DE60131033T2 - Verwendungen von antikonvulsiven Aminosäure zur Behandlung bipolarer Erkrankungen - Google Patents

Verwendungen von antikonvulsiven Aminosäure zur Behandlung bipolarer Erkrankungen Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung ist auf die neue Verwendung einer Peptid-Klasse von Verbindungen für die Herstellung eines Medikaments zum Behandeln oder Verhüten von bipolaren Störungen gerichtet.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Bipolare Störungen sind verschiedene Beschwerden, die unterschiedlich sind.
  • Eine bipolare Störung ist eine neuropsychiatrische Störung. Auch als bipolare affektive Störung (BAS) bekannt, ist sie gekennzeichnet durch Episoden gehobener Stimmung (Manie) und Depression. Die schwersten und klinisch distinktesten Formen von BAS sind BP-1 (schwere bipolare affektive (Stimmungs) Störung), die 2–3 Mio. Leute in den USA betrifft, und SAD-M (schizophrene Störung vom manischen Typ). Sie sind gekennzeichnet durch zumindest eine volle Episode der Manie, mit oder ohne Episoden starker Depression (definiert durch schlechtere Stimmung oder Depression, mit assoziierten Störungen in rythmischen Verhalten, wie Schlafen, Essen und sexuelle Aktivität).
  • Jedoch ist die bipolare Störung oft gegenüber verfügbaren medikamentösen Therapien resistent. Zusätzlich haben aktuelle Therapien ernste Nebenwirkungen, einschließlich kognitiver Veränderungen, Sedierung, Übelkeit und im Falle narkotischer Drogen Abhängigkeiten.
  • Die mangelnde Adäquanz der aktuellen Therapie beim Lindern bipolarer Störungen ohne Erzeugung intolerabler Nebenwirkungen manifestiert sich oft in der Depression und Selbstmordtendenz von an chronischem Schmerz Leidenden.
  • Darüber hinaus sind die derzeitigen Medikamente nicht wirksam darin, den Schmerz vollständig bei jenen zu mindern, die moderate bis schwere Migräne-Kopfschmerzen haben.
  • Das US-Patent Nr. 5,885,999 offenbart Verbindungen, die zur Behandlung verschiedener Erkrankungen, wie etwa Schmerz und Kopfschmerzen einschließlich Migräne nützlich sind. Diese Verbindungen sind Serin-Derivate der Formel:
    Figure 00020001
    wobei m Null, 1 oder 2 ist und n Null oder 1 ist, mit dem Vorbehalt, dass die Gesamtsumme von m + n 1 oder 2 ist;
    R1 Phenyl, Naphtyl, Benzohydryl oder Benzyl repräsentiert, wobei die Naphtyl-Gruppe oder irgendein Phenyl-Rest substituiert sein kann;
    R2 Wasserstoff, Phenyl; Heteroaryl, das aus Indazolyl, Thienyl, Furanyl, Pyridyl, Thiazolyl, Tetrazolyl und Quinolinyl ausgewählt ist; Naphtyl; Benzohydryl oder Benzyl repräsentiert, wobei jede Heteroaryl, Naphtyl-Gruppe und jeglicher Phenylrest substituiert sein können;
    R3 und R4 jeweils unabhängig Wasser oder C1-6-Alkyl repräsentieren oder R3 und R4 so miteinander verknüpft sind, dass sie eine C1-3-Alkylen-Kette bilden;
    Q CR5R6 oder NR5 repräsentiert;
    X und Y jeweils unabhängig Wasserstoff repräsentieren oder gemeinsam eine Gruppe =0 bilden; und
    Z eine Bindung O, S, SO, SO2, NRC oder -(CRCRD)-m repräsentiert, wobei RC und RD jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-6-Alkyl repräsentieren;
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  • Es wird behauptet, dass die Verbindungen auch bei der Behandlung oder Verhinderung von Entzündung, Erbrechen und posttherapeutischen Neuralgien nützlich sind.
  • Im US-Patent Nr. 6,228,825 an Tsai et al., wird behauptet, dass andere Aminosäuren und Derivate derselben für die Behandlung neuropsychiatrischer Störungen, wie etwa Schizophrenie, Alzheimer, Depression, Autismus, geschlossene Kopfverletzung, gutartige Vergesslichkeit, Kindheitslernstörungen und Aufmerksamkeitsdefizit-Syndrome nützlich sind. Diese Medikamente beinhalten (i) D-Alanin oder modifizierte Form desselben, vorbehaltlich, dass die Zusammensetzung im Wesentlichen aus D-Cycloserin ist, und/oder (ii) Serin (oder eine modifizierte Form desselben), und/oder (iii) 105 bis 500 mg D-Cycloserin (oder eine modifizierte Form desselben) und/oder (iv) N-Methylglycin (oder eine modifizierte Form desselben) ist.
  • D-Cycloserin, D-Serinester, D-Serin oder Salze desselben sind als für die Behandlung von spinozerebraler Degeneration nützlich offenbart worden. Siehe EP-Anmeldung Nr. 1,084,04 .
  • Es ist auch behauptet worden, dass Peptide für die Behandlung von Schmerz und Neurose nützlich sind. Genauer gesagt offenbart die EPO-Anmeldung 997,147 Verbindungen der Formel:
    Figure 00040001
    wobei R1 ist:
    • 1) C1-15-Alkyl
    • 2) C1-8-Alkoxy
    • 3) Phenyl
    • 4) C3-8-Cycloalkyl
    • 5) Heteroring
    • 6) durch Phenyl, C3-8 Cycloalkyl oder Heteroring substituiertes C1-4-Alkyl,
    • 7) durch Phenyl, C3-8 Cycloalkyl oder einen Heteroring substituiertes C1-4-Alkoxy, oder
    • 8) C2-4-Alkenyl, das durch Phenyl, C3-8 Cycloalkyl oder Heteroring substituiert ist (unter dem Vorbehalt, dass alle Phenyl, C3-8 Cycloalkyl und der Heteroring in der R1-Gruppe durch eine 1–3 Substituente substituiert sein können, die ausgewählt sind aus dem Nachfolgenden (i)–(xi):
    • (i) C1-4-Alkyl,
    • (ii) C1-4-Alkoxy,
    • (iii) Phenyl,
    • (iv) Phenoxy,
    • (v) Benzyloxy,
    • (vi) -SR5 (wobei R5 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist),
    • (vii) C2-5-Acyl,
    • (viii) Halogen,
    • (ix) C1-4-Alkoxycarbonyl,
    • (x) Nitro,
    • (xi) NR6R7 (wobei R6 und R7 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxycarbonyl ist oder R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an dem sie angebracht sind, einen 5–7-gliedrigen gesättigten Heteroring repräsentieren, der ein anderes Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom enthält)); A eine Bindung, -CO- oder -SO2- ist; R2 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl, das optional mit einem Phenyl substituiert ist, ist; D C1-4-Alkylen oder C2-4-Alkenylen ist; E ist
    • 1) -COO-,
    • 2) -OCO-,
    • 3) -CONR8 (wobei R8 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist),
    • 4) -NR9CO- (wobei R9 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist),
    • 5) -O-,
    • 6) -S-,
    • 7) -SO-,
    • 8) -SO2-,
    • 9) -NR10- (wobei R10 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist),
    • 10) -CO-,
    • 11) -SO2NR11 (wobei R11 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist), oder
    • 12) -NR12SO2- (wobei R12 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist), R3 ist
    • 1) ein carbocyklischer Ring,
    • 2) ein Heteroring, oder
    • 3 C1-4-Alkyl, das durch einen carbocyklischen Ring oder Heteroring substituiert ist (vorbehaltlich das alle carbocyklischen Ringe und Heteroringe in R3 durch 1–3 Substituenten substituiert sein können, die aus den nachfolgenden (i)–(xi) ausgewählt sind:
    • (i) C1-4-Alkyl,
    • (ii) C1-4-Alkoxy,
    • (iii) Phenyl,
    • (iv) Phenoxy,
    • (v) Benzyloxy,
    • (vi) -SR13 (wobei R13 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist),
    • (vii) C2-5-Acyl,
    • (viii) Halogen,
    • (ix) C1-4-Alkoxycarbonyl,
    • (x) Nitro,
    • (xi) NR14R15 (wobei R14 und R15 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxycarbonyl ist oder R14 und R15 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an dem sie angebracht sind, einen 5–7-gliedrigen gesättigten Heteroring repräsentieren, der ein anderes Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom enthält); J ist -O- oder NR16- (wobei R16 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist), R4 ist
    • 1) C1-8-Alkyl,
    • 2) Carbocyklischer Ring,
    • 3) Heteroring,
    • 4) C1-8-Alkyl, substituiert durch 1–3 Substituenten, die ausgewählt aus dem Nachfolgenden (i)–(v) sind:
    • (i) einem Carbocyklischen Ring,
    • (ii) einem Heteroring,
    • (iii) COOR17 (wobei R17 Wasserstoff oder durch ein Phenyl substituiertes C1-4-Alkyl ist (wobei Phenyl durch C1-4-Alkoxy substituiert sein kann),
    • (iv) SR18 (wobei R18 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist),
    • (v) OR19 (wobei R19 Wasserstoff oder C14-Alkyl ist); oder wenn J eine -NR16-Gruppe repräsentiert, R4 und R16 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an dem sie angebracht sind, einen Heteroring repräsentieren können (vorbehaltlich dass der gesamte Carbocyklische Ring und Heteroring und der durch R4 und R16 repräsentierte Heteroring zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie angebracht sind, durch 1–3 Substituenten substituiert sein können, die aus dem Nachfolgenden (i)–(xi) ausgewählt sind;
    • (i) C1-4-Alkyl,
    • (ii) C1-4-Alkoxy,
    • (iii) Phenyl,
    • (iv) Phenoxy,
    • (v) Benzyloxy,
    • (vi) -SR20 (wobei R20 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist),
    • (vii) C2-5-Acyl,
    • (viii) Halogen,
    • (ix) C1-4-Alkoxycarbonyl,
    • (x) Nitro,
    • (xi) NR21R22 (wobei R21 und R22 jeweils unabhängig Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxycarbonyl ist oder R21 und R22 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an dem sie angebracht sind, einen 5–7-gliedrigen gesättigten Heteroring repräsentieren, der ein anderes Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom enthält), ein nicht-toxisches Salz desselben oder ein Hydrat desselben.
  • Andere Peptide sind dafür bekannt, eine zentral-nervöse System (ZNS-)-Aktivität zu zeigen und sind für die Behandlung von Epilepsie und anderen ZNS-Störungen nützlich. Diese Peptide, die im US-Patent Nr. 5,378,729 an Kohn et al. beschrieben sind, haben die Formel:
    Figure 00080001
    wobei
    R Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkynyl, Aryl, Aryl-Nieder-Alkyl, heterocyclisch, heterocyclisches niederes Alkyl, niederes Alkyl heterocyclisch, niederes Cycloalkyl, niederes Cycloalkyl-Nieder-Alkyl ist, und R unsubstitutiert ist oder mit zumindest einer elektronen-entziehenden Gruppe oder einer elektronen-abgebenden Gruppe substituiert ist;
    R1 Wasserstoff oder niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkynyl, Aryl-Nieder-Alkyl, Aryl, heterocyclisches niederes Alkyl, heterocyclisch, niederes Cycloalkyl, niederes Cycloalkyl-Nieder-Alkyl ist, jedes unsubstitutiert oder substituiert mit einer elektronen-abgebenden oder einer elektronen-entziehenden Gruppe; und
    R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkynyl, Aryl-Nieder-Alkyl, Aryl, heterocyclisch, heterocyclisches niederes Alkyl, niederes Alkyl heterocyclisch, niederes Cycloalkyl, niederes Cycloalkyl-Nieder-Alkyl, oder Z–Y sind, wobei R2 und R3 unsubstitutiert oder mit zumindest einer elektronen-entziehenden oder elektronen-abgebenden Gruppe substituiert sein können;
    Z O, S, S(O)2, NR4, PR4 oder eine chemische Bindung ist;
    Y Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl, Aryl-Nieder-Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkynyl, Halo, heterocyclisch heterocyclisches Nieder-Alkyl ist und Y unsubstitutiert oder mit einer elektronen-abgebenden Gruppe oder einer elektronen-entziehenden Gruppe substituiert sein kann, vorbehaltlich dass, wenn Y Halo ist, Z eine chemische Bindung ist, oder
    ZY gemeinsam NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5 oder PR4SR7, NR4PR4R6 oder PR4NR5R7 ist,
    Figure 00090001
    R4, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl, Aryl-Nieder-Alkyl, niederes Alkenyl oder niederes Alkynyl sind, wobei R4, R5 und R6 unsubstitutiert oder mit einer elektronen-entziehenden Gruppe oder einer elektronen-abgebenden Gruppe substituiert sein können; und
    R7 R6 oder COOR8 oder COR8 ist;
    R8 Wasserstoff oder niederes Alkyl, oder Aryl-Nieder-Alkyl ist und die Aryl- oder Alkyl-Gruppe unsubstitutiert oder mit einer elektronen-entziehenden oder einer elektronen-abgebenden Gruppe substituiert sein kann; und
    n 1–4 ist; und
    a 1–3 ist.
  • Das US-Patent Nr. 5,773,475 offenbart auch zusätzliche Verbindungen, die zum Behandeln von ZNS-Störungen nützlich sind. Diese Verbindungen sind N-Benzyl-2-Amino-3-Methoxy-Propionamide mit der Formel:
    Figure 00090002
    wobei
    Ar Aryl ist, welches unsubstituiert oder mit Halo substituiert ist;
    Q niederes Alkoxy ist; und
    Q1 CH3 ist.
  • Harris beschreibt im US-Patent Nr. 6,133,261 ein Verfahren zur Behandlung oder zum Verhüten von einem Schlag in einem Menschen durch Verabreichen einer effektiven Menge einer Verbindung der Formel R-NH-[-C(=Q)-C(R2)(R1)-NH-]n-C(=A)R1 wobei
    R Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkynyl, Aryl, Aryl (niederes Alkyl), heterocyclisch, heterocyclisches (niederes Alkyl), (niederes Alkyl) heterocyclisch, niederes Cycloalkyl, niederes Cycloalkyl (niederes Alkyl) ist, und R unsubstitutiert ist oder mit zumindest mit einer elektronen-entziehenden Gruppe oder einer elektronen-abgebenden Gruppe substituiert ist;
    R1 Wasserstoff oder niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkynyl, Aryl (niederes Alkyl), Aryl, heterocyclisch, (niederes Alkyl) heterocyclisch, heterocyclisch (niederes Alkyl), niederes Cycloalkyl, niederes Cycloalkyl (niederes Alkyl) ist, wobei jedes unsubstitutiert oder mit einer elektronen-abgebenden Gruppe oder einer elektronen-entziehenden Gruppe substituiert ist, und
    R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkynyl, Aryl (niederes Alkyl), Aryl, heterocyclisch, heterocyclisches (niederes Alkyl), (niederes Alkyl) heterocyclisch, niederes Cycloalkyl, niederes Cycloalkyl (niederes Alkyl), SO3 – sind oder Z–Y, wobei R2 und R3 unsubstitutiert sein können oder mit zumindest einer elektronen-entziehenden Gruppe oder elektronen-abgebenden Gruppe substituiert sein können;
    Z O, S, S(O)2, NR4, PR4 oder eine chemische Bindung ist;
    Y Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl, Aryl (niederes Alkyl), niederes Alkenyl, niederes Alkynyl, Halo, heterocyclisch, heterocyclisches (niederes Alkyl), (niederes Alkyl) heterocyclisch, Cycloalkyl, Cycloalkyl (niederes Alkyl) ist und Y unsubstitutiert oder mit einer elektronen-abgebenden Gruppe oder einer elektronen-entziehenden Gruppe substituiert sein kann, vorbehaltlich, dass, wenn Y Halo ist, Z eine chemische Bindung ist;
    oder ZY gemeinsam NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5, PR4SR7, NR4PR4R6, PR4NR5R7, NR4C(O)R5, SC(O)R5, NR4CO2R5, SCO2R5, NR4C(O)R5R6, NR4C(O)NR5S(O)aR6, NR4C(S)R5R6, NR4C(S)R5R6, NR4C(=Q)MNR5C(=A)OR6, oder C(S)NH2 ist;
    R4, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl, Aryl (niederes Alkyl), niederes Alkenyl oder niederes Alkynyl ist, wobei R4, R5 und R6 unsubstitutiert oder mit einer elektronen-entziehenden Gruppe oder einer elektronen-abgebenden Gruppe substituiert sein können;
    R7 R6, COOR8 oder C(O)R8 ist,
    R8 Wasserstoff oder niederes Alkyl, oder Aryl (niederes Alkyl) ist und die Aryl- oder Alkyl-Gruppe unsubstitutiert oder mit einer elektronen-entziehenden Gruppe oder einer elektronen-abgebenden Gruppe substituiert sein kann;
    A und Q unabhängig O oder S sind;
    M eine Alkylen-Kette ist, die bis zu 6 Kohlenstoffatome oder eine chemische Bindung enthält;
    n 1–4 ist; und
    a 1–3 ist;
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  • Der vorliegende Erfinder hat gefunden, dass diese Peptide im US-Patent Nr. 5,378,729 und 5,773,475 zur Behandlung von Schmerz einschließlich neuropatischem Schmerz nützlich sind. Darüber hinaus sind diese Komponenten nicht suchterzeugend und zeigen keine Nebeneffekte der obenstehend beschriebenen kommerziell erhältlichen Medikamente.
  • WO 99/43309 beschreibt antikonvulsive Verbindungen wie etwa N-Acetyl, N'-Benzylglycinamid und N-Benzyloxycarbonylglycinamid-Z-Glycinamid als für die Behandlung chronischer Schmerzstörungen nützlich. Der Substituent des Kohlenstoffatoms alpha zum C(O) und NH ist Wasserstoff.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Dementsprechend ist die vorliegende Erfindung auf die Verwendung einer Verbindung der folgenden Formel (I) für die Herstellung eines Medikaments gerichtet, das für die Behandlung oder Verhinderung eines Migränekopfschmerzes in einem Säuger wirksam ist:
    Figure 00120001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, wobei
    Ar Aryl ist, das unsubstitutiert oder mit zumindest einer elektronen-abgebenden Gruppe oder elektronen-entziehenden Gruppe substituiert ist;
    R1 Alkyl ist;
    R3 Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Arylalkyl, Aryl, Halo, heterozyklisch, heterozyklisches Alkyl, Alkyl-heterozyklisch, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl ist, von dem jedes unsubstituiert oder mit zumindest einer elektronen-entziehenden oder einer elektronen-abgebenden Gruppe substituiert ist oder ZY ist;
    Z O, S, S(O)a, NR4 oder PR4 ist;
    Y Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Alkenyl, Alkynyl, Halo, heterozyklisch, heterozyklisches Alkyl, Alkyl-heterozyklisch, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl ist, und Y unsubstituiert oder mit einer elektronen-abgebenden oder einer elektronen-entziehenden Gruppe substituiert ist oder
    ZY zusammengenommen NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5, PR4SR7, NR4PR5R6, PR4NR5R7, NR4C(=O)OR5, oder SC(=O)OR5, SC(=O)R5 oder NR4C(=O)R5 ist,
    R4, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Alkenyl oder Alkynyl sind, wobei jedes unsubstituiert oder mit einer elektronen-entziehenden oder elektronen-abgebenden Gruppe substituiert ist;
    R7 Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Alkenyl oder Alkynyl ist, von dem jedes unsubstituiert oder mit einer elektronen-entziehenden Gruppe oder elektronen-abgebenden Gruppe substituiert sein kann oder R7 COOR8 oder COR8 ist,
    R8 Wasserstoff, Alkyl oder Arylalkyl ist, die Aryl- oder Alkylgruppe optional mit einer elektronen-entziehenden oder elektronen-abgebenden Gruppe substituiert ist; und
    a 1–3 ist,
    wobei Alkyl 1–6 Kohlenstoffatome enthält, Alkenyl 2–6 Kohlenstoffatome enthält, Alkynyl 2–6 Kohlenstoffatome enthält, Cycloalkyl 3–18 Ringkohlenstoffatome und bis zu insgesamt 25 Kohlenstoffatome enthält, Halo Fluor, Chlor, Brom oder Jod ist, heterozyklisch ausgewählt ist aus der Gruppe die aus Furyl, Thienyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Indolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isoxazoyl, Piperidyl, Pyrrolinyl, Piperazinyl, Quinolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Isoquinolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Morpholinyl, benzoxazolyl, Tetrahydrofuryl, Pyranyl, Indazolyl, Purinyl, Indolinyl, Pyrazolindinyl, Imidazolinyl, Imadazolindinyl, pyrrolidinyl, Furazanyl, N-methylindolyl, Methylfuryl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Methylpyrrolyl, Pyrazinyl, Pyridyl, Epoxy, Aziridino, Oxetanyl, Azetidinyl ist und die N-Oxide der oben aufgeführten Stickstoff enthaltenden Heterozyklen ein Stickstoffringatom aufweisen,
    und die elektronen-entziehenden und elektronen-abgebenden Gruppen Halo, Nitro, Alkanoyl, Formyl Arylalkanoyl, Aryloyl, Carboxyl, Carbalkoxy, Carboxamido, Cyano, Aryl, Trifluormethyl, Aryloxy, Sulfonyl, Sulfoxid, heterocyclisch, Guandin, Quarternäres Ammonium, Alkenyl, Alkynyl, Sulfonsalze, Hydroxy, Alkoxy, Alkyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminoalkyl, Mercapto, Alkylthio oder Alkyldithio sind.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Wie oben angezeigt, sind die Verbindungen der Formel (I) nützlich zur Behandlung von bipolaren Störungen. Diese Verbindungen sind im US-Patent Nr. 5,378,729 beschrieben.
  • Wie hier definiert, sind die "Alkyl"-Gruppen, wenn allein oder in Verbindung mit anderen Gruppen verwendet, niederes Alkyl, das 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und geradkettig oder verzweigt sein kann. Diese Gruppen enthalten Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tertiäres Butyl, Amyl, Hexyl.
  • Die "Arylalkyl"-Gruppen beinhalten Benzyl, Phenethyl, Phenpropyl, Phenisopropyl, Phenbutyl, Diphenylmethyl, 1,1-Diphenylethyl, 1,2-Diphenylethyl.
  • Der Ausdruck "Aryl" wenn alleine oder in Kombination verwendet, bezieht sich auf eine aromatische Gruppe, die 6 bis 18 Ringkohlenstoffatome und bis zu einer Gesamtmenge von 25 Kohlenstoffatomen enthält und die polynuklearen Aromaten beinhaltet. Diese Arylgruppen können monozyklisch, dizyklisch, trizyklisch oder polyzyklisch sein und sind fusionierte Ringe. Eine polynukleare aromatische Verbindung, wie hier verwendet, soll dizyklische und trizyklische fusionierte aromatische Ringsysteme umfassen, die 10–18 Ringkohlenstoffatome und bis zu insgesamt 25 Kohlenstoffatome enthalten. Die Arylgruppe beinhaltet Phenyl und der polynukleare Aromat, z. B. Naphtyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl, Azulenyl. Die Arylgruppe beinhaltet auch Gruppen wie Ferrocyenyl.
  • "Alkenyl" ist eine Alkenylgruppe, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome und zumindest eine Doppelbindung enthält. Diese Gruppen können geradkettig oder verzweigt sein und können in der Z- oder E-Form vorliegen. Solche Gruppen beinhalten Vinyl, Propenyl, 1-Butenyl, Isobutenyl, 2-Butenyl, 1-Pentenyl, (Z)-2-Pentenyl, (E)-2-Pentenyl, (Z)-4-Methyl-2-Pentenyl, (E)-4-Methyl-2-Pentenyl, Pentadienyl, z. B. 1,3 oder 2,4-Pentadienyl.
  • Der Ausdruck "Alkynyl" ist eine eine Alkynylgruppe, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und geradkettig wie auch verzweigt sein kann. Sie beinhaltet die Gruppen Ethynyl, Propynyl, 1-Butynyl, 2-Butynyl, 1-Pentynyl, 2-Pentynyl, 3-Methyl-1-Pentynyl, 3-Pentynyl, 1-Hexynyl, 2-Hexynyl, 3-Hexynyl.
  • Der Ausdruck "Cycloalkyl" wenn alleine oder in Kombination verwendet, ist eine Cycloalkylgruppe, die 3 bis 18 Ringkohlenstoffatome und bis zu insgesamt 25 Kohlenstoffenatome enthält. Die Cycloalkylgruppen können monozyklisch, bizyklisch, trizyklisch oder polyzyklisch sein und die Ringe sind fusioniert. Das Cycloalkyl kann vollständig gesättigt oder teilweise gesättigt sein. Beispiele beinhalten Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclodecyl, Cyclohexenyl, Cyclopentenyl, Cyclooctenyl, Cycloheptenyl, Decalinyl, Hydroindanyl, Indanyl, Fenchyl, Pinenyl, Adamantyl.
  • Cycloalkyl beinhaltet die Cis- oder Trans-Form. Darüber hinaus können die Substituenten entweder in den Endo- oder den Exo-Positionen in Brücken-Doppelringsystemen vorliegen.
  • Der Ausdruck "elektronen-entziehend und elektronen-abgebend" beziehen sich auf die Fähigkeit eines Substituenten, Elektronen zu entziehen bzw. abzugeben relativ zu der von Wasserstoff, falls das Wasserstoffatom dieselbe Position im Molekül besetzt. Diese Ausdrücke werden von Fachleuten wohlverstanden und sind in Advanced Organic Chemistry von J. March, John Wiley and Sons, New York, NY, Seiten 16–18 (1985) diskutiert. Elektronen-entziehende Gruppen sind Halo, einschließlich Brom, Fluor, Chlor, Jod; Nitro, Carboxy, niederes Alkenyl, niederes Alkynyl, Formyl, Carboxyamido, Aryl, quaternäres Ammonium, Trifluormethyl, Aryl-Niederalkanoyl, Carbalkoxy. Elektronen-abgebende Gruppen sind Hydroxy, niederes Alkoxy, einschließlich Methoxy, Ethoxy; niederes Alkyl, wie etwa Methyl, Ethyl; Amino, niederes Alkylamino, Di(alkyl)amino, Aryloxy wie etwa Phenoxy; Mercapto, niederes Alkylthio, Disulfid-(Niederalkyldithio).
  • Der Ausdruck "Halo" beinhaltet Fluor, Chlor, Brom, Jod.
  • Der Ausdruck "Acyl" bedeutet Alkanoyl.
  • Wie hierin verwendet, enthält der heterozyklische Substituent zumindest ein Schwefel-, Stickstoff- oder Sauerstoffringatom, kann aber auch ein oder mehrere der Atome im Ring enthalten, aber bevorzugterweise nicht mehr als 4 Heteroatome im Ring. Die von der vorliegenden Erfindung erwogenen heterozyklischen Substituenten beinhalten Heteroaromate und gesättige und partiell gesättigte heterozyklische Verbindungen. Diese Heterozyklen können monozyklisch, bizyklisch, trizyklisch oder polyzyklisch sein und sind verschmolzene Ringe. Sie können von drei bis zu 18 Ringatome und bis zu insgesamt 17 Ringkohlenstoffatome und insgesamt bis zu 25 Kohlenstoffatome enthalten. Repräsentative Heterozyklen beinhalten Furyl, Thienyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Indolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Piperidyl, Pyrrolinyl, Piperazinyl, Chinolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Isochinolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Morpholinyl, Benzoxazolyl, Tetrahydrofuryl, Pyranyl, Indazolyl, Purinyl, Indolinyl, Pyrazolindinyl, Furazanyl, N-Methylindolyl, Mehylfuryl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridyl, Epoxy, Aziridin, Oxetanyl, Azetidinyl, wobei die N-Oxide des Stickstoffs Heterozyklen enthalten, wie etwa Stickstoffoxide von Pyridyl, Pyrazinyl und Pyrimidinyl. Die bevorzugten Heteroringe sind Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Mehtylpyrrolyl, Morpholinyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl und Pyridazinyl. Der bevorzugte Heteroring ist eine 5- oder 6-gliedrige heterozyklische Verbindung. Der besonders bevorzugte Heteroring ist Furyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl und Pyridazinyl. Der bevorzugteste Heteroring ist Furyl, Pyridyl, Thiazolyl und Thienyl.
  • Die bevorzugten Werte von Ar sind Arylalkyl, insbesondere Benzyl, insbesondere solche, wo der Phenylring desselben unsubstituiert oder mit elektronen-abgebenden Gruppen oder elektronen-entziehenden Gruppen substituiert ist, wie etwa Halo (z. B. F).
  • R1 ist Alkyl. Die bevorzugte R1-Gruppe ist Methyl.
  • Die bevorzugtesten elektronen-abgebenden Substituenten und elektronen-entziehenden Substituenten sind Halo, Nitro, Alkanoyl, Formyl, Arylalkanoyl, Aryloyl, Carboxyl, Carbalkoxy, Carboxamid, Cyan, Sulfonyl, Sulfoxid, heterozyklisch, Guanidin, quaternäres Ammonium, Alkenyl, Alkynyl, Schwefelsalze, Hydroxy, Alkoxy, Alkyl, Amino, Alkylamin, Di(alkyl)amin, Amino-Alkyl, Mercapto, Alkylthio und Alkyldithio. Der Ausdruck "Sulfid" beinhaltet Mercapto und Alkylthio, während der Ausdruck "Disulfid" Alkyldithio beinhaltet. Es ist bevorzugter, dass die elektronen-abgebenden Gruppen und die elektronen-entziehenden Gruppen keine zyklische Gruppe enthalten. Die elektronen- abgebenden und elektronen-entziehenden Gruppen können an irgendeinem von R1, R3, R4, R5 oder R6, R7 oder R8, wie hier definiert, substituiert sein.
  • Die für R3 representativen ZY-Gruppen beinhalten Hydroxy, Alkoxy, wie etwa Methoxy, Ethoxy, Aryloxy, wie etwa Phenoxy; Thioalkoxy wie etwa Thiomethoxy, Thioethoxy; Thioaryloxy wie etwa Thiophenoxy; Amino; Alkylamino, wie etwa Methylamino, Ethylamino, Arylamino, wie etwa Anilino, niederes Dialkylamino wie etwa Dimethylamino; Trialkyl-Ammoniumsalz; Hydrazin, Alkylhydrazin und Arylhydrazin, wie etwa N-Methylhydrazin, N-Phenylhydrazin, Carbalkoxyhydrazin, Aralkoxycarbonylhydrazin, Arylosycarbonylhydrazin, Hydroxylamino wie etwa N-Hydroxylamino (-NH-OH), Alkoxyamin [(NHOR18) wobei R18 Alkyl ist], N-Niederalkylhydroxylamino [(NR18)OH, wobei R18 Alkyl ist], N-Alkyl-O-Alkylhydroxyamino, das heißt [N(R18)OR19, wobei R18 und R19 unabhängig voneinander Alkyl sind] und O-Hydroxlamino(-O-NH2); Alkylamido wie etwa Acetamid; Trifluoracetamid; Alkoxyamin (z. B. NH(OCH3); und heterozyklisches Amin, wie etwa Pyrazoylamin.
  • Die bevorzugten heterozyklischen Gruppen, die für R3 repräsentativ sind, sind monozyklische heterozyklische Reste der Formel
    Figure 00180001
    oder jene, die der teilweise oder voll gesättigten Form derselben entsprechen, wobei n 0 oder 1 ist; und
    R50 ist H oder eine elektronen-entziehende Gruppe oder eine elektronen-abgebende Gruppe;
    A, Z, L und J unabhängig voneinander CH sind oder ein aus der Gruppe, die aus N, O, S besteht, ausgewähltes Heteroatom ist; und
    G CH ist, oder ein aus der Gruppe, die aus N, O und S besteht, ausgewähltes Heteroatom ist,
    aber wenn n O ist, ist G CH oder ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, die aus NH, O und S besteht, vorbehaltlich, dass höchstens zwei von A, E, L, J und G Heteroatome sind.
  • Wenn n O ist, ist der obige heteroaromatische Rest ein fünfgliedriger Ring, während, falls n 1 ist, der heterozyklische Rest ein sechsgliedriger monozyklischer heterozyklischer Rest ist. Die bevorzugten heterozyklischen Reste sind solche vorstehend erwähnten Heterozyklen, die monozyklisch sind.
  • Somit ist die bevorzugteste monozyklische heterozyklische Definition von R3 Furylthienyl, Thiazolyl und Pyridyl.
  • Falls der obenstehend dargestellte Ring ein Stickstoffringatom enthält, wird erwogen, dass auch die N-Oxid-Formen innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung liegen.
  • Wenn R3 ein heterozyklisches der obigen Formel ist, kann es mit der Hauptkette durch ein Ringkohlenstoffatom verbunden sein.
  • Andere bevorzugte Reste von R3 sind Aryl, z. B. Phenyl, Arylalkyl, z. B. Benzyl und Alkyl.
  • Es versteht sich, dass die bevorzugten Gruppen von R3 unsubstituiert oder mit elektronen-abgebenden oder elektronen-entziehenden Gruppen substituiert sein können.
  • Es wird bevorzugt, dass die elektronen-entziehende Gruppe oder elektronen-abgebende Gruppe keine zyklische Gruppe enthält, wenn nicht die elektronen-entziehende Gruppe oder elektronen-abgebende Gruppe eine Hyrocarbylgruppe ist, die nur Kohlenstoff und Wasserstoffatome enthält.
  • Es ist bevorzugter, dass R3 Alkyl ist, das entweder unsubstituiert oder mit einer elektronen-entziehenden Gruppe oder einer elektronen-abgebenden Gruppe substituiert ist, wie etwa Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy), N-Hydroxylamin, N-Niederalkylhydroxyamin, N-Niederalkyl-O-niederalkyl und Alkylhydroxyamin.
  • Es wird bevorzugt, dass R3 Wasserstoff, eine Alkylgruppe, die unsubstituiert oder mit zumindest einer elektronen-abgebenden oder elektronen-entziehenden Gruppe substituiert ist, oder ZY ist. Bei dieser bevorzugten Ausführungsform ist es bevorzugter, dass R3 eine Alkylgruppe, wie etwa Methyl ist, die unsubstituiert oder mit einer elektronen-abgebenden Gruppe, NR4OR5 oder ONR4R7 substituiert ist, wobei R4, R5 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind. Es wird bevorzugt, dass die elektronen-abgebende Gruppe Alkoxy ist und insbesondere Methoxy oder Ethoxy.
  • Es wird auch bevorzugt, dass Ar Arylalkyl ist. Das bevorzugteste Aryl für Ar ist Phenyl. In einer bevorzugten Ausführungsform kann die Arylgruppe unsubstituiert oder mit einer elektronen-abgebenden oder elektronen-entziehenden Gruppe substituiert sein. Falls der Arylring in Ar substituiert ist, ist es am bevorzugtesten, dass er mit einer elektronen-entziehenden Gruppe substituiert ist, insbesondere auf dem Arylring. Die am meisten bevorzugte elektronen-entziehende Gruppe für Ar ist Halo, insbesondere Fluor.
  • R1 ist Alkyl, insbesondere Methyl.
  • Die bevorzugteren Verbindungen sind Verbindungen der Formel I, bei denen R3 eine Alkylgruppe ist, insbesondere Methyl, das durch eine elektronen-abgebende oder eine elektronen-entziehende Gruppe oder ZY substituiert ist; Ar ist Aryl, Arylalkyl, wie etwa Benzyl, wobei die Arylgruppe unsubstituiert oder substituiert ist. Bei dieser Ausführungsform ist es am bevorzugtesten, dass R3 eine Alkylgruppe ist, insbesondere Methyl, substituiert durch eine elektronen-abgebende Gruppe, wie etwa Alkoxy, (z. B. Methoxy, Ethoxy), NR4OR5 oder ONR4R7, wobei diese Gruppen obenstehend definiert sind.
  • Die bevorzugtesten Verbindungen, die verwendet werden, sind solche der Formel:
    Figure 00210001
    wobei
    Ar Aryl, insbesondere Phenyl ist, das unsubstituiert oder mit zumindest einer elektronen-abgebenden Gruppe oder elektronen-entziehenden Gruppe substituiert ist;
    R1 Alkyl ist; und
    R3 wie hierin definiert ist, aber insbesondere Alkyl, das unsubstituiert oder durch zumindest eine elektronen-abgebende Gruppe oder elektronen-entziehende Gruppe substituiert ist oder ZY ist. Es ist noch bevorzugter, dass R3 bei dieser Ausführungsform eine Alkylgruppe ist, die unsubstituiert oder durch eine elektronen-abgebende Gruppe, wie etwa Alkoxy oder NR4OR5 oder ONR4R7 substituiert ist. Es ist am bevorzugtesten, dass R3 CH2-Q ist, wobei Q Alkoxy, NR4OR5 oder ONR4R7 ist, wobei R4 Wasserstoff oder Alkyl ist, das 1–3 Kohlenstoffatome enthält, R5 Wasserstoff oder Alkyl ist, das 1–3 Kohlenstoffatome enthält, und R7 Wasserstoff oder Alkyl ist, das 1–3 Kohlenstoffatome enthält.
  • Das bevorzugte R1 ist CH3.
  • Das bevorzugteste Aryl ist Phenyl.
  • Die bevorzugtesten Verbindungen beinhalten: (R)-N-Benzyl-2-Acetamido-3-Methoxy-Propionamid,
    Figure 00220001
    O-Methyl-N-Acetyl-D-Serin-m-Fluorbenzylamid,
    Figure 00220002
    O-Methyl-N-Acetyl-D-Serin-P-Fluorbenzylamid,
    Figure 00220003
    N-Acetyl-D-Phenylglycinbenzylamid,
    Figure 00220004
    D-1,2-(N, O-Dimethylhydroxylamino)-2-Acetamid-Essigsäure-Benzylamid,
    Figure 00230001
    D-1,2-(O-Mehtylhydroxylamino)-2-Acetamido-Essigsäure-Benzylamid,
    Figure 00230002
  • Einige der bevorzugten Verbindungen sind im US-Patent Nr. 5,773,475 beschrieben.
  • Es versteht sich, dass verschiedene Kombinationen und Permutationen der Markush-Gruppen von R1, R3 und Ar, die hierin beschrieben sind, als innerhalb des Schutzumfangs der folgenden Erfindung erwogen sind. Darüber hinaus beinhaltet die vorliegende Erfindung auch Verbindungen und Zusammensetzungen, die ein oder mehr Elemente jeder der verschiedenen Markush-Gruppierungen in R1, R3 und Ar und deren verschiedenen Kombinationen enthalten. Somit erwägt beispielsweise die vorliegende Erfindung, dass R1 ein oder mehrere Alkyle sein kann, die hier oben aufgelistet sind, in Kombination mit irgendeinem oder aller der Substituenten von R3 und Ar.
  • Die in der vorliegenden Erfindung eingesetzten Verbindungen können ein (1) oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffe enthalten und können in razemischen und optisch aktiven Formen existieren. Die Konfiguration um jeden asymmetrischen Kohlenstoff herum kann entweder die D- oder L-Form sein. (Es ist im Stand der Technik bekannt, dass die Konfiguration um chirale Kohlenstoffatome herum auch als R oder S im Cahn-Prelog-Ingold-Nomenklatursystem beschrieben werden kann). Alle verschiedenen Konfigurationen um jedes asymmetrische Kohlenstoff herum, einschließlich der verschiedenen Enantiomere und Diastereomere wie auch razemische Mischungen und Mischungen von Enantiomeren, Diastereomeren oder beidem werden von der vorliegenden Erfindung erwogen.
  • In der Hauptkette existiert Asymmetrie an dem Kohlenstoffatom, an dem die Gruppen H und R3 angebracht sind. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind von der Formel
    Figure 00240001
    wobei Ar, R1, R3, R4, R5, R6, Z und Y wie zuvor definiert sind.
  • Wie hierin verwendet, soll sich der Ausdruck Konfiguration auf die Konzentration um das Kohlenstoffatom beziehen, an dem H und R3 angebracht sind, auch wenn andere chirale Zentren im Molekül vorhanden sein mögen. Daher, wenn auf eine bestimmte Konfiguration Bezug genommen wird, wie etwa D oder L, versteht sich, dass dies das D- oder L-Stereoisomer an dem Kohlenstoffatom bedeuten soll, an dem H und R3 angebracht sind. Jedoch beinhaltet es auch alle möglichen Enantiomere und Diastereomere an anderen chiralen Zentren, falls vorhanden, die in der Verbindung vorliegen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auf alle optischen Isomere gerichtet, das heißt die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind etwa das L-Stereomer oder das D-Stereoisomer (am Kohlenstoffatom, an dem R3 angebracht sind). Diese Stereoisomere können in Mischungen von L- und D-Stereoisomer gefunden werden, z. B. razemischen Mischungen. Das D-Stereoisomer wird bevorzugt.
  • Abhängig von dem Substituenten können die vorliegenden Verbindungen ebenfalls Additionssalze bilden. Alle diese Formen sind als innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindung liegend erwogen, einschließlich Mischungen der stereoisomeren Formen. Die folgenden drei Schemata zur Herstellung sind allgemein beispielhaft für das Verfahren, das für die Präparation der eingesetzten Verbindungen verwendet werden kann. Diese sind in den US-Patent-Nr. 5,378,729 und 5,773,475 beschrieben. Schema I
    Figure 00250001
    Schema II
    Figure 00250002
    Schema III
    Figure 00260001
    wobei R2 = H und R1 und R3 wie hierin obenstehend definiert sind und R17 Alkyl, Aryl oder niederes Arylalkyl ist.
  • Genauer gesagt können diese Verbindungen durch wohlbekannte Prozeduren aus bekannten Verbindungen oder leicht präparierbaren Zwischenstufen hergestellt werden. Beispielsweise können Verbindungen der Formel I durch Reagieren von Aminen der Formel II mit einem acylierenden Derivat einer Carbonsäure von Formel III unter amidbildenden Bedingungen hergestellt werden:
    Figure 00260002
    wobei R = Ar, R2 = H und R1 und R3 wie hierin obenstehend definiert sind und n = 1.
  • Die Amid-bildenden Bedingungen, auf die hier Bezug genommen wird, involvieren die Verwendung bekannter Derivate der beschriebenen Säuren, wie etwa der Acyl-Halide, (z. B.
    Figure 00270001
    wobei X Cl, Br und dergleichen ist), Anhydride (z. B.
    Figure 00270002
    gemischte Anhydride oder Alkylester und dergleichen. Es wird bevorzugt, dass das verwendete acylierende Derivat das Anhydrid ist. Wenn Alkylester eingesetzt werden, kann die Amidbindungsbildung durch Metallcyanide bewirkt werden, wie etwa Natrium oder Kaliumcyanide.
  • Ein anderes exemplarisches Procedere zur Herstellung von Verbindungen, bei denen R3 aromatisch oder heteroaromatisch ist, wird im Schema IV dargestellt.
  • Der Ester (IV) wird mit Halogen und ultraviolettem Licht in der Anwesenheit eines Katalysators, z. B. AIBN, reagiert, um das Halo-Derivat (V) zu bilden. (V) reagiert in Anwesenheit einer Lewis-Säure, wie etwa Zinkchlorid, mit einer aromatischen oder heteroaromatischen Verbindung, um die Verbindung (VI) zu bilden. (VI) wiederum wird hydrolysiert und dann mit Alkylhaloformat reagiert, wie etwa Alkylchlorformat, in Anwesenheit eines tertiären Amins, um das gemischte N-Acylaminosäure-Carbonsäureesteranhydrid (VIII) zu erzeugen. Dieses Zwischenprodukt reagiert mit einem Amin unter amidbildenden Bedingungen, um die Verbindung von Formel I zu ergeben. Alternativ kann (VI) direkt mit einem Amin (RNH2) reagiert werden, optional in Anwesenheit eines Metallkatalysators, wie etwa Metallcyaniden, z. B. Kalium- oder Natriumcyanid, unter amidbildenden Bedingungen, um eine Bedingung der Formel I zu bilden. Alternativ kann Verbindung VIII durch ein unabhängiges Verfahren hergestellt werden und zu VI umgewandelt werden, das dann mit einem Amin reagiert wird, mit oder ohne Katalysator, um die Verbindung von Formel I zu bilden. Schema IV
    Figure 00290001
    wobei
    X = Halogen (d. h. Cl, Br);
    R17 = Alkyl, Aryl oder Arylalkyl;
    und
    M+ = Metall-Kation (d. h. Na+, K+)
  • Zwei zusätzliche Synthese-Routen können für die Herstellung von Verbindungen eingesetzt werden, wobei R3 Z–Y ist, wie hier definiert. Bei einem Schema für die Herstellung dieser Komplexe wird eine Substitutionsreaktion verwendet: Schema V
    Figure 00300001
  • Im obigen Schema ist R9 Alkyl, R2 ist H und Z, Y, R, R3 und R1 sind wie hierin definiert und M ist ein Metall.
  • Die Etherfunktionalität an IX kann durch Behandlung mit Lewis-Säuren, wie etwa BBr3 in einem inerten Lösungsmittel wie etwa Methylenchlorid gespalten werden, um das entsprechende Halo (Brom)-Derivat zu bilden. Zugabe entweder eines Überschusses von H-R2 oder MR2 oder nachfolgende Zugabe von Triethylamin und H-R2 zu einer THF-Mischung, welche das Haloderivat enthält, führt zu dem gewünschten Produkt. Beispielsweise führte im Fall, bei dem die Verbindung von Formel IX 2-Acetamid-N-Benzyl-2-Ethoxy-Acetamid ist, ihre Behandlung mit BBr2 in CH2Cl2 zur Bildung des α-Bromderivates, 2-Acetamid-N-Benzyl-2-Bromacetamid. Zugabe eines Überschusses von HR2 oder sequenzielle Zugabe von Triethylamin und HR2 zur THF-Mischung, die das Brom-Addukt enthält, ergibt das gewünschte Produkt.
  • Bei einer anderen Prozedur kann das Produkt, bei dem R3 Z–Y ist, auch durch eine Substitutionsreaktion an einem quaternären Ammoniumderivat der Verbindung von Formel I hergestellt werden, wie untenstehend umrissen. Schema VI
    Figure 00310001
  • Im Schema VI sind R, R1, R3 und R, wie obenstehend definiert, R2 ist Z–Y und R9 und R10 sind unabhängig Nierderalkyl. In Schema VI ergab die Methylierung von Verbindung X mit einem Methylierungsreagens, wie etwa Trimethyloxonium-Tetrafluorborat, das entsprechende Ammoniumderivat. Nachfolgende Behandlung des Ammoniumsalzes mit HR2 führt zum gewünschten Produkt. Beispielsweise ergab Methylierung von 2-Acetamid-N-Benzyl-2-(N,N-Dimethylamino)-Acetamid mit Trimethyloxonium-Tetrafluorborat in Nitromethan, das quaternäre Ammoniumderivat, 2-Acetamid-N-Benzyl-(N,N,N-Trimethylammonium)-Acetamid-Tetrafluorborat in hohen Ausbeuten. Nachfolgende Behandlung des Salzes mit dem HR2-Reagenz im Methanol führt zur Herstellung des gewünschten Produktes.
  • Wie bei jeglicher organischen Reaktion können inerte Lösungsmittel, wie etwa Methanol, Ethanol, Propanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dichlormethan, Chloroform und dergleichen verwendet werden. Die Reaktion wird normalerweise bei oder nahe Raumtemperatur bewirkt, obwohl Temperaturen ab 0°C bis zur Refluxtemperatur des Lösungsmittels eingesetzt werden können.
  • Als weitere Bequemlichkeit kann die amidbildende Reaktion in Anwesenheit einer Base, wie etwa einem tertiären organischen Amin, z. B. Triethylamin, Pyridin, 4-Methyl-Morpholin, Picolinen und dergleichen durchgeführt werden, insbesondere wenn Wasserstoffhalid durch die amidbildende Reaktion gebildet wird, z. B. die Reaktion eines Acylhalids und des Amins von Formel II. Selbstverständlich können in jenen Reaktionen, bei denen Wasserstoffhalid erzeugt wird, ebenfalls jegliche der üblicherweise verwendeten Wasserstoffhalid-Akezptoren verwendet werden.
  • Die genaue in der Reaktion eingesetzte Mineralsäure oder Lewis-Säure variiert abhängig von der gegebenen Transformation, der für die Umwandlung notwendigen Temperatur und der Sensitivität des Reagens gegenüber der Säure in der Reaktionsmischung.
  • Die verschiedenen Substituenten, z. B. wie in R, R1 und R3 definiert, können in den Ausgangsverbindungen vorliegen, zu irgendeinem der Zwischenprodukte zugegeben werden oder nach Ausbildung der Endprodukte durch bekannte Verfahren oder Substitution oder Umwandlungsreaktionen hinzugefügt werden. Beispielsweise können die Nitrogruppen dem aromatischen Ring durch Nitrierung hinzugefügt werden und die Nitrogruppe zu anderen Gruppen konvertiert werden, wie etwa Amino, durch Reduktion und Halo durch Diazotierung der Aminogruppe und Ersetzen der Diazogruppe. Alkanoylgruppen können aus den Arylgruppen durch Friedel-Crafts-Acylierung substituiert werden. Die Acylgruppen können dann zu den entsprechenden Alkylgruppen mittels verschiedener Verfahren transformiert werden, einschließlich der Wolff-Kishner-Reduktion oder der Clemmenson-Reduktion. Aminogruppen können alkyliert werden, um Mono-, Dialkylamino- und Trialkylaminogruppen zu bilden und Mercapto- und Hydroxygruppen können alkyliert werden, um entsprechende Thioether bzw. Ether zu bilden. Primäre Alkohole können durch Oxidierende Agenzien, die im Stand der Technik bekannt sind, oxidiert werden, um Carbonsäuren oder Aldehyde zu bilden und sekundäre Alkohole können oxidiert werden, um Ketone zu bilden. Somit können Substitutions- oder Oxidationsreaktionen oder eine Kombination derselben eingesetzt werden, um eine Vielzahl von Substituenten am Molekül des Ausgangsmaterials, der Zwischenprodukte oder des Endproduktes bereitzustellen.
  • In den obigen Reaktionen können, falls die Substituenten selbst reaktiv sind, die Substituenten selbst entsprechend vorbekannten Techniken geschützt werden. Eine Vielzahl von Schutzgruppen, die im Stand der Technik bekannt sind, können eingesetzt werden. Beispiele für viele dieser möglichen Gruppen können in "Protective Groups in Organic Synthesis" von T. W. Greene, John Wiley & Sons, 1981, gefunden werden.
  • Die sich ergebenden Mischungen von Isomeren können in die reinen Isomere durch für Fachleute bekannte Verfahren getrennt werden, z. B. fraktionelle Destillation, Kristallisierung und/oder Chromatografie.
  • Die Verbindungen existieren ersichtlicher Weise in stereoisomeren Formen und die so erhaltenen Produkte können Mischungen der Isomere sein, die getrennt werden können. Optisch reine, funktionalisierte Aminosäurederivate können direkt aus dem entsprechenden puren chiralen Zwischenprodukt hergestellt werden. Razemische Produkte können gleichermaßen in die optischen Antipoden aufgelöst werden, beispielsweise durch Trennung der diastereomeren Salze derselben, z. B. durch fraktionelle Kristallisation, durch selektive enzymatische Hydrolyse, z. B. Papain-Verdauung oder die Verwendung einer chiralen stationären Phase in einer chromatografischen Trennung, wie etwa durch Hochdruck-Flüssigchromatografie (HPLC). Für eine Diskussion chiraler stationärer Phasen für die HPLC, siehe DeCamp, Chirality, 1, 2–6 (1989).
  • Beispielsweise hat eine razemische Mischung eines Zwischenproduktes in irgendeinem der oben gezeigten Schemata die Formel:
    Figure 00340001
    wobei R2 = H, R17 H ist (das gemäß den Prozeduren von Schema I, II, III oder IV hergestellt werden kann) mit einem optisch aktiven Amin, RNH2, z. B. (R) (+)α-Methyl-Benzylamin, reagiert werden kann, um ein Paar von diastereomeren Salzen zu bilden. Diastereomere können dann durch anerkannte Techniken, wie im Stand der Technik bekannt, getrennt werden, wie etwa fraktionelle Rekristallisation.
  • In einem anderen Verfahren kann eine razemische Mischung von Endprodukten oder Zwischenprodukten durch Verwendung enzymatischer Verfahren getrennt werden. Da Enzyme chirale Moleküle sind, kann es verwendet werden, um die razemische Modifikation abzutrennen, da sie vorzugsweise auf eine dieser Verbindungen einwirken wird, ohne das Enantiomer zu beeinträchtigen. Beispielsweise kann Acylase, wie etwa Acylase I verwendet werden, um die razemische Modifikation eines Intermediats D, L (±)α-Acetamid-2-Furan-Essigsäure zu trennen. Es wirkt auf die L(±)α-Acetamid-2-Furan-Essigsäure, wird aber nicht auf das D-Enantiomer wirken.
  • Auf diese Weise kann die D(–)α-Acetamid-2-Furan-Essigsäure isoliert werden. Das Zwischenprodukt kann dann mit dem Amin (RNH2) unter amidbildenden Bedingungen reagieren, wie hier vorstehend beschrieben, um die Verbindung von Formel I zu bilden.
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen sind als solche nützlich, wie in der Formel I dargestellt, oder können in Form von Walzen im Hinblick auf ihre basische Natur durch die Anwesenheit der freien Aminogruppe eingesetzt werden. Somit bilden die Verbindungen von Formel I Salze mit einer großen Vielzahl von Säuren, anorganisch und organisch, einschließlich pharmazeutisch akzeptablen Säuren. Die Salze mit therapeutisch akzeptablen Säuren sind selbstverständlich für die Herstellung von Formulierungen nützlich, bei denen eine verbesserte Wasserlöslichkeit am vorteilhaftesten ist.
  • Diese pharmazeutisch akzeptablen Salze haben auch eine therapeutische Wirksamkeit. Diese Salze beinhalten Salze von anorganischen Säuren wie etwa Salzsäure, Hydrojod, Hydrobrom, Phosphor, Metaphosphor, Salpetersäure und Schwefelsäuren wie auch Salze von organischen Säuren, wie etwa Tartar-, Essig-, Zitronen-, Malein-, Benzoe-, Perchlor-, Glycol-, Glucon-, Succinin-, Arylsulfon-(z. B. P-Toluensulfonsäuren, Benzolsulfon-), Phosphor-, Malon-.
  • Es wird bevorzugt, dass die für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung/Verhütung von bipolaren Störungen eingesetzte Verbindung in therapeutisch wirksamen Mengen verwendet wird.
  • Der Arzt bestimmt die Dosierung der vorliegenden therapeutischen Agenzien, die am geeignetsten sein wird, und diese variiert mit der Form der Verabreichung und der bestimmten ausgewählten Verbindung und weiterhin variiert sie mit dem zu behandelnden Patienten, dem Alter des Patienten und der Art von zu behandelnder Erkrankung. Allgemein wird er sich wünschen, die Behandlung mit kleinen Dosen maßgeblich weniger als der optimalen Dosis der Verbindung zu beginnen und die Dosis um kleine Steigerungen zu steigern, bis der optimale Effekt unter den gegebenen Umständen erreicht wird. Die Verbindungen sind in derselben Weise nützlich wie vergleichbare therapeutische Agenzien und der Dosierungsspiegel ist in derselben Größenordnung wie allgemein mit diesen anderen therapeutischen Agenzien angewendet.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform werden die verwendeten Verbindungen in Mengen verabreicht, die von 1 mg bis 100 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag reichen. Diese Dosierstrategie kann vom Mediziner eingestellt werden, um die optimale therapeutische Reaktion bereitzustellen. Beispielsweise können mehrere geteilte Dosen täglich verabreicht werden oder die Dosis kann proportional vermindert werden, wie von den Erfordernissen der therapeutischen Situation angezeigt. Die Verbindungen von Formel I können in bequemer Weise verabreicht werden, wie etwa auf oralem, intravenösem (soweit wasserlöslich), intramuskulärem und subkutanem Weg.
  • Die Verbindungen von Formel I können oral verabreicht werden, beispielsweise mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem assimilierbaren essbaren Träger oder sie kann in harte oder weichschalige Gelatine-Kapseln eingeschlossen werden oder sie kann in Tabletten gepresst werden oder kann direkt in die Nahrung der Diät inkorporiert werden. Für eine orale therapeutische Verabreichung kann die aktive Verbindung von Formel I mit Trägerstoffen inkorporiert werden und in Form von verdaubaren Tabletten, Trinktabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirups, Waffeln/Oblaten und dergleichen eingesetzt werden. Solche Zusammensetzungen und Präparationen sollten zumindest 1% aktiver Verbindung nach Formel I enthalten. Der Prozentsatz der Zusammensetzung und Präparation kann selbstverständlich variiert werden und kann bequemerweise zwischen 5 und 80% des Gewichts der Einheit betragen. Die Menge an aktiver Verbindung von Formel I in solchen therapeutisch nützlichen Zusammensetzungen ist so, dass eine geeignete Dosierung erhalten werden wird. Bevorzugt wird die Zusammensetzung oder Präparation gemäß der vorliegenden Erfindung zwischen 10 mg und 6 g aktiver Verbindung von Formel I enthalten.
  • Die Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln werden und dergleichen auch das Nachfolgende enthalten: einen Binder wie etwa Tragantgummi, Akazie, Maisstärke oder Gelatine; Träger wie etwa Dicalciumphosphat; ein Desintegrationsmittel wie etwa Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure und dergleichen; ein Gleitmittel wie etwa Magnesiumstearat und einen Süßstoff wie etwa Saccharose, Lactose oder Saccharin können zugegeben werden oder ein Geschmacksmittel wie etwa Pfefferminze, Wintergrünöl oder Kirschgeschmack. Wenn die Dosiereinheitsform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den Materialien des obigen Typs einen Flüssigträger enthalten.
  • Verschiedene andere Materialien können als Beschichtungen vorhanden sein oder sonstwie die physikalische Form der Dosiseinheit modifizieren. Beispielsweise können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder beidem beschichtet sein. Ein Sirup oder Elixier kann die aktive Verbindung, Saccharose als Süßstoff, Methyl und Propylparabene als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und Geschmacksstoff wie etwa Kirsch- oder Orangengeschmack enthalten. Selbstverständlich sollte jegliches für die Herstellung jeglicher Dosiseinheitenform verwendete Material pharmazeutisch rein und im Wesentlichen in den eingesetzten Mengen nicht-toxisch sein. Zusätzlich kann die aktive Verbindung in Präparationen und Formulierungen mit verzögerter Freisetzung inkorporiert werden.
  • Beispielsweise werden Dosierformen mit verzögerter Freisetzung erwogen, bei denen der aktive Bestandteil an einem Ionen-Austauschharz gebunden ist, das optional mit einer Diffusions-Sperrbeschichtung beschichtet sein kann, um die Freisetzeigenschaften des Harzes zu modifizieren.
  • Die aktive Verbindung kann auch parenteral oder intraperitoneal verabreicht werden. Dispersionen können auch in Glycerin, flüssigen Polyethylen-Glykolen und Mischungen derselben und in Ölen hergestellt werden. Unter üblichen Bedingungen von Lagerung und Verwendung enthalten diese Präparationen ein Konservierungsmittel, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
  • Die für Injektionsverwendung geeigneten pharmazeutischen Formen beinhalten sterile wässrige Lösungen (soweit wasserlöslich) oder Dispersionen und sterile Pulver für die ad-hoc Präparation von sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen. In allen Fällen muss die Form steril sein und bis zu dem Grad flüssig sein, dass eine leichte Spritzbarkeit existiert. Sie muss unter den Bedingungen der Herstellung und Lagerung stabil sein und gegen die kontaminierende Wirkung von Mikroorganismen wie etwa Bakterien oder Pilzen konserviert sein. Der Träger kann ein Lösungsmittel oder Dispersionsmedium sein, das beispielsweise Wasser, Ethanol, Polyol (beispielsweise Glycerin, Propylenglykol und flüssiges Polyethylenglykol und dergleichen) geeignete Mischungen derselben und Pflanzenöle enthält. Die geeignete Fluidität kann beispielsweise durch die Verwendung einer Beschichtung wie etwa Lecithin, durch die Aufrechterhaltung der erforderlichen Partikelgröße im Falle von Dispersionen und durch die Verwendung von Netzmitteln aufrechterhalten werden. Die Verhinderung der Tätigkeit von Mikroorganismen kann mittels verschiedener antibakterieller und antifungaler Mittel erreicht werden, beispielsweise Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure, Thimerosal. In vielen Fällen wird zu bevorzugen sein, isotone Mittel einzuschließen, beispielsweise Zucker und Natriumchlorid. Eine verlängerte Absorption der injizierbaren Zusammensetzungen kann durch die Verwendung von Agenzien in den Zusammensetzungen erreicht werden, welche die Absorption verzögern, beispielsweise Aluminium-Monostearat und Gelatine.
  • Sterile injizierbare Lösungen werden durch Inkorporieren der aktiven Verbindung in der benötigten Menge im geeigneten Lösungsmittel mit verschiedenen anderen Ingredienzien, die oben aufgezählt sind, wie erforderlich, gefolgt durch gefilterte Sterilisation, hergestellt werden. Allgemein werden Dispersionen durch Inkorporieren bei verschiedenen sterilen aktiven Ingredienzien in einem sterilen Gefäß hergestellt, welches das Basis-Dispersionsmedium und die erforderlichen anderen Ingredienzien aus den oben aufgezählten enthält. Im Falle von sterilen Pulvern für die Präparation steriler injizierbarer Lösungen sind bevorzugte Verfahren der Herstellung die Verwendung von Vakuumtrocknung und Gefriertrocknungstechniken an den aktiven Ingredienzien plus jeglichen zusätzlichen gewünschten Ingredienzien aus zuvor steril gefilterten Lösung(en) derselben.
  • Wie hierin verwendet, beinhalten „pharmazeutisch akzeptable Träger" jegliche und alle Lösungsmittel, Dispersionsmedien, Beschichtungen, antibakterielle und antifungale Agenzien, isotonische und absorptionsverzögernde Agenzien für pharmazeutisch aktive Substanzen, die im Stand der Technik bekannt sind. Außer insoweit, als jegliches konventionelle Medium oder Agens inkompatibel mit dem aktiven Bestandteil ist, wird seine Verwendung in therapeutischen Zusammensetzungen erwogen. Zusätzliche aktive Ingredienzien können ebenfalls in die Zusammensetzung inkorporiert werden.
  • Es ist besonders vorteilhaft, parenterale Zusammensetzungen in Dosiseinheitsform für eine einfache Verabreichung und die Gleichförmigkeit der Dosierung zu formulieren. Die Dosiereinheitsform, wie hierin verwendet, bezieht sich auf physisch diskrete Einheiten, die als einheitliche Dosierungen für die Säugersubjekte, die zu behandeln sind, geeignet sind; jede Einheit enthält dabei eine vorgegebene Menge von aktivem Material, die dafür berechnet ist, den gewünschten therapeutischen Effekt in Zusammenwirkung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger zu erzeugen. Die Spezifika für die neuartigen Dosiereinheitsformen der Erfindung werden diktiert durch und hängen direkt ab von (a) den einmaligen Charakteristika des aktiven Materials und des zu erzielenden bestimmten therapeutischen Effekts, und (b) den in dem Gebiet der Kompondierung inhärenten Beschränkungen, wie etwa aktiven Materials für die Behandlung einer Erkrankung in lebenden Subjekten, die einen erkrankten Zustand haben, in dem die Körpergesundheit beeinträchtigt ist, wie hierin im Detail offenbart.
  • Die aktive Hauptkomponente wird für eine bequeme und effektive Verabreichung in effektiven Mengen mit einem geeigneten pharmazeutisch akzeptablen Träger in Dosiseinheitsform kompondiert, wie vorstehend beschrieben. Eine Einheitsdosierung kann beispielsweise die aktive Hauptverbindung in Mengen enthalten, die von 10 mg bis 6 g reichen. In Anteilen ausgedrückt ist die aktive Verbindung allgemein von 1 bis 750 mg/ml des Trägers vorhanden. Im Falle von Zusammensetzungen, die supplementäre aktive Ingredienzien enthalten, werden die Dosierungen durch Bezugnahme auf übliche Dosis und Verabreichungsweise der besagten Ingredienzien bestimmt.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "Patient" oder "Subjekt" auf ein warmblütiges Tier, vorzugsweise Säuger, wie etwa beispielsweise Katzen, Hunde, Pferde, Kühe, Schweine, Mäuse, Ratten und Primaten, einschließlich Menschen. Der bevorzugte Patient ist menschlich.
  • Der Ausdruck "behandeln" bezieht sich entweder auf das Mildern des mit einer Krankheit oder einem Zustand assoziierten Schmerzes oder Lindern der Patientenerkrankung oder des Zustands.
  • Die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen sind bei der Behandlung/Prävention von bipolaren Störungen in einem Säugetier wirksam.
  • Bipolare Störungen entstehen üblicherweise mit Depression und sind durch zumindest eine Hochstimmungsperiode während des Krankheitsverlaufs gekennzeichnet. Bei einer bipolaren Störung I alternieren starke depressive Episoden und voll ausgeprägte Manie. Bei bipolaren Störungen II alternieren depressive Episoden mit Hypomanien (d. h. milden nicht psychotischen Perioden der Aufregung) relativ kurzer Dauer. Diese Störungen gehen typischerweise damit einher, dass der Betroffene Hypersomnie und Völlerei erfährt und diese Anfälle können aus saisonaler Basis wiederkommen. Zusätzlich kann der Patient an Schlaflosigkeit und schlechtem Appetit leiden.
  • Bei der voll ausgeprägten bipolaren Störung ist die Stimmung der daran leidenden Person üblicherweise Hochstimmung, aber Reizbarkeit und offene Feindlichkeit und Streitsucht sind ebenfalls häufig. Der Patient ist morbide, glaubt jedoch, sich im besten mentalen Zustand zu befinden. Er ist psychotisch, ungeduldig, intrusiv, aufdringlich und reagiert mit aggressiver Reizbarkeit bei Herausforderung und Widerspruch. Der Patient kann zwischenpersonelle Reibungen erleiden und kann sekundäre paranoide selbsttäuschende Intepretationen haben, verfolgt zu werden. Der Patient leidet üblicherweise an Selbsttäuschungen, insbesondere großen Selbsttäuschungen, wie falschem Glauben an persönlichen Reichtum, Macht, Erfindungsreichtum, Genie oder Wichtigkeit. Der Patient kann glauben, dass er von anderen bedroht oder verfolgt wird. Er kann sogar an Halluzinationen leiden. Im Extremfall kann die psychomotorische Aktivität so hektisch sein, dass jegliche verständliche Verknüpfung zwischen Stimmung und Verhalten verloren geht (Deliröse Manie).
  • Die vorliegenden Verbindungen sind auch nützlich zur Behandlung von cyclothymischen Störungen.
  • Der Ausdruck bipolare Störung, wie hierin verwendet, beinhaltet auch Mischzustände, die rasche Abwechslung zwischen Depression und manischen Manifestationen sind, wie beispielsweise das plötzliche Umschalten auf Tränenreichtum und Selbsttötungsideen.
  • Die zur Behandlung bipolarer Störungen wirksamen Mengen sind die obenstehend beschriebenen wirksamen Mangen. Die mit therapeutisch wirksamen Mengen assoziierten Erörterungen sind auf die Behandlung bipolarer Störungen anwendbar.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind bei der Behandlung verschiedener Arten von Neurosen wirksam, insbesondere obsessiv-kompulsiver Neurose.
  • Die erstere ist per Definition eine Störung, die durch die Anwesenheit von Ideen und Fantasien gekennzeichnet ist, die wiederholt, tatsächlich obsessiv auftreten, und durch repetitive Impulse oder Aktionen (Kompulsionen), die der Patient as morbide wahrnimmt und denen gegenüber er einen starken inneren Widerstand verspürt. Der Patient selbst ist ängstlich, aber die Angst entsteht in Reaktion zu intern abgeleiteten Gedanken und Störungen, von denen der Patient fürchtet, dass er sie ausführen könnte, trotz eines Wunsches, ihnen zu widerstehen.
  • Wiederum sind die hierin beschriebenen Mengen die therapeutisch wirksamen Mengen.
  • In den folgenden Beispielen 1–5, die nur aus illustrativen Gründen gegeben werden, wurde das folgende verwendet:
  • 1. Tiere
  • Es wurden männliche oder weibliche ICR Mäuse und männliche oder weibliche Long Evans-Ratten, die vom Tierzuchtzentrum MDS Panlabs Taiwan, Ltd. bereitgestellt wurden, verwendet. Die Raumzuweisung für die Tiere war wie folgt: 45 × 23 × 15 cm für 10 Mäuse, 45 × 23 × 15 cm für 6 Ratten. Mäuse und Ratten wurden in APEC® (Allentown Gaging, Allentown, NJ 08501, U.S.A.)-Käfigen in einem Positivdruck-Isolator (NuAire®, Modell Nu-605, Luftstrom-Geschwindigkeit 50 ± 5 ft/min, HEPA-Filter) untergebracht. Alle Tiere wurden bei einer kontrollierten Temperatur-(22°C–24°C) und Luftfeuchtigkeits-(60%–80%) Umgebung mit 12 Stunden Licht/Dunkel-Zyklen für zumindest eine Woche im MDS Panlabs Taiwan Laboratorium gehalten, bevor sie eingesetzt wurden. Der freie Zugang zu Standard-Laborfutter für Mäuse und Ratten (Fwusow Industry Co., Ltd. Taiwan) und Leitungswasser wurde sichergestellt. Alle Aspekte dieser Arbeit einschließlich Unterbringung, Experimenten und Entsorgung der Tiere wurden in allgemeiner Übereinstimmung mit den internationalen Leitprinzipien für biomedizinische Forschung, bei der Tiere involviert sind, durchgeführt (CIOMS, Publikation Nr. ISBN 90360194, 1985).
  • 2. Chemikalien
  • Die verwendeten Chemikalien waren Essigsäure (Sigma, U.S.A.), Aspirin (ICN Biomedicals Inc.), CGS-19755 (RBI, U.S.A.), Diazepam (Sigma, U.S.A.), Formalin (Wako, Japan), Morphium (National Narcotics Bureau of Taiwan), NMDA (Sigma, U.S.A.) Phenylchinon (Sigma, U.S.A.) und Kochsalzlösung (Astar, Taiwan).
  • 3. (R)-N-Benzyl-3-Acetamid-3-Methoxypropionamid wurde gemäß der Prozedur im US-Patent Nr. 5,773,475 hergestellt.
  • In den folgenden Beispielen wird es als Verbindung I bezeichnet.
  • Die folgenden Experimente illustrieren die Wirksamkeit der Verbindungen bei der Schmerzbehandlung. In der ersten Reihe von Experimenten wurde eine repräsentative Verbindung der vorliegenden Erfindung, (R)-2-Acetamid-N-Benzyl-3-Methoxypropionamid (CMPD I) bei unterschiedlichen Konzentrationen verwendet.
  • In der ersten Tierstudie in Beispiel 1 ist das Ausmaß an Schmerz, den die Mäuse nach Einspritzung von Essigsäure erfahren, anhand der Anzahl von Krümmungen sichtbar. Falls die Mäuse keine Schmerzen erleiden, gibt es keine Krümmung. Wie zu erwarten war, zeigen die Mäuse falls den Mäusen vor der Injektion von Essigsäure kein Schmerzstiller verabreicht wird, ein Krümmen.
  • Das Protokoll basiert auf dem Essigsäure-Krümmungstest bei Mäusen, entwickelt von R. Koster, et al. Fed. Proc., 18, 412 (1939), und bezieht sich auf einen Koster-Test und Hunskarai, S., et al., J. Neuroscience Meth. 14: 69–76, 1985.
  • Beispiel 1
  • Die Testsubstanz wurde PO (30 oder 100 mg/kg) Gruppen von 3 ICR-abgeleiteten männlichen oder weiblichen Mäusen verabreicht, die 22 ± 2 Gramm wogen, eine Stunde vor Injektion von Essigsäure (0,5%, 20 ml/kg IP). Reduktion in der Anzahl von Krümmungen um 50% oder mehr (≥ 50%) pro Tiergruppe, die während der 5 bis 10 Minuten-Periode nach Essigsäure-Verabreichung beobachtet wurde, relativ zu einer trägerbehandelten Kontrollgruppe zeigte eine analgetische Aktivität an. Die Ergebnisse sind untenstehend tabellarisch angegeben: Tabelle 1 Protokoll Nr. 50390 Analgetika, Essigsäure-Krümmung
    Figure 00450001
    • Anmerkung: Verbindung I bei einer Dosis von 100 mg/kg, 3 von 3 Tieren zeigten seichte Zuckungen 15 Minuten nach oraler Gabe.
  • Wie klar gezeigt, war die Verabreichung von Verbindung I bei 100 mg/kg bei der Verminderung von Schmerz wirksam, wie durch die Anzahl von Krümmungen angezeigt. Tatsächlich erfuhren, wenn die Verbindung I bei 100 mg/kg verabreicht wurde, die Mäuse keine Krümmungen nach Essigsäure-Verabreichung. Dasselbe Ergebnis zeigte sich mit Aspirin, einem bekannten Analgetikum.
  • Dieses nächste Experiment zeigt, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ebenfalls beim Vermindern von Schmerz wirksam sind, der aus Gewebeverletzung herrührt, wie etwa derjenige, der durch Injizieren einer kleinen Menge an Formalin subkutan in die Hinterpfote einer Maus verursacht wird.
  • Beispiel 2
  • Die Testsubstanz (30 oder 100 mg/kg) wurde an Gruppen von 5 ICR-abgeleiteten männlichen oder weiblichen Mäusen, die 22 ± 2 Gramm wogen, eine Stunde vor subplantarer Injektion von Formalin (0,02 ml, 5%) verabreicht. Die Reduktion der Leckzeit an der injizierten Hinterpfote während der nachfolgenden 20 bis 30 Minuten um 50% oder mehr (≥ 50%) zeigte eine analgetische Aktivität an.
  • Die Ergebnisse sind untenstehend tabellarisch aufgeführt: Tabelle 2
    Figure 00470001
    • Anmerkung: Bei Verbindung I zeigten bei einer Dosis von 100 mg/kg 5 von 5 Tieren leichte Krämpfe bei 15 Minuten nach oraler Verabreichung.
  • Die Ergebnisse zeigen klar, dass bei 100 mg/kg weniger Lecken durch die Mäuse auftrat, als wenn Aspirin bei 300 mg/kg verabreicht wurde. Daher zeigt dies, dass die Verbindung in der vorliegenden Erfindung bei der Verminderung von Schmerz aus Gewebeverletzungen wirksamer als Aspirin sind.
  • Das folgende Beispiel illustriert, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nicht Antagonisten des Opoid-Rezeptors sind.
  • Beispiel 3
  • Gruppen von 4 männlichen ICR-Mäusen mit einem Gewicht von 22 ± 2 Gramm wurden verwendet. Eine Dosis (30 mg/kg) von in einem Träger aus Kochsalzlösung gelöster Testverbindung wurde intraperitoneal verabreicht. Die Kontrollgruppe empfing alleine Träger. Bei einer Vorbehandlung (0 Minuten) wurde ein fokussierter Strahl von Strahlungshitze auf die mittlere dorsale Oberfläche des Schwanzes aufgebracht, um eine Schwanzschlagreaktion innerhalb von 6–7,5 Sekunden in vorbehandelten Tieren hervorzurufen. Eine maximale Endzeit von 15 Sekunden wurde festgelegt. Die zur Hervorrufung einer Schmerzreaktion erforderliche Zeit wurde für jedes Tier bei 0 und 30 Minuten nach Verabreichung der Testverbindung aufgezeichnet. Eine Verlängerung um 50% oder mehr (≥ 50%) der zum Hervorrufen eines Schwanzschlags erforderlichen Zeit zeigte eine analgetische Aktivität.
  • Die Ergebnisse sind wie untenstehend angezeigt: Tabelle 3
    Figure 00480001
  • Die Daten zeigen, dass die Strahlungshitze-induzierte Schwanzschlagreaktion durch die Verabreichung der Verbindung bei 30 mg/kg unbeeinträchtigt war. Andererseits ergab Morphium („Morphin" in Tab. 3) eine positive Reaktion. Diese Daten zeigen, dass die Verbindung I nicht durch denselben Mechanismus arbeitet, mit dem Morphium arbeitet; das heißt die Verbindung I funktioniert nicht durch einen Opoid-Rezeptor.
  • Die Verbindungen der folgenden Erfindung haben keine Affinität gegenüber Serotonin 5-HT1A-Rezeptor, wie durch einen "Challenge" mit dem 5 HT1A-Agens, 5-Methoxy-N,N-Dimethyltryptamin bestimmt, wie durch das nachfolgende Beispiel gezeigt.
  • Beispiel 4
  • Die Testsubstanz wurde PO (30 mg/kg) einer Gruppe von 3 Long-Evans abgeleiteten männlichen oder weiblichen Ratten, die 150 ± 20 Gramm wogen, eine Stunde vor Injektion von 5-MeODMT (5-Methoxy-N,N-Dimethyltryptamin, 3 mg/kg IP) verabreicht. Jedes Tier, das mehr als Kopf-Verrenkungen während der nachfolgenden 1 bis 5 minütigen Beobachtungszeit zeigte, wurde als positiv angesehen. Positive Reaktionen, die in zwei oder mehr (≥ 2) der 3 Tiere auftraten, wurden als signifikanter Effekt angesehen.
  • Die Ergebnisse werden untenstehend tabellarisch aufgeführt: Tabelle 4
    Figure 00500001
  • Es wurde keine Potenzierung des 5-MeODMT-induzierten Hitzedrehens beobachtet, wenn 30 mg/kg der repräsentativen Verbindung 20 eingesetzt wurden.
  • Beispiel 5
  • Die Testsubstanz wurde ICVT (intracerebroventricular, 30 μg in 5 μl/Maus) verabreicht. Das Vorkommen von Zuckungen/Sterblichkeit bei 2 oder mehr (≥ 2) der 3 ICR-abgeleiteten männlichen oder weiblichen Mäuse, die 22 ± 2 Gramm wiegen, innerhalb von 5 Minuten danach würde einen NMDA-Rezeptor-Agonismus indizieren. Bei einer Dosis, bei der keine signifikante Agonisten-Aktivität innerhalb von 5 Minuten gesehen wurde, zeigt die Fähigkeit zur Inhibierung von NMDA (60 mg/kg IV)-induzierten tonischen Zuckungen/Mortalität in 2 oder mehr (≥ 2) der 3 ICR-abgeleiteten männlichen oder weiblichen Mäuse mit 22 ± 2 Gramm Gewicht innerhalb der nachfolgenden 5 Minuten eine NMDA-Rezeptor-Antagonisten-Aktivität an.
  • Die Ergebnisse werden untenstehend tabellarisch aufgeführt: Tabelle 5
    Figure 00510001
    • * ein bekannter potenter Antagonist am Glutamat-Ort des NMDA-Rezeptors.
    • Anmerkung: Bei Verbindung I zeigten bei einer Dosis von 30 μg/Maus 2 von 3 Tieren Zittern ohne Konvulsionen nach intracerebroventrikularer Verabreichung. Die Daten zeigen an, dass die Verbindungen nicht direkt die Effekte von NMDA-Aktivität inhibierten, wenn 30 μg/Maus intracerebral verabreicht wurden.
  • Die obigen Ergebnisse im Krümmungstest demonstrieren weiterhin, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine analgetische Aktivität bezüglich der Behandlung von Schmerz, einschließlich entzündlichem Schmerz, z. B. rheumatoider Arthritis haben.
  • Beispiel 6 (nur zu illustrativen Zwecken)
  • NMDA-induzierte Hyperalgesie
  • Männliche Holtzmann-Ratten mit einem Gewicht von 275 bis 325 Gramm wurden mittels intrathecaler Lumbar-Katheter unter Isofluran-Anästhesie vorbereitet. Die Katheter wurden am Hinterkopf externalisiert. Vier bis fünf Tage nach Implantation wurden die Tiere eingesetzt.
  • Die NMDA-Verabreichung wurde unter Verwendung einer getriebeangetriebenen Mikroinjektionsspritze, die mit dem Spinalkatheter über eine Strecke kalibrierter PE-90-Rohrleitung verbunden war, erreicht. Der Katheter-Stöpsel wurde sofort eingesetzt, um einen Rückfluss zu vermeiden und die Ratte wurde wieder in ihre Testbox zurückgesetzt.
  • Es wurde eine modifizierte Hargreaves-Box verwendet, welche die Ausrichtung eines fokussierten Lichtstrahls auf die Unterseite der Pfote durch eine Glasoberfläche, auf der die Rate steht, gestattet. Die Oberflächentemperatur wurde bei 30°C gehalten. Ein Wegziehen der Pfote wurde als Reaktion gewertet. Ein Mangel an Reaktion innerhalb von 20 Sekunden führte zur Beendigung des Testes und Zuweisung dieses Werts.
  • Die Ratten wurden auf der thermischen Fluchtbox platziert und es wurde Ihnen gestattet, sich vor dem Test für 30 Minuten zu akklimatisieren. Eine Messung wurde für jede Hinterpfote genommen, um eine durchschnittliche Basis-Latenz (gezählt als Zeit = 0) zu etablieren. (2R)-2-(Acetylamino)-N-[(4-Fluorphenyl)Methyl]-3-Methoxypropanamid-Lösung, das heißt in diesem Experiment das Testprodukt, wurde bei einer intrathecalen Dosis von 1 μg/10 μl 10 Minuten vor der intrathecalen NMDA gegeben. Einer Kontrollgruppe wurde eine identische Menge an Kochsalzlösung 10 Minuten vor der intrathecalen NMDA verabreicht. Messungen wurden dann 15, 30, 60, 120, 240 und 360 Minuten nach intrathecaler NMDA-Injektion durchgeführt. Allgemeine Verhaltensbewertungen wurden während jedes Beobachtungszeitraums gemacht und beinhalten: Tactile Allodynie (Vokalisation/Agitation, die durch auf die Oberfläche des Körpers aufgebrachte Lichtberührung induziert wurde), spontane Vokalisation, Beißen und Kauen der Körperoberfläche, Verlust des Hintergliedmaßen-Platzierens und des Schrittreflexes, Verlust des Hintergliedmaßen-Gewicht-Aufnehmens und Verlust des Ausricht-Reflexes.
  • Die Kochsalzlösungs-Gruppe (n=2) zeigte einen hyperalgetischen Effekt bei einer Basis-Latenz von ungefähr 1 Sekunde, der nach etwa 45 Minuten auf etwa 7 Sekunden abfiel. Die Testproduktgruppe (n=2) hielt eine normale Basis für etwa 14 Sekunden bis etwa 20 Minuten nach NMDA-Injektion und diese Latenz fiel dann auf ungefähr 10 Sekunden.
  • Die vorläufigen Daten mit dem NMDA-induzierten thermischen Hyperalgetikum lassen vermuten, dass das 2R-2-(Acetylamino)-N-[(4-Fluorphenyl)Methyl]-3-Methoxypropanamid messbare antihyperalgetische Wirkungen hatte.
  • Beispiel 7 (nur zu illustrativen Zwecken)
  • Männliche Sprague Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 275 bis 325 Gramm wurden in diesem Experiment verwendet. In diesem Experiment wurde die Reaktion gegenüber neuropatischem Schmerz bestimmt. Die neuropatische Vorbereitung, die verwendet wurde, um einen allodynen Zustand zu induzieren, ist die von Kim und Chung in Pain, 1992, 50, 355–363 (1992) beschriebene und in Chaplain et al. in J. Neurosci, Meth., 1994, 53, 355–363 umrissene chirurgische Prozedur. In Kürze, die linken L5 und L6-Spinalnerven wurden angrenzend an die Wirbelsäule isoliert und mit 6–0 Seidennaht distal zum dorsalen Basisganglion unter Isofluran-Anästhesie ligiert. Den Ratten wurde eine minimal 7 Tage lange postoperative Genesungszeit gestattet, bevor sie in der Studie platziert wurden.
  • Die Testgruppen bestanden aus 6 Ratten pro Gruppe. Jede Gruppe empfing den Testartikel, (2R)-2-(Acetylamino)-N-[(4-Fluorphenyl)Methyl]-3-Methoxypropanamid (nachfolgend "Testartikel") in einer von drei intraperitoneal zugeführten Konzentrationen; die hohe Konzentration betrug 50 mg/kg, die mittlere Konzentration betrug 30 mg/kg und die niedrige Konzentration betrug 20 mg/kg. Eine Gruppe von 6 Ratten empfing eine Kochsalzlösungs-Kontrolllösung mit gleichem Volumen wie das, das für den Testartikel verwendet wurde.
  • Es wurden während jeder Beobachtungsperiode allgemeine Verhaltensbewertungen durchgeführt und diese enthalten: Taktile Allodynie (Vokalisation/Agitation), die durch Lichtberührung, welche auf die Körperoberfläche aufgebracht wurde, induziert wird), spontane Vokalisation, Beißen und Kauen an der Körperoberfläche, ein Verlust des Hintergliedmaßen-Platzierens und des Schrittreflexes, Verlust an Hintergliedmaßen-Gewichtsaufnahme und Verlust an Aufrichtreflex. Alle Bewertungen wurden als "vorhanden", "abwesend" oder gemäß einer gradierten Skala bewertet notiert.
  • Um taktile Schwellenwerte zu bewerten, wurden die Ratten in einem klaren Plastikkäfig mit einem Gitterboden platziert, der in individuelle Kompartimente unterteilt war. Den Tieren wurde gestattet, sich einzugewöhnen und dann wurden Basisschwellenwerte vor der Drogenbehandlung genommen. Um die 50% mechanische Schwelle für das Wegziehen der Pfote zu bestimmen, wurden von Frey Haare an der plantaren Mittelhinterpfote angebracht, wobei die Tori (Fußballen) vermieden wurden. Die verwendeten von Frey Haare werden als [log (10 * Kraft, die zur Biegung des Haares erforderlich ist, mg)] bezeichnet und reichen von 0,4–15,1 Gramm. Jedes Haar wurde perpendikular mit hinreichender Kraft gegen die Pfote gedrückt, um ein leichtes Durchbiegen zu verursachen und für ungefähr 6–8 Sekunden gehalten. Eine positive Reaktion wurde notiert, falls die Pfote sofort entzogen wurde. Ein Zurückzucken unmittelbar nach Entfernen des Haares wurde auch als eine positive Reaktion angesehen. Die Abwesenheit einer Reaktion ("–") führte dazu, den nachfolgenden, nächststärkeren Stimulus zu präsentieren; eine positive Reaktion ("+") führte dazu, den nächstschwächeren Stimulus zu präsentieren. Die Stimuli wurden nacheinander präsentiert, bis entweder sechs Datenpunkte gesammelt waren oder der maximale oder minimale Stimulus erreicht war. Falls ein minimaler Stimulus erreicht wurde und immer noch eine positive Reaktion auftrat, wurde dem Schwellenwert ein willkürlicher Minimalwert von 0,25 Gramm zugewiesen; falls ein maximaler Stimulus präsentiert wurde und keine Reaktion auftrat, wurde ein maximaler Schwellenwert von 15 Gramm zugewiesen. Falls eine Änderung in der Reaktion auftrat, entweder "–" zu "+" oder "+" zu "–" was eine Änderung in der Richtung der Stimuluspräsentation von absteigend zu aufsteigend oder vice-versa verursachte, wurden vier zusätzliche Datenpunkte dem Wechsel nachfolgend gesammelt. Das sich ergebende Muster an Reaktionen wurde tabellarisch zusammengefasst und es wurde die 50%-Reaktionsschwelle berechnet, unter Verwendung der Formel: log (Schwellenwert, mg × 10) = Xf + khwobei:
    • Xf
    = Wert des letzten angelegten von Frey Haares;
    k
    = Korrekturfaktor, basierend auf dem Reaktionsmuster (aus einer Kalibrationstabelle)
    h
    = mittlerer Abstand in log-Einheiten zwischen Stimuli.
  • Basierend auf Beobachtungen an normalen – operierten Ratten und scheinoperierten Ratten wird die Grenze eines 15,1-Gramm-Haares als obere Grenze für den Test ausgewählt.
  • Der Test wurde durchgeführt, um einen Durchschnitts-Basiswert zu etablieren, der zum Zeitpunkt Null gezählt wird; dann wieder bei 15, 30, 60, 120 und 240 Minuten nach Dosierung durch die Kontrollkochsalzlösung oder den Testartikel.
  • Die Ergebnisse waren wie folgt:
    Es wurden vier Ratten bei intraperitonealen (IP) Dosen von 30 bis 100 mg/kg untersucht.
  • Einer Ratte wurden 100 mg/kg des Testartikels gegeben und innerhalb von 15 Minuten war die Ratte lateral liegend, wobei sie Anfälle und Nasenbluten zeigte. Das Tier wurde euthanasiert.
  • Einer zweiten Ratte wurden 90 mg/kg des Testartikels gegeben und innerhalb von 15 Minuten wurde das Tier katatonisch und unfähig, sich selbst aufzurichten. Das Tier wurde schlaff und zeigte schwere Exopthalmosie. 30 Minuten später gab es keine Änderung und das Tier wurde euthanasiert.
  • Einem dritten Tier wurden 60 mg/kg des Testartikels gegeben und innerhalb von 15 Minuten wurde das Tier katatonisch und zeigte eine abnorme Ambulation. Schwere Exorpthalmosie wurde ebenfalls notiert. 30 Minuten später erschien die Ambulation des Tieres schlechter und es wurde nachfolgend euthanasiert.
  • Einer vierten Ratte wurden 50 mg/kg des Testartikels gegeben. Die Ratte erschien etwas katatonisch, was für 60 Minuten anhielt. Keine anderen Verhaltensdefizite wurden bemerkt.
  • Einer fünften Ratte wurden 30 mg/kg des Testartikels IP verabreicht und sie zeigte kein Verhaltensdefizit.
  • Fünfzehn mg/kg des Testartikels waren zuvor als keinen beobachtbaren Effekt aufweisend gezeigt worden.
  • Unter Verwendung des Chung-Modells wurde eine dosisabhängige Reaktion gesehen. Der Effekt hielt ungefähr 2 Stunden nach Injektion an. Ratten, denen die hohe Dosis von 50 mg/kg IP gegeben wurde, zeigten einen Schwellenwertanstieg von 2 bis 11 Gramm. Vom Verhalten her erschienen 6 von 6 Ratten für ungefähr eine Stunde nach Injektion sediert. Keine anderen Defizite wurden bemerkt. Ratten, denen 20 mg und 30 mg/kg Testartikel gegeben wurden, zeigten ein Ansteigen im Schwellenwert von ungefähr 2 auf 5 Gramm. Vier von sechs Ratten, denen 30 mg gegeben wurden, erschienen für ungefähr eine Stunde sediert. Keine anderen Defizite wurden bemerkt. Vorherige Studien von 15 mg/kg zeigten keinen Effekt auf das Chung-Modell. Gruppenvergleiche unter Verwendung von Einwege-ANOVA, die auf dem Maximaleffekt durchgeführt wurde, Fläche unter der Kurve und auf spezifische Zeitpunkte (15 und 30 Minuten nach Injektion) zeigten keine signifikante Differenz zwischen den Gruppen. Es wurde der nicht-parametrische Jonckheere-Test an geordneten Alternativen durchgeführt und er zeigte eine dosisbezogene Differenz auf dem p < 0,05 Pegel.
  • Der intraperitoneal zugeführte Testartikel führte zu einer signifikanten Rückgängigmachung der taktilen Allodynie, die ansonsten im Chung-Modell der Neuropathie beobachtet wurde. Für dieses Modell ist historisch gezeigt worden, dass es durch eine Anzahl von klinisch relevanten Agenzien beeinträchtigt wird, wie etwa alpha 2 adrenerge Agonisten, NMDA-Rezeptor-Antagonisten und N-Typ-Ca-Kanalblocker. Es ist wichtig, dass diese Beobachtungen bei Dosen auftraten, von denen angenommen wird, dass sie ohne signifikante Effekte auf kompetierendes Verhalten sind (z. B. Sedierung oder Bewegungsbeeinträchtigung).

Claims (21)

  1. Verwendung einer Verbindung der nachfolgenden Formel (I) für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verhinderung einer bipolaren Erkrankung in einem Säuger:
    Figure 00580001
    oder pharmazeutisch akzeptable Salze derselben, wobei Ar Aryl ist, das unsubstituiert oder mit zumindest einer Elektronen-abgebenden Gruppe oder Elektronen-entziehenden Gruppe substituiert ist; R1 Alkyl ist; R3 Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Arylalkyl, Aryl, Halo, heterozyklisch, heterozyklisches Alkyl, Alkyl-heterozyklisch, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl ist, von denen jedes unsubstituiert oder mit zumindest einer elektronen-entziehenden oder einer elektronen-abgebenden Gruppe substituiert ist oder ZY ist; Z O, S, S(O)a, NR4 oder PR4 ist; Y Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Alkenyl, Alkynyl, Halo, heterozyklisch, heterozyklisches Alkyl, Alkyl-heterozyklisch, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl ist, und Y unsubstituiert oder mit einer elektronen-abgebenden oder einer elektronen-entziehenden Gruppe substituiert ist oder ZY zusammengenommen NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5, PR4SR7, NR4PR5R6, PR4NR5R7, NR4C(=O)OR5, oder SC(=O)OR5, SC(=O)R5 oder NR4C(=O)R5 ist, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Alkenyl oder Alkynyl sind, wobei jedes unsubstituiert oder mit einer elektronen-entziehenden oder elektronen-abgebenden Gruppe substituiert ist; R7 Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Alkenyl oder Alkynyl ist, von dem jedes unsubstituiert oder mit einer elektronen-entziehenden Gruppe oder elektronen-abgebenden Gruppe substituiert sein kann oder R7 COOR8 oder COR8 ist, R8 Wasserstoff, Alkyl oder Arylalkyl ist, die Aryl- oder Alkylgruppe optional mit einer elektronen-entziehenden oder elektronen-abgebenden Gruppe substituiert ist; und (a) 1 bis 3 ist wobei Alkyl 1–6 Kohlenstoffatome enthält, Alkenyl 2–6 Kohlenstoffatome enthält, Alkynyl 2–6 Kohlenstoffatome enthält, Cycloalkyl 3–18 Ringkohlenstoffatome und bis zu insgesamt 25 Kohlenstoffatome enthält, Halo Fluor, Chlor, Brom oder Iod ist, heterozyklisch ausgewählt ist aus der Gruppe die aus Furyl, Thienyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Indolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isoxazoyl, Piperidyl, Pyrrolinyl, Piperazinyl, Chinolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Isochinolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Morpholinyl, Benzoxazolyl, Tetrahydrofuryl, Pyranyl, Indazolyl, Purinyl, Indolinyl, Pyrazolindinyl, Imidazolinyl, Imadazolindinyl, pyrrolidinyl, Furazanyl, N-methylindolyl, Methylfuryl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Methylpyrrolyl, Pyrazinyl, Pyridyl, Epoxy, Aziridino, Oxetanyl, Azetidinyl besteht und die N-Oxide der oben aufgeführten Stickstoff enthaltenden Heterozyklen ein Stickstoffringatom aufweisen, und die elektronen-entziehenden und elektronen-abgebenden Gruppen Halo, Nitro, Alkanoyl, Formyl Arylalkanoyl, Aryloyl, Carboxyl, Carbalkoxy, Carboxamido, Cyano, Aryl, Trifluormethyl, Aryloxy, Sulfonyl, Sulfoxid, heterocyclisch, Guandin, Quarternäres Ammonium, Alkenyl, Alkynyl, Sulfonsalze, Hydroxy, Alkoxy, Alkyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminoalkyl, Mercapto, Alkylthio oder Alkyldithio sind.
  2. Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die elektronen-abgebende und die elektronen-entziehende Gruppe ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Halo, Nitro, Carboxy, Alkenyl, Alkynyl, Formyl, Carboxyamido, Aryl, Quarternärem Ammonium, Trifluormethyl, Arylalkanoyl, Carbalkoxy, Hydroxy, Alkoxy, Alkyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aryloxy, Mercapto, Alkylthio oder Alkyldithio besteht.
  3. Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei heterozyklisch Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Methylpyrroyl, Morpholinyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl oder Pyridazinyl ist.
  4. Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei heterozyklisch Furyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl oder Pyridazinyl ist.
  5. Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei heterozyklisch Furyl, Pyridyl, Thiazolyl oder Thienyl ist.
  6. Verwendung der Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei ZY zusammengenommen Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Thioalkoxy, Thioaryloxy, Amino, Alkylamino, Arylamino, Dialkylamino, Trialkylammoniumsalz, Hydrazin, Alkylhydrazin, Arylhydrazin, Carbalkoxyhydrazin, Aralkoxycarbonylhydrazin, Aryloxycarbonylhydrazin, Hydroxylamin, Alkoxyamin, N-Alkylhydroxylamin, N-Alkyl-O-Alkyl-Hydroxyamin, O-Hydroxylamin, Alkylamid, Trifluoracetamid, Alkoxyamin oder Heterocycloamin ist.
  7. Verwendung der Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei heterozyklisch in R3 Furyl, Thienyl, Thiazolyl oder Pyridyl ist.
  8. Verwendung der Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R3 Alkyl ist, das entweder unsubstituiert oder mit einer elektronen-abgebenden Gruppe oder einer elektronen-entziehenden Gruppe substituiert ist oder das ZY ist.
  9. Verwendung der Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R3 Alkyl ist, das unsubstituiert oder mit einer elektronen-abgebenden Gruppe substituiert ist oder das NR4OR5 oder ONR4R7 ist.
  10. Verwendung der Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R3 Alkyl ist, das unsubstituiert oder mit einem Alkoxy substituiert ist oder das NR4OR5 oder ONR4R7 ist.
  11. Verwendung der Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R3 CH2Q, NR4OR5 oder ONR4R7 ist und Q Alkoxy ist und R4, R5 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltendes Alkyl sind.
  12. Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 11, wobei Q Methoxy ist.
  13. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1–12, wobei Ar Phenyl ist, das unsubstituiert oder mit zumindest einer elektronen-abgebenden Gruppe oder elektronen-entziehenden Gruppe substituiert ist.
  14. Verwendung gemäß Anspruch 13, wobei Ar Phenyl ist, das unsubstituiert oder mit Halo substituiert ist.
  15. Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung ist (R)-N-Benzyl-2-Acetamid-3-Methoxy-Propionamid; O-Methyl-N-Acetyl-D-Serin-m-Fluorbenzylamid; O-Methyl-N-Acetyl-D-Serin-p-Fluorbenzylamid; N-Acetyl-D-Phenylglycinbenzylamid; D-1,2-(N,O-Dimethylhydroxylamino)-2-Acetamido-Essigsäure-Benzylamid; oder D-1,2-(0-Methylhydroxylamino)-2-Acetamid-Essigsäure-Benzylamid ist.
  16. Verwendung der Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1–14, wobei das durch R3 substituierte Kohlenstoffatom in der D-Konfiguration vorliegt.
  17. Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die Verbindung der Formel (I) die Formel aufweist:
    Figure 00620001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, wobei Ar Aryl ist (optional mit einer elektronen-abgebenden oder elektronen-entziehenden Gruppe substituiert) und Q Alkoxy ist.
  18. Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 17, wobei Ar Phenyl ist, das unsubstituiert oder mit einer elektronen-abgebenden Gruppe oder elektronen-entziehenden Gruppe substituiert ist.
  19. Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 17 oder 18, wobei Ar optional mit Halogen substituiert ist.
  20. Verwendung der Verbindung gemäß einem der Ansprüche 17 bis 19, wobei Q Methoxy ist.
  21. Verwendung der Verbindung gemäß einem der Ansprüche 17 bis 20, wobei das Kohlenstoffatom, das an CH2Q gebunden ist, in der D-Konfiguration vorliegt.
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