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BEREICH DER
TECHNIK
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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine neue Verwendung eines Medikaments
für multiple
Sklerose.
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TECHNISCHER
HINTERGRUND
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Multiple
Sklerose ist eine Erkrankung des zentralen Nervensystems, welche
langsam fortschreitend ist und charakterisiert ist durch diffuse
Bereiche von Myelinverlust im Gehirn und im Rückenmark, was in multiplen und
verschiedenen neurogenen Symptomen und Anzeichen resultiert, normalerweise
mit wiederholtem Rückfall
und Remission. Die Ursache ist unbekannt, aber eine immunologische
Abnormität
wird vermutet, wobei momentan einige Anhaltspunkte auf einen speziellen
Mechanismus hinweisen (THE MERCK MANUAL, 16. AUSGABE, 1993 MERCK & CO.).
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Es
gibt mehr Fälle
von multipler Sklerose in Europa und den Vereinigten Staaten als
in Japan. In Japan wird das Adrenocorticosteroid oder Vitamin B12 für
die Therapie verwendet (Konnichi no Chiryo Shishin (TODAY'S THERAPY), 1995,
Igaku Shoin K. K.). Myzoribin, welches ein Immunsuppressivum ist,
und Interferon β1b
werden als neue Medikamente untersucht (Asu no Shinyaku (New Medicine
of Tomorrow), 1997, Technomic K. K.).
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In
Europa und den Vereinigten Staaten, wo es viele Patienten mit dieser
Erkrankung gibt, werden aktiv Grundlagen- und klinische Forschungen
durchgeführt.
Als die Pharmakotherapie wird hauptsächlich Interferon β untersucht
und injizierbare Formulierungen von Interferon β werden an klinische Einrichtungen
geliefert (SCRIP, Nr. 2223, 15. April, S. 20, 1997; SCRIP, Nr. 2227,
29. April, S. 21, 1997). In Europa und den Vereinigten Staaten wird
das Interferon β an
Patienten mit multipler Sklerose mit Rückfall und Remission subkutan
in hohen Dosen jeden zweiten Tag gegeben, um die Häufigkeit
einer neurologischen Verschlimmerung zu verringern (THE MERCK MANUAL,
16. AUSGABE, 1993, MERCK & CO.,
INC.). Da jedoch das Interferon β teuer ist
und für
einen langen Zeitraum verabreicht werden sollte, wird eine solche
medizinische Behandlung kostspielig. Um das höhere medizinische Compliance-Verhältnis und
eine geringere Häufigkeit
von Krankenhausaufenthalten für
eine höhere
Lebensqualität
des Patienten zu erreichen, ist ein oral verabreichbares Medikament
wünschenswert.
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Das
Adrenocorticosteroid kann oral zur Therapie verabreicht werden.
Jedoch sollte die Verwendung des Adrenocorticosteroids auf die Remission
einer akuten Attacke oder dergleichen beschränkt werden, da eine Langzeit-Verabreichung
davon eine Nebenwirkung verursachen kann.
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In
den letzten Jahren wurde berichtet, dass Pentoxifyllin und Rolipram,
die jeweils einen Inhibitor gegen eine intrazelluläre Enzymphosphodiesterase
(hier nachstehend als PDE bezeichnet) darstellen, möglicherweise
wirksam sind (Rott et al., Eur. J. Immunol., 23, S. 1745, 1993;
Nataf et al., Acta Neurol. Scand., 88, S. 97, 1993; Genain et al.,
Proc. Natl. Acad. Sci., 92, 3601, 1995; Sommer et al., Nature Med.,
1, S. 244, 1995; Jung et al., J. Neuroimmunol., 68, S. 1 1996; und
Okuda et al., Immunopharmacol., 35, S. 141, 1996). Eine orale Verabreichung
von Pentoxifyllin wurde praktisch von Patienten mit multipler Sklerose
getestet, aber die Ergebnisse der Bewertung der medizinischen Wirksamkeit
sind nicht konsistent (Rieckmann et al., J. Neurol., 242 (Erg. 2),
S112, 1995; van Oosten et al., J. Neurol., 242 (Erg. 2), S-119,
1995; Myers et al., Neurol., 45 (Erg. 4), A419, 1995); Rieckmann
et al., J. Neuroimmunol., 64, S. 193, 1996). Deshalb wird immer
mehr nach einem Medikament verlangt, welches wirksamer ist und oral
verabreicht werden kann.
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US 5,672,622 betrifft die
Vorbeugung oder Besserung der zeitweisen Wiederkehr von MS durch
selektive Phosphodiesterase-Inhibitoren vom Typ IV wie Rolipram.
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Pharmacology & Therapeutics,
Bd. 26, Nr. 1, Seiten 41 bis 45 beschreibt die Aktivität von Ibudilast (KC-404)
bei der Hemmung der Aktivität
der cyclisches Nucleotid-Phosphodiesterase.
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Eine
mögliche
Rolle von cyclo-AMP-Phosphodiesterasen bei den Wirkungen von Ibudilast
auf die Erzeugung von eosinophilem Thromboxan und den Tonus der
glatten Muskulatur der Atemwege wird in Souness et al., British
Journal of Pharmacology, Bd. III, 1994, Seiten 1081 bis 1088 offenbart.
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EP 0 779 292 A offenbart
1,8-Naphthyridin-Derivate mit einer Hemmaktivität auf Typ IV-Phosphodiesterase
und Arzneimittel, welche diese enthalten.
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Mit
dem vorstehend erwähnten
Hintergrund wird ein Medikament für multiple Sklerose benötigt, welches
für orale
Verabreichung geeignet ist und in einer klinisch anwendbaren Dosierungsmenge
wirksam ist.
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OFFENBARUNG
DER ERFINDUNG
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Der
Erfinder der vorliegenden Erfindung fand nach umfassenden Studien,
um eine nützliche
Verbindung als ein Medikament für
multiple Sklerose zu finden, dass Ibudilast die vorstehende Aufgabe
erfüllt,
und hat die vorliegende Erfindung vervollständigt.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Ibudilast der
nachstehenden chemischen Formel (1) als wirksamer Bestandteil:
für die Herstellung eines Arzneimittels
zur Behandlung von multipler Sklerose.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft auch eine therapeutische Behandlung
von multipler Sklerose durch orale Verabreichung eines Medikaments,
welches Ibudilast als einen wirksamen Bestandteil enthält.
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Der
Erfinder der vorliegenden Erfindung fand als erster die Wirkung
von Ibudilast zur Behandlung von multipler Sklerose. Das Ibudilast
wird in Japan weit verbreitet als ein Medikament verwendet und ein
großer Umfang
an Sicherheitsinformationen ist verfügbar.
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Das
Ibudilast ist eine bekannte Verbindung der vorstehenden chemischen
Formel (1) (Japanische Patentveröffentlichung
Sho-52-29318 (1977), USP 3,850,941 (1974), usw.), welche von Kyorin
Pharmaceutical Co., Ltd. als ein Medikament entwickelt wurde und
durch das Japanese Ministry of Health and Welfare zur Herstellung
und zum Verkauf im Januar 1989 zugelassen wurde. Seitdem wird das
Ibudilast weit verbreitet als ein Medikament gegen Bronchialasthma
und als ein Mittel, welches die Gehirndurchblutung verbessert, verwendet.
Die bekannten Aktivitäten
des Ibudilast schließen
eine Steigerung der Wirkung von Prostacyclin (Onoue et al., Gen.
Pharmacol., 23, S. 1093, 1992) und einen resultierenden Anstieg
des regionalen Gehirnblutflusses (Kudo et al., Folia Pharmacol.
Jap., 85, S. 435, 1995); Leukotrienantagonismus (Sato et al., Gen.
Pharmacol., 17, S. 287, 1986; Ohashi et al., Int. Arch. Allergy.
Immunol., 101, S. 288, 1993); Suppression der Leukotrienfreisetzung
(Tamura et al., Basic and Clinical Report, 20, S. 181, 1986); Hemmung
von PDE (Souness et al., Brit. J. Pharmacol., 111, S. 1081, 1994);
und so weiter ein. Jedoch war nichts bekannt über die Wirksamkeit davon bei
der multiplen Sklerose.
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Ibudilast
kann an Menschen in einer pharmazeutisch bekannten Formulierungsform
und einem Dosierungsverfahren verabreicht werden, zum Beispiel in
einer Form von Pulver, Tabletten, Kapseln, feinen Körnern, Granula,
Injektion, Lösung,
Salbe, Kataplasma und so weiter, oral oder parenteral. Eine orale
Formulierung ist in Anbetracht der Einfachheit bei der Verwendung
durch einen Patienten bevorzugt. Die Dosierungsmenge von Ibudilast
hängt vom
Alter und Körpergewicht
des Patienten, den Erkrankungszuständen und dem Dosierungsverfahren
ab. Die Menge der oralen Dosierung liegt bevorzugt im Bereich von
100 bis 200 mg, stärker
bevorzugt von 10 bis 60 mg in einer Dosis und eine Dosierung von
zwei oder drei Mal pro Tag ist bevorzugt.
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KURZE BESCHREIBUNG
DER ERFINDUNG
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1 ist
ein Diagramm, das die Bewertungsergebnisse durch durchschnittliche
klinische Einstufung für
das EAE-Modell in Beispiel 1 zu jeder Zeit nach der Immunisierung
zeigt.
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2 ist
ein Diagramm, das die Veränderung
des Körpergewichts
in Beispiel 1 zu jeder Zeit nach der Immunisierung zeigt.
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3 ist
ein Diagramm, das die Bewertungsergebnisse der durchschnittlichen
histologischen Einstufung in Beispiel 2 zeigt.
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BEISPIELE
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Die
Wirksamkeit von Ibudilast gegen multiple Sklerose wird im Detail
durch Bezug auf Beispiele beschrieben. Ratten eines experimentellen
Autoimmun-Enzephalomyelitis (hier nachstehend als EAE bezeichnet)-Modells
wurden zur Bewertung der Wirkung von Ibudilast bei der Besserung
von multipler Sklerose (Beispiel 1) verwendet. Das EAE-Modell wird
im Allgemeinen als ein Tiermodell für multiple Sklerose verwendet (Ruddle
et al., J. Exp. Med., 172, S. 1193, 1990; Powell et al., Int. Immunol.,
2, S. 539, 1990; Olsson et al., J. Neuroimmunol., 40, S. 211, 1992;
Kartin et al., J. Exp. Med., 180, S. 2227, 1994; und Selmaj et al.,
ANN. Neurol., 30, S. 694, 1991). Zudem wurde eine pathologische
Bewertung zur Bestätigung
der Besserungswirkung für
den Erkrankungszustand durchgeführt
(Beispiel 2). Als Ergebnisse fand man, dass Ibudilast eine Besserungswirkung
für die
Erkrankung des EAE-Modells
aufweist. Die Wirkung von Ibudilast wurde auch histopathologisch
bestätigt.
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Beispiel 1
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Die
Wirkung von Ibudilast bei der Besserung der Erkrankung wurde unter
Verwendung von Ratten eines multiple Sklerose-Modells (EAE-Modell)
untersucht.
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(1) Tiere des Experiments:
Ratten des Stamms DA (6 Ratten in jeder Gruppe)
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(2) Vorbereitung des Modells
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Den
Ratten wurde subkutan komplettes Freundsches-Adjuvans, welches tuberkulöses H37Ra
Mycobakterium und Myelin-Grundprotein (MBP) enthielt, injiziert.
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Den
Ratten der Kontrollgruppe wurde nur komplettes Freundsches-Adjuvans
injiziert. Das Experiment wurde durch Übernehmen der Erkrankungsentwicklung
in der Kontrollgruppe als die Referenz durchgeführt. Die Beobachtung wurde
bis 18 Tage nach dem Einsetzen der Erkrankung durchgeführt.
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(3) Dosierungsverfahren
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Ibudilast
wurde durch eine Nahrungssonde in einer Dosierung von 2 mg/kg oder
10 mg/kg einmal pro Tag verabreicht. Die Dosierung wurde fortgeführt ausgehend
von der Zeit vor dem Einsetzen der Erkrankung bis zur Zeit nach
dem Einsetzen der Erkrankung. Der Kontrollgruppe wurde in der gleichen
Weise eine Dosis physiologische Salzlösung verabreicht.
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(4) Bewertung der Wirkung
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Die
Wirkung von Ibudilast bei der Besserung der Erkrankung (klinische
Wirkung) wurde eingestuft und mit dem nachstehenden Bewertungsstandard
bewertet.
| Einstufung
0: | kein
Symptom (normal) |
| Einstufung
0,5: | leichte
Parese des Schwanzes |
| Einstufung
1: | schlaffer
Schwanz |
| Einstufung
2: | leichte
Paraparese der hinteren Gliedmaßen
mit instabilem Gang |
| Einstufung
3: | mäßige Paraparese |
| Einstufung
4: | Paraplegie |
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(5) Ergebnisse
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Im
Vergleich mit der Kontrollgruppe zeigte die Gruppe, welche mit 2
mg/kg Ibudilast behandelt wurde, eine Besserungstendenz des klinischen
Erkrankungszustandes und die Gruppe, welche mit 10 mg/kg Ibudilast behandelt
wurde, zeigte eine signifikante Besserung. Darüber hinaus war bei der mit
Ibudilast behandelten Gruppe das Einsetzen der Erkrankung verzögert (1).
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Die
Ratten der mit 10 mg/kg behandelten Gruppe, bei welchen sich die
klinischen Erkrankungszustände
signifikant besserten, zeigten auch eine signifikant Hemmung der
Körpergewichtsabnahme
(2).
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Folglich
zeigte das Ibudilast eine Wirkung bei der Besserung der Erkrankung
und eine Wirkung bei der Vorbeugung von Körpergewichtsabnahme.
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Beispiel 2
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Die
Wirkung von Ibudilast bei Ratten eines multiple Sklerose-Modells
(EAE-Modell) wurde pathologisch untersucht.
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(1) Tiere des Experiments:
Ratten des Stamms DA (3 Ratten in jeder Gruppe)
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(2) Vorbereitung des Modells
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Den
Ratten wurde subkutan komplettes Freundsches-Adjuvans, welches tuberkulöses H37Ra
Mycobakterium und Myelin-Grundprotein (MBP) enthielt, injiziert.
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Den
Ratten der Kontrollgruppe wurde nur komplettes Freundsches-Adjuvans
injiziert.
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(3) Dosierungsverfahren
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Ibudilast
wurde durch eine Nahrungssonde in einer Dosierung von 10 mg/kg einmal
pro Tag verabreicht, wobei die Dosierung die signifikante Wirkung
der Besserung des Erkrankungszustandes zeigte. Den Ratten der Kontrollgruppe
wurde in der gleichen Weise eine Dosis physiologische Salzlösung verabreicht.
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(4) Histologische Bewertung
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Zwölf Tage
nach der Immunisierung wurden die Ratten der mit Ibudilast behandelten
Gruppe und der Kontrollgruppe narkotisiert und mit Paraformaldehyd
durch transkardiale Transfusion fixiert und das Lumbalsegment des
Rückenmarks
wurde mit Hämatoxylin-Eosin
angefärbt,
um das Ausmaß der
Entzündung
zu bewerten. (5)
Bewertung der Wirkung (histologische Einstufung)
| Einstufung
0: | normal |
| Einstufung
1: | entzündliche
Zellaufweitung, welche auf die perivaskulären Bereiche beschränkt ist |
| Einstufung
2: | geringe
Infiltration von entzündlichen
Zellen in das Rückenmarkparenchym |
| Einstufung
3: | beträchtliche
Infiltration von entzündlichen
Zellen in das Rückenmarkparenchym |
| Einstufung
4: | ausgeprägte Infiltration
von entzündlichen
Zellen in das Rückenmarkparenchym
mit Zerstörung
der grauen Gehirn- und Rückenmarksubstanz |
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(6) Ergebnis
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Die
durchschnittliche Einstufung der mit 10 mg/kg Ibudilast behandelten
Gruppe war etwa 2,0, wogegen die der Kontrollgruppe 3,5 war.
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Ibudilast
zeigte histologisch eine signifikante Wirkung im Vergleich mit der
Kontrolle (3).
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Dieses
Ergebnis unterstützt
die Ergebnisse des Experiments in [Beispiel 1] bei der Besserung
der klinischen Erkrankungszustände.
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INDUSTRIELLE
ANWENDBARKEIT
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Es
wurde bestätigt,
dass Ibudilast in einem EAE-Modell wirksam ist. Deshalb ist es als
ein Arzneimittel für
multiple Sklerose nützlich
mit einer Sicherheit, die höher
als die von Steroiden ist, und mit medizinischen Kosten, welche
niedriger als die von Interferon β sind.
