DE60103685T2 - Behandlung von Poriomania - Google Patents

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer die Laufneuronen inhibierenden Substanz für die Behandlung eines Symptoms, begleitet von nicht-beabsichtigtem Verhalten; insbesondere zur Behandlung der Poriomanie. Bei einigen Vertebraten wie z.B. dem Menschen, dem Hund oder der Katze kann eine Poriomanie, insbesondere Poriomanie und/oder Hyperkinese, die während der Nacht auftreten, zu Problemen führen.
  • J. Gerlach et al. "Effect of Baclofen on Tardive Dyskinesia", Psychopharmacology, Band 56, Nr. 2, 1978, Seiten 145 bis 151 behandelt die Wirkungen von Baclofen auf die tardive Dyskinesie. I. Shoulson et al., "Huntington's Disease": Treatment with Muscimol, a GABA-Mimetic Drug", Annals of Neurology, Band 4, Nr. 3, September 1978, Seiten 273 bis 284 behandelt die Huntington Krankheit. Gemäß diesem Dokument hat Muscimol, bei dem es sich um ein GABR-Analog handelt, potente und spezifische agonistische Wirkungen auf GABA-Rezeptoren. Es wird beschrieben, dass Muscimol nicht zu einer Verbesserung der motorischen oder kognitiven Funktionen der Patienten führt, jedoch Chorea bei dem besonders schwer hyperkinetischen Patienten der Studie verbessert. R. Mayeux et al., "Poriomania", Neurology (1979), 29, Seiten 1616 bis 1619 betrifft die Behandlung von Poriomanie, offenbart jedoch keine der gegenwärtig beschriebenen aktiven Bestandteile.
  • Es wird allgemein angenommen, das Poriomanie oder Hyperkinese einer psychiatrischen Behandlung bedarf. Insbesondere wurde angenommen, dass die Poriomanie von älteren Personen eng mit der Alzheimer'schen Erkrankung assoziiert ist. Solche Zustände führen häufig zu Problemen, da sie nicht nur zu schädigenden Wirkungen für den Patienten führen, insbesondere für Patienten, die an anderen Erkrankungen leiden, sondern auch den sie umgebenden Menschen Schaden zufügen können. Die Bezeichnung "Poriomanie", wie hier verwendet, bedeutet das "Wandern von zu Hause, angetrieben von abnormalen Impulsen" oder "Auslösung eines nicht kontrollierbaren Impulses zum Wandern oder Reisen" (siehe z.B. Stedman's Medical Dictionary, überarbeitete 2. Auflage, 1989, Medical View Publishing Company). Die Bezeichnung "Hyperkinese" oder "hyperkinetisches Syndrom", wie hier verwendet, ist eine allgemeine Idee, beinhaltend einen Zustand einer Erkrankung, gekennzeichnet durch abnormale überschüssige Energie und es wird angenommen, dass es sich um ein Syndrom handelt, das bei einem kleinen Kind mit einem Gehirnschaden beobachtet wird oder einer mentalen Unfähigkeit oder während einer Epilepsie, einschließlich der Idee (siehe das vorstehende Medical Dictionary). Es wurde angenommen, dass die Hyperkinese durch überschüssige Bewegungen und instabile Emotionen gekennzeichnet ist (siehe das vorstehende medizinische Wörterbuch). Es war bekannt, dass ein solches Symptom auch bei Kaninchen beobachtet wird. Durch die vorstehende Beschreibung wurde vorgeschlagen, dass die abnormalen Verhalten dieser Patienten als beabsichtigte angesehen wurden.
  • So wurden allgemein antipsychotische Arzneimittel, einschläfernde Mittel oder Muskelrelaxantien, die die Bewegung des Patienten unterdrücken können, zur Behandlung der Patienten mit solchen Zuständen verwendet. Diese Arzneimittel können jedoch neuerlich schwere Probleme auslösen, wie z.B. Bewußtseinseintrübung oder systemische, muskuläre Relaxation. Weiterhin wurden Patienten manchmal physikalisch durch unvermeidliches Anbinden der Patienten an Betten oder indem sie als symptomatische Behandlung die Poriomanie oder Hyperkinese eingeschlossen wurden ihrer Freiheit beraubt, jedoch würde die Behandlung diesen Patienten erhebliche Schmerzen zufügen. In jedem Fall haben sich konventionell bekannte Therapeutika oder Arzneimittel darauf konzentriert, Patienten an einer freien Bewegung oder nicht-beabsichtigten Bewegung zu hindern, was die Lebensqualität der Patienten beeinflussen kann.
  • Es wurden andererseits, unabhängig von den vorstehenden klinischen Untersuchen, viele Versuche unternommen, im Hinblick auf Studien von Neuronen, fokussiert auf die Laufaktivität, insbesondere die Nachtlaufaktivität. Die gegenwärtigen Erfinder haben z.B. berichtet, dass wenn der ventromediale Nucleus des Hypothalamus (hiernach einfach bezeichnet als "VMH") von Ratten durch Wasser absorbierende Polymere stimuliert wurde, die Laufaktivität der Ratte durch einen Druckstimulus induziert wurde (Yokawa et al., Physiology & Behavior (1989), 46, 713–717). Gemäß diesem Bericht wurde gezeigt, dass Signale vom VMH für die Induktion der Laufaktivität bei der Ratte benötigt wurden, basierend auf der Beobachtung, dass die Laufaktivität nicht auftrat, wenn der VMH-Bereich von den Tieren exzisiert wurde. Zusätzlich demonstrierten die Erfinder, dass die vorstehende Induktion der Laufaktivität bei der Ratte, ausgelöst durch Polymere, durch die Verabreichung von GABA (γ-Aminobuttersäure) inhibiert werden konnte (Yokawa et al., Physiol. & Behav (1990), 47, 1261–1264).
  • S. Sainati et al., "Intra-Raphe Benzodiazepines Enhance Rat Locomotor Activity: Interactions with GABA", Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 1983(3), Band 18, Seiten 407–414 offenbaren spezifische Benzodiazepine, von denen beschrieben wird, dass sie die lokomotorische Aktivität der Ratte verstärken. Die Erfinder berichteten auch, dass die Laufaktivität bei Ratten durch eine Art eines ionotropen Glutamatrezeptors, Kainatrezeptoragonisten induziert werden kann (Narita et al., Brain Res. (1993), 603, 243–247). Gemäß diesem Bericht wurde die Laufaktivität bei Ratten durch Kainat induziert und wurde durch GABA nicht inhibiert, jedoch wurde die Laufaktivität durch DNQX (6,7-Dinitrochinoxalin-2,3-dion) inhibiert, einem Kainatrezeptorantagonisten, was nahelegt, dass das Neuron, das die Laufaktivität bei Ratten kontrolliert, durch Kainatrezeptoren stimuliert werden kann und dass GABAA-Rezeptoren das Neuron, das die Laufaktivität bei Ratten kontrolliert, präsynaptisch gegen die Kainatrezeptoren inhibieren. Andererseits wurde auch berichtet, dass Substanzen, die eine kompetitive inhibitorische Aktivität gegen GABAB-Rezeptoren aufweisen, ebenfalls für die Behandlung einer neurologischen Erkrankung, begleitet von Konvulsion, Alzheimer'scher Erkrankung oder Gedächtniserhaltsstörungen geeignet sind (japanische ungeprüfte Veröffentlichung JP 4-243853).
  • Vier GABAB-Agonisten können aus verschiedenen Berichten genannt werden, wie z.B. Froestl, Wolfgang et al., "Phosphinic Acid Analogues of GAGA.1. New Potent and Selective GABAB agonists", J. Med. Chem. (1995), 38(17), Seiten 3297 bis 3312 und W. Howson et al., "Biological Activity of 3-Aminopropyl (Methyl) phosphinic acid, a potent and selective GAGAB Agonist with CNS activity", Bioorg. Med. Chem. Let. (1993), 3(4), Seiten 515 bis 518.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung der Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die nicht-absichtliche Bewegung unterdrückt, jedoch beabsichtigte Bewegung nicht unterdrückt. Insbesondere ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung der Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Erkrankungen, einschließlich der Poriomanie.
  • Ebenfalls ist es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Behandlung von Symptomen bereitzustellen, begleitet von nicht-beabsichtigtem Verhalten, umfassend den Schritt der Verabreichung von ein oder mehr die Laufneuronen inhibierenden Substanzen.
  • Die Erfinder haben vorgeschlagen, dass es einige Neuronen im VMH gibt, von denen sehr wahrscheinlich war, dass sie an einer Laufaktivität bei Ratten involviert sind, insbesondere der nächtlichen Laufaktivität, wie vorher erwähnt. Die Erfinder bezeichneten das Neuron, das im VMH-Bereich existierte, als "Laufneuron" und schlossen, dass das Laufneuron das Neuron ist, das die nicht-beabsichtigte Bewegung bei der Ratte reguliert. Der Hypothalamusbereich, einschließlich dem VMH, ist vermutlich innerhalb der Vertebraten gut konserviert und der Hypothalamusbereich ist phylogenetisch einer der ältesten Bereiche des zentralen Nervensystems. Daher schlagen wir vor, dass das Laufneuron, das wir bei Ratten beschrieben, auch im VMH-Bereich anderer Vertebraten existiert, einschließlich dem Menschen und dem Kaninchen. Weiterhin wurde klinisch beobachtet, dass Patienten, die eine Poriomanie zeigen, in der Regel eine nicht-vernünftige Erklärung abgeben oder dass sie sagen, dass sie das Ziel der Wanderung vergessen haben oder keine Absicht eines Wanderns hatten. Zusätzlich wird angenommen, dass die Hyperkinese klinisch ein beabsichtigtes Verhalten ist. Die Erfinder haben diese Feststellungen in die Betrachtung mit einbezogen und kamen zu der Annahme, dass das Laufneuron in anderen Tieren als der Ratte, wie z.B. Menschen und dem Hund, existieren muss und haben den Input von dem Neuron mit bestimmten Verhalten einschließlich der Poriomanie und der Hyperkinese vom Standpunkt, dass die Poriomanie oder Hyperkinese beim Menschen und bestimmten Vertebraten ein "nicht-beabsichtigtes Verhalten" anstelle eines "absichtlichen Verhaltens" wie vorher angenommen ist, assoziiert. Dementsprechend kamen die Erfinder zu der Erfindung der Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die bestimmte Verhalten inhibieren kann, einschließlich der Poriomanie, die jedoch eine absichtliche Bewegung nicht inhibieren.
  • So ist die vorliegende Erfindung auf die Verwendung einer die Laufneuronen inhibierenden Substanz zur Erzeugung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von Symptomen gerichtet, begleitet von nicht-beabsichtigtem Verhalten, wobei die die Laufneuronen inhibierende Substanz gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus GABAB-Rezeptoragonisten, GABAA-Rezeptoragonisten, Benzodiazepinen, Kainatrezeptorantagonisten und Kombinationen derselben, und worin das nicht-beabsichtigte Verhalten eine Poriomanie und/oder Gehen ohne die Absicht des Gehens ist.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 zeigt den Vergleich der Gruppen, die eine intraperitoneale Verabreichung des GABAB-Rezeptoragonisten SKF67541 erhielten mit der Kontrollgruppe. Die Ordinate zeigt das Verhältnis der Laufaktivität vor und nach Verabreichung. 1 ist nicht Teil der Erfindung.
  • 2 zeigt das Ergebnis des erzwungenen Schwimmtests für die Gruppe, die den GABAB-Rezeptoragonisten verabreicht bekam und der Kontrollgruppe. Die Ordinate zeigt die Frequenz von Schwimmzügen bei Ratten für die Vorderpfoten pro 5 Minuten.
  • 3 zeigt das Ergebnis der Laufaktivität für den ventromedialen Nucleus der Hypothalamus-läsionierten Gruppe und der Kontrollgruppe.
  • 4 zeigt das Ergebnis des erzwungenen Schwimmtests für den ventromedialen Nucleus der Hypothalamus-läsionierten Gruppe und der Kontrollgruppe. Die Ordinate zeigt die Anzahl von Schwimmzügen der Ratten durch die Vorderglieder pro 10 Minuten. 4 ist nicht Teil der Erfindung.
  • Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
  • Die Verwendung der inhibitorischen Substanzen zur Erzeugung der pharmazeutischen Zusammensetzung kann allgemein auf die Symptome anwendbar sein, begleitet durch nicht-beabsichtigtes Verhalten, nämlich Poriomanie und/oder Wandern ohne die Absicht des Wanderns. Die Laufneuronen inhibierenden Substanzen, die in der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, beinhalten GABAB-Rezeptoragonisten, GABAA-Rezeptoragonisten, GABAA-Rezeptorverstärker (Substanzen, die die GABAA-Rezeptoren beeinflussen und die Aktivität der Rezeptoren erhöhen), Kainatrezeptorantagonisten und jede Kombination daraus. Insbesondere beinhalten GABAA-Rezeptoragonisten neben GABA Isoguvacin (1,2,3,6-Tetrahydro-4-pyrydincarbonsäure), Muscimol (5-Aminomethyl-3-hydroxyisoxazol), THIP (4,5,6,7-Tetrahydroisoxazol[5-4c]pyridin-3-ol und dergleichen, sind jedoch nicht darauf begrenzt. GABAB-Rezeptoragonisten beinhalten, sind jedoch nicht begrenzt auf Baclofen (4-Amino-3-(4-chlorphenyl)buttersäure), SKF97541 (3-Aminopropyl(methyl)phosphinsäure) und dergleichen. GABAA-Rezeptorverstärker sind Benzodiazepin und ähnliche, Kainatrezeptorantagonisten beinhalten, sind jedoch nicht begrenzt auf CNQX (6-Cyano-7-nitrochinoxalin-2,3-dion), CNQX-Dinatriumsalz (6-Cyano-7-nitrochinoxalin-2,3-diondinatrium), DNQX, GAMS (γ-D-Glutamyl-aminomethylsulfonsäure), NBQX (2,3-Dioxo-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[f]chinoxalin-7-sulfonamid), NBQX Dinatrium(2,3-dioxo-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[f]chinoxalin-7-sulfonamiddinatrium) und dergleichen.
  • Um zu bestimmen, ob die gegebene Substanz eine die Laufneuronen inhibierende Aktivität besitzt, kann ein Bioassaysystem verwendet werden. Zum Beispiel kann eine Kaliber 26 gaugige rostfreie Führungskanüle in den VMH von Ratten implantiert werden und man lässt die Ratten mindestens 7 Tage zur Erholung nach dem chirurgischen Eingriff in Ruhe. Nach der Erholungsperiode werden ungefähr 100 pmol Kainsäure in ungefähr 0,5 μl Salzlösung durch die innere Kanüle injiziert um sicherzustellen, dass die Führungskanülenposition das Laufneuron trifft. Die Ratten, die kein Laufverhalten exprimieren, was bedeutet, dass sie nicht auf die Behandlung reagieren, werden in den folgenden Experimenten ausgelassen. 3 Tage später kann die Mischung aus Kainsäure (ungefähr 100 pmol) und der putativen inhibitorischen Verbindung (ungefähr 50 pmol bis ungefähr 50 nmol) durch die Kanüle injiziert werden. Wenn die mit der Kainsäure gleichzeitig injizierte Verbindung die durch Kainsäure induzierte Laufaktivität entweder reduziert oder vollständig unterdrückt, kann diese Verbindung als das Laufneuron inhibierende Substanz anerkannt werden.
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendete pharmazeutische Zusammensetzung sollte oral oder parenteral, vorzugsweise oral, verabreicht werden. Die parenterale Verabreichung beinhaltet eine transcutane, ophthalmische Verabreichung, Verabreichung durch Inhalation, transnasale und intraperitoneale Verabreichung. Die Dosis kann abhängig vom Alter des Patienten, dem Zustand einer Erkrankung, dem Allgemeinzustand, dem Körpergewicht; dem therapeutischen Plan und der gewünschten Wirkung und Ähnlichem bestimmt werden. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann als Dosis pro Tag hergestellt und verabreicht werden, so dass die Menge der effektiven Komponente oder der das Laufneuron inhibierenden Substanz zwischen ungefähr 0,1 mg/kg Körpergewicht bis ungefähr 500 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise ungefähr 1 mg/kg Körpergewicht bis ungefähr 100 mg/kg Körpergewicht und noch bevorzugter ungefähr 10 mg/kg Körpergewicht bis ungefähr 50 mg/kg Körpergewicht im Fall einer oralen Verabreichung und bei ungefähr 0,001 mg/kg Körpergewicht bis ungefähr 200 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise ungefähr 0,005 mg/kg bis ungefähr 20 mg/kg Körpergewicht und noch bevorzugter ungefähr 0,05 mg/kg Körpergewicht bis ungefähr 2 mg/kg Körpergewicht im Fall einer parenteralen Verabreichung liegt.
  • Die gemäß der vorliegenden Erfindung zu verwendende pharmazeutische Zusammensetzung wird allgemein einem Patienten 1- bis 6mal pro Tag und vorzugsweise 1- bis 3mal täglich verabreicht. Die gemäß der vorliegenden Erfindung zu verwendende pharmazeutische Zusammensetzung kann einem Patienten über eine lange Zeitspanne kontinuierlich verabreicht werden. Wenn ein schweres Symptom zu einem spezifischen Zeitpunkt oder während einer spezifischen Zeitspanne auftritt, kann die pharmazeutische Zusammensetzung einem solchen Patienten jedoch über begrenzte Zeiträume an einem solchen spezifischen Zeitpunkt oder während einer solchen spezifischen Zeitspanne, abhängig von der Intensität des Symptoms, verabreicht werden. In jedem Fall kann die Dosis der pharmazeutischen Zusammensetzung, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet wird, wenn andere Therapeutika oder andere Therapien simultan verwendet werden, abhängig von den Mengen und charakteristischen Eigenschaften dieser Mittel und Therapien, eingestellt werden. Wenn die gemäß der vorliegenden Erfindung zu verwendende pharmazeutische Zusammensetzung z.B. simultan mit einem antipsychotischen Mittel verwendet wird, wird die Dosis des Ersteren in geeigneter Weise abhängig von den vorstehenden Faktoren reduziert.
  • Wenn die gemäß der vorliegenden Erfindung zu verwendende pharmazeutische Zusammensetzung über den oralen Weg verabreicht wird, kann die Zusammensetzung in den üblichen Dosierungsformen verwendet werden, wie z.B. Tabletten, Kapseln, pulverförmigen Arzneimitteln, Granulaten, Sirups und Suspensionen. Wenn die Zusammensetzung andererseits über den parenteralen Weg verabreicht wird, kann sie in solchen Dosierungsformen wie sterilisierten Lösungen für die Injektion oder für Augentropfen und Aerosols für die Inhalation verwendet werden.
  • Die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendete pharmazeutische Zusammensetzung kann weiterhin pharmazeutisch akzeptable Exzipienzien umfassen. Falls nötig, kann die pharmazeutische Zusammensetzung zusätzlich Aromata, Färbemittel, Desintegratoren, Konservierungsmittel für die Stabilisierung, Suspensionsmittel, Emulgatoren und Gleitmittel umfassen. Insbesondere wenn die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung parenteral verabreicht wird, kann der osmotische Druck davon, falls nötig, manchmal eingestellt werden. Pharmazeutisch und physiologisch akzeptable Substanzen können als Exzipienzien oder zusätzliche Substanzen verwendet werden. Spezifische Beispiele hierfür sind Zucker, wie z.B. Lactose und Galactose; Stärken, wie z.B. Maisstärke; Fettsäuresalze, wie z.B. Magnesiumstearat; Alginsäure, Talk und Polyethylenglykol.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung umfasst die das Laufneuron inhibierenden Substanzen als effektive Bestandteile in einer Menge im Bereich von ungefähr 1 bis 95 Gew.% und vorzugsweise ungefähr 10 bis ungefähr 80 Gew.% auf der Basis des Gesamtgewichts der Zusammensetzung. Die Rate der das Laufneuron inhibierenden Substanzen kann abhängig von Faktoren gewählt werden, wie z.B. den Formulierungen der pharmazeutischen Zusammensetzung, den gewünschten zu erreichenden Wirkungen und der Gesamtmenge der dem Patienten zu verabreichenden pharmazeutischen Zusammensetzung. Insbesondere, wenn die pharmazeutische Zusammensetzung oral verabreicht wird, umfasst die Zusammensetzung die das Laufneuron inhibierenden Substanzen als effektive Bestandteile in einer Menge von 1 bis 95 Gew.%, vorzugsweise 10 bis 80 Gew.%, noch bevorzugter 20 bis 70 Gew.% und besonders bevorzugt ungefähr 20 bis ungefähr 60 Gew.% auf der Basis des Gesamtgewichts der pharmazeutischen Zusammensetzung. Wenn die pharmazeutische Zusammensetzung durch Zumischen zu der Diät verabreicht wird, umfasst die Zusammensetzung die das Laufneuron inhibierenden Substanzen als effektive Bestandteile in einer Menge von 0,001 bis 10 Gew.%, vorzugsweise 0,01 bis 1 Gew.% auf der Basis des Gesamtgewichts der pharmazeutischen Zusammensetzung. Wenn die pharmazeutische Zusammensetzung andererseits parenteral verabreicht wird, umfasst sie allgemein die das Laufneuron inhibierenden Substanzen in einer Menge von ungefähr 0,01 bis 30 Gew.% und vorzugsweise 0,05 bis 20 Gew.% auf der Basis des Gesamtgewichts der pharmazeutischen Zusammensetzung. Wenn die pharmazeutische Zusammensetzung eine Vielzahl von das Laufneuron inhibierenden Substanzen umfasst, kann in jedem Fall die Menge der individuellen, das Laufneuron inhibierenden Substanz abhängig von ihrer Wirkung, eingestellt werden.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung kann weit verbreitet für die Behandlung von Säugern, einschließlich dem Menschen verwendet werden, die an einer Psychose leiden, begleitet von nicht-beabsichtigtem Verhalten, nämlich Poriomanie und Wandern ohne die Absicht des Wanderns, wie z.B. menschliche, Kaninchen, katzenartige oder Haustiere, wie z.B. Rinder und Schweine mit solchen Symptomen. Zusätzlich können die das Laufneuron inhibierenden Substanzen für die Herstellung einer solchen pharmazeutischen Zusammensetzung für die Kontrolle von nicht-beabsichtigtem Verhalten, wie oben, beobachtet bei Säugern, einschließlich dem Menschen, verwendet werden.
  • Beispiele
  • Beispiel 1
  • Wirkung des GABAB-Rezeptorantagonisten, SKF97541 auf beabsichtigtes Verhalten (nicht Teil der Erfindung)
  • Ratten (Wistar-Imamichi; 7 Wochen alt) wurden in einem Käfig gehalten, der mit einem Laufrad ausgerüstet war. Die Tiere wurden unter solchen Lichtbedingungen gehalten, dass das Licht um 7.00 Uhr begann und um 19.00 Uhr beendet wurde, während man den Tieren freie Diät und Wasser ermöglichte. Sie wurden 3 Wochen ohne irgendeine Behandlung gehalten und sie wurden keiner Behandlung unterzogen, bis sie sich ausreichend an die Umgebung oder den Käfig gewöhnt hatten. In diesem Zustand wurde die Menge der Laufaktivität über Nacht als fast konstant angetroffen.
  • Diese Tiere wurden durch intraperitoneale Verabreichung des GABAB-Rezeptoragonisten, SKF97541 in einer Menge von 1,0 mg/kg oder 0,5 mg/kg ungefähr um 18.00 Uhr behandelt. Eine Gruppe dieser Tiere, der getrennt physiologische Salzlösung verabreicht wurde, wurde als Kontrollgruppe verwendet. Im Hinblick auf die Menge des Laufens wurden die Zählungen, nachgewiesen durch einen Sensor, ausgerüstet mit einem Laufrad, in einen Computer in Intervallen von 30 Minuten eingegeben, um so die angehäuften Zählungen in der Nacht zu bewerten, die als Menge von Aktivitäten der Nacht definiert wurden. So wurde die relative Rate der angehäuften Zählungen, beobachtet für die individuellen Tiere, berechnet, während die angehäufte Zählrate, beobachtet für jedes Tier vor der Behandlung als 1 angesetzt wurde.
  • Die so erhaltenen Ergebnisse sind in 1 dargestellt. Wie sich aus den in 1 dargestellten Daten ergibt, kann eine inhibitorische Wirkung in einer Größenordnung von ungefähr 40 bis 60 % relativ zu der für die Kontrollgruppe beobachteten selbst in der Gruppe erreicht werden, der 0,5 mg/kg SKF97541 verabreicht wurde. Es wird geschätzt, dass die inhibitorische Wirkung ungefähr 70 % für die Gruppe beträgt, der 1,0 mg/kg SKF97541 verabreicht wurde. Das Vorstehende zeigt deutlich, dass der GABAB-Rezeptoragonist eine deutliche Wirkung auf die Quantität der Laufaktivität der Ratte in der Nacht ausübt und dass diese Wirkung von der Dosierung des Antagonisten abhängt.
  • Beispiel 2
  • Wirkung des GABAB-Rezeptoragonisten, SKF97541 auf nicht-beabsichtigtes Verhalten
  • Ein GABAB-Rezeptoragonist, SKF97541, wurde Ratten intraperitoneal verabreicht, die unter denselben Bedingungen wie in Beispiel 1 gehalten wurden, und zwar in einer Menge von 0,5 mg/kg und diese Tiere wurden in Wasser gesetzt, das bei einer Temperatur von 35 bis 37°C gehalten wurde und zwar 30 Minuten bis 3 Stunden nach Verabreichung des Antagonisten. Der Behälter (oder Pool) für das Wasser, der hier verwendet wurde, hatte eine Tiefe von 55 cm, eine Höhe von der Oberfläche des Wassers zur Oberkante des Behälters von 30 cm und einen Querschnittsbereich von 1200 cm2. Die Ratten wurden zum Schwimmen in dem Pool gezwungen, um die Anzahl von Schwimmzügen durch die Vorderglieder dieser Tiere pro 5 Minuten zu bestimmen. Eine Gruppe dieser Tiere, der physiologische Salzlösung separat verabreicht wurde, wurde als Kontrollgruppe verwendet.
  • Im Ergebnis wurde gezeigt, dass die Anzahl von Schwimmzügen als beabsichtigte Bewegungen durch die Verabreichung des GABAB-Rezeptoragonisten nicht reduziert wurde (siehe 2). Dies zeigt deutlich, dass der GAGAB-Rezeptoragonist die beabsichtigten Bewegungen in keinem signifikanten Ausmaß beeinflusst.
  • Beispiel 3
  • Analyse der Wirkung von Laufneuronen auf nicht-beabsichtigtes Verhalten
  • Unter Verwendung von Ratten, die unter denselben Bedingungen wie in Beispiel 1 gehalten wurden, wurde der ventromediale Nucleus des Hypothalamus (VMH) an beiden Seiten läsioniert und die Menge der Laufbewegungen dieser Tiere wurde bestimmt.
  • Ein leitender Draht aus Wolfram, beschichtet mit Teflon, wurde durch ein Glasrohr geführt (Innendurchmesser 0,6 mm; Außendurchmesser 1,0 mm) und das obere Ende des Glasrohrs wurde mit einem Klebmittel (Alon Alpha) versiegelt, um dadurch den leitenden Draht an dem Glasrohr zu befestigen. Andererseits wurde der leitende Draht aus dem unteren Ende des Glasrohrs mit einer Länge von 0,5 mm herausgezogen, gefolgt von einem Abschälen der Beschichtung von diesem Teil des Drahts und Fixieren oder Versiegeln des unteren Endes des Glasrohrs mit Kit. Die resultierende Anordnung wurde als Elektrode für den Bruch verwendet. Die VMH's an beiden Seiten von jedem Tier wurden durch Anwendung von Anästhesie für die Tiere, die unter den vorstehenden Bedingungen gehalten wurden, unter Verwendung von Pentobarbital, Fixieren des Tiers und der Elektrode an eine Gehirnlokalität und eine Fixier-Vorrichtung und Läsion des VMH's an beiden Seiten gemäß der Gehirnkarte von Paxinos & Watson läsioniert.
  • Ein DC-Strom von 5 mA wurde an die Vorrichtung durch einen Isolator für 10 Sekunden angelegt. Auf dieser Stufe war der Minuspol des Isolators mit der Elektrode verbunden, während der Pluspol mit dem Vorderglied einer Ratte verbunden war. Weiterhin wurde eine Kontrollgruppe durch Insertion der Elektrode in den VMH des Tiers behandelt, woraufhin man die Elektrode 60 Sekunden ohne Anbringung eines elektrischen Stroms darauf stehen ließ und darauffolgende Entfernung der Elektrode. Die Laufaktivität von jedem Tier pro Tag wurde unter Verwendung der Ratten bestimmt, deren VMH's elektrisch läsioniert worden waren. Das Datum, zu dem die Läsion durchgeführt wurde, wurde als nullter Tag (Tag 0) definiert.
  • Im Hinblick auf die Laufaktivität von jedem Tier wurden die Zählungen, nachgewiesen durch einen Sensor, ausgerüstet mit einem Laufrad, in einen Computer in Intervallen von 30 Minuten eingegeben, um dadurch die angehäuften Zählungen über 24 Stunden zu bewerten, die als Quantität von Bewegungen in der Nacht definiert wurden. So wurde die relative Rate der angehäuften Zählungen, beobachtet für die individuellen Tiere, berechnet, während die angehäufte Zählung, beobachtet für jedes Tier vor der Behandlung als 1 angesetzt wurde. Im Ergebnis wurde festgestellt, dass die Laufaktivität pro Tag, beobachtet für die Gruppe, deren VMH's läsioniert worden waren, im Vergleich mit der für die Kontrollgruppe beobachteten auf ein deutlich niedriges Niveau reduziert wurde (siehe 3).
  • Beispiel 4 (nicht Teil der Erfindung)
  • Analyse der Wirkung von Laufneuronen auf beabsichtigtes Verhalten
  • Erzwungene Schwimmexperimente wurden unter Verwendung von Ratten durchgeführt, deren VMH's durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 3 elektrisch läsioniert worden waren. In diesem Hinblick wurden die erzwungenen Schwimmexperimente durch Wiederholung derselben Verfahren wie in Beispiel 2 durchgeführt. Die Kontrollgruppe wurde durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 3 etabliert. Als Ergebnis wurde bestätigt, dass die Zahl von Schwimmzügen durch die Vorderglieder jeder Ratte, deren VMH's elektrisch gebrochen waren, im Wasser ungefähr zu der für die Kontrollgruppe beobachteten identisch waren (siehe 4). Dies zeigt deutlich, dass alle beabsichtigten Bewegungen in der Gruppe nie inhibiert waren, deren VMH's elektrisch läsioniert worden waren oder deren Laufneuronen läsioniert worden waren.
  • Beispiel 5
  • Ein männlicher Pomeranhund von 11 Jahren wurde verwendet. Der Hund wurde als von einer Demenz befallen und als an einer Poriomanie leidend etabliert. Ungefähr 200 g Dosenfutter für Hunde (Maintenance Canned Beef, erhältlich von Nippon Hills Colgate Company) pro Tag wurde dem Tier in zwei Teilen, am Morgen und am Abend, verfüttert. Andererseits war Wasser nach Bedarf erhältlich.
  • Das Experiment wurde im Labor unter kontrollierten Bedingungen bei einer Raumtemperatur von ungefähr 22°C durchgeführt. Der Käfig (150 cm × 90 cm) wurde durch Infrarotlicht beleuchtet und die Aktivität des Experimenttiers in der Nacht wurde durch eine monochrome CCD-Kamera nachgewiesen. Die Aktivitätsspuren wurden auf einem Mikrocomputer alle 10 Minuten aufgezeichnet. Die Spuren wurden für 2 Tage vor der Behandlung aufgezeichnet, nachdem das Tier gehalten und an die Bedingungen gewöhnt war und die Aufzeichnungen wurden als Vorbehandlungsdaten verwendet. Die Datenaufzeichnung begann um ungefähr 18.00 Uhr und die Aktivität wurde für 800 Minuten aufgezeichnet. Um 18.00 Uhr des Behandlungsdatums wurde dem Tier Hundefutter, enthaltend 150 mg pulverförmiges GRBA, verfüttert und die Aktivitäten in der Nacht wurden als Nachbehandlungsdaten aufgezeichnet. Die Ergebnisse wurden in Tabelle 1 dargestellt.
  • Tabelle 1
    Figure 00160001
  • Die Migrationszeit ist die Zeit der Migration des Tiers während des Experiments. Die Migrationslänge ist die Entfernung der Migration des Tiers während des Experiments. Der Beginn von Poriomanieverhalten wurde als Beginn der Migration nach einem ruhigen Zustand von nicht weniger als 10 Minuten definiert und das Ende des Poriomanieverhaltens wurde als Ende der Migration definiert, das dadurch bestätigt wurde, dass es für weniger als 10 Minuten erhalten blieb. Ein Auftreten des Poriomanieverhaltens wurde definiert als das Verhalten vom Beginn bis zum Ende der vorstehenden Migration. Eine Episode bedeutet ein Auftreten von Poriomanieverhalten. Die Zahl der Episoden und die mittlere Dauer der Episoden sind in Tabelle 1 dargestellt. Der Versuchshund zeigte eine signifikante Abnahme von jedem Parameter im Vergleich mit den Vorbehandlungsdaten, wenn dem Tier 150 mg GABA verabreicht wurde. Allgemeine Symptome wurden in einem ähnlichen Experiment überprüft, ohne dass besondere bemerkenswerte Ereignisse beobachtet wurden. Dies legt nahe, dass GABA das Poriomanieverhalten spezifisch beeinflusst. Diese Daten zeigen die Möglichkeit der Behandlung von Poriomanie durch Verabreichung von Laufneuroneninhibitoren wie z.B. GABA-Agonisten und Kainatrezeptorantagonisten.
  • Die Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung würde die Inhibition von nicht-beabsichtigten Bewegungen, wie z.B. Poriomanie, ohne Inhibition von beabsichtigten Bewegungen ermöglichen.

Claims (7)

  1. Verwendung einer die Laufneuronen inhibierenden Substanz zur Erzeugung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von Symptomen, begleitet von nicht-beabsichtigtem Verhalten, wobei die die Laufneuronen inhibierende Substanz gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus GABAB-Rezeptoragonisten, GABAA-Rezeptoragonisten, Benzodiazepinen, Kainatrezeptorantagonisten und Kombinationen derselben, und worin das nicht-beabsichtigte Verhalten eine Poriomanie und/oder Gehen ohne die Absicht des Gehens ist.
  2. Verwendung gemäss Anspruch 1, wobei die die Laufneuronen inhibierende Substanz ein GABAA-Rezeptoragonist ist.
  3. Verwendung gemäss Anspruch 1, wobei die die Laufneuronen inhibierende Substanz ein GABAB-Rezeptoragonist ist.
  4. Verwendung gemäss Anspruch 1, wobei der GABAA-Rezeptoragonist gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus GABA, Isoguvacin, Muscimol und THIP.
  5. Verwendung gemäss Anspruch 1, wobei der GABAB-Rezeptoragonist gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus GABA, Baclofen und 3-Aminopropyl(methyl)phosphinsäure.
  6. Verwendung gemäss Anspruch 1, wobei die die Laufneuronen inhibierende Substanz ein Kainatrezeptorantagonist ist.
  7. Verwendung gemäss Anspruch 6, wobei der Kainatrezeptorantagonist gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CNQX (6-Cyano-7-nitrochinoxalin-2,3-dion), CNQX-Dinatriumsalz (6-Cyano-7-nitrochinoxalin-2,3-diondinatrium), DNQX (6,7-Dinitrochinoxalin-2,3-dion), GAMS (⫿-D-Glutamyl-aminomethylsulfonsäure), NBQX (2,3-Dioxo-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydrobenzo-[f]chinoxalin-7-sulfonamid) und NBQX-Dinatriumsalz (2,3-Dioxo-6-nitro-1,2,3,4-tetrahydrobenzo-[f]chinoxalin-7-sulfonamiddinatrium).
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