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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine neuartige Verwendung von Oxytocin.
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Hintergrund der Erfindung
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Schmerzsyndrome,
für die
es keine leicht erkennbare Ursache gibt, werden als chronische Schmerzen charakterisiert,
für welche
weder in den histologischen Bereichen noch in der Physiologie der
betroffenen Gewebe eine Abnormalität aufgezeigt werden kann. Das
Fibromyalgie-Syndrom und das myofasciale Schmerzsyndrom sind zwei
solcher komplexen Zustände,
für die
es noch immer keine brauchbare Behandlung gibt. Weitere Schmerzsyndrome
nicht-organischen Ursprungs sind wiederkehrende Leibschmerzen bei
Kindern und verschiedene Arten von Koliken oder das Reizdarmsyndrom.
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Das
Fibromyalgie-Syndrom ist eine häufig
vorkommende klinische Schmerzstörung,
bei der ertastbare Fibrositispunkte (FTP), mit allgemeinen Muskelschmerzen,
Morgensteifigkeit, Müdigkeit
und nicht-erholsamen Schlaf in Verbindung stehen. Ausgedehnte Schmerzen,
die als chronische Muskelschmerzen in allen Körperteilen beschrieben werden
können,
sind das Hauptmerkmal dieser Erkrankung, und das Vorhandensein von FTP
stellt den Unterschied zu anderen Krankheiten der Kategorie Weichteilrheumatismus
dar. Viele der Patienten weisen zudem mehr oder weniger schwere
Reizdarmsyndrome auf. Die Fibromyalgie betrifft hauptsächlich Frauen
im Alter von 40 bis zu 45 Jahren.
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Die
Pathophysiologie der Fibromyalgie ist nicht bekannt. Die Theorien über ihre Ätiologie
fallen in vier Hauptkategorien, nämlich Schlafstörungen,
Muskelabnormalitäten,
Neuropeptidveränderungen
und Änderungen
des Immunsystems. Es wird von vielen angenommen, dass bei Patienten
mit Fibromyalgie die Mikrozirkulation gestört ist. Es wurde vorgeschlagen,
dass die chronischen Schmerzen und Druckschmerzen an den empfindlichen
Punkten einer Störung
der Schmerzdetektierenden Bahnen im Nervensystem zugeschrieben werden.
Serotonin, d. h. 5-Hydroxytryptamin, und Noradrenalin sind zentrale
Neurotransmitter des Nervensystems, die an der Bildung oder Beibehaltung
der Fibromyalgie beteiligt sein könnten.
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Bei
Patienten mit Fibromyalgie ist eine Therapie mit Arzneimitteln häufig nicht
ausreichend. Analgetika und Mittel gegen Entzündungen verschaffen keinerlei
Linderung. Es gibt jedoch abgeschlossene klinische Studien, die
belegen, dass einige Antidepressiva, wie zum Beispiel Amitriptylin
und Cyclobenzaprin zumindest bei einer kleinen Patientengruppe wirksam
sein können.
Ein Nachteil bei selbst geringen Dosierungen dieser Arzneimittel
ist, dass sie häufig
nicht gut vertragen werden; häufige
Nebenwirkungen sind Schläfrigkeit,
Erregung und Störungen
des Magen-Darm-Traktes. Es gibt auch noch andere Antidepressiva,
d. h. Serotinonrezeptorantagonisten, die auf die Symptome und Zeichen
der Fibromyalgie keine oder nur geringe Wirkung haben. Alprazolam,
ein Triazalobenzodiazepin, das für
die Behandlung von pathologischer Angst und Depression anerkannt
ist, ergab zusammen mit Ibuprofen bei der Hälfte der Patienten eine signifikant über 30%-ige
Verbesserung. Die Ausfallrate war größer als erwartet und die Besserungen
traten nur langsam auf, für
einige Patienten war ein Behandlungszeitraum von 16 Wochen notwendig.
Kognitive Verhaltenstherapie im Zusammenspiel mit Ärobicübungen,
Physiotherapie, Biofeedbacktraining und Entspannungstherapie können zumindest ausgewählten Patienten
nützen,
stellen jedoch keine Lösung
dar. (Wall, P. D., Melzack, R., eds, Pain, Churchill Livingstone,
1995, McCain, G. A. Fibromyalgia and myofascial pain syndromes.).
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Nabelkolik
oder wiederkehrende Leibschmerzen nichtorganischen Ursprungs, RAP,
ist eine häufige, vermutlich
psychosomatische Erkrankung bei Kindern, die aufgrund des Schmerzes,
der Sorgen, und der sozialen Hemmung viele Qualen verursacht. Die
diagnostischen Kriterien sind vage und basieren mehr auf Ausschluss
als auf positiven klinischen und laboratorischen Signalen. Die klassische
Definition von RAP, wie von Apley J. geliefert (The child with abdominal
pains, Oxford, Blackwell, 1975), lautet wie folgt: „Eine Periode
von drei oder mehreren Vorfällen
von Leibschmerzen, die über
einen Zeitraum von wenigstens 3 Monaten auftreten, durch die die
Aktivitäten
des Kindes betroffen werden und wobei jedoch kein Anzeichen einer
organischen Erkrankung gefunden wird."
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Heute
herrscht die allgemeine Ansicht vor, dass RAP einen psychosomatischen
Ursprung hat, d. h. körperliche
Symptome psychischen, emotionalen oder mentalen Ursprungs. Es gibt
jedoch keine eindeutigen Antworten. Geschehnisse, Stress und Depression
spielen eine Rolle, jedoch scheinen sie nur einige der Ursachen
von RAP zu erklären.
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Das
bedeutendste Merkmal dieser Erkrankung sind, wie der Name schon
suggeriert, wiederkehrende Leibschmerzen, die in der Intensivität zwischen
leichten und starken Schmerzen variieren können und deren Dauer von wenigen
Sekunden bis zu ganzen Tagen betragen kann, und deren Frequenz zwischen
weniger als einer Attacke pro Monat und mehreren Attacken pro Tag
variieren kann. Der Schmerz konzentriert sich hauptsächlich um
den Umbilicus. Auch andere Schmerzen, wie zum Beispiel Kopfschmerzen,
Gliederschmerzen, und Schmerzen in der Brust treten bei RAP-Kindern
häufig
auf. Auch Symptome des Magen-Darm-Traktes sind sehr häufig, wie zum Beispiel Appetitsverlust, Übelkeit,
Erbrechen, Verstopfung, und leichter Durchfall. Es wurde gezeigt,
dass Kinder mit wiederkehrenden Leibschmerzen aufgrund einer erhöhten Muskelanspannung (Acta
Paediatr. 1993; 82: 400–3,
Alfvén
G., Preliminary findings on increased muscle tension and tenderness, and
recurrent abdominal pain in children. A clinical study.) verspannte
und druckschmerzhafte Bauchdeckelmuskeln haben, insbesondere im
Nabelbereich. Wesenszüge
wie zum Beispiel ein nach innen gerichtetes Wesen und Anfälligkeit
gegenüber
Angst kann bei RAP-Kindern
häufig
auftreten. Das komplexe klinische Bild mit den endokrinologischen
Abweichungen, und die muskulären
Symptome deuten auf einen psychosomatischen Ursprung hin.
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Es
gibt verschiedene Arten von Koliken, wobei einige von ihnen nicht
auf Analgesica oder Opioide ansprechen. Derartige Kolikzustände können als
Krampfzustände
oder Schmerzzustände
im Kolon beschrieben werden, die zum Beispiel durch die Bildung
von Gas und der damit zusammenhängenden
Expansion der Eingeweide verursacht werden, und zu Muskelkrämpfen und
einer Fehlfunktion führen.
Kolik bei Kleinkindern ist solch ein Zustand. Das Reizdarmsyndrom,
IBS, oder RAP bei Erwachsenen ist ein ähnlicher Zustand, der sich auf
einen Komplex an Symptomen des Magen-Darm-Traktes bezieht, wie zum
Beispiel auf Darmschmerzen, gestörte
Stuhlganggewohnheiten und Blähungen.
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Es
gibt mehrere verschiedene Arten von Schmerz. Im Falle eines Gewebeschadens
oder einer Verletzung werden Schmerzrezeptoren, sogenannte Nozizeptoren,
durch mechanische, thermale oder chemische Anregungen aktiviert.
Die Information wird durch Nerven, das Rückenmark und den Gehirnstamm
zu der Gehirnrinde transportiert, wo der Schmerz erfahren wird.
Schmerz kann auch irgendwo in den Schmerzbahnen auftreten oder durch
einen Schaden an den Kontrollsystemen, die die Übertragung der Schmerzsignale
in der Chorda oder in den aufsteigenden Systemen, d. h. im Hirnstamm
und im Thalamus, bewirken, bedingt sein. Vom Thalamus werden Impulse
zu dem Sensorbereich des Kortex geleitet, ebenso wie zum limbischen
System, dem Teil des Gehirns, das die emotionalen Reaktionen steuert.
Schmerz wird im Allgemeinen in vier verschiedene Arten unterteilt,
nämlich
in nozizpetiven, neurogenen, idiopathischen und psychogenen Schmerz (Arnér, S.,
Differentiation of pain and treatment efficicy, Thesis Karolinska
Institutet, Stockholm, Schweden, 1991). Ein nozizeptiver Schmerz
wird durch einen Gewebeschaden verursacht, ein neurogener Schmerz
wird durch eine Beschädigung
oder ein schlechtes Funktionieren des Nervensystems verursacht,
ein psyogener Schmerz wird durch eine psychische Erkrankung oder
Störung
verursacht, und die Ursache für
einen idiopathischen Schmerz noch immer unbekannt.
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Es
ist allgemein bekannt, dass der Schmerz außer der Klassifizierung in
nozizpetiven, neurogenen, idiopathischen und psychogenen Schmerz
auch durch seine zwei Hauptkomponenten klassifiziert werden kann:
sensorisch und affektiv (Price, DD, et al., Pain 17: 45-56; 1983). Die sensorische
Komponente beschäftigt
sich mit der Intensität
des wahrgenommenen Schmerzes und wird auf den Gyrus cinguli, den
Thalamus und den somatosensorischen Kortex projiziert. Die affektive
Komponente andererseits bezieht sich auf die Wahrnehmung des Schmerzes
und wird auf den Amygdala, Hippocampus, Hypothalamus, Locus ceruleus (LC)
und Nucleus Tractus Solitarius (NTS) projiziert und durch die Aktivität des frontalen
Kortex, den sogenannten assoziativen Kortex, begleitet. Die sensorische
Komponente von Schmerz kann, durch die Reflexmethode untersucht
werden, wie sie in der Studie von Kurosawa et al. Regulatory Peptides,
1998 (im Druck) verwendet wurde. Es ist wichtig, zu betonen, dass
die Arzneimittel, die auf die sensorische Komponente einwirken,
zum Beispiel Lokalanästhetika,
NSAIDs, usw., die affektive Komponente unverfälscht/unverändert belassen und umgekehrt.
Bei einer experimentellen Studie der Wirkungen von Oxytocin auf
die sensorischen Aspekte des mit dem Reizdarmsyndrom in Zusammenhang
stehenden Schmerzes wird gezeigt, dass es die Entzugslatenzzeiten
verlängert.
Diese Erkenntnis wird als Modulation von Nozizeption interpretiert.
Diese Erkenntnis der Veränderungen
von Reflexantworten ist von theoretischem Interesse, hat jedoch
keine Relevanz bei der Erkenntnis über die Reduzierung des Schmerzes
(affektive Komponente), über
die bei unserem Patent berichtet wird. Experimentelle Studien unter
Verwendung einer PET haben gezeigt, dass der mit dem Reizdarm-Syndrom
im Zusammenhang stehende Schmerz zum frontalen Kortex projiziert
wird, d. h. er ist hauptsächlich
affektiver Natur. Um zu verdeutlichen, ob Oxytocin einen Einfluss
auf die zentralen sensorischen Bestandteile des Schmerzes haben,
wurden Studien unter Verwendung von somatosensorisch hervorgerufenen Potentialen
(SEP) bei Ratten durchgeführt.
Eine nozizeptive Stimulation wurde auf die Haut, Muskeln und inneren
Organe angewendet und die hervorgerufenen Potentiale wurden aufgezeichnet.
Oxytocin wurde dann entweder subkutan, intravenös oder intrathekal in Dosen
verabreicht, von denen vorher herausgefunden wurde, dass diese das
nozizeptive Verhalten lindern. Die Verabreichung von Oxytocin hatte
keine Auswirkung auf die SEPs, d. h. Oxytocin hat keine Wirkung
auf die zentralen Projektionen oder auf die sensorische Komponente
des Schmerzes. Alles in allem, sind unsere Ergebnisse die ersten,
die zeigen, dass Oxytocin Auswirkungen auf die affektive Komponente
des Schmerzes hat, wobei die Komponente bei Fibromyalgie und beim
Reizdarmsyndrom relevant ist (Ward et al., Pain 7: 331–349, 1979).
Des Weiteren wurde gezeigt, dass der affektive Bestandteil des Schmerzes
mit pathologischer Angst und Depression im Zusammenhang steht. Dies
ist von besonderem Interesse, da wir herausgefunden haben, dass
Oxytocin, ebenso wie Sedativa und antidepressiv-wirkende Mittel
Anxiolyse induziert, wobei ähnliche
Mechanismen verwendet werden. Die beiden letzteren werden auch für die Linderung
von Fibromyalgie und Reizdarmsyndrom verwendet.
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GUT,
Band 39, 1996, D. LOUVEL et al. „Oxytocin Increases Thresholds
of Colonic Visceral Perception in Patients with Irritable Bowel
syndrome", Seiten
741–747,
offenbart, dass Oxytocin eine anti-nozizeptive Wirkung haben kann,
was bedeutet, dass der sensorische (Intensitäts-) Bestandteil von Schmerz
durch die Verabreichung von Oxytocin gelindert wird, was anhand
von Tierversuchen gezeigt wird. Die Erfindung betrifft jedoch nicht
die sensorische Komponente, sondern nur die affektive (Unannehmlichkeits-)
Komponente des Schmerzes. Diese Schmerzkomponente kann nicht durch
Tierversuche gemessen werden. Ferner wurde gezeigt, dass die sensorischen
und affektiven Schmerzkomponenten einen sehr unterschiedlichen biologischen Hintergrund
haben und auf verschiedene Bereiche des Gehirns projizieren (Price,
Review: Neuroscience Vol. 288, Seiten 1769–1772 (2000)).
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Da
vorher berichtet worden war, dass die Expression von Oxytocinrezeptoren
durch Östrogen
beeinflusst (erhöht)
wird, wurden weibliche Ratten mit einer Kombination von Östrogen
und Oxytocin behandelt und die anxiolytische Wirkung wurde untersucht.
Die Ergebnisse zeigen, das diese Kombination die anxiolytischen Wirkungen
potenzierte. Bei zwei weiblichen Patienten mit Fibromyalgie, die
durch die intranasale Verabreichung von Oxytocin eine geringfügige Linderung
erfuhren, wurde eine Östrogensupplementation
hinzugefügt. Beide
Patientinnen berichteten von einer deutlicheren Linderung ihrer
Schmerzen.
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Vor
kurzem wurde gezeigt, dass die vagalen und sympathischen afferenten
Nerven auch zu dem Schmerzgefühl
und dem krankhaften Verhalten wie zum Beispiel pathologischer Angst,
Muskelschmerzen, Schlafstörungen,
usw. beitragen können.
Dies könnte
ein Hinweis darauf sein, dass die vagale oder sympathische Bahn
zu dem Schmerz bei den obenstehend genannten Symptomen beitragen
könnte.
Dies würde
auch erklären,
weshalb vorher angewendete Behandlungen, wie zum Beispiel mit Opioiden,
nicht-steroidale Antirheumatika (NSAIDs), usw., unwirksam sind.
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Zur
Verringerung des Schmerzes verfügt
der menschliche Körper über mehrere
Mechanismen, zum Beispiel die Fähigkeit,
Endorphine herzustellen. Bestimmte Transmittersubstanzen, die bei
psychischer Depression wichtig sind, zum Beispiel Serotonin, haben
auch einen Einfluss auf die Sensitivität der Schmerzbahnen. Die Behandlung
mit Analgesica ist zur Verringerung von Schmerzen wirksam, die durch
Verletzung, zum Beispiel durch einen Bruch oder eine Entzündung verursacht
werden. Diese Substanzen haben jedoch keine Wirkung bei neurogenem
oder psychogenem Schmerz, bei denen Antidepressiva manchmal eine
schmerzreduzierende Wirkung haben können. Zudem haben sie keine
Wirkung bei idiopathischem Schmerz. Ferner ist auch allgemein bekannt,
dass Patienten, die an idiopathischem Schmerz leiden, nicht auf
Opioide ansprechen.
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Heute
ist keine Behandlung erhältlich,
die zu einer vollständigen
Befreiung von idiopathischem Schmerz bei den oben dargestellten
Zuständen
führt.
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Stand der
Technik
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Samborski
et al., Biochemische Veränderungen
bei der Fibromyalgie, Z Rheumatol, 1996: 55(3), 168–73 berichtet,
dass Patienten mit Fibromyalgie einen signifikant verringerten Spiegel
zum Beispiel an Serotonin und einen signifikant erhöhten Spiegel
an Prolaktin im Blut aufwiesen. Hinsichtlich Oxytocin konnte kein deutlicher
Unterschied beobachtet werden. Es wurde herausgefunden, dass Kinder
mit wiederkehrenden Leibschmerzen nichtorganischen Ursprungs verringerte
Konzentrationen an Oxytocin und Cortisol im Plasma aufweisen, es
wurde jedoch im Vergleich zu einer Gruppe aus Kontrollkindern kein
wesentlicher Unterschied hinsichtlich des Prolaktinspiegels gefunden;
Alfvèn
G., de la Torre B., Uvnäs
Moberg K. Depressed plasma concentrations of cortisol and oxytocin
in children with recurrent abdominal pain of non-organic origin
Acta Paediatr., 83(10), 1076–80,
1994.
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Eine
anti-nozizeptive Wirkung von Oxytocin wurde bei Ratten nach subkutaner
Verabreichung gezeigt, wobei die Wirkung durch den Opioidantagonisten
Naloxon umgekehrt werden kann; Petersson et al., Oxytocin increases nociceptive
thresholds in a long-term perspective in female and male rats, Neuroscience
Letters 212, 87–90,
1996. Es wird dargestellt, dass Oxytocin die Synthese und Freisetzung
von endogenen Opioiden erhöht und
als ein Analgesicum verwendet werden kann. Beim Menschen wurden
schmerzlindernde Wirkungen auch bei Patienten mit Kreuzschmerzen
und bei mit Krebs im Zusammenhang stehenden Schmerzen gezeigt. In diesen
Fällen
handelt es sich bei dem Scherz offensichtlich um einen nozizeptiven
und/oder neurogenen Schmerz, und es gibt keine Anzeichen dafür, dass
Oxytocin auch auf einen idiopathischen Schmerz eine Wirkung zeigen
könnte.
Es ist wichtig zu betonen, dass Schmerz viele verschiedene Ursachen
hat, wodurch erklärt
wird, weshalb verschiedene Behandlungsweisen zu einer Linderung
des Schmerzes führen
können.
Nozizeptive Schmerzen wie Kreuzschmerzen und Krebsschmerz sprechen
auf Opioide an. Es wurde herausgefunden, dass Kreuzschmerzen und
Krebsschmerz mit neurogener Ursache auf Opioide ansprechen, jedoch geringfügiger.
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Oxytocin
war eines der ersten Peptidhormone, die isoliert und sequenziert
wurden. Es ist ein Nonapeptid mit zwei Cysteinresten, die eine Disulfidbrücke zwischen
den Positionen 1 und 6 bilden und der Formel
entsprechen.
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Eine
lange Zeitlang waren die einzigen Wirkungen, die Oxytocin zugeschrieben
wurden, dessen stimulierende Wirkung auf Milchfluss und Uterus-Kontraktionen,
doch in den vergangenen Jahrzehnten wurde gezeigt, dass Oxytocin
ein breites Spektrum an Wirkungen innerhalb des zentralen Nervensystems
ausübt.
Es wurde behauptet, dass Oxytocin an der Steuerung des Gedächtnisses
und des Lernprozesses sowie an verschiedenen Arten des Verhaltens
wie zum Beispiel Ernährung,
Fortbewegung und mütterliches
und sexuelles Verhalten beteiligt ist. Es wird zudem behauptet,
dass Oxytocin bei der Steuerung der kardiovaskulären Funktionen, Thermoregulierung,
Schmerzschwelle und Flüssigkeitsbalance
beteiligt ist. Es gibt zudem Beweise, dass Oxytocin an der Steuerung
von verschiedenen immunologischen Abläufen beteiligt ist. Vor kurzem
wurde gezeigt, dass die Oxytocininjektionen zu einem Sinken des
Blutdrucks und zu Gewichtszunahmen führen und nach wiederholter
Anwendung lange andauernde Wirkung erzielen.
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Beschreibung
der Erfindung
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Es
wurde nun überraschenderweise
herausgefunden, dass Substanzen mit einer Oxytocinaktivität bei Patienten,
die an einem affektiven Schmerzsyndrom leiden, eine schmerzlindernde
Wirkung haben. Da allgemein bekannt ist, dass affektiver Schmerz
nicht durch Opioide gelindert wird, war die erzielte Wirkung völlig überraschend
und impliziert, dass diese Schmerzlinderung durch andere Faktoren
vermittelt wird.
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Idiopathischer
Schmerz, wie zum Beispiel Fibromyalgie, war lange Zeit als eine
der Schmerzarten angesehen, die am meisten widerstandsfähig gegen
eine Behandlung sind. Die durch Oxytocin erzielten Wirkungen sind
auch deshalb überraschend,
weil sich alle anderen Formen der Intervention entweder als unwirksam oder
als nur bedingt wirksam bei einer begrenzten Anzahl an Patienten
herausgestellt haben.
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Die
Intervention betrifft die Verwendung von Substanzen mit einer Oxytocinaktivität für die Herstellung einer
pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung
von affektiven Schmerzsyndromen nichtorganischen Ursprungs bei Fibromyalgie,
myofascialem Schmerzsyndrom, Nabelkolik, Colitis, und affektiven
Komponenten, die mit Schmerz organischen Ursprungs bei Säugetieren,
einschließlich
Menschen in Verbindung stehen.
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Eine
bevorzugte Verwendung der Erfindung ist die Verwendung für die Behandlung
von Fibromyalgie.
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Eine
weitere bevorzugte Verwendung ist die Verwendung für die Behandlung
von Nabelkolik.
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Für die synthetische
Herstellung von Oxytocin wurden verschiedene Verfahren beschrieben;
handelsübliche
Verfahren sind zum Beispiel in den US-Patenten 2,938,891 und 3,076,797
beschrieben.
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Im
menschlichen Körper
wird Oxytocin im nucleus paraventricularis, PVN, und dem nucleus
supraopticus, SON, des Hypothalamus hergestellt. Es unterscheidet
sich nur durch zwei Aminosäuren
von Vasopressin, welches ebenfalls in diesen Nuclei hergestellt
wird. Die magnozellulären
oxytocinergen Neuronen des SON und PVN senden Projektionen in die
Hypophysenhinterlappen, von denen Oxytocin oder Vasopressin in den
Blutkreislauf abgesondert werden. Parvozelluläre Neuronen, die aus dem PVN
stammen, projizieren in mehrere Gegenden im zentralen Nervensystem,
ZNS. Die Oxytocin-herstellenden Zellen werden durch cholinerge,
catecholaminerge und peptiderge Neuronen angeregt. Das Vorhandensein
von Oxytocin in verschiedenem Gewebe außerhalb des Gehirns, wie- zum
Beispiel Uterus, Eierstöcke,
Testis, Thymus, Nebennierenmark und Pankreas wurden gezeigt, und
es wird behauptet, dass Oxytocin in diesen Organen eine örtliche
Wirkung ausübt.
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Eine
gleichzeitige Absonderung von Oxytocin in die Gehirnregionen und
in den Blutkreislauf tritt als Reaktion auf einige Stimuli, wie
zum Beispiel dem Säugen,
auf, doch andere Stimuli können
eine separate Aktivierung der oxytocinergen Neuronen hervorrufen,
die im Gehirn oder dem Gehirnanhang endet.
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In
diesem Zusammenhang bezieht sich Oxytocin, wo immer es anwendbar
ist, zusätzlich
zu Oxytocin auch auf Vorläufer,
metabolische Derivate, Oxytocinatagonisten oder Analoga, die dieselben
Eigenschaften aufzeigen.
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Substanzen
mit einer erfindungsgemäßen Oxytocinaktivität können durch
die allgemeine Formel I
dargestellt werden, wobei
W
ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus Ile, Cha, Val, Hoph und Phe;
X
ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus Gln, Ser, Thr, Cit, Daba und Arg;
Y
ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus Leu, Ile, Arg, Hos, Daba, Cit und
Val; wobei Leu, Lle und Val Oxytocinentsprechungen ergeben und Arg,
Hos, Daba und Cit Vasopressinentsprechungen ergeben; und
Z
ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus Gly und Ala.
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Die
nicht natürlichen
Aminosäuren
in den Substanzen weisen die folgenden Strukturen auf: Cha(cyclohexylalanin)
Hoph(homophenylalanin)
Cit(citrulin)
Daba(diphenylbuttersäure)
Hos(homoserin)
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Diese
Aminosäuren
sind alle im Handel erhältlich,
zum Beispiel von Bachem und Sigma.
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Die
Aminosäuren
in den erfindungsgemäßen Substanzen
können
entweder L- oder D-Aminosäuren sein.
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Die
erfindungsgemäßen Substanzen
umfassen zudem Nonapeptide, die Sequenzen mit umgekehrten Peptidbindungen
aufweisen. Diese Sequenzen sind bevorzugt inverse Sequenzen, die
besonders bevorzugt D-Aminosäuren
umfassen.
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Es
wird angenommen, dass Nonapeptide der Formel I die Oxytocinaktivität aufgrund
der strukturellen Ähnlichkeit
mit Oxytocin mit der Formel
aufweisen.
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Bei
der Oxytocinstruktur blieben die Positionen 1, 2, 5, 6 und 7 unverändert, d.
h. die Disulfidbrücke, und
die Aminosäuren,
von denen angenommen wird, dass sie diese Brücke stabilisieren, und die
für die
Eigenschaften von entscheidender Wichtigkeit sind, sind Tyr in der
Position 2, Asn in der Position 5 und Pro in der Position 7. In
der Position 3 kann das hydrophobe Ile durch andere hydrophobe Aminosäuren ausgetauscht werden,
und in der Poisition 4 kann das hydrophile Gln durch andere, hydrophile
Aminosäuren
ausgetauscht werden. In Position 8 werden Oxytocin-Analoga erhalten,
wenn Leu mit den hydrophoben Aminosäuren Lle oder Val vertauscht
wird, und Vasopressinanaloge werden erhalten, wenn Leu mit den hydrophilen
Aminosäuren
Arg, Hos, Cit oder Daba vertauscht wird. Die Nonapeptide der Erfindung
wurden durch die von S. Hellberg et al. „Peptide Quantitative Structure-Activity
Relationships, a multivariate approach", J. Med. Chem. 1987, 30, 1126 und J.
Jonsson et al., "Multivariate
parametrization of 55 coded and noncoded amino acids", Quant. Struct.
-Act. Relat. 8, 204–209
(1989) beschriebenen Verfahren zusammengestellt. Die Peptide können gemäß der bekannten
Verfahren synthetisiert werden (zum Beispiel Merrifields Festphasensynthese
wie zum Beispiel beschrieben in Streitwieser und Heathcock, Introduction
to Organic Chemistry 3. Ausgabe, Seiten 949–950). Sequenzen mit umgekehrten
Peptidbindungen können
zum Beispiel auch durch Retroinversomodifikation (siehe zum Beispiel
S. Müller
et al., PNAS Band 94, Nov. 97, 12545–12550) hergestellt werden.
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Die
Verwendung von Oxytocin stellt eine bevorzugte Ausführungsform
der Erfindung dar.
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Eine
weitere bevorzugte Ausführungsform
der Erfindung ist die Verwendung der Substanzen Mesotocin, Isotocin,
Vasopressin oder Vasotocin, mit den Formeln:
(wenn in Formel 1 W = Ile,
X = Gln, Y = Ile und Z = Gly ist)
(wenn in Formel 1 W = Ile,
X = Ser, Y = Ile und Z = Gly ist)
(wenn
in Formel 1 W = Phe, X = Gln, Y = Arg und Z = Gly ist)
(wenn in Formel 1 W = Ile,
X = Gln, Y = Arg und Z = Gly ist)
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Weitere
bevorzugte Substanzen zur erfindungsgemäßen Verwendung sind:
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Bei
den Experimenten, die untenstehend beschrieben sind, wurde gezeigt,
dass Oxytocin die Aktivität der
zentralen α2-Rezeptoren bei Ratten durch zentrale Wirkung
erhöht.
Diese Rezeptoren haben eine inhibitorische Aktivität und wirken
den aktivierenden Aspekten des Noradrenalin im Gehirn entgegen,
die hauptsächlich über α1-Rezeptoren
vermittelt werden, die zyklisches AMP aktivieren. Dominiert die α2-Rezeptor-Stimulation über die α1-Rezeptor-Stimulation,
wird Aktivität
in Entspannung eingetauscht und die Energie wird in Richtung Wachstum
und Heilung gelenkt, d. h. nicht für Beanspruchung oder Muskelkontraktion
und Aktivität
verwendet. Als Folge dominiert der Nervensignal des Parasympathikus über den
Nervensignal des Sympathikus und die Muskulatur wird entspannt.
Es kann angenommen werden, dass Oxytocin auch beim Menschen eine ähnliche
Wirkung hat. Während
des Stillens – einer
Situation, die durch wiederholte Oxytocinausschüttung gekennzeichnet ist – sind alle
Wirkungen, die bei den Versuchstieren nach einer wiederholten Verabreichung
von Oxytocin beobachtet wurden, sichtbar. Es ist nicht bekannt,
wie die Wirkung von Oxytocin auf die α2-Rezeptoren
vermittelt wird, jedoch vermutlich wird die Wirkung nicht durch
eine klassische Vermittlung des Oxytocins auf den Rezeptor vermittelt.
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Die
Wirkung von Oxytocin kann durch die Verabreichung in Kombination
mit Arzneimitteln, die die Freisetzung von Oxytocin und/oder der
Anzahl der Rezeptoren, wie zum Beispiel Östrogen, oder Arzneimitteln,
die eine α2-antagonistische
Wirkung aufweisen, wie zum Beispiel Clonidin, verlängert oder
gestärkt
werden.
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Die
Erfindung betrifft zudem die Verwendung von Oxytocin in Kombination
mit Östrogen
für die
Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur heilenden
oder prophylaktischen Behandlung von affektiven Schmerzsyndromen
nicht-organischen Ursprungs, insbesondere zur Behandlung von Fibromyalgie. Oxytocin
und Östrogen
sind entweder zusammen verabreichbar, oder es wird zuerst Östrogen
und danach Oxytocin verabreicht. Östrogen erhöht die Freisetzung und Synthese
von Oxytocin, die Synthese von Oxytocinrezeptoren, und reguliert
zudem die Aktivität
der α2-Rezeptoren nach oben.
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Die
kurzfristigen Wirkungen von Oxytocin, wie zum Beispiel kurzfristige
Schmerzlinderung, kurzfristige Sedation und Hormonfreisetzung, werden
durch Oxytocinantagonisten umgekehrt und können daher als direkte Wirkungen
beschrieben werden.
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Die
langfristigen Wirkungen, die von Tagen bis zu Monaten der Schmerzlinderung
reichen, die nach wiederholter Behandlung, über 3 bis zu 10 Tagen, bevorzugt
5 bis zu 8 Tagen, in Intervallen, die von Wochen bis zu Monaten
reichen, erhalten werden, sind nicht nur unter dem Gesichtspunkt
der Schmerzlinderung, sondern auch unter einem allgemeinen Gesichtspunkt überraschend
und wurden bisher nicht bei einem anderen Arzneimittel bei Patienten
berichtet. Wurde diese Wirkung erzielt, kann sie zum Beispiel durch
eine einmalige Behandlung pro Woche beibehalten werden. Diese langfristige
Wirkung wird durch α2-Antagonisten umgekehrt und durch α2-Agonisten
potenziert.
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Die
pharmazeutische Zusammensetzung, die Oxytocin enthält, kann
für topische,
iontophorethische, nasale, intrapulmonale, parenterale, wie zum
Beispiel subkutane, intraperitonale oder intravenöse, intrathekale
oder intracerebrovertikulare Verabreichung formuliert werden. Eine
bevorzugte Art der Verabreichung ist die intranasale Verabreichung.
Eine parenterale Zusammensetzung ist zum Beispiel eine Lösung oder
Emulsion zur subkutanen, intramuskulären oder intravenösen Injektion.
Eine topische Zusammensetzung kann eine Lotion, eine Creme, eine
Salbe oder ein Gel, zum Beispiel eingearbeitet in ein Pflaster,
sein.
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Für topische
Verabreichung können
zu verabreichende Dosen 1–1000 μg/cm2 betragen, bevorzugt 10–100 μg/cm2;
bei parenteraler Verabreichung 0,05–1 mg/kg und bei nasaler Verabreichung
1–100
IU/d, bevorzugt 25–50
IU/d. 1 IU oder innere Einheit (internal unit) entspricht 2 μg. Bei Kindern
mit Nabelkolik kann eine bevorzugte Dosis nasal 20–50, bevorzugt
25–30
IU/d sein, vorzugsweise 2- bis 3-mal
verabreicht innerhalb von 1 bis 2 Stunden. Bei intracerebroventricularer
oder intrathekaler Verabreichung betragen die Dosen im allgemeinen
1/10 bis 1/1000 der parenteralen Dosen.
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Heutzutage
gibt es auf dem Markt handelsübliche
Lösungen
zur Injektion, sowie Nasensprays.
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Beschreibung
der Zeichnung
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1 ist
ein Balkendiagramm des geschätzten
Schmerzes, der Beschwerden, bzw. der Müdigkeit, bei Fibromyalgie-Patienten nach der
nasalen Verabreichung von Oxytocin. Die gestreiften Balken beziehen
sich auf den Schmerz, die Beschwerden aufgrund des Schmerzes, und
die Müdigkeit
vor der Verabreichung von Oxytocin oder Salz, wohingegen sich die
leeren Balken auf den Schmerz, die Beschwerden aufgrund des Schmerzes,
und die Müdigkeit
nach der Verabreichung von Oxytocin oder Salz beziehen.
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Biologische
Untersuchungen
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Test 1: Klinische Studie
an Fibromyalgie-Patienten
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Bei
einer Pilotstudie wurde 12 weiblichen Patientinnen (im Alter von
42–58
Jahren) täglich über 5 Tage 10
IU Oxytocin (Syntocinon, Sandoz), oder einer Salzlösung als
Kontrolle in einer zufälligen
Cross-Over-Studie verabreicht. Alle Patienten waren vorher einer
pharmakologischen Behandlung und/oder Physiotherapie unterzogen
worden, was zu keiner oder nur zu geringer Linderung geführt hatte,
und während
der Untersuchung hatten sie sich keiner anderen Behandlungsmodalität unterzogen.
Die Patienten stuften ihren Schmerz, die durch Schmerz hervorgerufenen
Beschwerden und die Müdigkeit
vor und nach der Behandlung auf visuellen Analogskalen von 0 bis
100 ein, wobei 0 keine Beschwerden bedeutet.
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Die
in 1 zusammengefassten Ergebnisse zeigen, dass 7
von 12 Patienten, die mit Oxytocin behandelt worden waren, eine
signifikante Erleichterung, d. h. eine Erleichterung um mehr als
50%, ihrer Symptome berichteten, wohingegen bei den Patienten, die
mit Salzlösung
behandelt wurden, 2 von 12 Patienten eine Besserung erfuhren.
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Die
Ergebnisse implizieren, dass die exogene Verabreichung von Oxytocin,
einem Oxytocinantagonisten, oder eines Arzneimittels, das Oxytocin
freisetzt, die Symptome der Fibromyalgie lindern kann.
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Test 2: Klinische Studie
an RAP-Kindern
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3
Kindern im Alter von zehn Jahren mit einem wiederkehrenden Leibschmerzensyndrom über wenigstens
ein Jahr wurde eine geringe Dosis Oxytocin durch ein Nasenspray
verabreicht, d. h. 2 × 8
IU täglich
am Morgen über
3 bis 5 Tage hinweg. Die verwendete Oxytocinpräparation war das Nasenspray
Syntocinon (Sandoz, 4 IU pro Spraydosierung).
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Eine
positive Wirkung auf den allgemeinen Zustand konnte beobachtet werden,
sowie eine Verringerung des Schmerzes.
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In
einem Fall verschwand der Schmerz sofort oder innerhalb von Minuten
nach der Verabreichung und der Patient nannte das Medikament „die Wundertropfen".
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Die
erzielten Ergebnisse sind sehr vielversprechend und sollten genügen, um
eine weitere Untersuchung in einer kontrollierten klinischen Studie
zu rechtfertigen.
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Test 3: Verabreichung
eines α2-Agonisten an mit Oxytocin behandelte Ratten
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Um
die Mechanismen hinter den Auswirkungen der Behandlung mit Oxytocin
auf die affektive Komponente des Schmerzes zu untersuchen, wurde
Clonidin, ein α2-Agonist, der den Blutdruck senkt und Sedierung herbeiführt, 9 Tage
nach Beendigung des Zeitraums der Oxytocinbehandlung verabreicht
(100 μg/kg
subkutan). Zu diesem Zeitpunkt war die signifikante Verringerung,
im Vergleich zu den Kontrollen, verschwunden, aber nach der Clonidin-Injektion wurde wieder
eine signifikante Sedierung bei den mit Oxytocin behandelten Ratten
beobachtet, im Vergleich zu den mit Salz behandelten Kontrolltieren.
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Diese
Ergebnisse legen nahe, dass wiederholt verabreichte Injektionen
von Oxytocin eine Veränderung
der zentralen α2-Rezeptoren induzieren. Wird diese Veränderung
durch einen Anstieg der Anzahl der Rezeptoren verursacht, ist eine
Veränderung
bei der Bindung an die Rezeptoren oder durch einen anderen Mechanismus
noch nicht bekannt.
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Cit(citrulin)
Daba(diphenylbuttersäure)
Hos(homoserin)
(wenn in Formel 1 W = Ile, X = Ser, Y = Ile und Z = Gly ist)
(wenn in Formel 1 W = Phe, X = Gln, Y = Arg und Z = Gly ist)
(wenn in Formel 1 W = Ile, X = Gln, Y = Arg und Z = Gly ist)
