführt werden. Außerdem ist die Behandlung von Patienten, die zusätzlich an anderen, durch Cortikosteroide zu beeinflussenden Erkrankun¬ gen, z. B. Diabetes mellitus Typ I, leiden, äußerst schwierig und riskant. Um diese Nachteile zu umgehen, wurden verschiedene Medikamentengruppen auf ihre Wirksamkeit hin untersucht.

Studien zur Dauertherapie von MS mit Immunsuppressiva wie Azathioprin oder Cyclosporin A zeigten nachweislich keine Effekte auf den Verlauf der Krank¬ heit. Dagegen konnte die subkutane Applikation von Interferon-beta erstmals eine deutliche Schubreduktion aufweisen. Diese Applikation von Interferon¬ beta ist jedoch für den Patienten schwer zu handhaben, mit zahlreichen Ne¬ benwirkungen verbunden und sehr kostenintensiv. Außerdem wirkt Interferon¬ beta nur bei jenen Patienten, bei denen sich die MS-Symptome anfangs nur zö¬ gernd einstellen.

Es ist daher die Aufgabe der Erfindung ein Präparat zur Therapie von MS zur Verfügung zu stellen, das die oben angeführten Nachteile überwindet.

Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe wird in überraschender Weise durch die Verwendung von Pentoxifyllin bei der Therapie der schubweise ver¬ laufenden oder der chronisch progredienten Form der MS gelöst.

Von Pentoxif^yllin (PTX) ist bekannt, daß es erstens die Verformbarkeit von Erythrozyten und Leukozyten positiv beeinflußt. Es wird daher hauptsächlich zur Verbesserung der MikroZirkulation bei Angiopathien (J. of Medicine, Bd. 10, Nr. 5, 1979) oder allgemein bei peripheren arteriellen Durchblutungs¬ störungen und Immunstörungen eingesetzt. Zweitens ist bekannt, daß Pentoxi¬ fyllin die Blutplättchenaggregation verringert, die Freisetzung von Prosta- zyklin I fördert, und Mitoseraten von Lymphomen senkt. Es wird daher zur Prävention der Metastasenbildung und in der Lymphomtherapie eingesetzt (J. of Medicine, Bd. 15, Nr. 5 und 6, 1984). Eine weitere Indikation für diese Verwendung von Pentoxifyllin ist die experimentelle Peritonitis, wobei des¬ sen Gabe zu deutlich geringerer Abszeßbildung und Fibrinablagerung führt (Are. Sog. Bd. 120, S. 1141-1144, 1985).

Es wurde nun gefunden, daß PTX neben den bisher bekannten Indikationen zur Behandlung von Multipler Sklerose geeignet ist, ohne daß sich die mit an¬ deren Therapien verbundenen, häufig auftretenden Nebenwirkungen einstellen. Im Rahmen einer offenen Therapiestudie konnten erste Erfahrungen in der Schubbehandlung mit Pentoxifyllin gefunden werden. Hierbei fanden sich so¬ wohl unter der intravenösen Behandlung (3 x 200 mg i.v./Tag über 5 Tage) als auch in der oralen Therapie (3 bis 4 x 400 mg/Tag) eine deutliche Verkürzung der Schubdauer sowie eine Verlängerung des schubfreien Intervalls.

Die einzusetzende Dosis von Pentoxifyllin orientiert sich am Allgemeinzu¬ stand und am Gewicht des Patienten. Sie beträgt im allgemeinen 0,01 bis 6 g/Tag, vorzugsweise 1 bis 3 g/Tag und ganz besonders bevorzugt 1,2 bis 2,4 g/Tag. Auf kg Körpergewicht bezogen betragen die verwendeten Konzentrationen 0,1 bis 120 mg/(Tag kg), vorzugsweise 10 bis 60 mg/(Tag kg) und ganz beson¬ ders bevorzugt 12 bis 48 mg/(Tag kg).

Es wurde weiterhin gefunden, daß neben der alleinigen Applikation von Pen¬ toxifyllin in völlig unerwarteter Weise eine Kombination mit Cortikosteroi¬ den in der akuten Schubbehandlung aufgrund eines überraschenden synergisti¬ schen Effekts beider Substanzen bei gemeinsamer Verabreichung indiziert ist.

Als Cortikosteroide kommen neben anderen therapeutisch eingesetzten vor al¬ lem Prednison, Prednisolon, Prednisolon-21-acetat, Prednyliden und Metyhl- prednison in Betracht. Vorzugsweise wird Methylprednisolon eingesetzt.

Die Dosierung beträgt 0,01 bis 10 mg/Tag, vorzugsweise 10 bis 250 mg/Tag und ganz besonders bevorzugt 100 bis 200 mg/Tag. In Einizeljheiten von mg pro

-4 Tag und kg Körpergewicht ausgedrückt beträgt sie 10 bis 20, vorzugsweise

0,1 bis 2,5 und ganz besonders bevorzugt 1 bis 2 mg/(Tag kg).

Bei der Kombination von PTX und Cortikosteroiden in der Therapie werden vor¬ zugsweise Dosierungen hergerichtet, die den am meisten zu bevorzugenden Do¬ sierungen entsprechen, z.B. 1,2 mg/Tag PTX (16 mg/kg Tag PTX) oral und 500 mg/Tag Methylprednisolon (7 mg/kg Tag, i.v.) über 3 Tage. Diese Menge liegt deutlich unter den bisher in der akuten Schubtherapie verabreichten Dosen (1 g/Tag i.v. über 3 Tage). Durch die geringeren Dosen wird bei identischem Therapieerfolg die Gefahr des Auftretens einer passageren diabetischen Stoffwechselläge, wie sie bei den bisher verwendeten Dosen oft beobachtet wird, erheblich verringert.

Natürlich kann der Arzt im Rahmen seines Ermessens im Einzelfall von den hier angegebenen Dosierungen abweichen.

Die Dosiseinheiten sowohl der reinen PTX-Präparate als auch der Kombina¬ tionen mit Cortikosteroiden können in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln oder Retard-Formeln vorliegen, wobei bei der Verwendung von Kapseln das Kap¬ selmaterial die Funktion des Trägers übernehmen und der Inhalt z. B. als Pulver, Gel, Emulsion, etc. vorliegen kann. Besonders vorteilhaft ist es jedoch, orale, sublinguale und perorale Formulierungen mit dem Wirkstoff herzustellen, die die berechneten Mengen des Wirkstoffs zusammen mit dem gewünschten Träger enthalten. Ebenso ist die Herstellung von Präparaten zur transdermalen oder parenteralen (i.p., i.v., i.m., subkutan) Injektion von Lösungen oder Kristallsuspensionen als Depotpräparat möglich. Auch Präparate zur Inhalation (Sprühpräparate) oder als Suppositorien sind anwendbar.

Alle genannten Präparate können nach den bekannten Verfahren hergestellt werden.

Als Trägermaterialien, Hilfsmittel und Zusätze können alle pharmakologisch üblichen Materialien verwendet werden.

Mögliche Dosierungen betragen 200, 400 bzw. 600 mg PTX/Tablette oder 100 bzw. 300 mg PTX/Ampulle; für die Cortikosteroide 0,5 bis 10 mg/Tablette oder 10 bis 1000 mg/Ampulle.

In Kombinationspräparaten werden 200 bis 300 mg PTX und 0,5 bis 10 mg Corti- koid/Tablette oder 100 bis 150 mg PTX u;.d 10 bis 1000 mg Cortikoid/Ampulle eingesetzt. Fallbeispiele

Beispiel 1:

Eine weibliche Patientin (42 Jahre, 64 kg Körpergewicht) ist seit acht Jah¬ ren an schubförmiger MS erkrankt. Bei den bisherigen Schüben wurde sie mit Cortikosteroiden behandelt, was aber bereits mehrfach zu einer Psychose ge¬ führt hat. Die Patientin wurde mit einer Hirnstammsymptomatik (Doppelbilder, Krippelparästhesien im Trigeminusbereich und grobschlägigem Nystagmus mit Schwindel und Übelkeit) aufgenommen. In der Kernspintomographie fand sich ein neuer Herd im Hirnstamm. Es wurde eine 5-tägige Infusionsbehandlung mit PTX (3 x 200 mg/Tag i.v.) durchgeführt. Bereits am zweiten Tag wurde von der Patientin eine deutliche Besserung der Schwindelsymptomatik und der Doppel¬ bilder verspürt. Nach zwei Tagen waren Nystagmus und Fallneigung klinisch nicht mehr nachweisbar. Die Patientin wurde nach der Infusionstherapie auf eine orale Medikation von 3 x 400 mg/Tag umgestellt. Seither (6 Monate) sind keine weiteren Schübe mehr aufgetreten. Vor der Behandlung hatte die Patien¬ tin regelmäßig drei bis vier Schübe pro Jahr.

Beispiel 2:

Eine weibliche Patientin (45 Jahre, 58 kg Körpergewicht) ist seit drei Jah¬ ren an MS erkrankt. Bisher waren vorwiegend sensible Symptome aufgetreten, die sich insbesondere in unangenehmen Parästhesien der Extremitäten geäußert hatten. Während eines erneuten Schubes mit quälenden, brennenden Mißempfin¬ dungen an beiden Beinen wurde die Patientin mit 3 x 400 mg PTX/Tag behan¬ delt. Die sonst oft über Wochen anhaltenden Dysästhesien waren bereits nach drei Tagen so weit reduziert, daß die Patientin wieder schlafen und ihren täglichen Verrichtungen im Haushalt nachgehen konnte. Auch hier liegt mitt¬ lerweile eine 5-monatige Nachbeobachtungszeit vor, in der es zu keinen wei¬ teren Beschwerden gekommen ist. Beispiel 3:

Bei einem männlichen Patienten (36 Jahre, 62 kg Körpergewicht) ist die MS seit zwei Jahren bekannt. Seither hatte er fünf Schübe, die nur leicht aus¬ geprägt waren und nicht behandelt werden mußten. Da bei dem Patienten ein Diabetes mellitus Typ 1 vorliegt, ist eine Steroidtherapie äußerst risiko¬ reich. Beim Auftreten einer plötzlichen Sehverschlechterung auf dem linken Auge wird eine Retrobulärneuritis diagnostiziert. Die Funduskopie ist unauf¬ fällig. Es wird sofort eine i.v.-Infusionstherapie mit PTX (3 x 300 mg/Tag) begonnen. Bereits am nächsten Tag ist die Symptomatik rückläufig, der Pa¬ tient kann wieder Zahlen erkennen und der Visus ist von 0,1 auf 0,65 gebes¬ sert.

Beispiel 4:

Bei der 48jährigen Patientin war eine schubförmig verlaufende MS im Alter von 36 Jahren diagnostiziert worden. In den letzten beiden Jahren war es zu einer Häufung von sensiblen und den Hirnstamm betreffenden Schüben gekommen. Die Symptomatik hatte sich nach den letzten beiden Schüben jeweils nur schlecht zurückgebildet, und es waren Residualzustände mit leichter Ataxie und spastischem Gangbild zurückgeblieben. Als es erneut zu einem schweren Schub mit komplettem Visusverlust auf dem rechten Auge gekommen war, entschlossen wir uns zusätzlich zu der hochdosierten Gabe von Methylprednisolon (1 g pro Tag i.v. über 3 Tage) zusätzlich über 4 Wochen Pentoxifyllin in einer Dosierung von 1200 mg oral zu verabreichen. Hierunter kam es nicht nur innerhalb von 5 Tagen zu einer fast kompletten Wiedererlangung des Visus auf dem betroffenen Auge, sondern auch die Residualsymptome der zurückliegenden Schübe besserten sich deutlich. Auf eigenen Wunsch führte die Patientin die Pentoxifyllinbehandlung (oral) in der oben erwähnten Dosis weiter fort und es ist in dem hier zu überblickenden Zeitraum von insgesamt 8 Monaten zu keinem erneuten Schub gekommen. Subjektiv und objektiv haben sich die anderen Symptome deutlich gebessert.

Beispiel 5:

Bei einer 23jährigen MS-Patientin mit seit 2 Jahren bestehender Erkrankung war nach mehreren reinen sensiblen Schüben erstmalig eine deutliche Halbseitenlähmung links aufgetreten. Die initial durchgeführte hochdosierte Behandlung mit Methylprednisolon (1 g i.v. über 3 Tage) hatte zu keiner wesentlichen Besserung der Symptome geführt. Wir entschlossen uns daher Methylprednisolon in niedriger Dosierung oral (100 mg jeden 2. Tag auf 20 mg reduzierend) weiter durchzuführen und zusätzlich verabreichten wir der Patientin 1200 mg Pentoxifyllin oral, worunter sich im Verlaufe der nächsten 3 Tage eine dramatische Besserung und Wiedererlangung der Gehfähigkeit ohne Hilfsmittel einstellte. Die Kortisondosis wurde dann aufgrund einer pathologischen Glucosetoleranz sehr rasch reduziert unter Beibehaltung der Pentoxifyllindosis. Hierunter konnte die bereits eingetretene Stabilität und Besserung des Gangbildes erhalten werden und auch in diesem Fall wünscht die Patientin eine Weiterbehandlung mit Pentoxifyllin.