JP4307068B2 - アミノ酸鎮痙薬の新規用途 - Google Patents
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Description
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、双極性障害、及び片頭痛のような頭痛、及び疼痛、特に神経因性疼痛を治療するためのペプチドクラスの化合物の新規用途に関する。
【０００２】
（発明の背景）
双極性障害、及び片頭痛のような頭痛、及び神経因性疼痛を含む疼痛は、その症状が多岐にわたる多様な疾患である。
【０００３】
片頭痛は、頭の疼痛（通常は片側性）、悪心、及び嘔吐、羞明、フェノフォビア、眩暈及び全身性の脱力感を特徴とする周期的に起こる血管性頭痛と定義される。片頭痛は、最も普通のタイプの血管性頭痛であり、世界の人口の１５％程度が罹患している。異なるタイプの片頭痛の中では、古典的片頭痛及び普通型片頭痛の２つが最も一般的である。この２つのタイプの大きく異なる点は、古典的片頭痛の場合は発作前に神経症状の出現があるのに対して、普通型片頭痛の場合はそのような症状は前兆として出現しない。片頭痛は間欠性の脳の機能不全によって引き起こされるが、その正確な病態生理学的なメカニズムは解明されていない。頭痛は、血管の拡張と、脳の鎮痛化学物質の減少と関係があると考えられる。
【０００４】
一方、神経因性疼痛は、中枢神経系の損傷又は持続性変化と関連がある疼痛であると説明できる。神経因性疼痛の臨床症状としては、灼熱感又は電撃感、身体歪み感、異痛及び痛覚過敏が挙げられる。
【０００５】
神経因性疼痛は、神経に対する損傷から生じる。組織の損傷によって引き起こされる即時型の疼痛とは対照的に、神経因性疼痛は、外傷性損傷の数日又は数ヶ月後に発症することがある。更に、組織損傷によって引き起こされる疼痛は、通常は、組織が修復されるまでの期間に限定されるが、神経因性疼痛は、しばしば、長期に継続するか、又は慢性となる。
【０００６】
更に、神経因性疼痛は、自発的に起こり得るか、又は通常は無痛性刺激の結果として起こり得る。
【０００７】
神経因性疼痛の臨床上の原因は広範囲であり、外傷又は疾病の両方を含む。例えば、脳及び脊髄に対する外傷性の神経圧迫、又は破壊、及び外傷性損傷は、神経因性疼痛の一般的な原因である。更に、殆どの外傷性神経損傷も、神経腫の形成を引き起こすので、異所性神経再生の結果として疼痛が起こる。更に、癌と関連のある神経因性疼痛は、腫瘍の成長が隣接神経、脳又は脊髄を痛みを伴って圧迫するときに起こる。神経因性疼痛は、糖尿病又はアルコール中毒のような疾病と関連がある。
【０００８】
双極性障害は神経精神医学的な障害である。双極性情動障害（ＢＡＤ）又は躁鬱病としても知られており、高揚した気分（躁病）及び鬱病の発症を特徴とする。ＢＡＤの最も重症で臨床的に特有な形態は、米国で二百万人から三百万人が罹患しているＢＰ−Ｉ（重度の双極性情動（気分）障害）と、ＳＡＤ−Ｍ（分裂情動障害の躁病型）である。それらの特徴は、（睡眠、食事及び性生活のような周期的な活動における関連障害を有する低調な気分又は抑鬱によって規定される）主要な鬱病の発症を有する又は有しない、少なくとも１つの完全な躁病発症がある点である。
【０００９】
治療法は様々である。しばしば、鎮痛薬を用いて、頻度の少ない穏やかな片頭痛を治療する。鎮痛薬は、片頭痛の疼痛を軽減させ、アスピリンの場合は、血小板の凝集も防止する。しかしながら、中等度から重度の片頭痛の場合には、より強い薬物、例えば、エルゴタミン、又はスマトリプタンのような５−Ｈ−Ｔ１アゴニストが必要である。
【００１０】
一方、神経因性疼痛に関しては、モルフィンのようなオピオイド化合物（鎮痛剤）を用いて疾患を治療することができる。前記薬物は鎮痛薬として有効であるが、神経因性疼痛を治療するのに常に有効ではなく、患者に耐性が誘発されることがある。オピオイド麻薬に対して耐性があるとき、満足の行く鎮痛効果を得るのに用量を増加させる必要がある。高用量では、これらの化合物には、生命を脅かし得る呼吸抑制のような副作用がある。更に、オピオイドは、しばしば、患者に身体依存を形成させる。そのような身体依存は、投与されるオピオイドの用量と、被験者に投与される期間と関連がある可能性がある。
【００１１】
しかし、神経因性疼痛及び双極性障害は、しばしば、利用可能な薬物療法に対して抵抗性である。更に、現在の療法には、例えば認知的変化、鎮静、悪心、及び、麻薬の場合には、中毒を含む重大な副作用がある。神経因性疼痛に悩まされている多くの患者は、高齢であるか、又は利用可能な薬物療法と関連のある副作用に関する患者の抵抗性を特に制限する他の医学的状態を有する。
【００１２】
耐えられない副作用を生じさせることなく、神経因性疼痛及び双極性障害を軽減することにおいて現在の治療法が不適当であることは、しばしば慢性痛患者が抑鬱及び自殺の傾向を示すことに表れている。更に、現在の薬物は、中等度から重度の片頭痛を有する患者から疼痛を完全に取り除くには効果的ではない。
【００１３】
米国特許第５，８８５，９９９号は、様々な疾患、例えば疼痛、及び片頭痛を含む頭痛を治療するのに有用な化合物を開示している。これらの化合物は、下式：
【化１８】
（式中、ｍは０、１又は２であり；ｎは０又は１であり、ただし、ｍ＋ｎの合計は１又は２であり；
Ｒ１はフェニル；ナフチル；ベンゾヒドリル；又はベンジルであり、その場合、ナフチル基又は任意のフェニル部分は置換することができ；
Ｒ２は水素；フェニル；インダゾリル、チエニル、フラニル、ピリジル、チアゾリル、テトラゾリル及びキノリニルから選択されるヘテロアリール；ナフチル；ベンゾヒドリル；又はベンジルであり；その場合、各ヘテロアリール、ナフチル基及び任意のフェニル部分は置換でき；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に水素又はＣ１〜６アルキルであるか、又はＲ３及びＲ４は一緒に結合してＣ１〜３アルキレン鎖を形成し；
ＱはＣＲ５Ｒ６又はＮＲ５であり；
Ｘ及びＹは、それぞれ独立に水素であるか、又は一緒に基＝Ｏを形成し；及び
Ｚは結合Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＣ又は−（ＣＲＣＲｄ）−ｍであり、前記式中ＲＣ及びＲｄは、それぞれ独立に水素又はＣ１〜６アルキルである）で表されるセリン誘導体、又はそれらの薬剤的に容認できる塩である。
【００１４】
上記化合物は、炎症、嘔吐及び治療後神経痛の治療及び防止においても有用であると言われている。
【００１５】
Ｔｓａｉらに与えられた米国特許第６，２２８，８２５号では、他のアミノ酸及びそれらの誘導体が、神経精神医学的障害、例えば統合失調症、アルツハイマー病、鬱病、自閉症、非開放性頭部損傷、良性の健忘症、児童学習障害、及び注意欠陥障害を治療するのに有用であると記載されている。これらの薬物としては、（ｉ）Ｄ−アラニン、又はその改質形態、ただし、組成物は実質的にＤ−シクロセリンを含んでいない、及び／又は（ｉｉ）セリン（又はその改質形態）、及び／又は（ｉｉｉ）Ｄ−シクロセリン（又はその改質形態）を１０５から５００ｍｇ；及び／又は（ｉｖ）Ｎ−メチルグリシン（又はその改質形態）を含む。
【００１６】
Ｄ−シクロセリン、Ｄ−セリンエステル、Ｄ−セリン又はその塩が、脊髄小脳変性症を治療するのに有用であることが開示された。ＥＰ出願第１，０８４，７０４号を参照されたい。
【００１７】
疼痛及び神経症の治療にペプチドも有用であると言われてきた。より詳しくは、ＥＰＯ出願第９９７，１４７号において、下式：
【化１９】
｛式中、Ｒ１は
１）Ｃ１〜１５アルキル、
２）Ｃ１〜８アルコキシ、
３）フェニル、
４）Ｃ３〜８シクロアルキル、
５）複素環、
６）フェニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、若しくは複素環で置換されたＣ１〜４アルキル、
７）フェニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、若しくは複素環で置換されたＣ１〜４アルコキシ、又は
８）フェニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、若しくは複素環で置換されたＣ２〜４アルケニル［ただし、Ｒ１基におけるすべてのフェニル、Ｃ３〜８シクロアルキル及び複素環は、以下の（ｉ）〜（ｘｉ）：すなわち、
（ｉ）Ｃ１〜４アルキル、
（ｉｉ）Ｃ１〜４アルコキシ、
（ｉｉｉ）フェニル、
（ｉｖ）フェノキシ、
（ｖ）ベンジルオキシ、
（ｖｉ）−ＳＲ５（式中、Ｒ５は水素又はＣ１〜４アルキルである）
（ｖｉｉ）Ｃ２〜５アシル、
（ｖｉｉｉ）ハロゲン、
（ｉｘ）Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、
（ｘ）ニトロ、
（ｘｉ）−ＮＲ６Ｒ７（式中、及びＲ６及びＲ７は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル若しくはＣ１〜４アルコキシカルボニルであるか、又はＲ６及びＲ７は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、別のもう１個の窒素原子又は１個の酸素原子を含む５〜７員環飽和複素環を形成してもよい）
から選択される１〜３個の置換基で置換してもよい］であり；
Ａは結合、−ＣＯ−又は−ＳＯ２−であり；
Ｒ２は水素又は１つのフェニルによって任意に置換されたＣ１〜４アルキル
であり；
ＤはＣ１〜４アルキレン又はＣ２〜４アルケニレンであり；
Ｅは
１）−ＣＯＯ−、
２）−ＯＣＯ−、
３）−ＣＯＮＲ８（式中、Ｒ８は水素又はＣ１〜４アルキルである）
４）−ＮＲ９ＣＯ−（式中、Ｒ９は水素又はＣ１〜４アルキルである）
５）−Ｏ−、
６）−Ｓ−、
７）−ＳＯ−、
８）−ＳＯ２−、
９）−ＮＲ１０−（式中、Ｒ１０は水素又はＣ１〜４アルキルである）
１０）−ＣＯ−、
１１）−ＳＯ２ＮＲ１１−（式中、Ｒ１１は水素又はＣ１〜４アルキルである）又は
１２）−ＮＲ１２ＳＯ２−（式中、Ｒ１２は水素又はＣ１〜４アルキルである）であり；
Ｒ３は
１）炭素環、
２）複素環、又は
３）炭素環若しくは複素環で置換されたＣ１〜４アルキル［ただし、Ｒ３におけるすべての炭素環及び複素環は、以下の（ｉ）〜（ｘｉ）：すなわち、
（ｉ）Ｃ１〜４アルキル、
（ｉｉ）Ｃ１〜４アルコキシ、
（ｉｉｉ）フェニル、
（ｉｖ）フェノキシ、
（ｖ）ベンジルオキシ、
（ｖｉ）−ＳＲ１３（式中、Ｒ１３は水素又はＣ１〜４アルキルである）
（ｖｉｉ）Ｃ２〜５アシル、
（ｖｉｉｉ）ハロゲン、
（ｉｘ）Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、
（ｘ）ニトロ、
（ｘｉ）−ＮＲ１４Ｒ１５（式中、及びＲ１４及びＲ１５は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル若しくはＣ１〜４アルコキシカルボニルであるか、又はＲ１４及びＲ１５は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、別のもう１個の窒素原子又は１個の酸素原子を含む５〜７員環飽和複素環を形成してもよい）
から選択される１〜３個の置換基で置換してもよい］であり；
Ｊは−Ｏ−又は−ＮＲ１６−（式中、Ｒ１６は水素又はＣ１〜４アルキルである）であり；
Ｒ４は
１）Ｃ１〜８アルキル、
２）炭素環、
３）複素環、
４）以下の（ｉ）〜（ｖ）；すなわち、
（ｉ）炭素環、
（ｉｉ）複素環、
（ｉｉｉ）ＣＯＯＲ１７［式中、Ｒ１７は、水素であるか、又は１個のフェニル（フェニルはＣ１〜４アルコキシで置換してもよい）で置換されたＣ１〜４アルキルである］
（ｉｖ）ＳＲ１８（式中、Ｒ１８は水素又はＣ１〜４アルキルである）
（ｖ）ＯＲ１９（式中、Ｒ１９は水素又はＣ１〜４アルキルである）
から選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１〜８アルキルであり、又は
Ｊが−ＮＲ１６−基であるとき、Ｒ４及びＲ１６は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって複素環を形成してもよい［ただし、すべての炭素環及び複素環、及び結合されている窒素原子と一緒にＲ４及びＲ１６によって表される複素環は、以下の（ｉ）〜（ｘｉ）；すなわち、
（ｉ）Ｃ１〜４アルキル、
（ｉｉ）Ｃ１〜４アルコキシ、
（ｉｉｉ）フェニル、
（ｉｖ）フェノキシ、
（ｖ）ベンジルオキシ、
（ｖｉ）−ＳＲ２０（式中、Ｒ２０は水素又はＣ１〜４アルキルである）
（ｖｉｉ）Ｃ２〜５アシル、
（ｖｉｉｉ）ハロゲン、
（ｉｘ）Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、
（ｘ）ニトロ、
（ｘｉ）−ＮＲ２１Ｒ２２（式中、及びＲ２１及びＲ２２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル若しくはＣ１〜４アルコキシカルボニルであるか、又はＲ２１及びＲ２２は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、別のもう１個の窒素原子又は１個の酸素原子を含む５〜７員環飽和複素環を形成してもよい）
から選択される１〜３個の置換基で置換してもよい］｝で表される化合物、それらの非毒性塩、又はそれらの水和物が開示されている。
【００１８】
他のペプチドは、中枢神経系（ＣＮＳ）活性を示すことが知られていて、癲癇及び他のＣＮＳ障害の治療に有用である。Ｋｏｈｎらに与えられた米国特許第５，３７８，７２９号で開示されているこれらのペプチドは、下式：
【化２０】
（式中、
Ｒは水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリール低級アルキル、複素環式、複素環式低級アルキル、低級アルキル複素環式、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキルであって、Ｒは非置換であるか、又は少なくとも１つの電子吸引基若しくは電子供与基で置換される；
Ｒ１は水素又は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、複素環式低級アルキル、複素環式、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキルであって、それぞれ非置換か又は電子吸引基若しくは電子供与基で置換され；及び
Ｒ２及びＲ３は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、複素環式、複素環式低級アルキル、低級アルキル複素環式、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキル、又はＺ−Ｙであって、その場合、Ｒ２及びＲ３は、非置換であってもよいか又は少なくとも１つの電子吸引基若しくは電子供与基で置換されてもよく；
ＺはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ａ、ＮＲ４、ＰＲ４又は化学結合であり；
Ｙは水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、複素環式、複素環式低級アルキルであり、及びＹは非置換でもよいか又は電子供与基若しくは電子吸引基で置換されてもよく、ただし、Ｙがハロであるときは、Ｚは化学結合であり、又は
ＺＹは一緒になってＮＲ４ＮＲ５Ｒ７、ＮＲ４ＯＲ５、ＯＮＲ４Ｒ７、ＯＰＲ４Ｒ５、ＰＲ４ＯＲ５、ＳＮＲ４Ｒ７、ＮＲ４ＳＲ７、ＳＰＲ４Ｒ５若しくはＰＲ４ＳＲ７、ＮＲ４ＰＲ５Ｒ６若しくはＰＲ４ＮＲ５Ｒ７、
【化２１】
であり；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、独立に、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル、若しくは低級アルキニルであって、その場合、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、非置換でもよいか又は電子吸引基若しくは電子供与基で置換されてもよく；及び
Ｒ７はＲ６又はＣＯＯＲ８又はＣＯＲ８であり；
Ｒ８は水素又は低級アルキル、又はアリール低級アルキルであって、アリール基又はアルキル基は、非置換でもよいか又は電子吸引基若しくは電子供与基で置換されてもよく；及び
ｎは１〜４であり；及び
ａは１〜３である）を有する。
【００１９】
その内容が引例として取り入れられている米国特許第５，７７３，４７５号でも、ＣＮＳ障害を治療するのに有用な更なる化合物が開示されている。それらの化合物は、下式：
【化２２】
（式中、
Ａｒは、非置換であるか、又はハロで置換されるアリールであり；
Ｑは低級アルコキシであり；及び
Ｑ１はＣＨ３である）を有するＮ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシ−プロピオンアミドである。
【００２０】
米国特許第６，１３３，２６１号においてＨａｒｒｉｓは、下式：
Ｒ−ＮＨ−[−Ｃ(＝Ｑ)−Ｃ(Ｒ２)(Ｒ３)−ＮＨ−]ｎ−Ｃ(＝Ａ)Ｒ１
｛式中、Ｒは水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリール（低級アルキル）、複素環式、複素環式（低級アルキル）、（低級アルキル）複素環式、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル（低級アルキル）であって、及びＲは、非置換であるか、又は少なくとも１つの電子吸引基若しくは電子供与基で置換され；
Ｒ１は水素、又は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール（低級アルキル）、アリール、複素環式、（低級アルキル）複素環式、複素環式（低級アルキル）、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル（低級アルキル）であって、そのそれぞれは、非置換であるか、又は電子供与基若しくは電子吸引基で置換され；及び
Ｒ２及びＲ３は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール（低級アルキル）、アリール、複素環式、複素環式（低級アルキル）、（低級アルキル）複素環式、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル（低級アルキル）、ＳＯ３ − 、又はＺ−Ｙであって、その場合、Ｒ２及びＲ３は、非置換であってもよいか又は少なくとも１つの電子吸引基若しくは電子供与基で置換されてもよく；
ＺはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ａ、ＮＲ４、ＰＲ４又は化学結合であり；
Ｙは水素、低級アルキル、アリール、アリール（低級アルキル）、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、複素環式、複素環式（低級アルキル）、（低級アルキル）複素環式、シクロアルキル、シクロアルキル（低級アルキル）であって、且つＹは非置換であってもよいか、又は電子供与基若しくは電子吸引基で置換されてもよく、ただし、Ｙがハロであるときは、Ｚは化学結合であり；
又はＺＹは一緒になってＮＲ４ＮＲ５Ｒ７、ＮＲ４ＯＲ５、ＯＮＲ４Ｒ７、ＯＰＲ４Ｒ５、ＰＲ４ＯＲ５、ＳＮＲ４Ｒ７、ＮＲ４ＳＲ７、ＳＰＲ４Ｒ５、ＰＲ４ＳＲ７、ＮＲ４ＰＲ５Ｒ６、ＰＲ４ＮＲ５Ｒ７、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＳＣ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、ＳＣＯ２Ｒ５、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｒ６、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ａＲ６、ＮＲ４Ｃ（Ｓ）Ｒ５Ｒ６、ＮＲ４Ｃ（＝Ｑ）ＭＮＲ５Ｃ（＝Ａ）ＯＲ６、又はＣ（Ｓ）ＮＨ２となり；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、独立に、水素、低級アルキル、アリール、アリール（低級アルキル）、低級アルケニル、若しくは低級アルキニルであって、その場合、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、非置換であってもよいか又は電子吸引基若しくは電子供与基で置換されてもよく；
Ｒ７はＲ６、ＣＯＯＲ８、又はＣ（Ｏ）Ｒ８であり；
Ｒ８は水素又は低級アルキル、又はアリール（低級アルキル）であって、アリール基又はアルキル基は、非置換であってもよいか又は電子吸引基若しくは電子供与基で置換されてもよく；
Ａ及びＱは、独立にＯ又はＳであり；
Ｍは、６個以下の炭素原子を含むアルキレン鎖であるか又は化学結合であり；
ｎは１〜４であり；及び
ａは１〜３である｝で表される化合物、又はその薬剤的に容認できる塩の有効量をヒトに投与することによって、ヒトの脳卒中を治療又は防止する方法を述べている。
【００２１】
本発明者は、米国特許第５，３７８，７２９号及び第５，７７３，４７５号で開示されているこれらのペプチドが、神経因性疼痛を含む疼痛、及び片頭痛を含む頭痛、及び双極性障害の治療に有用であることを見出した。更に、これらの化合物には習慣性が無く、上記した市販の薬物のような副作用を示さない。
【００２２】
（発明の概要）
而して、本発明は、双極性疾患に罹患している患者を治療する方法に関するものであり、該方法は、下式Ｉ：
【化２３】
（式中、
Ｒは水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリール低級アルキル、複素環式、複素環式低級アルキル、低級アルキル複素環式、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキルであって、Ｒは非置換であるか、又は少なくとも１つの電子吸引基若しくは電子供与基で置換され；
Ｒ１は水素又は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、複素環式低級アルキル、複素環式、低級アルキル複素環式、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキルであって、それぞれ非置換であるか又は電子供与基若しくは電子吸引基で置換され；及び
Ｒ２及びＲ３は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、複素環式、複素環式低級アルキル、低級アルキル複素環式、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキル、ハロ、又はＺ−Ｙであって、その場合、Ｒ２及びＲ３は、非置換であってもよいか又は少なくとも１つの電子吸引基若しくは電子供与基で置換されてもよく；
ＺはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ａ、ＮＲ４、又はＰＲ４であり；
Ｙは水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、複素環式、複素環式低級アルキル、低級アルキル複素環式、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキルであって、及びＹは非置換であってもよいか又は電子供与基若しくは電子吸引基で置換されてもよく、又は
ＺＹは一緒になってＮＲ４ＮＲ５Ｒ７、ＮＲ４ＯＲ５、ＯＮＲ４Ｒ７、ＯＰＲ４Ｒ５、ＰＲ４ＯＲ５、ＳＮＲ４Ｒ７、ＮＲ４ＳＲ７、ＳＰＲ４Ｒ５若しくはＰＲ４ＳＲ７、ＮＲ４ＰＲ５Ｒ６若しくはＰＲ４ＮＲ５Ｒ７、
【化２４】
を形成し；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、独立に、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル、若しくは低級アルキニルであって、その場合、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、非置換であってもよいか又は電子吸引基若しくは電子供与基で置換されてもよく；
Ｒ７は独立にＲ６又はＣＯＯＲ８又はＣＯＲ８であり；
Ｒ８は水素又は低級アルキル、又はアリール低級アルキルであって、アリール基又はアルキル基は、非置換であってもよいか又は電子吸引基若しくは電子供与基で置換されてもよく；及び
ｎは１〜４であり；及び
ａは１〜３である）を有する化合物の、双極性疾患治療に有効な量を患者に投与する工程を含む。
【００２３】
また、本発明は、疼痛を緩和するのに有効な量の該化合物を患者に投与して、疼痛を治療する工程を含む、疼痛に悩まされている患者の疼痛を治療する方法にも関する。
【００２４】
別の面では、本発明は、頭痛を緩和するのに有効な量の該化合物を患者に投与する工程を含む、片頭痛を含む頭痛に悩まされている患者の頭痛を治療する方法に関する。
【００２５】
（発明の詳細な説明）
上記のように、式Ｉの化合物は、神経因性疼痛を含む疼痛、及び片頭痛を含む頭痛、及び双極性障害を治療するのに有用である。これらの化合物は、その内容が引例として取り入れられている米国特許第５，３７８，７２９号に記載されている。
【００２６】
本明細書で規定しているように、単独で又は他の基と組合せて用いるとき、「アルキル」基とは、１〜６個の炭素原子を含む低級アルキルであって、直鎖又は枝分れ鎖であってもよい。これらの基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミル、及びヘキシルなどが挙げられる。
【００２７】
「アリール低級アルキル」基としては、例えば、ベンジル、フェネチル、フェンプロピル、フェンイソプロピル、フェンブチル、ジフェニルメチル、１，１−ジフェニルエチル、及び１，２−ジフェニルエチルなどが挙げられる。
【００２８】
「アリール」という用語は、単独又は組合せて用いるとき、６〜１８個の環炭素原子、及び総量で２５個以下の炭素原子を含む芳香族基を意味していて、例としては多核性芳香族が挙げられる。これらのアリール基は、単環式、二環式、三環式又は多環式であってもよく、縮合環である。多核性芳香族は、本明細書で用いる場合、１０〜１８個の環炭素原子及び総量で２５個以下の炭素原子を含む二環式及び三環式の縮合芳香族環系を含むことが意図される。アリール基としては、フェニル、及び多核性芳香族、例えばナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、及びアズレニルなどが挙げられる。アリール基としてはフェロシエニルのような基も挙げられる。
【００２９】
「低級アルケニル」は、２〜６個の炭素原子及び少なくとも１つの二重結合を含むアルケニル基である。これらの基は、直鎖又は枝分れ鎖であってもよく、Ｚ又はＥの形態であってもよい。そのような基としては、ビニル、プロペニル、１−ブテニル、イソブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、（Ｚ）−２−ペンテニル、（Ｅ）−２−ペンテニル、（Ｚ）−４−メチル−２−ペンテニル、（Ｅ）−４−メチル−２−ペンテニル、ペンタジエニル、例えば１，３−又は２，４−ペンタジエニルなどが挙げられる。
【００３０】
「低級アルキニル」という用語は、２〜６個の炭素原子を含むアルキニル基であって、直鎖であっても枝分れ鎖であってもよい。そのような基としては、エチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ペンチニル、３−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニルなどの基が挙げられる。
【００３１】
「低級シクロアルキル」という用語は、単独又は組合せて用いるとき、３〜１８個の環炭素原子、及び総量で２５個以下の炭素原子を含むシクロアルキル基である。シクロアルキル基は、単環式、二環式、三環式、又は多環式であってもよく、環は縮合している。シクロアルキルは、完全に飽和又は部分的に飽和していてもよい。シクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロオクテニル、シクロヘプテニル、デカリニル、ヒドロインダニル、インダニル、フェンチル、ピネニル、アダマンチルなどが挙げられる。シクロアルキルはシス又はトランスの形態を含む。更に、置換基は、架橋された二環式系のエンド位又はエクソ位に存在することができる。
【００３２】
「電子吸引基及び電子供与基」という用語は、それぞれ、分子中の同じ位置に水素原子が占有している場合に、水素と比較して、電子を吸引又は供与する置換基の能力を意味している。これらの用語は、当業者には充分に理解されており、Ｊ．ＭａｒｃｈによるＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（有機化学特論），Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，ｐｐ．１６−１８（１９８５）で考察されていて、その考察は本明細書において引例として取り入れられている。電子吸引基としては、ハロ、例えばブロモ、フルオロ、クロロ、ヨードなど；ニトロ、カルボキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、ホルミル、カルボキシアミド、アリール、第四アンモニウム、トリフルオロメチル、アリール低級アルカノイル、カルバルコキシなどが挙げられる。電子供与基としては、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシなど；低級アルキル、例えばメチル、エチルなど；アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、アリールオキシ、例えばフェノキシ；メルカプト、低級アルキルチオ、ジスルフィド（低級アルキルジチオ）などが挙げられる。当業者は、上記置換基のいくつかは、異なる化学的条件下では、電子供与又は電子吸引であると考えられることを理解しているであろう。更に、本発明は、上で規定した基から選択される置換基を任意に組合せることも企図している。
【００３３】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなどを含む。
【００３４】
「アシル」という用語は、低級アルカノイルを含む。
【００３５】
本明細書で用いる場合、複素環式置換基は、少なくとも１個の硫黄、窒素又は酸素の環原子を含むが、環中に該原子の１個又は数個、好ましくは４個以下のヘテロ原子を含むこともできる。本発明によって企図される複素環式置換基としては、複素環式芳香族化合物と、飽和及び部分飽和複素環式化合物が挙げられる。これらの複素環式化合物は、単環式、二環式、三環式又は多環式であってもよく、縮合環である。これら複素環式化合物は、３〜１８個の環原子を含むことができ、総量で１７個以下の環炭素原子及び総量で２５個以下の炭素原子を含むことができる。また、複素環式化合物は、いわゆるベンゾ複素環式化合物を含むことも意図されている。代表的な複素環式化合物としては、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、インドリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピペリジル、ピロリニル、ピペラジニル、キノリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、モルフォリニル、ベンゾキサゾリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、インダゾリル、プリニル、インドリニル、ピラゾールインジニル、イミダゾリニル、イミダゾールインジニル、ピロリジニル、フラザニル、Ｎ−メチルインドリル、メチルフリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジル、エポキシ、アジリジノ、オキセタニル、アゼチジニル、窒素含有複素環式化合物のＮ−オキシド、例えばピリジル、ピラジニル及びピリミジニルの窒素酸化物などが挙げられる。好ましい複素環式化合物は、チエニル、フリル、ピロリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、メチルピロリル、モルフォリニル、ピリジル、ピラジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、及びピリダジニルである。好ましい複素環式化合物は、５員環又は６員環の複素環式化合物である。特に好ましい複素環式化合物は、フリル、ピリジル、ピラジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、及びピリダジニルである。最も好ましい複素環式化合物はフリル、ピリジル、チアゾリル及びチエニルである。
【００３６】
好ましい化合物は、ｎが１である化合物であるが、ジペプチド、トリペプチド及びテトラペプチドも請求の範囲内であることが企図される。
【００３７】
Ｒの好ましい意味は、アリール低級アルキル、特にベンジルであり、特に、そのフェニル環が、非置換であるか又は電子供与基若しくは電子吸引基、例えばハロ（例えばＦ）で置換されるものである。
【００３８】
好ましいＲ１はＨ又は低級アルキルである。最も好ましいＲ１基はメチルである。
【００３９】
最も好ましい電子供与置換基及び電子吸引置換基は、ハロ、ニトロ、アルカノイル、ホルミル、アリールアルカノイル、アリーロイル、カルボキシル、カルバルコキシ、カルボキサミド、シアノ、スルホニル、スルホキシド、複素環式、グアニジン、第四アンモニウム、低級アルケニル、低級アルキニル、スルホニウム塩、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、アミノ低級アルキル、メルカプト、低級アルキルチオ、及び低級アルキルジチオである。「スルフィド」という用語は、メルカプト、及びアルキルチオを含み、ジスルフィドという用語は、アルキルジチオを含む。より好ましくは電子供与基及び電子吸引基は環状基を含まない。電子供与基及び電子吸引基は、本明細書で規定したＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６、Ｒ７又はＲ８の任意の１つを置換できる。
【００４０】
Ｒ２及びＲ３の代表的なＺＹ基としては、ヒドロキシ、アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、アリールオキシ、例えばフェノキシ；チオアルコキシ、例えばチオメトキシ、チオエトキシ；チオアリールオキシ、例えばチオフェノキシ；アミノ；アルキルアミノ、例えばメチルアミノ、エチルアミノ；アリールアミノ、例えばアニリノ；低級ジアルキルアミノ、例えばジメチルアミノ；トリアルキルアンモニウム塩；ヒドラジノ；アルキルヒドラジノ及びアリールヒドラジノ、例えばＮ−メチルヒドラジノ、Ｎ−フェニルヒドラジノ、カルバルコキシヒドラジノ、アラルコキシカルボニルヒドラジノ、アリールオキシカルボニルヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、例えばＮ−ヒドロキシルアミノ（−ＮＨ−ＯＨ）、低級アルコキシアミノ［（ＮＨＯＲ１８）、前記式中Ｒ１８は低級アルキルである］、Ｎ−低級アルキルヒドロキシルアミノ［（ＮＲ１８）ＯＨ、前記式中Ｒ１８は低級アルキルである］、Ｎ−低級アルキル−Ｏ−低級アルキルヒドロキシアミノ、すなわち［Ｎ（Ｒ１８）ＯＲ１９、前記式中Ｒ１８及びＲ１９は独立に低級アルキルである］及びｏ−ヒドロキシルアミノ（−Ｏ−ＮＨ２）；アルキルアミド、例えばアセトアミド；トリフルオロアセトアミド；低級アルコキシアミノ、（例えば、ＮＨ（ＯＣＨ３））；及び複素環式アミノ、例えばピラゾイルアミノが挙げられる。
【００４１】
Ｒ２及びＲ３の代表的な好ましい複素環式基は、下式：
【化２５】
（式中、ｎは０又は１であり；及び
Ｒ５０はＨ又は電子吸引基又は電子供与基であり；
Ａ、Ｚ、Ｌ及びＪは、独立に、ＣＨであるか、又はＮ、Ｏ、Ｓから成る群より選択されるヘテロ原子であり；
ＧはＣＨであるか、又はＮ、Ｏ及びＳから成る群より選択されるヘテロ原子であるが、
ｎが０であるとき、ＧはＣＨであるか、又はＮＨ、Ｏ及びＳから成る群より選択されるヘテロ原子であり、ただし、Ａ、Ｅ、Ｌ、Ｊ及びＧの多くとも２つはヘテロ原子である）で表される単環複素環式部分、又はそれらの対応する部分的に若しくは完全に飽和された形態である。
【００４２】
上記式において、ｎが０であるとき、上記複素環式芳香族部分は５員環であり、ｎが１である場合は、複素環式部分は６員環で単環複素環式部分である。好ましい複素環式部分は、単環式である上記複素環式化合物である。
【００４３】
而して、Ｒ２及びＲ３に関して最も好ましい単環複素環式化合物は、フリル、チエニル、チアゾリル、及びピリジルである。
【００４４】
上記した環が窒素環原子を含む場合、Ｎ−オキシド形態も本発明の範囲内であると企図される。
【００４５】
Ｒ２又はＲ３が上記式で表される複素環式であるとき、環炭素原子によって主鎖に結合させることができる。ｎが０であるとき、Ｒ２又はＲ３は、更に窒素環原子によって主鎖に結合させることができる。
【００４６】
Ｒ２及びＲ３の他の好ましい部分は、水素、アリール、例えばフェニル、アリールアルキル、例えばベンジル及びアルキルである。
【００４７】
Ｒ２又はＲ３の好ましい基は、非置換であってもよいか、又は電子供与基若しくは電子吸引基で置換されてもよいことを理解すべきである。電子吸引基又は電子供与基が、炭素原子及び水素原子のみを含むヒドロカルビル基でない場合、電子吸引基又は電子供与基は、環状基を含まないことが好ましい。
【００４８】
更に好ましくは、Ｒ２及びＲ３は、独立に、水素、低級アルキルであって、該低級アルキルは、非置換であるか、又は電子吸引基又は電子供与基によって、例えば低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシなど）、Ｎ−ヒドロキシルアミノ、Ｎ−低級アルキルヒドロキシアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｏ−低級アルキル及びアルキルヒドロキシアミノで置換される。
【００４９】
より更に好ましくは、Ｒ２及びＲ３の１つは、水素であるが；もう１つは、上記した好ましい基の１つである。
【００５０】
ｎは１であることが好ましい。
【００５１】
好ましくは、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は水素、非置換であるか若しくは少なくとも１つの電子供与基若しくは電子吸引基で置換されるアルキル基、又はＺＹである。この好ましい実施形態では、更に好ましくは、Ｒ３は水素、又は非置換であるか若しくは電子供与基で置換される例えばメチルのようなアルキル基、ＮＲ４ＯＲ５、又はＯＮＲ４Ｒ７（式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は独立に水素又は低級アルキルである）である。好ましくは、電子供与基は、低級アルコキシであり、特にメトキシ又はエトキシである。
【００５２】
また好ましくは、Ｒはアリール低級アルキルである。Ｒにとって最も好ましいアリールはフェニルである。最も好ましいＲ基はベンジルである。好ましい実施形態では、アリール基は、非置換であってもよいか、又は電子供与基若しくは電子吸引基で置換されてもよい。Ｒにおけるアリール環が置換される場合、特にアリール環において、電子吸引基で置換されることが最も好ましい。Ｒにとって最も好ましい電子吸引基は、ハロ、特にフルオロである。
【００５３】
好ましいＲ１は、低級アルキル、特にメチルである。
【００５４】
更に好ましい化合物は、式Ｉの化合物であり、前記式中、ｎは１であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３は水素、電子供与基若しくは電子吸引基で置換されるアルキル基、特にメチル、又はＺＹであり；Ｒはアリール、アリール低級アルキル、例えばベンジルであって、その場合、アリール基は、非置換であるか又は置換されていて、及びＲ１は低級アルキルである。この実施形態では、最も好ましくは、Ｒ３は、水素、例えば低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシなど）のような電子供与基で置換されるアルキル基、特にメチル、ＮＲ４ＯＲ５又はＯＮＲ４Ｒ７（これらの基は、既に上で規定してある）である。
【００５５】
用いられる最も好ましい化合物は、下式：
【化２６】
（式中、
Ａｒは、アリール、特にフェニルであって、前記の基は非置換であるか又は少なくとも１つの電子供与基若しくは電子吸引基で置換され；
Ｒ１は低級アルキルであり；及び
Ｒ３は、本明細書で規定したものであるが、特に水素、非置換であるか又は少なくとも１つの電子供与基若しくは電子吸引基で置換される低級アルキル、又はＺＹである）で表される化合物である。より更に好ましくは、Ｒ３は、この実施形態では、水素、非置換であるか若しくは例えばアルコキシのような電子供与基で置換されるアルキル基、又はＮＲ４ＯＲ５又はＯＮＲ４Ｒ７である。最も好ましくは、Ｒ３は、ＣＨ２−Ｑ（式中、Ｑは低級アルコキシである）、ＮＲ４ＯＲ５又はＯＮＲ４Ｒ７（式中、Ｒ４は水素、又は１〜３個の炭素原子を含むアルキルであり、Ｒ５は水素、又は１〜３個の炭素原子を含むアルキルであり、及びＲ７は水素、又は１〜３個の炭素原子を含むアルキルである）である。
【００５６】
好ましいＲ１はＣＨ３である。
【００５７】
最も好ましいアリールはフェニルである。
【００５８】
最も好ましい化合物としては：
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−アセトアミド−３−メトキシ−プロピオンアミド、
【化２７】
Ｏ−メチル−Ｎ−アセチル−Ｄ−セリン−ｍ−フルオロベンジルアミド、
【化２８】
Ｏ−メチル−Ｎ−アセチル−Ｄ−セリン−ｐ−フルオロベンジルアミド、
【化２９】
Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルグリシンベンジルアミド、
【化３０】
Ｄ−１，２−（Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ）−２−アセトアミド酢酸ベンジルアミド、
【化３１】
Ｄ−１，２−（Ｏ−メチルヒドロキシルアミノ）−２−アセトアミド酢酸ベンジルアミド、
【化３２】
を含む。
【００５９】
好ましい化合物のいくつかは、その内容が引例として取り入れられている米国特許第５，７７３，４７５号に記載されている。
【００６０】
本明細書に記載してあるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ及びｎのマーカッシュ群の様々な組合せ及び順列が、本発明の範囲内であることが企図されるのを理解すべきである。更に、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及びＲにおける様々なマーカッシュグルーピングのそれぞれの１つ以上の要素及びそれらの様々な組合せを含む化合物及び組成物も含む。而して、例えば、本発明は、ｎの各値に関して、Ｒ２、Ｒ３及びＲの置換基の任意のもの及びすべてと組合せて、Ｒ１が、上記した置換基の１つ以上であってもよいことを企図している。
【００６１】
本発明で用いられる化合物は、１個以上の不斉炭素を含んでいてもよく、またラセミ体及び光学的に活性な形態で存在していてもよい。各不斉炭素周囲の配置はＤ体又はＬ体であることができる。（キラル炭素原子周囲の配置も、Ｃａｈｎ−Ｐｒｅｌｏｇ−Ｉｎｇｏｌｄ命名法において、Ｒ又はＳと記述できることは当業において公知である）。様々な鏡像異性体及びジアステレオマーならびにラセミ混合物、及び鏡像異性体、ジアステレオマー又は両方の混合物を含む、各不斉炭素周囲の様々な配置のすべてが、本発明によって企図される。
【００６２】
主鎖では、基Ｒ２及びＲ３が結合されている炭素原子において不斉が存在している。ｎが１であるとき、本発明の化合物は、下式
【化３３】
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ及びＹは既に規定したものである）で表される。
【００６３】
本明細書で用いているように、配置という用語は、たとえ他のキラル中心が分子中に存在しているかもしれないとしても、Ｒ２及びＲ３が結合されている炭素原子周囲の配置を指している。而して、Ｄ又はＬのような特有な配置を指している場合、Ｒ２及びＲ３が結合されている炭素原子におけるＤ又はＬの立体異性体を意味していると理解すべきである。しかしながら、配置という用語は、もし、あるならば、化合物中に存在する他のキラル中心におけるすべての可能な鏡像異性体及びジアステレオマーも含む。
【００６４】
本発明の化合物は、すべての光学異性体を指しており、すなわち、本発明の化合物は（Ｒ２及びＲ３が結合されている炭素原子において）Ｌ−立体異性体又はＤ−立体異性体である。これらの立体異性体は、Ｌ−立体異性体とＤ−立体異性体との混合物、例えばラセミ混合物に見出すことができる。好ましくはＤ立体異性体である。
【００６５】
置換基にしたがって、本発明の化合物は付加塩も形成できる。立体異性形態の混合物を含むこれらの形態のすべてが、本発明の範囲内であると企図される。
【００６６】
以下に示した３つの調製スキームは、一般的に、用いられる化合物を調製するために用いることができる典型的なプロセスである。これらのスキームは、その両方の内容が引例として取り入れられている米国特許第５，３７８，７２９号及び米国特許第５，７７３，４７５号に記載されている。
【化３４】
【化３５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上で規定したものであり、Ｒ１７は低級アルキル、アリール又は低級アリールアルキルである）。
【００６７】
更に詳しくは、これらの化合物は、当業において認められている手順によって、公知の化合物又は容易に調製できる中間体から調製できる。例えば、式Ｉの化合物は、アミド形成条件下で、式ＩＩのアミンと式ＩＩＩのカルボン酸のアシル化誘導体とを反応させることによって調製できる：
【化３６】
式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは既に規定したものであるが、好ましくはｎは１である。
【００６８】
ここで言及しているアミド形成条件は、例えばハロゲン化アシル（例えば
【化３７】
式中、ＸはＣｌ、Ｂｒなどである）、無水物（例えば
【化３８】
混合された無水物、又は低級アルキルエステルなどのような上記した酸の公知の誘導体の使用を含む。好ましくは、用いられるアシル化誘導体は無水物である。アルキルエステルを用いるとき、アミド結合形成は、シアン化ナトリウム又はシアン化カリウムのような金属シアン化物によって引き起すことができる。
【００６９】
Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つが芳香族化合物又は複素環式芳香族化合物である化合物を調製するための別の例示的手順を、スキームＩＶに掲げてある。
【００７０】
エステル（ＩＶ）は、触媒、例えばＡＩＢＮの存在下で、ハロゲン及び紫外光と反応して、ハロ誘導体（Ｖ）を形成する。（Ｖ）は、塩化亜鉛のようなルイス酸の存在下で、芳香族化合物又は複素環式芳香族化合物と反応して、化合物（ＶＩ）を形成する。次に（ＶＩ）は、加水分解され、第三アミンの存在下で、アルキルクロロホルメートのようなアルキルハロホルメートと反応して、混合されたＮ−アシルアミノ酸カルボン酸エステル無水物（ＶＩＩＩ）を発生する。この中間体を、アミド形成条件下で、アミンと反応させて、式Ｉの化合物を得る。別法として、任意に金属シアン化物のような金属触媒、例えばシアン化カリウム又はシアン化ナトリウムの存在において、アミド形成条件下で、（ＶＩ）をアミン（ＲＮＨ２）と直接反応させて、式Ｉの化合物を形成させることができる。別法として、独立した方法によって化合物ＶＩＩＩを調製し、更にＶＩへと転化させ、次に、触媒を用いて又は用いずに、アミンと反応させて、式Ｉの化合物を形成させることもできる。
【化３９】
上記スキームにおいて、Ｘ＝ハロゲン（すなわち、Ｃｌ、Ｂｒ）；
Ｒ１７＝低級アルキル、アリール、又はアリール低級アルキル；及び
Ｍ＋＝金属カチオン（すなわち、Ｎａ＋、Ｋ＋）である。
【００７１】
Ｒ２又はＲ３が上で規定したＺ−Ｙである化合物を調製するために、２つの追加の合成経路を用いてもよい。１つのスキームでは、これらの複合体を調製するために、置換反応を用いる：
【化４０】
上記スキームでは、Ｒ９は低級アルキルであり、Ｒ２はＺ−Ｙであり、Ｚ、Ｙ、Ｒ、Ｒ３及びＲ１は上で規定したものであり、及びＭは金属である。
【００７２】
塩化メチレンのような不活性溶媒中で、ＢＢｒ３のようなルイス酸で処理することによって、ＩＸ上のエーテル官能価を開裂させて、対応するハロ（ブロモ）誘導体を形成させることができる。ハロ誘導体を含むＴＨＦ混合物に対して、過剰のＨ−Ｒ２若しくはＭＲ２を添加するか、又はトリエチルアミン及びＨ−Ｒ２を逐次添加すると、所望の生成物が得られる。例えば、式ＩＸの化合物が２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−２−エトキシアセトアミドである場合は、ＣＨ２Ｃｌ２中ＢＢｒ３による上記処理によって、α−ブロモ誘導体、すなわち２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−２−ブロモアセトアミドが形成された。ブロモ付加物を含むＴＨＦ混合物に対して、過剰のＨＲ２を添加するか、又はトリエチルアミン及びＨＲ２を逐次添加すると、所望の生成物が得られる。
【００７３】
別の手順では、Ｒ２又はＲ３がＺ−Ｙである生成物を、下式：
【化４１】
で要約されるように式Ｉの化合物の第四アンモニウム誘導体を置換反応させることによっても調製できる。スキームＶＩでは、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３及びＲは上で規定したものであり、Ｒ２はＺ−Ｙであり、Ｒ９及びＲ１０は独立に低級アルキルである。スキームＶＩでは、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレートのようなメチル化剤による化合物Ｘのメチル化によって、対応するアンモニウム誘導体が得られた。次に、ＨＲ２でアンモニウム塩を処理すると、所望の生成物が得られる。例えば、ニトロメタン中トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレートで２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アセトアミドをメチル化すると、高い収率で、第四アンモニウム誘導体、すなわち２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−（Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム）アセトアミドテトラフルオロボレートが得られた。次に、その塩を、メタノール中ＨＲ２試薬で処理すると、所望の生成物が生成する。
【００７４】
任意の有機反応のように、メタノール、エタノール、プロパノール、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、及びクロロホルムなどのような不活性溶媒を用いることができる。反応は、室温で又は室温付近で正常に引き起こされるが、０℃から、溶媒の還流温度まで用いることができる。
【００７５】
更なる簡便な点として、アミド形成反応を、第四有機アミンのような塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、４−メチル−モルホリン、及びピコリンなどの存在下で引き起こすことができ、特にその場合、アミド形成反応によって、例えばハロゲン化アシルと式ＩＩで表されるアミンとの反応によって、ハロゲン化水素が形成される。もちろん、ハロゲン化水素が生成されるそれらの反応では、通常用いられているハロゲン化水素受容体のいずれかを用いることもできる。
【００７６】
該反応で用いられる的確な鉱酸及びルイス酸は、所定の変換、転化のために要する温度、及び反応混合物における酸に対する試薬の感受性にしたがって変わる。
【００７７】
様々な置換基、例えばＲ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３において規定した様々な置換基は、置換反応又は転化反応の公知の方法によって、出発化合物中に存在でき、又は中間体の任意の１つに対して添加でき、又は最終生成物の形成後に添加できる。例えば、ニトロ化によってニトロ基を芳香環に添加でき、次にそのニトロ基を他の基へと、例えばニトロ基を還元することによってアミノへ、そのアミノ基をジアゾ化し、更にそのジアゾ基を置換することによってハロへと転化できる。アルカノイル基は、フリーデル・クラフツアシル化によってアシル基へと置換できる。次に、アシル基を、ウォルフ・キッシュナー還元又はクレメンセン還元を含む様々な方法によって、対応するアルキル基へと変換できる。アミノ基をアルキル化して、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及びトリアルキルアミノ基を作ることができ；また、メルカプト基及びヒドロキシ基をアルキル化して対応するチオエーテル又はエーテルそれぞれを作ることができる。第一アルコールは、当業において公知の酸化剤で酸化されて、カルボン酸又はアルデヒドを形成でき、第二アルコールは酸化されて、ケトンを形成できる。而して、置換反応又は酸化反応又はそれらの組合せを用いて、出発材料、中間体、又は最終生成物の分子全体に様々な置換基を提供できる。
【００７８】
上記反応では、置換基それら自体が反応性である場合、置換基それら自体を、当業において公知の技術によって保護できる。当業において公知の様々な保護基を用いてもよい。これらの可能な基の多くの例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅによる"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基）"， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９８１において見出すことができる。
【００７９】
得られた異性体混合物を、当業者において公知の方法、例えば分別蒸留、結晶化及び／又はクロマトグラフィーによって、純粋な異性体へと分離できる。
【００８０】
化合物は、明らかに立体異性体の形態で存在し、得られる生成物は、異性体の混合物であることができ、それらは分離できる。光学的に純粋な官能化アミノ酸誘導体は、対応する純粋なキラル中間体から直接調製できる。同様に、ラセミ生成物も、ジアステレオマー塩の分離、例えば分別結晶化によって、選択的酵素加水分解、例えばパパイン消化によって、又は高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によるような、クロマトグラフィーの分離におけるキラル固定相の使用によって、光学鏡像体へと分離できる。ＨＰＬＣのためのキラル固定相の考察に関しては、本明細書に完全に記載されている同じ作用及び効果を有する引例によって本明細書に取り入れられているＤｅＣａｍｐ，Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ（鏡像異性），１，２−６（１９８９）を参照されたい。
【００８１】
例えば、上記したスキームのいずれかにおける中間体のラセミ混合物は、下式：
【化４２】
（式中、Ｒ１７はＨである）を有し、スキーム１、２、３又は４の手順にしたがって調製でき、光学活性なアミン、ＲＮＨ２と、例えば（Ｒ）（＋）α−メチル−ベンジルアミンと反応して、一対のジアステレオマーの塩を形成する。ジアステレオマーは、次に、分別再結晶化などのような当業において公知の技術によって分離できる。
【００８２】
別の方法では、最終生成物又は中間体のラセミ混合物を、酵素法によって分割できる。酵素は、キラル分子であり、且つ鏡像異性体に影響を及ぼすことなく、化合物の１つに選択的に作用するので、それを用いてラセミ体を分離できる。例えば、アシラーゼＩのようなアシラーゼを用いて、中間体Ｄ，Ｌ（±）α−アセトアミド−２−フラン酢酸のラセミ体を分離できる。アシラーゼは、Ｌ（±）α−アセトアミド−２−フラン酢酸に作用するが、Ｄ鏡像異性体には作用しない。この方法で、Ｄ（−）α−アセトアミド−２−フラン酢酸を単離できる。次に、その中間体を、上記したアミド形成条件下で、アミン（ＲＮＨ２）と反応させて、式Ｉの化合物を形成させることができる。
【００８３】
本発明で用いられる化合物は、式Ｉにおいて説明したように有用であるか、又は遊離アミノ基の存在によって、その塩基性を考慮して、塩の形態で用いることができる。而して、式Ｉの化合物は、薬剤的に容認できる酸を含む広範で様々な酸、無機酸及び有機酸と塩を形成する。治療学的に容認し得る酸との塩は、増強された水溶性が最も都合がよい処方物の調製において当然有用である。
【００８４】
これらの薬剤的に容認できる塩は、治療効力も有する。これらの塩としては、無機酸、例えば塩酸、沃化水素酸、臭化水素酸、燐酸、メタ燐酸、硝酸及び硫酸、ならびに有機酸の塩、例えば酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、過塩素酸、グリコール酸、グルコン酸、琥珀酸、アリールスルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸）、燐酸、及びマロン酸などの塩が挙げられる。
【００８５】
好ましくは、本発明で用いられる化合物は、治療有効量で用いる。
【００８６】
医者によって、最も適当な本治療薬の用量が決定されるが、その用量は、投与形態及び選択される特定の化合物によって変化し、更に、治療中の患者の年齢及び治療される疾患のタイプによっても変わる。一般的に、医者は、その化合物の最適用量を実質的に下回る少用量で治療を開始し、現状下で最適な効果が得られるまで、少しずつ用量を増やしたがるものである。本発明の化合物は、類似の治療薬と同様に有用であり、その用量レベルは、これらの他の治療薬に関して一般的に用いられる用量とほぼ同程度である。
【００８７】
好ましい実施形態では、用いられる本発明の化合物は、１日あたり体重１キログラムにつき約１ｍｇから約１００ｍｇの量で投与される。最適な治療応答を得るために、医者が、この投与計画を調整してもよい。例えば、治療状況の緊急性にしたがって、数回に分けて毎日投与してもよく、又は必要に応じて漸減してもよい。式Ｉの化合物は、簡便な方式で、例えば経口、静脈内（水溶性である場合）、筋肉内又は皮下の経路から投与できる。
【００８８】
式Ｉの化合物は、例えば、不活性希釈剤と共に、若しくは同化可能な食用担体と共に、又は硬質若しくは軟質のシェルゼラチンカプセル中に封入して、又は圧縮して錠剤として、又は食品の中に直接混和して、経口投与してもよい。経口治療投与のために、式Ｉの活性化合物は、賦形剤と混和してもよく、摂取可能な錠剤、舌下錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、及びウェーハなどの形態で用いてもよい。そのような組成物及び製剤は、式Ｉの活性化合物を少なくとも１％含むべきである。組成物及び製剤のパーセンテージは、もちろん変化させてもよく、簡便には単位重量の約５％から約８０％であってもよい。そのような治療学的に有用な組成物における式（Ｉ）で表される活性化合物の量は、適切な用量が得られる量である。本発明による好ましい組成物又は製剤は、式（Ｉ）の活性化合物を約１０ｍｇから６ｇ含む。
【００８９】
錠剤、トローチ、ピル、及びカプセルなどは、次のもの：すなわち、バインダー、例えばガム、トラガカント、アカシア、コーンスターチ又はゼラチン；賦形剤、例えば燐酸二カルシウム；崩壊剤、例えばコーンスターチ、バレイショデンプン、及びアルギン酸など；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムも含んでいてもよく；且つ、甘味剤、例えばスクロース、ラクトース又はサッカリンを添加してもよく、又は香料、例えばペパーミント、ウインターグリーン油、若しくは桜桃の香味料を添加してもよい。投与単位形態がカプセルであるとき、カプセルは、上記タイプの材料に加えて、液体担体を含んでいてもよい。
【００９０】
様々な他の材料は、コーティングとして存在していてもよく、又は投与単位の物理的形態を変更してもよい。例えば、錠剤、ピル、又はカプセルは、セラック、砂糖又はその両方で被覆してもよい。シロップ又はエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメチルパラベン及びプロピルパラベン、染料、及び香味料、例えばチェリーまたはオレンジの香味料を含んでいてもよい。もちろん、任意の投与単位形態を調製するときに用いられる任意の材料は、薬学的に純粋であって、用いられる量において実質的に非毒性であるべきである。更に、活性化合物は、徐放性製剤及び徐放性処方物中に混和してもよい。例えば、活性成分が、任意に拡散バリアコーティングで被覆されて樹脂の放出特性を変えることができる、イオン交換樹脂に結合されている徐放性剤形が企図される。
【００９１】
活性化合物は、非経口的又は腹腔内に投与することもできる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びそれらの混合物中で、及び油中で、分散液も調製できる。貯蔵及び使用の通常の条件下で、これらの製剤は、微生物の増殖を防止する防腐剤を含む。
【００９２】
注射用の使用に適する薬学的形態は、無菌した注射用の溶液又は分散液を即時調製するために、滅菌した水溶液（その場合、水溶性）又は分散液、及び無菌粉末を含む。すべての場合において、前記形態は、無菌でなければならず、また容易な注射可能性が存在する程度まで流体でなければならない。前記形態は、製造及び貯蔵の条件下で安定でなければならず、また、細菌及び真菌のような微生物の汚染作用に対して保護されなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）、それらの適当な混合物、及び植物油を含む溶媒又は分散媒体であることができる。固有の流動性は、例えば、レシチンのようなコーティングを用いることによって、分散剤の場合には必要な粒径を維持することによって、及び界面活性剤を用いることによって維持できる。微生物の作用は、様々な抗菌薬及び抗真菌薬によって、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、及びチメロサールなどによって阻止できる。多くの場合において、等張剤、例えば砂糖又は塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の長期吸収は、吸収を遅延させる薬剤の組成物中で、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの組成物中で用いることによって引き起こすことができる。
【００９３】
無菌注射用溶液は、必要に応じて上記した様々な他の成分と、適当な溶媒中において、必要な量で、活性化合物を混和させ、引き続き滅菌濾過することによって、調製する。一般的に、分散液は、様々な滅菌された活性成分を、塩基性分散媒体と、上記した成分から選択された他の必要な成分とを含む無菌ビヒクル中に混和させることによって調製する。無菌注射用溶液を調製するための無菌粉末の場合、好ましい調整法は、活性化成分と、予め無菌濾過した溶液（１種又は複数種）から得られる任意の追加の望ましい成分とに関して、減圧乾燥法及びフリーズドライ法を用いる方法である。
【００９４】
本発明で用いている「薬剤的に容認できる担体」とは、任意の及びすべての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌薬及び抗真菌薬、等張剤及び当業において公知である薬学的活性成分のための吸収遅延剤を含む。任意の従来の媒体又は薬物が活性成分と不適合性であることを除いて、治療組成物におけるその使用が企図される。補助活性成分も、前記組成物中に混和できる。
【００９５】
投与のし易さ及び用量の均一性のために、投与単位形態で非経口組成物を処方することは特に有利である。本明細書で用いている投与単位形態とは、治療しようとする哺乳類被験者にとって単位的用量として適する物理的に分離した単位を意味しており；各単位は、必要な薬学的担体と共に、所望の治療効果が得られるように計算された所定量の活性材料を含む。本発明の新規な投与単位形態に関する詳細は、（ａ）活性材料のユニークな特徴及び達成される特有な治療効果、及び（ｂ）身体の健康が本明細書で詳細に開示されているように損なわれている病的状態を有する生きている被験者における病気を治療するための活性材料などを配合する技術における固有な限界、によって規定され且つ直接に左右される。
【００９６】
主な活性成分は、上記したように、投与単位形態で、適当な薬剤的に容認できる担体と共に、有効量で、簡便に且つ効果的に投与されるように配合される。単位用量は、例えば、約１０ｍｇから約６ｇの量で主な活性化合物を含む。割合で表すと、活性化合物は、一般的に、担体に約１ｍｇ/ｍｌから約７５０ｍｇ/ｍｌで存在する。補助活性成分を含む組成物の場合、用量は、該成分の通常の投与量及び投与法を考慮して決定する。
【００９７】
本明細書で用いている「患者」又は「被験者」という用語は、温血動物、好ましくは哺乳動物、例えばネコ、イヌ、ウマ、ウシ、ブタ、マウス、ラット、及びヒトを含む霊長類を意味している。好ましくは、患者はヒトである。
【００９８】
「治療する」という用語は、病気又は状態と関連のある疼痛を軽減するか、又は患者の病気若しくは状態を緩和することを意味している。
【００９９】
本発明の化合物は、慢性疼痛を治療するのに有用である。本明細書で用いる場合、「慢性疼痛」という用語は、長期間、例えば３ヶ月から６ヶ月を超えて続く疼痛と定義されるが、以下で説明する特徴的な兆候が、この期間に先だって又は遅れて認められることがある。自律神経性の兆候、例えば倦怠、睡眠障害、食欲減退、味覚低下又は食物摂取の減少、体重減少、性欲低下、及び便秘が起こる。本発明の化合物が治療に特に有用である慢性疼痛のタイプは、侵害受容性疼痛及び神経因性疼痛である。本明細書で用いている「侵害受容性疼痛」とは、疼痛知覚体性神経繊維又は疼痛知覚内臓神経繊維の進行中の活性化に対応していると判断される疼痛である。この疼痛は、典型的には、体性神経が関わっているときに、痛み又は圧力様として経験される。
【０１００】
一方、神経因性疼痛は、神経組織に対する損傷によって引き起こされる。前記疼痛は、中枢体性感覚処理の再構築、すなわち、分化疼痛（末梢性又は中枢求心性神経活動の部分的又は完全な遮断に起因する痛み）及び交感神経媒介疼痛（遠心性交感神経の活動による疼痛）依存性のものを含む神経系損傷から生じ得る。それとは別に、疼痛は、例えば神経圧迫又は神経腫形成のような、進行中の末梢のプロセス又は病理から生じ得る。
【０１０１】
これらの神経因性疼痛と関係のある疼痛は、深部痛、すなわちしばしば電撃痛を伴う自発性の灼熱痛である。他の痛覚、例えば知覚過敏、痛覚過敏、異痛（非侵害性刺激から生じる疼痛）及び痛覚異常鋭敏（特に不快な過剰疼痛応答）も、神経因性疼痛を経験している患者によって感じられるかもしれない。
【０１０２】
本発明の化合物は、神経因性疼痛に罹っている患者に対して、鎮痛有効量で投与される。これらの量は、上記した治療有効量と同量である。
【０１０３】
式Ｉの化合物が治療において有用である患者が経験する別のタイプの疾患は、頭痛、特に片頭痛である。
片頭痛は、頭痛の反復性発作を特徴とする発作性障害であって、視覚障害又はＧＩ障害と関係があることがある。片頭痛では、疼痛は、通常は広汎性であるが、片側性で拍動性の痛みであることもあって、一方の眼の周囲から始まり、次に片側又は両側を含む頭部全体に広がる。
【０１０４】
いくつかの重症な場合では、食欲不振、悪心と嘔吐、及び羞明を伴う。更に、四肢は、冷たく且つチアノーゼを呈し、患者は過敏になる。更に、頭皮の動脈は隆起し、その脈動の振幅は増大する。
【０１０５】
式Ｉの化合物は、片頭痛の予防と治療、及び片頭痛に伴う疼痛を軽減するのに有用である。前記化合物は、疼痛を軽減するのに有効な量で、片頭痛患者に投与される。それらの量は、上記した治療有効量に等しい。治療有効量に関する考察は、片頭痛の治療及び／又は予防に適用可能であって、本明細書でも取り入れている。
【０１０６】
本発明の化合物は、双極性障害の患者を治療する場合にも有用である。双極性障害は、通常は鬱で始まり、特徴として病気の過程中に少なくとも１つの意気軒昂な時期がある。双極Ｉ型障害では、主要な鬱発症と本格的な躁が交代する。双極ＩＩ型障害では、比較的短い期間に、鬱発症が軽躁病（すなわち、穏やかで非精神病性の興奮期間）と交代する。これらの障害は、典型的には、過眠症及び過食を経験する患者に併発し、これらの形質は、季節性で再発することがある。更に、該患者は、不眠症及び食欲不振に悩まされることがある。
【０１０７】
本格的な双極性障害では、罹患している患者の気分は、通常は意気揚々であるが、被刺激性及び率直な敵意及びつむじ曲がりも通常認められる。患者は、病的であるが、本人は最も良い精神状態であると思っている。患者は、精神病性で、短気で、押し付けがましく、おせっかいであって、挑発されるか又は邪魔されると、攻撃的な被刺激性で応答する。患者は、対人摩擦を経験し、自分は迫害されているという続発性の偏執的妄想性解釈を持つことがある。通常、患者は、妄想、特に大きな妄想、例えば個人の資産、能力、創作力、天才性又は重要度に関する誤った信念を持っている。患者は、他人から自分が攻撃されていたり又は迫害されていたりしていると信じていることがある。患者は幻覚にも悩まされていることがある。病状が進むと、精神運動活動性が非常に狂暴になって、気分と行動との間の了解可能なつながりが失われる（せん妄性躁病）。
【０１０８】
また、本発明の化合物は、循環気質性障害の治療にも有用である。
【０１０９】
本明細書で用いている双極性障害という用語は、例えば悲しい状態及び自殺願望へと瞬時に切り替わるように、鬱と躁の症状を迅速に交互に繰り返す混合状態をも含む。
【０１１０】
双極性障害を治療するのに有効な量は、上記した治療有効量である。治療有効量に関する考察は、双極性障害の治療に適用可能であり、引例によって本明細書に取り入れられている。
【０１１１】
本発明の化合物は、様々なタイプの神経症、特に強迫神経症を治療するのに有用である。
定義によると、強迫神経症とは、反復性の実際に妄想である考え及び空想の存在によって、及び患者が病的であると認識している反復性の衝動又は行動（強迫行為）によって特徴付けられる障害であって、且つ患者はそれらに対して強い内的抵抗を感じている。患者自身は不安であるが、その不安は、患者が自分自身を制止したいにもかかわらず実行してしまうかもしれないのを恐れるという、内的に導かれた思考及び障害に応答して生じる。
【０１１２】
また、本明細書に記載された量は、治療有効量であって、それに関する考察は引例によって本明細書に取り入れられている。
【０１１３】
拘束されたくないが、本発明の化合物は、ＮＭＤＡ受容体のストリキニーネ非感受性グリシン部位と相互作用すると考えられる。「相互作用」とは、該化合物が、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ＮＭＤＡアゴニスト又は部分的アゴニスト／アンタゴニストであってもよいことを意味している。
【０１１４】
ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）受容体は、ＣＮＳにおけるグルタミン酸受容体の３種類の主なサブタイプの１つである。脳における主要な興奮性神経伝達物質であると考えられているグルタミン酸は、ＮＭＤＡ受容体を活性化させる。ＮＭＤＡ受容体は、脳の実質的にすべての神経の膜において認められる。ＮＭＤＡ受容体は、グルタミン酸、アスパラギン酸又はＮＭＤＡによって活性化されるときに、Ｎａ＋、Ｋ＋及びＣａ＋２を透過させることができるリガンドゲートカチオンチャネルである。
【０１１５】
しかしながら、グルタミン酸単独では、ＮＭＤＡ受容体を活性化できない。グルタミン酸によって完全に活性化させるためには、ＮＭＤＡ受容体チャネルは、受容体タンパク質のグルタミン酸／ＮＭＤＡ結合部位から分離している特異的な高親和性グリシン結合部位に、グリシンを結合させなければならない。而して、グリシンは、ＮＭＤＡ受容体／チャネル複合体において、必須のコアゴニストである。
【０１１６】
グルタミン酸／ＮＭＤＡ及びグリシンのための結合部位に加えて、ＮＭＤＡ受容体は、多くの他の機能的に重要な結合部位、例えばＭｇ２＋、Ｚｎ２＋、ポリアミン、アラキドン酸及びフェンシクリジン（ＰＣＰ）の結合部位を運ぶ。
【０１１７】
拘束されたくないが、而して、グルタミン酸受容体のＮＭＤＡサブクラスの機能のモジュレーションは、例えば：一次伝達物質部位（競合的）、カチオンチャネルの内側に位置しているフェンシクリジン（ＰＣＰ）部位（不競合的）、ポリアミンモジュレーション部位、及びストリキニーネ非感受性グリシン部位（グリシンｂ）のような異なる認識部位における作用によって達成され得ると考えられる。
【０１１８】
拘束されたくないが、本発明の化合物は、ＮＭＤＡ受容体のグリシン結合部位と相互作用すると考えられる。例えば、本発明の化合物は、ＮＭＤＡ受容体のグリシン結合部位のアンタゴニストであることができる。
【０１１９】
グリシンは、ＮＭＤＡ受容体においてコアゴニストであり、グルタミン酸又はＮＭＤＡによるチャネル活性化にとっては、中等度のｎＭ濃度で存在していることが必須である。また、Ｄ−セリンは、グリシンｂ受容体に関する内因性アゴニストとしても公知である。実際に、セリン及びアラニンのＤ−異性体は、グリシンと殆ど同程度に強力であり、またＬ−異性体に比べてかなり強力であって；これらは、グリシンｂ部位も調節する。より分子量の大きいアミノ酸の効果は劣る。シクロセリンは、ＮＭＤＡレセプター複合体部位における比較的強力なグリシンアゴニストである。
【０１２０】
多くの不競合及び競合ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストが、臨床で既に用いられているか、又は高度の開発段階にあるが、グリシンｂ部位におけるアンタゴニストの治療上の可能性についてはあまり知られていない。初期の前臨床におけるエビデンスは、異なる、おそらくはより有望な治療特性がグリシンｂ拮抗作用からは期待できることを示唆している。グリシンｂアンタゴニストは、例えば：１）帯状の／後部板状筋の皮質における神経変性変化が無い；２）精神異常発現様作用が無い、及び３）痙攣を防止する投与量における学習障害作用が無いというように、ＮＭＤＡ受容体遮断と古典的に関連づけられている多くの副作用が無いことが報告されている。しかしながら、更に最近では、いくつかの完全なグリシンｂアンタゴニストが、局所虚血及び外傷モデルにおける神経保護薬として；及び複雑部分発作のモデルでも抗てんかん薬として；抗不安薬として；抗精神異常発現薬として；伝播性抑制をブロックする場合に；及び痛覚過敏のモデルにおいて、全身投与後に良好な治療指標を有することも報告されている。
【０１２１】
本発明の化合物は、ＣＮＳと、グルタミン酸受容体の多くのサブタイプを含む末梢神経の受容体とから成る標準的な群に関して特異的な親和性を示さない。しかしながら、本発明の化合物は、ＮＭＤＡレセプター複合体のグリシン・ストリキニーネ・非感受性部位において親和性を示す。例えば、代表的な化合物、すなわち（Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオンアミドを用いた場合、本発明者は、ＮＭＤＡレセプター複合体のグリシン・ストリキニーネ・非感受性部位におけるそれらの親和性が、リガンドとしてジクロロキヌレン酸を用いて５．３μＭのＩＣ５０値を有することを測定した。更に、他の研究では、ラットにおける閾値改善に関するこの代表的な化合物の順向効果は、Ｄ−セリン、すなわちグリシンアゴニストによって、用量依存的に逆転できることが指摘されている。而して、拘束されたくないが、本発明の化合物は、グリシンｂ／Ｄ−セリン部位とのその相互作用によって媒介されると考えられる。
【０１２２】
しかしながら、本発明の化合物は、他の受容体との非選択的な結合によって、特にＮＭＤＡ受容体のＰＣＰ結合部位及びＮＭＤＡ受容体のグルタミン酸結合部位によって引き起こされる副作用を殆ど又は全く示さない。
【０１２３】
グリシンｂ部位に対して結合する内因性リガンドが存在している。それはグリシンであると考えている者と、Ｄ−セリンであると考えている者がいる。Ｓｎｙｄｅｒら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２０００，１５７，１１ １７３８−１７５１；及びＢａｒａｎａｎｏら，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００１，２４，９９−１０６を参照されたい。
【０１２４】
拘束されたくないが、本発明の化合物は、グリシンｂ受容体の活性を調節すると考えられる。更に、拘束されたくないが、本発明の化合物は、グリシンｂ受容体部位における異常な受容体活性と関連がある又は該活性によって引き起こされる状態を治療するのに有用であると考えられる。拘束されたくないが、本発明の化合物は、ＮＭＤＡ受容体上においてグリシンｂ受容体部位と相互作用すると考えられる。
【０１２５】
拘束されたくないが、ＮＭＤＡ受容体上のストリキニーネ・非感受性グリシン部位において相互作用することによって、式Iの化合物は、神経細胞消失、神経変性疾患及び慢性疼痛を治療又は防止するのに有用であると考えられる。更に、本発明の化合物は抗精神病薬でもある。
【０１２６】
式Ｉの化合物で治療される他の神経変性疾患は、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病及びダウン症侯群である。
【０１２７】
本明細書記載の化合物は、痴呆の治療又は防止にも有用である。
【０１２８】
神経因性疼痛を治療する以外に、本発明の化合物は、疼痛、例えば慢性疼痛の治療又は防止にも有用性が認められる。そのような慢性疼痛は、手術、外傷、頭痛、関節炎、癌末期の疼痛、又は変性疾患から生じ得る。式Ｉの化合物は、四肢の切断から生じる幻肢痛の治療にも有用性が認められる。
【０１２９】
更に、拘束されたくないが、ＮＭＤＡ受容体のストリキニーネ・非感受性グリシン部位は、以下の神経及び組織の損傷後に発症する持続痛に関与していると考えられる。組織損傷、例えば試験動物の後肢の皮下に少量のホルマリンを注射することによって引き起こされるような組織損傷は、脊髄においてグルタミン酸及びアスパラギン酸を即時に増加させることが分かった。拘束されたくないが、本発明の化合物を投与すると、ホルマリン注射後における脊髄後角神経の応答が減少すると考えられる。これらの後角神経は、脊髄から脳への疼痛信号の伝送において重要であり、また、これらの神経の応答の減少は、皮下ホルマリン注射によって疼痛が加えられた試験動物によって知覚される疼痛の減少を示している。
本発明の化合物は、皮下ホルマリン注射によって誘発される後角神経応答をブロックするので、例えば手術によって又は切断（幻肢痛）によって又は他の創傷（外傷性疼痛）によって引き起こされる疼痛のような慢性疼痛の治療に有用である。
【０１３０】
疼痛の程度は、薬物投与後に、動物がホルマリン注射された足を舐めるのに費やす時間の短縮を測定することによって測定される。
【０１３１】
ビヒクル対照と比較して、後肢中へのホルマリン注射３０分前に、本発明のグリシン受容体モジュレーターと推定される化合物を腹腔内注射すると、ホルマリンが注射された後肢をマウスが舐める時間の短縮によって測定されるように、ホルマリンで誘発される慢性痛を用量依存的に有意に抑制する。これは、下記の実施例２で示されている。
【０１３２】
以下の実施例１〜５では、以下のものを用いた：
１．動物
ＭＤＳ Ｐａｎｌａｂｓ Ｔａｉｗａｎ，Ｌｔｄ．の動物飼育センターから供給された雄性又は雌性のＩＣＲマウス及び雄性又は雌性のＬｏｎｇ Ｅｖａｎｓラットを用いた。動物の空間割当ては：４５×２３×１５ｃｍに１０匹のマウス、４５×２３×１５ｃｍに６匹のラットであった。マウス及びラットは、陽圧隔離飼育器（ＮｕＡｉｒｅ（登録商標）、モード：Ｎｕ−６０５、気流速度５０±５フィート／分、ＨＥＰＡフィルター）のＡＰＥＣ（登録商標）（米国ニュージャージー州、０８５０１、アレンタウンにあるＡｌｌｅｎｔｏｗｎ Ｇａｇｉｎｇ）ケージの中に収容した。全ての動物は、用いられる前に、ＭＤＳ Ｐａｎｌａｂｓ Ｔａｉｗａｎ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙで、少なくとも１週間、１２時間の明暗サイクルと共に、管理された温度（２２℃〜２４℃）及び湿度（６０％〜８０％）環境に保たれた。マウス及びラット用の標準的な実験飼料（Ｆｗｕｓｏｗ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｃｏ．， Ｌｉｍｉｔｅｄ、台湾）及び水道水を自由に摂らせた。収容、実験及び動物の処分を含むこの実験の全ての面は、一般的に、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｇｕｉｄｉｎｇ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｆｏｒ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ Ａｎｉｍａｌｓ（ＣＩＯＭＳ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＩＳＢＮ ９０３６１９４，１９８５）にしたがって行った。
【０１３３】
２．化学薬品
用いた化学薬品は、酢酸（Ｓｉｇｍａ、米国）、アスピリン（ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）、ＣＧＳ−１９７５５（ＲＢＩ、米国）、ジアゼパム（Ｓｉｇｍａ、米国）、ホルマリン（Ｗａｋｏ、日本）、モルフィン（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｎａｒｃｏｔｉｃｓ Ｂｕｒｅａｕ ｏｆ Ｔａｉｗａｎ）、ＮＭＤＡ（Ｓｉｇｍａ、米国）、フェニルキオノン（Ｐｈｅｎｙｌｑｕｉｏｎｏｎｅ）（Ｓｉｇｍａ、米国）及び生理食塩水（Ａｓｔａｒ、台湾）であった。
３.（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−アセトアミド−３−メトキシプロピオンアミドは、米国特許第５，７７３，４７５号の手順にしたがって調製した。以下の実施例では、化合物Ｉと呼称している。
【０１３４】
以下の実験は、疼痛治療における化合物の有効性を示している。第一シリーズの実験では、本発明の代表的な化合物、すなわち（Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオンアミド（ＣＭＰＤ Ｉ）を様々な濃度で用いた。
【０１３５】
実施例１における最初の動物研究では、酢酸注射後にマウスによって経験された疼痛の程度は、身悶えの数で見た。マウスが痛みを感じていない場合、身悶えは無い。予期されるように、鎮痛薬が、酢酸注射前にマウスに投与されない場合、マウスは身悶え（ライジング）を示す。
【０１３６】
プロトコルは、Ｒ．Ｋｏｓｔｅｒら、Ｆｅｄ．Ｐｒｏｃ，１８，４１２（１９３９）で開発されたマウスにおける酢酸ライジング試験に基き、Ｋｏｓｔｅｒ試験及びＨｕｎｓｋａｒａｉ，Ｓ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｍｅｔｈ．１４：６９−７６，１９８５を参照している。
【０１３７】
（実施例１）
酢酸を注射する（０．５％、２０ｍｌ／ｋｇ、腹腔内（ＩＰ））１時間前に、体重２２±２ｇの３匹のＩＣＲ由来雄性又は雌性のマウスから成る群に対して試験物質（３０又は１００ｍｇ／ｋｇ）を経口的に（ＰＯ）投与した。酢酸投与後５分から１０分の間に観察した動物の一群あたりの身悶えの数が、ビヒクル治療対照群と比較して、５０％以上（≧５０％）減少しており、鎮痛活性が認められた。
その結果は以下の表にまとめてある：
【０１３８】
表１
【表１】
【０１３９】
脚注：化合物Ｉ、投与量１００ｍｇ／ｋｇにおいて、３匹の動物のうち３匹が、経口投与１５分後に、わずかな痙攣を示した。
【０１４０】
明確に示されているように、化合物Ｉを１００ｍｇ／ｋｇ投与すると、身悶えの数によって示されているように、疼痛を低減するのに有効であった。実際に、化合物Ｉを１００ｍｇ／ｋｇ投与したとき、マウスは、酢酸投与後に身悶えしなかった。同じ結果は、公知の鎮痛薬であるアスピリンでも認められた。
この次の実験は、本発明の化合物が、組織損傷、例えばマウスの後肢中に少量のホルマリンを皮下注射することによって引き起こされる組織損傷から生じる疼痛を低減させるのにも有効であることを示している。
【０１４１】
（実施例２）
ホルマリン（０．０２ｍｌ、５％）を足底に注射する１時間前に、体重２２±２ｇの５匹のＩＣＲ由来雄性又は雌性のマウスから成る群に対して試験物質（３０又は１００ｍｇ／ｋｇ）を投与した。投与後２０分から３０分の間に記録された誘発される後肢を舐めている時間が、５０％以上（≧５０％）短縮しており、鎮痛活性が認められた。
その結果は以下の表にまとめてある：
【０１４２】
表２
【表２】
【０１４３】
脚注：化合物Ｉ、投与量１００ｍｇ／ｋｇにおいて、５匹の動物のうち５匹が、経口投与１５分後に、わずかな痙攣を示した。
【０１４４】
結果からは、１００ｍｇ／ｋｇでは、アスピリンを３００ｍｇ／ｋｇ投与したときに比べて、マウスが舐めている時間が短縮したことが明確に分かる。而して、これは、本発明の化合物が、組織損傷から生じる疼痛を低減することにおいて、アスピリンに比べてより有効であることを示している。
【０１４５】
以下の実施例では、本発明の化合物が、オピオイド受容体のアンタゴニストではないことを示す。
【０１４６】
（実施例３）
体重２２±２ｇの４匹の雄性ＩＣＲマウスの群を用いた。生理食塩水のビヒクル中に溶かした試験化合物の投与量（３０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。対照群はビヒクル単独で処置した。前処置（０分）では、放射熱の収束ビームを、尾部の真中の背側表面に施用して、前処置された動物においてテールフリック応答を６〜７．５秒以内に誘発した。最大カットオフ時間は１５秒に設定した。試験化合物を投与した０分後と３０分後に、疼痛応答を誘発するのに要する時間を、各動物に関して記録した。テールフリックを誘発するのに要する時間の５０％以上（≧５０％）の延長は、鎮痛活性を示していた。
その結果は以下の表にまとめてある：
【０１４７】
表３
【表３】
【０１４８】
データからは、放射熱で誘発されたテールフリック応答は、本発明の化合物を３０ｍｇ／ｋｇ投与しても影響されなかったことが分かる。一方、モルフィンでは陽性の応答が得られた。このデータは、化合物Ｉは、モルフィンと同じメカニズムで作用しない；すなわち、化合物Ｉは、オピオイド受容体を介して機能しないことを示している。
【０１４９】
本発明の化合物は、以下の実施例で示されているように、５−ＨＴ１Ａ薬剤、すなわち５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルトリプトアミンによる誘発によって測定した場合、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体に関して親和性を有しない。
【０１５０】
（実施例４）
５−ＭｅＯＤＭＴ（５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルトリプトアミン、３ｍｇ／ｋｇ ＩＰ）を注射する１時間前に、体重１５０±２０ｇのＬｏｎｇ Ｅｖａｎｓ由来雄性又は雌性の３匹のラットから成る群に対して試験物質（３０ｍｇ／ｋｇ）を経口投与した。１分から５分の観察中に２回以上の首振り行動を示す動物それぞれを陽性とした。３匹の動物において２回以上（≧２）で起こっている陽性応答を有意な効果であると認めた。
その結果は以下の表にまとめてある：
【０１５１】
表４
【表４】
【０１５２】
５−ＭｅＯＤＭＴによって誘発される首振り行動の増強は、代表化合物をＰＯで３０ｍｇ／ｋｇ投与した場合には観察されなかった。
【０１５３】
（実施例５）
試験物質をＩＣＶＴ（脳室内、マウス１匹あたり５μｌ中３０μｇ）に投与した。その５分以内に、体重２２±２ｇの３匹のＩＣＲ由来雄性又は雌性のマウスの２匹以上（≧２）における痙攣／死亡が認められたことは、ＮＭＤＡ受容体が作動性を示していると考えられる。有意な作動性が５分以内に認められない投与量では、ＮＭＤＡを抑制する能力（６０ｍｇ／ｋｇ ＩＶ）、すなわち次の５分以内に体重２２± ｇの３匹のＩＣＲ由来雄性又は雌性のマウスのうちの２匹以上（≧２）において、誘発される強直性痙攣／死亡を抑制する能力は、ＮＭＤＡ受容体拮抗性を示した。
その結果は以下の表にまとめてある：
【０１５４】
表５
【表５】
【０１５５】
＊ＮＭＤＡ受容体のグルタミン酸部位における公知の強力なアンタゴニスト
脚注：化合物Ｉは、投与量３０μｇ／マウスにおいて、３匹のうち２匹の動物が、脳室内投与後に、痙攣を伴わずに振せんを呈した。
【０１５６】
データは、３０μｇ／マウスで脳内に化合物Ｉを投与したとき、化合物Ｉは、ＮＭＤＡ活性の効果を直接に抑制しなかったことを示している。
ライジング試験における上記結果は、本発明の化合物が、炎症性疼痛、例えば関節リウマチを含む疼痛の治療に関して鎮痛活性を有することを更に証明している。
【０１５７】
（実施例６）
ＮＭＤＡによって誘発される痛覚過敏
体重２７５から３２５ｇのホルツマン雄性ラットを、イソフルラン麻酔下で、腰部くも膜下腔内カテーテルを用いて準備した。前記カテーテルは、頭部の後ろに外在化させた。移植後４日から５日後に、その動物を用いた。
【０１５８】
ＮＭＤＡは、較正されたＰＥ−９０管の長さによって脊髄カテーテルに接続された歯車駆動微量注射用シリンジを用いて投与した。カテーテルプラグは直ちに取り替えて逆流を防止し、次に、ラットを、その試験ボックス内で取り替えた。
【０１５９】
ラットが立っているガラス面を通して足の下面上に収束光ビームを指向できる改良Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓボックスを用いた。表面温度は３０℃に維持した。足の引っ込め反射を応答と見なした。２０秒以内に応答が無い場合は、試験を終了し、点数を割当てる。
【０１６０】
ラットは熱逃がしボックスに入れ、試験前に３０分間順応させた。各後肢に関して測定して、平均ベースライン潜時（時間を０とする）を決めた。（２Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−メトキシプロパンアミド溶液、すなわちこの実験における試験生成物を、くも膜下腔内にＮＭＤＡを投与する１０分前に、くも膜下腔内に１μｇ／１０μｌの用量で投与した。対照群は、くも膜下腔内にＮＭＤＡを投与する１０分前に、同量の生理食塩水を投与した。測定は、くも膜下腔内へのＮＭＤＡ注射１５、３０、６０、１２０、２４０及び３６０分後に行った。各観察時間中に：触覚異痛（体表面に施用された軽い接触によって誘発される発声／不穏）、自発発声、体表面の咬み及び咀嚼、後肢の踏み直り反射及び足踏み反射の喪失、後肢による体重支持の喪失、及び立ち直り反射の喪失を含む一般行動を評価した。
【０１６１】
生理食塩水の群（ｎ＝２）は、痛覚過敏効果を示し、約４５分後に、ベースライン潜時が約１秒から約７秒に低下した。試験生成物の群（ｎ＝２）は、ＮＭＤＡ注射２０分後まで約１４秒の正常なベースライン潜時を保ち、次に、約１０秒まで低下した。
【０１６２】
ＮＭＤＡによって誘発される熱痛覚過敏に関する予備データは、２Ｒ−２−（アセチルアミノ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−メトキシプロパンアミドが、測定可能な抗痛覚過敏作用を有していたことを示唆している。
【０１６３】
（実施例７）
この実験では、体重２７５から３２５ｇのＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ雄性ラットを用いた。この実験では、神経因性疼痛に対する応答を測定した。異痛状態を誘発させるために用いられる神経因性の準備は、Ｋｉｍ ａｎｄ Ｃｈｕｎｇ，Ｐａｉｎ，１９９２，５０，３５５−３６３（１９９２）で説明され、Ｃｈａｐｌａｉｎら Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈ．，１９９４，５３，３５５−３６３で概説されている外科的処置である。要約すれば、イソフルラン麻酔下で、左Ｌ５及びＬ６脊髄神経を脊柱に隣接させて分離し、背根神経節に対して遠位において、６−０絹縫合で結合させた。ラットは、研究に供される前に、最短で７日間、術後回復させた。
【０１６４】
試験群は一群あたり６匹のラットから成っていた。各群には，試験品、すなわち（２Ｒ）−２−（アセチル−アミノ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−メトキシプロパンアミド（以下、「試験品」とする）を、３つの濃度（すなわち、高濃度は５０ｍｇ／ｋｇであり、中濃度は３０ｍｇ／ｋｇであり、低濃度は２０ｍｇ／ｋｇであった）のうちの１つの濃度で腹腔内に投与した。６匹のラットから成る一群には、試験品で用いたのと等しい体積で生理食塩水の対照溶液を投与した。
【０１６５】
各観察時間中に：触覚異痛（体表面に施用された軽い接触によって誘発される発声／不穏）、自発発声、体表面の咬み及び咀嚼、後肢の踏み直り反射及び足踏み反射の喪失、後肢による体重支持の喪失、及び立ち直り反射の喪失を含む一般行動に関して評価した。すべての評価は、「あり」「なし」と記載するか、又は段階的基準にしたがってランク付けした。
【０１６６】
触覚閾値を評価するために、ラットを、独立区画に分割された透明なプラスチック製の底がワイヤメッシュであるケージの中に入れた。動物を順応させ、薬物書で処置する前に、ベースライン閾値を測定した。足の引っ込め反射に関する５０％力学的閾値を測定するために、ｖｏｎ Ｆｒｅｙ型刺激毛を、肉球を避けて、後肢中央足底に施用した。用いた８本のｖｏｎ Ｆｒｅｙ毛は、［ｌｏｇ（１０＊毛を曲げるのに要する力、ｍｇ）］によって指定し、０．４〜１５．１ｇである。それぞれの毛を、わずかに屈曲させるのに充分な力で足に対して直角に押し付け、約６〜８秒間保った。迅速な足の引っ込め反射が認められた場合には、陽性応答と記載した。毛を除けたときの即時のフリンチングも陽性応答とした。応答無し（「−」）では、次には連続したより強力な刺激を与えた。応答有り（「＋」）では、次にはより弱い刺激を与えた。刺激は、６つのデータポイントに関して集められるまで、又は最大若しくは最小の刺激に達するまで、続いて与えられた。最小刺激に達し、なお陽性応答が起こった場合は、閾値には任意の最小値０．２５ｇを割当てた；最大刺激が与えられ、応答が起こらなかった場合は、最大閾値１５ｇを割当てた。下方から上方へ又はその逆の刺激提示の方向における変化が生じている「−」から「＋」へ又は「＋」から「−」への応答変化が起った場合、その変化後に、４つの追加のデータポイントを集めた。得られた応答パターンを表にし、下式：
ｌｏｇ（閾値、ｍｇ×１０）＝Ｘｆ ＋ ｋｈ
（式中、
Ｘｆ＝施用された最後のｖｏｎ Ｆｒｅｙ毛の値；
ｋ＝応答パターンに基づく補正因子（較正表から得る）
ｈ＝刺激間のｌｏｇ単位の平均距離）
を用いて５０％応答閾値を計算する。
【０１６７】
正常ラット、手術されたラット及び擬似手術されたラットに関する観察に基づいて、試験用の上限として１５．１ｇの毛の切断を選択する。
【０１６８】
試験を行って、０時間としてカウントされる平均ベースライン値を決めた；次に、対照生理食塩水溶液又は試験品を投与した１５、３０、６０、１２０及び２４０分後に試験した。
【０１６９】
その結果は以下の通りであった：すなわち、
４匹のラットに３０から１００ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与（ＩＰ）して試験した。
第一のラットには試験品を１００ｍｇ／ｋｇ投与した。１５分以内に、そのラットは、痙攣し、鼻部から出血しながら、横臥した。そのラットは安楽死させた。
第二のラットには試験品を９０ｍｇ／ｋｇ投与した。１５分以内に、そのラットは、緊張性硬直を起こし、自分で立つことができなかった。そのラットは、弛緩し、重度の眼球突出を示した。３０分後、変化はなく、ラットを安楽死させた。
第三のラットには試験品を６０ｍｇ／ｋｇ投与した。１５分以内に、そのラットは、緊張性硬直を起こし、異常な歩行運動を示した。重度の眼球突出も認められた。３０分後、歩行運動は更に悪化した。ラットはその後安楽死させた。
第四のラットには試験品を５０ｍｇ／ｋｇ投与した。ラットは、わずかに緊張性硬直を起こしており、それは６０分続いた。他の行動欠損は認められなかった。
第五のラットには試験品を腹腔内に３０ｍｇ／ｋｇ投与した。行動欠損は示さなかった。
【０１７０】
試験品１５ｍｇ／ｋｇは既に示されているように観察可能な影響はなかった。
【０１７１】
Ｃｈｕｎｇ Ｍｏｄｅｌを用いると、用量依存的応答が見られた。その効果は、注射後約２時間続いた。５０ｍｇ／ｋｇ ＩＰの高用量を投与されたラットは、閾値が２ｇから１１ｇへと増加した。行動的には、６匹中６匹が、注射後約１時間鎮静した。他の欠損は認められなかった。試験品を２０ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇ投与されたラットは約２ｇから５ｇへと閾値が増加した。３０ｍｇ投与された６匹のラットのうち４匹は、約１時間鎮静した。他の欠損は認められなかった。１５ｍｇ／ｋｇ投与に関する先の研究では、Ｃｈｕｎｇ Ｍｏｄｅｌに関して効果は認められなかった。最大効果、曲線下面積、及び特定の時点（注射後１５分及び３０分）に関して行われた一方向性分散分析を用いた群比較では、群間の有意差は認められなかった。順序代替に関するノンパラメトリックＪｏｎｃｋｈｅｅｒｅ試験を行い、ｐ＜０．０５レベルで、投与量と関連のある差が認められた。
【０１７２】
腹腔内に送達された試験品によって、神経障害のＣｈｕｎｇ Ｍｏｄｅｌで観察された触覚異痛の有意な逆転が得られた。このモデルは、多くの臨床に関する薬物によって、例えばアルファ２アドレナリン作動性アゴニスト、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト及びＮ−タイプＣａチャネルブロッカーによって影響されることが歴史的に示された。重要なことに、これらの知見は、競合行動（例えば、鎮静又は運動機能障害）に関して有意な効果を及ぼさないと考えられる投与量で起こった。
【０１７３】
上記した好ましい実施形態及び実施例は、本発明の範囲及び精神を説明している。本明細書に記載された実施形態及び実施例に関して他の実施形態及び実施例も当業者には明らかである。これらの他の実施形態及び実施例は、本発明によって企図される範囲内である。而して、本発明は、添付の請求の範囲によってのみ限定されるべきである。
（発明の分野）
本発明は、双極性障害、及び片頭痛のような頭痛、及び疼痛、特に神経因性疼痛を治療するためのペプチドクラスの化合物の新規用途に関する。
【０００２】
（発明の背景）
双極性障害、及び片頭痛のような頭痛、及び神経因性疼痛を含む疼痛は、その症状が多岐にわたる多様な疾患である。
【０００３】
片頭痛は、頭の疼痛（通常は片側性）、悪心、及び嘔吐、羞明、フェノフォビア、眩暈及び全身性の脱力感を特徴とする周期的に起こる血管性頭痛と定義される。片頭痛は、最も普通のタイプの血管性頭痛であり、世界の人口の１５％程度が罹患している。異なるタイプの片頭痛の中では、古典的片頭痛及び普通型片頭痛の２つが最も一般的である。この２つのタイプの大きく異なる点は、古典的片頭痛の場合は発作前に神経症状の出現があるのに対して、普通型片頭痛の場合はそのような症状は前兆として出現しない。片頭痛は間欠性の脳の機能不全によって引き起こされるが、その正確な病態生理学的なメカニズムは解明されていない。頭痛は、血管の拡張と、脳の鎮痛化学物質の減少と関係があると考えられる。
【０００４】
一方、神経因性疼痛は、中枢神経系の損傷又は持続性変化と関連がある疼痛であると説明できる。神経因性疼痛の臨床症状としては、灼熱感又は電撃感、身体歪み感、異痛及び痛覚過敏が挙げられる。
【０００５】
神経因性疼痛は、神経に対する損傷から生じる。組織の損傷によって引き起こされる即時型の疼痛とは対照的に、神経因性疼痛は、外傷性損傷の数日又は数ヶ月後に発症することがある。更に、組織損傷によって引き起こされる疼痛は、通常は、組織が修復されるまでの期間に限定されるが、神経因性疼痛は、しばしば、長期に継続するか、又は慢性となる。
【０００６】
更に、神経因性疼痛は、自発的に起こり得るか、又は通常は無痛性刺激の結果として起こり得る。
【０００７】
神経因性疼痛の臨床上の原因は広範囲であり、外傷又は疾病の両方を含む。例えば、脳及び脊髄に対する外傷性の神経圧迫、又は破壊、及び外傷性損傷は、神経因性疼痛の一般的な原因である。更に、殆どの外傷性神経損傷も、神経腫の形成を引き起こすので、異所性神経再生の結果として疼痛が起こる。更に、癌と関連のある神経因性疼痛は、腫瘍の成長が隣接神経、脳又は脊髄を痛みを伴って圧迫するときに起こる。神経因性疼痛は、糖尿病又はアルコール中毒のような疾病と関連がある。
【０００８】
双極性障害は神経精神医学的な障害である。双極性情動障害（ＢＡＤ）又は躁鬱病としても知られており、高揚した気分（躁病）及び鬱病の発症を特徴とする。ＢＡＤの最も重症で臨床的に特有な形態は、米国で二百万人から三百万人が罹患しているＢＰ−Ｉ（重度の双極性情動（気分）障害）と、ＳＡＤ−Ｍ（分裂情動障害の躁病型）である。それらの特徴は、（睡眠、食事及び性生活のような周期的な活動における関連障害を有する低調な気分又は抑鬱によって規定される）主要な鬱病の発症を有する又は有しない、少なくとも１つの完全な躁病発症がある点である。
【０００９】
治療法は様々である。しばしば、鎮痛薬を用いて、頻度の少ない穏やかな片頭痛を治療する。鎮痛薬は、片頭痛の疼痛を軽減させ、アスピリンの場合は、血小板の凝集も防止する。しかしながら、中等度から重度の片頭痛の場合には、より強い薬物、例えば、エルゴタミン、又はスマトリプタンのような５−Ｈ−Ｔ１アゴニストが必要である。
【００１０】
一方、神経因性疼痛に関しては、モルフィンのようなオピオイド化合物（鎮痛剤）を用いて疾患を治療することができる。前記薬物は鎮痛薬として有効であるが、神経因性疼痛を治療するのに常に有効ではなく、患者に耐性が誘発されることがある。オピオイド麻薬に対して耐性があるとき、満足の行く鎮痛効果を得るのに用量を増加させる必要がある。高用量では、これらの化合物には、生命を脅かし得る呼吸抑制のような副作用がある。更に、オピオイドは、しばしば、患者に身体依存を形成させる。そのような身体依存は、投与されるオピオイドの用量と、被験者に投与される期間と関連がある可能性がある。
【００１１】
しかし、神経因性疼痛及び双極性障害は、しばしば、利用可能な薬物療法に対して抵抗性である。更に、現在の療法には、例えば認知的変化、鎮静、悪心、及び、麻薬の場合には、中毒を含む重大な副作用がある。神経因性疼痛に悩まされている多くの患者は、高齢であるか、又は利用可能な薬物療法と関連のある副作用に関する患者の抵抗性を特に制限する他の医学的状態を有する。
【００１２】
耐えられない副作用を生じさせることなく、神経因性疼痛及び双極性障害を軽減することにおいて現在の治療法が不適当であることは、しばしば慢性痛患者が抑鬱及び自殺の傾向を示すことに表れている。更に、現在の薬物は、中等度から重度の片頭痛を有する患者から疼痛を完全に取り除くには効果的ではない。
【００１３】
米国特許第５，８８５，９９９号は、様々な疾患、例えば疼痛、及び片頭痛を含む頭痛を治療するのに有用な化合物を開示している。これらの化合物は、下式：
【化１８】
Ｒ１はフェニル；ナフチル；ベンゾヒドリル；又はベンジルであり、その場合、ナフチル基又は任意のフェニル部分は置換することができ；
Ｒ２は水素；フェニル；インダゾリル、チエニル、フラニル、ピリジル、チアゾリル、テトラゾリル及びキノリニルから選択されるヘテロアリール；ナフチル；ベンゾヒドリル；又はベンジルであり；その場合、各ヘテロアリール、ナフチル基及び任意のフェニル部分は置換でき；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に水素又はＣ１〜６アルキルであるか、又はＲ３及びＲ４は一緒に結合してＣ１〜３アルキレン鎖を形成し；
ＱはＣＲ５Ｒ６又はＮＲ５であり；
Ｘ及びＹは、それぞれ独立に水素であるか、又は一緒に基＝Ｏを形成し；及び
Ｚは結合Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＣ又は−（ＣＲＣＲｄ）−ｍであり、前記式中ＲＣ及びＲｄは、それぞれ独立に水素又はＣ１〜６アルキルである）で表されるセリン誘導体、又はそれらの薬剤的に容認できる塩である。
【００１４】
上記化合物は、炎症、嘔吐及び治療後神経痛の治療及び防止においても有用であると言われている。
【００１５】
Ｔｓａｉらに与えられた米国特許第６，２２８，８２５号では、他のアミノ酸及びそれらの誘導体が、神経精神医学的障害、例えば統合失調症、アルツハイマー病、鬱病、自閉症、非開放性頭部損傷、良性の健忘症、児童学習障害、及び注意欠陥障害を治療するのに有用であると記載されている。これらの薬物としては、（ｉ）Ｄ−アラニン、又はその改質形態、ただし、組成物は実質的にＤ−シクロセリンを含んでいない、及び／又は（ｉｉ）セリン（又はその改質形態）、及び／又は（ｉｉｉ）Ｄ−シクロセリン（又はその改質形態）を１０５から５００ｍｇ；及び／又は（ｉｖ）Ｎ−メチルグリシン（又はその改質形態）を含む。
【００１６】
Ｄ−シクロセリン、Ｄ−セリンエステル、Ｄ−セリン又はその塩が、脊髄小脳変性症を治療するのに有用であることが開示された。ＥＰ出願第１，０８４，７０４号を参照されたい。
【００１７】
疼痛及び神経症の治療にペプチドも有用であると言われてきた。より詳しくは、ＥＰＯ出願第９９７，１４７号において、下式：
【化１９】
１）Ｃ１〜１５アルキル、
２）Ｃ１〜８アルコキシ、
３）フェニル、
４）Ｃ３〜８シクロアルキル、
５）複素環、
６）フェニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、若しくは複素環で置換されたＣ１〜４アルキル、
７）フェニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、若しくは複素環で置換されたＣ１〜４アルコキシ、又は
８）フェニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、若しくは複素環で置換されたＣ２〜４アルケニル［ただし、Ｒ１基におけるすべてのフェニル、Ｃ３〜８シクロアルキル及び複素環は、以下の（ｉ）〜（ｘｉ）：すなわち、
（ｉ）Ｃ１〜４アルキル、
（ｉｉ）Ｃ１〜４アルコキシ、
（ｉｉｉ）フェニル、
（ｉｖ）フェノキシ、
（ｖ）ベンジルオキシ、
（ｖｉ）−ＳＲ５（式中、Ｒ５は水素又はＣ１〜４アルキルである）
（ｖｉｉ）Ｃ２〜５アシル、
（ｖｉｉｉ）ハロゲン、
（ｉｘ）Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、
（ｘ）ニトロ、
（ｘｉ）−ＮＲ６Ｒ７（式中、及びＲ６及びＲ７は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル若しくはＣ１〜４アルコキシカルボニルであるか、又はＲ６及びＲ７は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、別のもう１個の窒素原子又は１個の酸素原子を含む５〜７員環飽和複素環を形成してもよい）
から選択される１〜３個の置換基で置換してもよい］であり；
Ａは結合、−ＣＯ−又は−ＳＯ２−であり；
Ｒ２は水素又は１つのフェニルによって任意に置換されたＣ１〜４アルキル
であり；
ＤはＣ１〜４アルキレン又はＣ２〜４アルケニレンであり；
Ｅは
１）−ＣＯＯ−、
２）−ＯＣＯ−、
３）−ＣＯＮＲ８（式中、Ｒ８は水素又はＣ１〜４アルキルである）
４）−ＮＲ９ＣＯ−（式中、Ｒ９は水素又はＣ１〜４アルキルである）
５）−Ｏ−、
６）−Ｓ−、
７）−ＳＯ−、
８）−ＳＯ２−、
９）−ＮＲ１０−（式中、Ｒ１０は水素又はＣ１〜４アルキルである）
１０）−ＣＯ−、
１１）−ＳＯ２ＮＲ１１−（式中、Ｒ１１は水素又はＣ１〜４アルキルである）又は
１２）−ＮＲ１２ＳＯ２−（式中、Ｒ１２は水素又はＣ１〜４アルキルである）であり；
Ｒ３は
１）炭素環、
２）複素環、又は
３）炭素環若しくは複素環で置換されたＣ１〜４アルキル［ただし、Ｒ３におけるすべての炭素環及び複素環は、以下の（ｉ）〜（ｘｉ）：すなわち、
（ｉ）Ｃ１〜４アルキル、
（ｉｉ）Ｃ１〜４アルコキシ、
（ｉｉｉ）フェニル、
（ｉｖ）フェノキシ、
（ｖ）ベンジルオキシ、
（ｖｉ）−ＳＲ１３（式中、Ｒ１３は水素又はＣ１〜４アルキルである）
（ｖｉｉ）Ｃ２〜５アシル、
（ｖｉｉｉ）ハロゲン、
（ｉｘ）Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、
（ｘ）ニトロ、
（ｘｉ）−ＮＲ１４Ｒ１５（式中、及びＲ１４及びＲ１５は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル若しくはＣ１〜４アルコキシカルボニルであるか、又はＲ１４及びＲ１５は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、別のもう１個の窒素原子又は１個の酸素原子を含む５〜７員環飽和複素環を形成してもよい）
から選択される１〜３個の置換基で置換してもよい］であり；
Ｊは−Ｏ−又は−ＮＲ１６−（式中、Ｒ１６は水素又はＣ１〜４アルキルである）であり；
Ｒ４は
１）Ｃ１〜８アルキル、
２）炭素環、
３）複素環、
４）以下の（ｉ）〜（ｖ）；すなわち、
（ｉ）炭素環、
（ｉｉ）複素環、
（ｉｉｉ）ＣＯＯＲ１７［式中、Ｒ１７は、水素であるか、又は１個のフェニル（フェニルはＣ１〜４アルコキシで置換してもよい）で置換されたＣ１〜４アルキルである］
（ｉｖ）ＳＲ１８（式中、Ｒ１８は水素又はＣ１〜４アルキルである）
（ｖ）ＯＲ１９（式中、Ｒ１９は水素又はＣ１〜４アルキルである）
から選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ１〜８アルキルであり、又は
Ｊが−ＮＲ１６−基であるとき、Ｒ４及びＲ１６は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって複素環を形成してもよい［ただし、すべての炭素環及び複素環、及び結合されている窒素原子と一緒にＲ４及びＲ１６によって表される複素環は、以下の（ｉ）〜（ｘｉ）；すなわち、
（ｉ）Ｃ１〜４アルキル、
（ｉｉ）Ｃ１〜４アルコキシ、
（ｉｉｉ）フェニル、
（ｉｖ）フェノキシ、
（ｖ）ベンジルオキシ、
（ｖｉ）−ＳＲ２０（式中、Ｒ２０は水素又はＣ１〜４アルキルである）
（ｖｉｉ）Ｃ２〜５アシル、
（ｖｉｉｉ）ハロゲン、
（ｉｘ）Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、
（ｘ）ニトロ、
（ｘｉ）−ＮＲ２１Ｒ２２（式中、及びＲ２１及びＲ２２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル若しくはＣ１〜４アルコキシカルボニルであるか、又はＲ２１及びＲ２２は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、別のもう１個の窒素原子又は１個の酸素原子を含む５〜７員環飽和複素環を形成してもよい）
から選択される１〜３個の置換基で置換してもよい］｝で表される化合物、それらの非毒性塩、又はそれらの水和物が開示されている。
【００１８】
他のペプチドは、中枢神経系（ＣＮＳ）活性を示すことが知られていて、癲癇及び他のＣＮＳ障害の治療に有用である。Ｋｏｈｎらに与えられた米国特許第５，３７８，７２９号で開示されているこれらのペプチドは、下式：
【化２０】
Ｒは水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリール低級アルキル、複素環式、複素環式低級アルキル、低級アルキル複素環式、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキルであって、Ｒは非置換であるか、又は少なくとも１つの電子吸引基若しくは電子供与基で置換される；
Ｒ１は水素又は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、複素環式低級アルキル、複素環式、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキルであって、それぞれ非置換か又は電子吸引基若しくは電子供与基で置換され；及び
Ｒ２及びＲ３は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、複素環式、複素環式低級アルキル、低級アルキル複素環式、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキル、又はＺ−Ｙであって、その場合、Ｒ２及びＲ３は、非置換であってもよいか又は少なくとも１つの電子吸引基若しくは電子供与基で置換されてもよく；
ＺはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ａ、ＮＲ４、ＰＲ４又は化学結合であり；
Ｙは水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、複素環式、複素環式低級アルキルであり、及びＹは非置換でもよいか又は電子供与基若しくは電子吸引基で置換されてもよく、ただし、Ｙがハロであるときは、Ｚは化学結合であり、又は
ＺＹは一緒になってＮＲ４ＮＲ５Ｒ７、ＮＲ４ＯＲ５、ＯＮＲ４Ｒ７、ＯＰＲ４Ｒ５、ＰＲ４ＯＲ５、ＳＮＲ４Ｒ７、ＮＲ４ＳＲ７、ＳＰＲ４Ｒ５若しくはＰＲ４ＳＲ７、ＮＲ４ＰＲ５Ｒ６若しくはＰＲ４ＮＲ５Ｒ７、
【化２１】
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、独立に、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル、若しくは低級アルキニルであって、その場合、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、非置換でもよいか又は電子吸引基若しくは電子供与基で置換されてもよく；及び
Ｒ７はＲ６又はＣＯＯＲ８又はＣＯＲ８であり；
Ｒ８は水素又は低級アルキル、又はアリール低級アルキルであって、アリール基又はアルキル基は、非置換でもよいか又は電子吸引基若しくは電子供与基で置換されてもよく；及び
ｎは１〜４であり；及び
ａは１〜３である）を有する。
【００１９】
その内容が引例として取り入れられている米国特許第５，７７３，４７５号でも、ＣＮＳ障害を治療するのに有用な更なる化合物が開示されている。それらの化合物は、下式：
【化２２】
Ａｒは、非置換であるか、又はハロで置換されるアリールであり；
Ｑは低級アルコキシであり；及び
Ｑ１はＣＨ３である）を有するＮ−ベンジル−２−アミノ−３−メトキシ−プロピオンアミドである。
【００２０】
米国特許第６，１３３，２６１号においてＨａｒｒｉｓは、下式：
Ｒ−ＮＨ−[−Ｃ(＝Ｑ)−Ｃ(Ｒ２)(Ｒ３)−ＮＨ−]ｎ−Ｃ(＝Ａ)Ｒ１
｛式中、Ｒは水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリール（低級アルキル）、複素環式、複素環式（低級アルキル）、（低級アルキル）複素環式、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル（低級アルキル）であって、及びＲは、非置換であるか、又は少なくとも１つの電子吸引基若しくは電子供与基で置換され；
Ｒ１は水素、又は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール（低級アルキル）、アリール、複素環式、（低級アルキル）複素環式、複素環式（低級アルキル）、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル（低級アルキル）であって、そのそれぞれは、非置換であるか、又は電子供与基若しくは電子吸引基で置換され；及び
Ｒ２及びＲ３は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール（低級アルキル）、アリール、複素環式、複素環式（低級アルキル）、（低級アルキル）複素環式、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル（低級アルキル）、ＳＯ３ − 、又はＺ−Ｙであって、その場合、Ｒ２及びＲ３は、非置換であってもよいか又は少なくとも１つの電子吸引基若しくは電子供与基で置換されてもよく；
ＺはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ａ、ＮＲ４、ＰＲ４又は化学結合であり；
Ｙは水素、低級アルキル、アリール、アリール（低級アルキル）、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、複素環式、複素環式（低級アルキル）、（低級アルキル）複素環式、シクロアルキル、シクロアルキル（低級アルキル）であって、且つＹは非置換であってもよいか、又は電子供与基若しくは電子吸引基で置換されてもよく、ただし、Ｙがハロであるときは、Ｚは化学結合であり；
又はＺＹは一緒になってＮＲ４ＮＲ５Ｒ７、ＮＲ４ＯＲ５、ＯＮＲ４Ｒ７、ＯＰＲ４Ｒ５、ＰＲ４ＯＲ５、ＳＮＲ４Ｒ７、ＮＲ４ＳＲ７、ＳＰＲ４Ｒ５、ＰＲ４ＳＲ７、ＮＲ４ＰＲ５Ｒ６、ＰＲ４ＮＲ５Ｒ７、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＳＣ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、ＳＣＯ２Ｒ５、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｒ６、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ａＲ６、ＮＲ４Ｃ（Ｓ）Ｒ５Ｒ６、ＮＲ４Ｃ（＝Ｑ）ＭＮＲ５Ｃ（＝Ａ）ＯＲ６、又はＣ（Ｓ）ＮＨ２となり；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、独立に、水素、低級アルキル、アリール、アリール（低級アルキル）、低級アルケニル、若しくは低級アルキニルであって、その場合、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、非置換であってもよいか又は電子吸引基若しくは電子供与基で置換されてもよく；
Ｒ７はＲ６、ＣＯＯＲ８、又はＣ（Ｏ）Ｒ８であり；
Ｒ８は水素又は低級アルキル、又はアリール（低級アルキル）であって、アリール基又はアルキル基は、非置換であってもよいか又は電子吸引基若しくは電子供与基で置換されてもよく；
Ａ及びＱは、独立にＯ又はＳであり；
Ｍは、６個以下の炭素原子を含むアルキレン鎖であるか又は化学結合であり；
ｎは１〜４であり；及び
ａは１〜３である｝で表される化合物、又はその薬剤的に容認できる塩の有効量をヒトに投与することによって、ヒトの脳卒中を治療又は防止する方法を述べている。
【００２１】
本発明者は、米国特許第５，３７８，７２９号及び第５，７７３，４７５号で開示されているこれらのペプチドが、神経因性疼痛を含む疼痛、及び片頭痛を含む頭痛、及び双極性障害の治療に有用であることを見出した。更に、これらの化合物には習慣性が無く、上記した市販の薬物のような副作用を示さない。
【００２２】
（発明の概要）
而して、本発明は、双極性疾患に罹患している患者を治療する方法に関するものであり、該方法は、下式Ｉ：
【化２３】
Ｒは水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリール低級アルキル、複素環式、複素環式低級アルキル、低級アルキル複素環式、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキルであって、Ｒは非置換であるか、又は少なくとも１つの電子吸引基若しくは電子供与基で置換され；
Ｒ１は水素又は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、複素環式低級アルキル、複素環式、低級アルキル複素環式、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキルであって、それぞれ非置換であるか又は電子供与基若しくは電子吸引基で置換され；及び
Ｒ２及びＲ３は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、アリール、複素環式、複素環式低級アルキル、低級アルキル複素環式、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキル、ハロ、又はＺ−Ｙであって、その場合、Ｒ２及びＲ３は、非置換であってもよいか又は少なくとも１つの電子吸引基若しくは電子供与基で置換されてもよく；
ＺはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ａ、ＮＲ４、又はＰＲ４であり；
Ｙは水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、複素環式、複素環式低級アルキル、低級アルキル複素環式、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル低級アルキルであって、及びＹは非置換であってもよいか又は電子供与基若しくは電子吸引基で置換されてもよく、又は
ＺＹは一緒になってＮＲ４ＮＲ５Ｒ７、ＮＲ４ＯＲ５、ＯＮＲ４Ｒ７、ＯＰＲ４Ｒ５、ＰＲ４ＯＲ５、ＳＮＲ４Ｒ７、ＮＲ４ＳＲ７、ＳＰＲ４Ｒ５若しくはＰＲ４ＳＲ７、ＮＲ４ＰＲ５Ｒ６若しくはＰＲ４ＮＲ５Ｒ７、
【化２４】
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、独立に、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、低級アルケニル、若しくは低級アルキニルであって、その場合、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、非置換であってもよいか又は電子吸引基若しくは電子供与基で置換されてもよく；
Ｒ７は独立にＲ６又はＣＯＯＲ８又はＣＯＲ８であり；
Ｒ８は水素又は低級アルキル、又はアリール低級アルキルであって、アリール基又はアルキル基は、非置換であってもよいか又は電子吸引基若しくは電子供与基で置換されてもよく；及び
ｎは１〜４であり；及び
ａは１〜３である）を有する化合物の、双極性疾患治療に有効な量を患者に投与する工程を含む。
【００２３】
また、本発明は、疼痛を緩和するのに有効な量の該化合物を患者に投与して、疼痛を治療する工程を含む、疼痛に悩まされている患者の疼痛を治療する方法にも関する。
【００２４】
別の面では、本発明は、頭痛を緩和するのに有効な量の該化合物を患者に投与する工程を含む、片頭痛を含む頭痛に悩まされている患者の頭痛を治療する方法に関する。
【００２５】
（発明の詳細な説明）
上記のように、式Ｉの化合物は、神経因性疼痛を含む疼痛、及び片頭痛を含む頭痛、及び双極性障害を治療するのに有用である。これらの化合物は、その内容が引例として取り入れられている米国特許第５，３７８，７２９号に記載されている。
【００２６】
本明細書で規定しているように、単独で又は他の基と組合せて用いるとき、「アルキル」基とは、１〜６個の炭素原子を含む低級アルキルであって、直鎖又は枝分れ鎖であってもよい。これらの基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミル、及びヘキシルなどが挙げられる。
【００２７】
「アリール低級アルキル」基としては、例えば、ベンジル、フェネチル、フェンプロピル、フェンイソプロピル、フェンブチル、ジフェニルメチル、１，１−ジフェニルエチル、及び１，２−ジフェニルエチルなどが挙げられる。
【００２８】
「アリール」という用語は、単独又は組合せて用いるとき、６〜１８個の環炭素原子、及び総量で２５個以下の炭素原子を含む芳香族基を意味していて、例としては多核性芳香族が挙げられる。これらのアリール基は、単環式、二環式、三環式又は多環式であってもよく、縮合環である。多核性芳香族は、本明細書で用いる場合、１０〜１８個の環炭素原子及び総量で２５個以下の炭素原子を含む二環式及び三環式の縮合芳香族環系を含むことが意図される。アリール基としては、フェニル、及び多核性芳香族、例えばナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、及びアズレニルなどが挙げられる。アリール基としてはフェロシエニルのような基も挙げられる。
【００２９】
「低級アルケニル」は、２〜６個の炭素原子及び少なくとも１つの二重結合を含むアルケニル基である。これらの基は、直鎖又は枝分れ鎖であってもよく、Ｚ又はＥの形態であってもよい。そのような基としては、ビニル、プロペニル、１−ブテニル、イソブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、（Ｚ）−２−ペンテニル、（Ｅ）−２−ペンテニル、（Ｚ）−４−メチル−２−ペンテニル、（Ｅ）−４−メチル−２−ペンテニル、ペンタジエニル、例えば１，３−又は２，４−ペンタジエニルなどが挙げられる。
【００３０】
「低級アルキニル」という用語は、２〜６個の炭素原子を含むアルキニル基であって、直鎖であっても枝分れ鎖であってもよい。そのような基としては、エチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ペンチニル、３−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニルなどの基が挙げられる。
【００３１】
「低級シクロアルキル」という用語は、単独又は組合せて用いるとき、３〜１８個の環炭素原子、及び総量で２５個以下の炭素原子を含むシクロアルキル基である。シクロアルキル基は、単環式、二環式、三環式、又は多環式であってもよく、環は縮合している。シクロアルキルは、完全に飽和又は部分的に飽和していてもよい。シクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロオクテニル、シクロヘプテニル、デカリニル、ヒドロインダニル、インダニル、フェンチル、ピネニル、アダマンチルなどが挙げられる。シクロアルキルはシス又はトランスの形態を含む。更に、置換基は、架橋された二環式系のエンド位又はエクソ位に存在することができる。
【００３２】
「電子吸引基及び電子供与基」という用語は、それぞれ、分子中の同じ位置に水素原子が占有している場合に、水素と比較して、電子を吸引又は供与する置換基の能力を意味している。これらの用語は、当業者には充分に理解されており、Ｊ．ＭａｒｃｈによるＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（有機化学特論），Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，ｐｐ．１６−１８（１９８５）で考察されていて、その考察は本明細書において引例として取り入れられている。電子吸引基としては、ハロ、例えばブロモ、フルオロ、クロロ、ヨードなど；ニトロ、カルボキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、ホルミル、カルボキシアミド、アリール、第四アンモニウム、トリフルオロメチル、アリール低級アルカノイル、カルバルコキシなどが挙げられる。電子供与基としては、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシなど；低級アルキル、例えばメチル、エチルなど；アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、アリールオキシ、例えばフェノキシ；メルカプト、低級アルキルチオ、ジスルフィド（低級アルキルジチオ）などが挙げられる。当業者は、上記置換基のいくつかは、異なる化学的条件下では、電子供与又は電子吸引であると考えられることを理解しているであろう。更に、本発明は、上で規定した基から選択される置換基を任意に組合せることも企図している。
【００３３】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなどを含む。
【００３４】
「アシル」という用語は、低級アルカノイルを含む。
【００３５】
本明細書で用いる場合、複素環式置換基は、少なくとも１個の硫黄、窒素又は酸素の環原子を含むが、環中に該原子の１個又は数個、好ましくは４個以下のヘテロ原子を含むこともできる。本発明によって企図される複素環式置換基としては、複素環式芳香族化合物と、飽和及び部分飽和複素環式化合物が挙げられる。これらの複素環式化合物は、単環式、二環式、三環式又は多環式であってもよく、縮合環である。これら複素環式化合物は、３〜１８個の環原子を含むことができ、総量で１７個以下の環炭素原子及び総量で２５個以下の炭素原子を含むことができる。また、複素環式化合物は、いわゆるベンゾ複素環式化合物を含むことも意図されている。代表的な複素環式化合物としては、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、インドリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピペリジル、ピロリニル、ピペラジニル、キノリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、モルフォリニル、ベンゾキサゾリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、インダゾリル、プリニル、インドリニル、ピラゾールインジニル、イミダゾリニル、イミダゾールインジニル、ピロリジニル、フラザニル、Ｎ−メチルインドリル、メチルフリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジル、エポキシ、アジリジノ、オキセタニル、アゼチジニル、窒素含有複素環式化合物のＮ−オキシド、例えばピリジル、ピラジニル及びピリミジニルの窒素酸化物などが挙げられる。好ましい複素環式化合物は、チエニル、フリル、ピロリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、メチルピロリル、モルフォリニル、ピリジル、ピラジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、及びピリダジニルである。好ましい複素環式化合物は、５員環又は６員環の複素環式化合物である。特に好ましい複素環式化合物は、フリル、ピリジル、ピラジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、及びピリダジニルである。最も好ましい複素環式化合物はフリル、ピリジル、チアゾリル及びチエニルである。
【００３６】
好ましい化合物は、ｎが１である化合物であるが、ジペプチド、トリペプチド及びテトラペプチドも請求の範囲内であることが企図される。
【００３７】
Ｒの好ましい意味は、アリール低級アルキル、特にベンジルであり、特に、そのフェニル環が、非置換であるか又は電子供与基若しくは電子吸引基、例えばハロ（例えばＦ）で置換されるものである。
【００３８】
好ましいＲ１はＨ又は低級アルキルである。最も好ましいＲ１基はメチルである。
【００３９】
最も好ましい電子供与置換基及び電子吸引置換基は、ハロ、ニトロ、アルカノイル、ホルミル、アリールアルカノイル、アリーロイル、カルボキシル、カルバルコキシ、カルボキサミド、シアノ、スルホニル、スルホキシド、複素環式、グアニジン、第四アンモニウム、低級アルケニル、低級アルキニル、スルホニウム塩、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、アミノ低級アルキル、メルカプト、低級アルキルチオ、及び低級アルキルジチオである。「スルフィド」という用語は、メルカプト、及びアルキルチオを含み、ジスルフィドという用語は、アルキルジチオを含む。より好ましくは電子供与基及び電子吸引基は環状基を含まない。電子供与基及び電子吸引基は、本明細書で規定したＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又はＲ６、Ｒ７又はＲ８の任意の１つを置換できる。
【００４０】
Ｒ２及びＲ３の代表的なＺＹ基としては、ヒドロキシ、アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、アリールオキシ、例えばフェノキシ；チオアルコキシ、例えばチオメトキシ、チオエトキシ；チオアリールオキシ、例えばチオフェノキシ；アミノ；アルキルアミノ、例えばメチルアミノ、エチルアミノ；アリールアミノ、例えばアニリノ；低級ジアルキルアミノ、例えばジメチルアミノ；トリアルキルアンモニウム塩；ヒドラジノ；アルキルヒドラジノ及びアリールヒドラジノ、例えばＮ−メチルヒドラジノ、Ｎ−フェニルヒドラジノ、カルバルコキシヒドラジノ、アラルコキシカルボニルヒドラジノ、アリールオキシカルボニルヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、例えばＮ−ヒドロキシルアミノ（−ＮＨ−ＯＨ）、低級アルコキシアミノ［（ＮＨＯＲ１８）、前記式中Ｒ１８は低級アルキルである］、Ｎ−低級アルキルヒドロキシルアミノ［（ＮＲ１８）ＯＨ、前記式中Ｒ１８は低級アルキルである］、Ｎ−低級アルキル−Ｏ−低級アルキルヒドロキシアミノ、すなわち［Ｎ（Ｒ１８）ＯＲ１９、前記式中Ｒ１８及びＲ１９は独立に低級アルキルである］及びｏ−ヒドロキシルアミノ（−Ｏ−ＮＨ２）；アルキルアミド、例えばアセトアミド；トリフルオロアセトアミド；低級アルコキシアミノ、（例えば、ＮＨ（ＯＣＨ３））；及び複素環式アミノ、例えばピラゾイルアミノが挙げられる。
【００４１】
Ｒ２及びＲ３の代表的な好ましい複素環式基は、下式：
【化２５】
Ｒ５０はＨ又は電子吸引基又は電子供与基であり；
Ａ、Ｚ、Ｌ及びＪは、独立に、ＣＨであるか、又はＮ、Ｏ、Ｓから成る群より選択されるヘテロ原子であり；
ＧはＣＨであるか、又はＮ、Ｏ及びＳから成る群より選択されるヘテロ原子であるが、
ｎが０であるとき、ＧはＣＨであるか、又はＮＨ、Ｏ及びＳから成る群より選択されるヘテロ原子であり、ただし、Ａ、Ｅ、Ｌ、Ｊ及びＧの多くとも２つはヘテロ原子である）で表される単環複素環式部分、又はそれらの対応する部分的に若しくは完全に飽和された形態である。
【００４２】
上記式において、ｎが０であるとき、上記複素環式芳香族部分は５員環であり、ｎが１である場合は、複素環式部分は６員環で単環複素環式部分である。好ましい複素環式部分は、単環式である上記複素環式化合物である。
【００４３】
而して、Ｒ２及びＲ３に関して最も好ましい単環複素環式化合物は、フリル、チエニル、チアゾリル、及びピリジルである。
【００４４】
上記した環が窒素環原子を含む場合、Ｎ−オキシド形態も本発明の範囲内であると企図される。
【００４５】
Ｒ２又はＲ３が上記式で表される複素環式であるとき、環炭素原子によって主鎖に結合させることができる。ｎが０であるとき、Ｒ２又はＲ３は、更に窒素環原子によって主鎖に結合させることができる。
【００４６】
Ｒ２及びＲ３の他の好ましい部分は、水素、アリール、例えばフェニル、アリールアルキル、例えばベンジル及びアルキルである。
【００４７】
Ｒ２又はＲ３の好ましい基は、非置換であってもよいか、又は電子供与基若しくは電子吸引基で置換されてもよいことを理解すべきである。電子吸引基又は電子供与基が、炭素原子及び水素原子のみを含むヒドロカルビル基でない場合、電子吸引基又は電子供与基は、環状基を含まないことが好ましい。
【００４８】
更に好ましくは、Ｒ２及びＲ３は、独立に、水素、低級アルキルであって、該低級アルキルは、非置換であるか、又は電子吸引基又は電子供与基によって、例えば低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシなど）、Ｎ−ヒドロキシルアミノ、Ｎ−低級アルキルヒドロキシアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｏ−低級アルキル及びアルキルヒドロキシアミノで置換される。
【００４９】
より更に好ましくは、Ｒ２及びＲ３の１つは、水素であるが；もう１つは、上記した好ましい基の１つである。
【００５０】
ｎは１であることが好ましい。
【００５１】
好ましくは、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は水素、非置換であるか若しくは少なくとも１つの電子供与基若しくは電子吸引基で置換されるアルキル基、又はＺＹである。この好ましい実施形態では、更に好ましくは、Ｒ３は水素、又は非置換であるか若しくは電子供与基で置換される例えばメチルのようなアルキル基、ＮＲ４ＯＲ５、又はＯＮＲ４Ｒ７（式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は独立に水素又は低級アルキルである）である。好ましくは、電子供与基は、低級アルコキシであり、特にメトキシ又はエトキシである。
【００５２】
また好ましくは、Ｒはアリール低級アルキルである。Ｒにとって最も好ましいアリールはフェニルである。最も好ましいＲ基はベンジルである。好ましい実施形態では、アリール基は、非置換であってもよいか、又は電子供与基若しくは電子吸引基で置換されてもよい。Ｒにおけるアリール環が置換される場合、特にアリール環において、電子吸引基で置換されることが最も好ましい。Ｒにとって最も好ましい電子吸引基は、ハロ、特にフルオロである。
【００５３】
好ましいＲ１は、低級アルキル、特にメチルである。
【００５４】
更に好ましい化合物は、式Ｉの化合物であり、前記式中、ｎは１であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３は水素、電子供与基若しくは電子吸引基で置換されるアルキル基、特にメチル、又はＺＹであり；Ｒはアリール、アリール低級アルキル、例えばベンジルであって、その場合、アリール基は、非置換であるか又は置換されていて、及びＲ１は低級アルキルである。この実施形態では、最も好ましくは、Ｒ３は、水素、例えば低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシなど）のような電子供与基で置換されるアルキル基、特にメチル、ＮＲ４ＯＲ５又はＯＮＲ４Ｒ７（これらの基は、既に上で規定してある）である。
【００５５】
用いられる最も好ましい化合物は、下式：
【化２６】
Ａｒは、アリール、特にフェニルであって、前記の基は非置換であるか又は少なくとも１つの電子供与基若しくは電子吸引基で置換され；
Ｒ１は低級アルキルであり；及び
Ｒ３は、本明細書で規定したものであるが、特に水素、非置換であるか又は少なくとも１つの電子供与基若しくは電子吸引基で置換される低級アルキル、又はＺＹである）で表される化合物である。より更に好ましくは、Ｒ３は、この実施形態では、水素、非置換であるか若しくは例えばアルコキシのような電子供与基で置換されるアルキル基、又はＮＲ４ＯＲ５又はＯＮＲ４Ｒ７である。最も好ましくは、Ｒ３は、ＣＨ２−Ｑ（式中、Ｑは低級アルコキシである）、ＮＲ４ＯＲ５又はＯＮＲ４Ｒ７（式中、Ｒ４は水素、又は１〜３個の炭素原子を含むアルキルであり、Ｒ５は水素、又は１〜３個の炭素原子を含むアルキルであり、及びＲ７は水素、又は１〜３個の炭素原子を含むアルキルである）である。
【００５６】
好ましいＲ１はＣＨ３である。
【００５７】
最も好ましいアリールはフェニルである。
【００５８】
最も好ましい化合物としては：
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−アセトアミド−３−メトキシ−プロピオンアミド、
【化２７】
【化２８】
【化２９】
【化３０】
【化３１】
【化３２】
【００５９】
好ましい化合物のいくつかは、その内容が引例として取り入れられている米国特許第５，７７３，４７５号に記載されている。
【００６０】
本明細書に記載してあるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ及びｎのマーカッシュ群の様々な組合せ及び順列が、本発明の範囲内であることが企図されるのを理解すべきである。更に、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及びＲにおける様々なマーカッシュグルーピングのそれぞれの１つ以上の要素及びそれらの様々な組合せを含む化合物及び組成物も含む。而して、例えば、本発明は、ｎの各値に関して、Ｒ２、Ｒ３及びＲの置換基の任意のもの及びすべてと組合せて、Ｒ１が、上記した置換基の１つ以上であってもよいことを企図している。
【００６１】
本発明で用いられる化合物は、１個以上の不斉炭素を含んでいてもよく、またラセミ体及び光学的に活性な形態で存在していてもよい。各不斉炭素周囲の配置はＤ体又はＬ体であることができる。（キラル炭素原子周囲の配置も、Ｃａｈｎ−Ｐｒｅｌｏｇ−Ｉｎｇｏｌｄ命名法において、Ｒ又はＳと記述できることは当業において公知である）。様々な鏡像異性体及びジアステレオマーならびにラセミ混合物、及び鏡像異性体、ジアステレオマー又は両方の混合物を含む、各不斉炭素周囲の様々な配置のすべてが、本発明によって企図される。
【００６２】
主鎖では、基Ｒ２及びＲ３が結合されている炭素原子において不斉が存在している。ｎが１であるとき、本発明の化合物は、下式
【化３３】
【００６３】
本明細書で用いているように、配置という用語は、たとえ他のキラル中心が分子中に存在しているかもしれないとしても、Ｒ２及びＲ３が結合されている炭素原子周囲の配置を指している。而して、Ｄ又はＬのような特有な配置を指している場合、Ｒ２及びＲ３が結合されている炭素原子におけるＤ又はＬの立体異性体を意味していると理解すべきである。しかしながら、配置という用語は、もし、あるならば、化合物中に存在する他のキラル中心におけるすべての可能な鏡像異性体及びジアステレオマーも含む。
【００６４】
本発明の化合物は、すべての光学異性体を指しており、すなわち、本発明の化合物は（Ｒ２及びＲ３が結合されている炭素原子において）Ｌ−立体異性体又はＤ−立体異性体である。これらの立体異性体は、Ｌ−立体異性体とＤ−立体異性体との混合物、例えばラセミ混合物に見出すことができる。好ましくはＤ立体異性体である。
【００６５】
置換基にしたがって、本発明の化合物は付加塩も形成できる。立体異性形態の混合物を含むこれらの形態のすべてが、本発明の範囲内であると企図される。
【００６６】
以下に示した３つの調製スキームは、一般的に、用いられる化合物を調製するために用いることができる典型的なプロセスである。これらのスキームは、その両方の内容が引例として取り入れられている米国特許第５，３７８，７２９号及び米国特許第５，７７３，４７５号に記載されている。
【化３４】
【００６７】
更に詳しくは、これらの化合物は、当業において認められている手順によって、公知の化合物又は容易に調製できる中間体から調製できる。例えば、式Ｉの化合物は、アミド形成条件下で、式ＩＩのアミンと式ＩＩＩのカルボン酸のアシル化誘導体とを反応させることによって調製できる：
【化３６】
【００６８】
ここで言及しているアミド形成条件は、例えばハロゲン化アシル（例えば
【化３７】
【化３８】
【００６９】
Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つが芳香族化合物又は複素環式芳香族化合物である化合物を調製するための別の例示的手順を、スキームＩＶに掲げてある。
【００７０】
エステル（ＩＶ）は、触媒、例えばＡＩＢＮの存在下で、ハロゲン及び紫外光と反応して、ハロ誘導体（Ｖ）を形成する。（Ｖ）は、塩化亜鉛のようなルイス酸の存在下で、芳香族化合物又は複素環式芳香族化合物と反応して、化合物（ＶＩ）を形成する。次に（ＶＩ）は、加水分解され、第三アミンの存在下で、アルキルクロロホルメートのようなアルキルハロホルメートと反応して、混合されたＮ−アシルアミノ酸カルボン酸エステル無水物（ＶＩＩＩ）を発生する。この中間体を、アミド形成条件下で、アミンと反応させて、式Ｉの化合物を得る。別法として、任意に金属シアン化物のような金属触媒、例えばシアン化カリウム又はシアン化ナトリウムの存在において、アミド形成条件下で、（ＶＩ）をアミン（ＲＮＨ２）と直接反応させて、式Ｉの化合物を形成させることができる。別法として、独立した方法によって化合物ＶＩＩＩを調製し、更にＶＩへと転化させ、次に、触媒を用いて又は用いずに、アミンと反応させて、式Ｉの化合物を形成させることもできる。
【化３９】
Ｒ１７＝低級アルキル、アリール、又はアリール低級アルキル；及び
Ｍ＋＝金属カチオン（すなわち、Ｎａ＋、Ｋ＋）である。
【００７１】
Ｒ２又はＲ３が上で規定したＺ−Ｙである化合物を調製するために、２つの追加の合成経路を用いてもよい。１つのスキームでは、これらの複合体を調製するために、置換反応を用いる：
【化４０】
【００７２】
塩化メチレンのような不活性溶媒中で、ＢＢｒ３のようなルイス酸で処理することによって、ＩＸ上のエーテル官能価を開裂させて、対応するハロ（ブロモ）誘導体を形成させることができる。ハロ誘導体を含むＴＨＦ混合物に対して、過剰のＨ−Ｒ２若しくはＭＲ２を添加するか、又はトリエチルアミン及びＨ−Ｒ２を逐次添加すると、所望の生成物が得られる。例えば、式ＩＸの化合物が２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−２−エトキシアセトアミドである場合は、ＣＨ２Ｃｌ２中ＢＢｒ３による上記処理によって、α−ブロモ誘導体、すなわち２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−２−ブロモアセトアミドが形成された。ブロモ付加物を含むＴＨＦ混合物に対して、過剰のＨＲ２を添加するか、又はトリエチルアミン及びＨＲ２を逐次添加すると、所望の生成物が得られる。
【００７３】
別の手順では、Ｒ２又はＲ３がＺ−Ｙである生成物を、下式：
【化４１】
【００７４】
任意の有機反応のように、メタノール、エタノール、プロパノール、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、及びクロロホルムなどのような不活性溶媒を用いることができる。反応は、室温で又は室温付近で正常に引き起こされるが、０℃から、溶媒の還流温度まで用いることができる。
【００７５】
更なる簡便な点として、アミド形成反応を、第四有機アミンのような塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、４−メチル−モルホリン、及びピコリンなどの存在下で引き起こすことができ、特にその場合、アミド形成反応によって、例えばハロゲン化アシルと式ＩＩで表されるアミンとの反応によって、ハロゲン化水素が形成される。もちろん、ハロゲン化水素が生成されるそれらの反応では、通常用いられているハロゲン化水素受容体のいずれかを用いることもできる。
【００７６】
該反応で用いられる的確な鉱酸及びルイス酸は、所定の変換、転化のために要する温度、及び反応混合物における酸に対する試薬の感受性にしたがって変わる。
【００７７】
様々な置換基、例えばＲ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３において規定した様々な置換基は、置換反応又は転化反応の公知の方法によって、出発化合物中に存在でき、又は中間体の任意の１つに対して添加でき、又は最終生成物の形成後に添加できる。例えば、ニトロ化によってニトロ基を芳香環に添加でき、次にそのニトロ基を他の基へと、例えばニトロ基を還元することによってアミノへ、そのアミノ基をジアゾ化し、更にそのジアゾ基を置換することによってハロへと転化できる。アルカノイル基は、フリーデル・クラフツアシル化によってアシル基へと置換できる。次に、アシル基を、ウォルフ・キッシュナー還元又はクレメンセン還元を含む様々な方法によって、対応するアルキル基へと変換できる。アミノ基をアルキル化して、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及びトリアルキルアミノ基を作ることができ；また、メルカプト基及びヒドロキシ基をアルキル化して対応するチオエーテル又はエーテルそれぞれを作ることができる。第一アルコールは、当業において公知の酸化剤で酸化されて、カルボン酸又はアルデヒドを形成でき、第二アルコールは酸化されて、ケトンを形成できる。而して、置換反応又は酸化反応又はそれらの組合せを用いて、出発材料、中間体、又は最終生成物の分子全体に様々な置換基を提供できる。
【００７８】
上記反応では、置換基それら自体が反応性である場合、置換基それら自体を、当業において公知の技術によって保護できる。当業において公知の様々な保護基を用いてもよい。これらの可能な基の多くの例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅによる"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基）"， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９８１において見出すことができる。
【００７９】
得られた異性体混合物を、当業者において公知の方法、例えば分別蒸留、結晶化及び／又はクロマトグラフィーによって、純粋な異性体へと分離できる。
【００８０】
化合物は、明らかに立体異性体の形態で存在し、得られる生成物は、異性体の混合物であることができ、それらは分離できる。光学的に純粋な官能化アミノ酸誘導体は、対応する純粋なキラル中間体から直接調製できる。同様に、ラセミ生成物も、ジアステレオマー塩の分離、例えば分別結晶化によって、選択的酵素加水分解、例えばパパイン消化によって、又は高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によるような、クロマトグラフィーの分離におけるキラル固定相の使用によって、光学鏡像体へと分離できる。ＨＰＬＣのためのキラル固定相の考察に関しては、本明細書に完全に記載されている同じ作用及び効果を有する引例によって本明細書に取り入れられているＤｅＣａｍｐ，Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ（鏡像異性），１，２−６（１９８９）を参照されたい。
【００８１】
例えば、上記したスキームのいずれかにおける中間体のラセミ混合物は、下式：
【化４２】
【００８２】
別の方法では、最終生成物又は中間体のラセミ混合物を、酵素法によって分割できる。酵素は、キラル分子であり、且つ鏡像異性体に影響を及ぼすことなく、化合物の１つに選択的に作用するので、それを用いてラセミ体を分離できる。例えば、アシラーゼＩのようなアシラーゼを用いて、中間体Ｄ，Ｌ（±）α−アセトアミド−２−フラン酢酸のラセミ体を分離できる。アシラーゼは、Ｌ（±）α−アセトアミド−２−フラン酢酸に作用するが、Ｄ鏡像異性体には作用しない。この方法で、Ｄ（−）α−アセトアミド−２−フラン酢酸を単離できる。次に、その中間体を、上記したアミド形成条件下で、アミン（ＲＮＨ２）と反応させて、式Ｉの化合物を形成させることができる。
【００８３】
本発明で用いられる化合物は、式Ｉにおいて説明したように有用であるか、又は遊離アミノ基の存在によって、その塩基性を考慮して、塩の形態で用いることができる。而して、式Ｉの化合物は、薬剤的に容認できる酸を含む広範で様々な酸、無機酸及び有機酸と塩を形成する。治療学的に容認し得る酸との塩は、増強された水溶性が最も都合がよい処方物の調製において当然有用である。
【００８４】
これらの薬剤的に容認できる塩は、治療効力も有する。これらの塩としては、無機酸、例えば塩酸、沃化水素酸、臭化水素酸、燐酸、メタ燐酸、硝酸及び硫酸、ならびに有機酸の塩、例えば酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、過塩素酸、グリコール酸、グルコン酸、琥珀酸、アリールスルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸）、燐酸、及びマロン酸などの塩が挙げられる。
【００８５】
好ましくは、本発明で用いられる化合物は、治療有効量で用いる。
【００８６】
医者によって、最も適当な本治療薬の用量が決定されるが、その用量は、投与形態及び選択される特定の化合物によって変化し、更に、治療中の患者の年齢及び治療される疾患のタイプによっても変わる。一般的に、医者は、その化合物の最適用量を実質的に下回る少用量で治療を開始し、現状下で最適な効果が得られるまで、少しずつ用量を増やしたがるものである。本発明の化合物は、類似の治療薬と同様に有用であり、その用量レベルは、これらの他の治療薬に関して一般的に用いられる用量とほぼ同程度である。
【００８７】
好ましい実施形態では、用いられる本発明の化合物は、１日あたり体重１キログラムにつき約１ｍｇから約１００ｍｇの量で投与される。最適な治療応答を得るために、医者が、この投与計画を調整してもよい。例えば、治療状況の緊急性にしたがって、数回に分けて毎日投与してもよく、又は必要に応じて漸減してもよい。式Ｉの化合物は、簡便な方式で、例えば経口、静脈内（水溶性である場合）、筋肉内又は皮下の経路から投与できる。
【００８８】
式Ｉの化合物は、例えば、不活性希釈剤と共に、若しくは同化可能な食用担体と共に、又は硬質若しくは軟質のシェルゼラチンカプセル中に封入して、又は圧縮して錠剤として、又は食品の中に直接混和して、経口投与してもよい。経口治療投与のために、式Ｉの活性化合物は、賦形剤と混和してもよく、摂取可能な錠剤、舌下錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、及びウェーハなどの形態で用いてもよい。そのような組成物及び製剤は、式Ｉの活性化合物を少なくとも１％含むべきである。組成物及び製剤のパーセンテージは、もちろん変化させてもよく、簡便には単位重量の約５％から約８０％であってもよい。そのような治療学的に有用な組成物における式（Ｉ）で表される活性化合物の量は、適切な用量が得られる量である。本発明による好ましい組成物又は製剤は、式（Ｉ）の活性化合物を約１０ｍｇから６ｇ含む。
【００８９】
錠剤、トローチ、ピル、及びカプセルなどは、次のもの：すなわち、バインダー、例えばガム、トラガカント、アカシア、コーンスターチ又はゼラチン；賦形剤、例えば燐酸二カルシウム；崩壊剤、例えばコーンスターチ、バレイショデンプン、及びアルギン酸など；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムも含んでいてもよく；且つ、甘味剤、例えばスクロース、ラクトース又はサッカリンを添加してもよく、又は香料、例えばペパーミント、ウインターグリーン油、若しくは桜桃の香味料を添加してもよい。投与単位形態がカプセルであるとき、カプセルは、上記タイプの材料に加えて、液体担体を含んでいてもよい。
【００９０】
様々な他の材料は、コーティングとして存在していてもよく、又は投与単位の物理的形態を変更してもよい。例えば、錠剤、ピル、又はカプセルは、セラック、砂糖又はその両方で被覆してもよい。シロップ又はエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメチルパラベン及びプロピルパラベン、染料、及び香味料、例えばチェリーまたはオレンジの香味料を含んでいてもよい。もちろん、任意の投与単位形態を調製するときに用いられる任意の材料は、薬学的に純粋であって、用いられる量において実質的に非毒性であるべきである。更に、活性化合物は、徐放性製剤及び徐放性処方物中に混和してもよい。例えば、活性成分が、任意に拡散バリアコーティングで被覆されて樹脂の放出特性を変えることができる、イオン交換樹脂に結合されている徐放性剤形が企図される。
【００９１】
活性化合物は、非経口的又は腹腔内に投与することもできる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びそれらの混合物中で、及び油中で、分散液も調製できる。貯蔵及び使用の通常の条件下で、これらの製剤は、微生物の増殖を防止する防腐剤を含む。
【００９２】
注射用の使用に適する薬学的形態は、無菌した注射用の溶液又は分散液を即時調製するために、滅菌した水溶液（その場合、水溶性）又は分散液、及び無菌粉末を含む。すべての場合において、前記形態は、無菌でなければならず、また容易な注射可能性が存在する程度まで流体でなければならない。前記形態は、製造及び貯蔵の条件下で安定でなければならず、また、細菌及び真菌のような微生物の汚染作用に対して保護されなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）、それらの適当な混合物、及び植物油を含む溶媒又は分散媒体であることができる。固有の流動性は、例えば、レシチンのようなコーティングを用いることによって、分散剤の場合には必要な粒径を維持することによって、及び界面活性剤を用いることによって維持できる。微生物の作用は、様々な抗菌薬及び抗真菌薬によって、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、及びチメロサールなどによって阻止できる。多くの場合において、等張剤、例えば砂糖又は塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の長期吸収は、吸収を遅延させる薬剤の組成物中で、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの組成物中で用いることによって引き起こすことができる。
【００９３】
無菌注射用溶液は、必要に応じて上記した様々な他の成分と、適当な溶媒中において、必要な量で、活性化合物を混和させ、引き続き滅菌濾過することによって、調製する。一般的に、分散液は、様々な滅菌された活性成分を、塩基性分散媒体と、上記した成分から選択された他の必要な成分とを含む無菌ビヒクル中に混和させることによって調製する。無菌注射用溶液を調製するための無菌粉末の場合、好ましい調整法は、活性化成分と、予め無菌濾過した溶液（１種又は複数種）から得られる任意の追加の望ましい成分とに関して、減圧乾燥法及びフリーズドライ法を用いる方法である。
【００９４】
本発明で用いている「薬剤的に容認できる担体」とは、任意の及びすべての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌薬及び抗真菌薬、等張剤及び当業において公知である薬学的活性成分のための吸収遅延剤を含む。任意の従来の媒体又は薬物が活性成分と不適合性であることを除いて、治療組成物におけるその使用が企図される。補助活性成分も、前記組成物中に混和できる。
【００９５】
投与のし易さ及び用量の均一性のために、投与単位形態で非経口組成物を処方することは特に有利である。本明細書で用いている投与単位形態とは、治療しようとする哺乳類被験者にとって単位的用量として適する物理的に分離した単位を意味しており；各単位は、必要な薬学的担体と共に、所望の治療効果が得られるように計算された所定量の活性材料を含む。本発明の新規な投与単位形態に関する詳細は、（ａ）活性材料のユニークな特徴及び達成される特有な治療効果、及び（ｂ）身体の健康が本明細書で詳細に開示されているように損なわれている病的状態を有する生きている被験者における病気を治療するための活性材料などを配合する技術における固有な限界、によって規定され且つ直接に左右される。
【００９６】
主な活性成分は、上記したように、投与単位形態で、適当な薬剤的に容認できる担体と共に、有効量で、簡便に且つ効果的に投与されるように配合される。単位用量は、例えば、約１０ｍｇから約６ｇの量で主な活性化合物を含む。割合で表すと、活性化合物は、一般的に、担体に約１ｍｇ/ｍｌから約７５０ｍｇ/ｍｌで存在する。補助活性成分を含む組成物の場合、用量は、該成分の通常の投与量及び投与法を考慮して決定する。
【００９７】
本明細書で用いている「患者」又は「被験者」という用語は、温血動物、好ましくは哺乳動物、例えばネコ、イヌ、ウマ、ウシ、ブタ、マウス、ラット、及びヒトを含む霊長類を意味している。好ましくは、患者はヒトである。
【００９８】
「治療する」という用語は、病気又は状態と関連のある疼痛を軽減するか、又は患者の病気若しくは状態を緩和することを意味している。
【００９９】
本発明の化合物は、慢性疼痛を治療するのに有用である。本明細書で用いる場合、「慢性疼痛」という用語は、長期間、例えば３ヶ月から６ヶ月を超えて続く疼痛と定義されるが、以下で説明する特徴的な兆候が、この期間に先だって又は遅れて認められることがある。自律神経性の兆候、例えば倦怠、睡眠障害、食欲減退、味覚低下又は食物摂取の減少、体重減少、性欲低下、及び便秘が起こる。本発明の化合物が治療に特に有用である慢性疼痛のタイプは、侵害受容性疼痛及び神経因性疼痛である。本明細書で用いている「侵害受容性疼痛」とは、疼痛知覚体性神経繊維又は疼痛知覚内臓神経繊維の進行中の活性化に対応していると判断される疼痛である。この疼痛は、典型的には、体性神経が関わっているときに、痛み又は圧力様として経験される。
【０１００】
一方、神経因性疼痛は、神経組織に対する損傷によって引き起こされる。前記疼痛は、中枢体性感覚処理の再構築、すなわち、分化疼痛（末梢性又は中枢求心性神経活動の部分的又は完全な遮断に起因する痛み）及び交感神経媒介疼痛（遠心性交感神経の活動による疼痛）依存性のものを含む神経系損傷から生じ得る。それとは別に、疼痛は、例えば神経圧迫又は神経腫形成のような、進行中の末梢のプロセス又は病理から生じ得る。
【０１０１】
これらの神経因性疼痛と関係のある疼痛は、深部痛、すなわちしばしば電撃痛を伴う自発性の灼熱痛である。他の痛覚、例えば知覚過敏、痛覚過敏、異痛（非侵害性刺激から生じる疼痛）及び痛覚異常鋭敏（特に不快な過剰疼痛応答）も、神経因性疼痛を経験している患者によって感じられるかもしれない。
【０１０２】
本発明の化合物は、神経因性疼痛に罹っている患者に対して、鎮痛有効量で投与される。これらの量は、上記した治療有効量と同量である。
【０１０３】
式Ｉの化合物が治療において有用である患者が経験する別のタイプの疾患は、頭痛、特に片頭痛である。
片頭痛は、頭痛の反復性発作を特徴とする発作性障害であって、視覚障害又はＧＩ障害と関係があることがある。片頭痛では、疼痛は、通常は広汎性であるが、片側性で拍動性の痛みであることもあって、一方の眼の周囲から始まり、次に片側又は両側を含む頭部全体に広がる。
【０１０４】
いくつかの重症な場合では、食欲不振、悪心と嘔吐、及び羞明を伴う。更に、四肢は、冷たく且つチアノーゼを呈し、患者は過敏になる。更に、頭皮の動脈は隆起し、その脈動の振幅は増大する。
【０１０５】
式Ｉの化合物は、片頭痛の予防と治療、及び片頭痛に伴う疼痛を軽減するのに有用である。前記化合物は、疼痛を軽減するのに有効な量で、片頭痛患者に投与される。それらの量は、上記した治療有効量に等しい。治療有効量に関する考察は、片頭痛の治療及び／又は予防に適用可能であって、本明細書でも取り入れている。
【０１０６】
本発明の化合物は、双極性障害の患者を治療する場合にも有用である。双極性障害は、通常は鬱で始まり、特徴として病気の過程中に少なくとも１つの意気軒昂な時期がある。双極Ｉ型障害では、主要な鬱発症と本格的な躁が交代する。双極ＩＩ型障害では、比較的短い期間に、鬱発症が軽躁病（すなわち、穏やかで非精神病性の興奮期間）と交代する。これらの障害は、典型的には、過眠症及び過食を経験する患者に併発し、これらの形質は、季節性で再発することがある。更に、該患者は、不眠症及び食欲不振に悩まされることがある。
【０１０７】
本格的な双極性障害では、罹患している患者の気分は、通常は意気揚々であるが、被刺激性及び率直な敵意及びつむじ曲がりも通常認められる。患者は、病的であるが、本人は最も良い精神状態であると思っている。患者は、精神病性で、短気で、押し付けがましく、おせっかいであって、挑発されるか又は邪魔されると、攻撃的な被刺激性で応答する。患者は、対人摩擦を経験し、自分は迫害されているという続発性の偏執的妄想性解釈を持つことがある。通常、患者は、妄想、特に大きな妄想、例えば個人の資産、能力、創作力、天才性又は重要度に関する誤った信念を持っている。患者は、他人から自分が攻撃されていたり又は迫害されていたりしていると信じていることがある。患者は幻覚にも悩まされていることがある。病状が進むと、精神運動活動性が非常に狂暴になって、気分と行動との間の了解可能なつながりが失われる（せん妄性躁病）。
【０１０８】
また、本発明の化合物は、循環気質性障害の治療にも有用である。
【０１０９】
本明細書で用いている双極性障害という用語は、例えば悲しい状態及び自殺願望へと瞬時に切り替わるように、鬱と躁の症状を迅速に交互に繰り返す混合状態をも含む。
【０１１０】
双極性障害を治療するのに有効な量は、上記した治療有効量である。治療有効量に関する考察は、双極性障害の治療に適用可能であり、引例によって本明細書に取り入れられている。
【０１１１】
本発明の化合物は、様々なタイプの神経症、特に強迫神経症を治療するのに有用である。
定義によると、強迫神経症とは、反復性の実際に妄想である考え及び空想の存在によって、及び患者が病的であると認識している反復性の衝動又は行動（強迫行為）によって特徴付けられる障害であって、且つ患者はそれらに対して強い内的抵抗を感じている。患者自身は不安であるが、その不安は、患者が自分自身を制止したいにもかかわらず実行してしまうかもしれないのを恐れるという、内的に導かれた思考及び障害に応答して生じる。
【０１１２】
また、本明細書に記載された量は、治療有効量であって、それに関する考察は引例によって本明細書に取り入れられている。
【０１１３】
拘束されたくないが、本発明の化合物は、ＮＭＤＡ受容体のストリキニーネ非感受性グリシン部位と相互作用すると考えられる。「相互作用」とは、該化合物が、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ＮＭＤＡアゴニスト又は部分的アゴニスト／アンタゴニストであってもよいことを意味している。
【０１１４】
ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）受容体は、ＣＮＳにおけるグルタミン酸受容体の３種類の主なサブタイプの１つである。脳における主要な興奮性神経伝達物質であると考えられているグルタミン酸は、ＮＭＤＡ受容体を活性化させる。ＮＭＤＡ受容体は、脳の実質的にすべての神経の膜において認められる。ＮＭＤＡ受容体は、グルタミン酸、アスパラギン酸又はＮＭＤＡによって活性化されるときに、Ｎａ＋、Ｋ＋及びＣａ＋２を透過させることができるリガンドゲートカチオンチャネルである。
【０１１５】
しかしながら、グルタミン酸単独では、ＮＭＤＡ受容体を活性化できない。グルタミン酸によって完全に活性化させるためには、ＮＭＤＡ受容体チャネルは、受容体タンパク質のグルタミン酸／ＮＭＤＡ結合部位から分離している特異的な高親和性グリシン結合部位に、グリシンを結合させなければならない。而して、グリシンは、ＮＭＤＡ受容体／チャネル複合体において、必須のコアゴニストである。
【０１１６】
グルタミン酸／ＮＭＤＡ及びグリシンのための結合部位に加えて、ＮＭＤＡ受容体は、多くの他の機能的に重要な結合部位、例えばＭｇ２＋、Ｚｎ２＋、ポリアミン、アラキドン酸及びフェンシクリジン（ＰＣＰ）の結合部位を運ぶ。
【０１１７】
拘束されたくないが、而して、グルタミン酸受容体のＮＭＤＡサブクラスの機能のモジュレーションは、例えば：一次伝達物質部位（競合的）、カチオンチャネルの内側に位置しているフェンシクリジン（ＰＣＰ）部位（不競合的）、ポリアミンモジュレーション部位、及びストリキニーネ非感受性グリシン部位（グリシンｂ）のような異なる認識部位における作用によって達成され得ると考えられる。
【０１１８】
拘束されたくないが、本発明の化合物は、ＮＭＤＡ受容体のグリシン結合部位と相互作用すると考えられる。例えば、本発明の化合物は、ＮＭＤＡ受容体のグリシン結合部位のアンタゴニストであることができる。
【０１１９】
グリシンは、ＮＭＤＡ受容体においてコアゴニストであり、グルタミン酸又はＮＭＤＡによるチャネル活性化にとっては、中等度のｎＭ濃度で存在していることが必須である。また、Ｄ−セリンは、グリシンｂ受容体に関する内因性アゴニストとしても公知である。実際に、セリン及びアラニンのＤ−異性体は、グリシンと殆ど同程度に強力であり、またＬ−異性体に比べてかなり強力であって；これらは、グリシンｂ部位も調節する。より分子量の大きいアミノ酸の効果は劣る。シクロセリンは、ＮＭＤＡレセプター複合体部位における比較的強力なグリシンアゴニストである。
【０１２０】
多くの不競合及び競合ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストが、臨床で既に用いられているか、又は高度の開発段階にあるが、グリシンｂ部位におけるアンタゴニストの治療上の可能性についてはあまり知られていない。初期の前臨床におけるエビデンスは、異なる、おそらくはより有望な治療特性がグリシンｂ拮抗作用からは期待できることを示唆している。グリシンｂアンタゴニストは、例えば：１）帯状の／後部板状筋の皮質における神経変性変化が無い；２）精神異常発現様作用が無い、及び３）痙攣を防止する投与量における学習障害作用が無いというように、ＮＭＤＡ受容体遮断と古典的に関連づけられている多くの副作用が無いことが報告されている。しかしながら、更に最近では、いくつかの完全なグリシンｂアンタゴニストが、局所虚血及び外傷モデルにおける神経保護薬として；及び複雑部分発作のモデルでも抗てんかん薬として；抗不安薬として；抗精神異常発現薬として；伝播性抑制をブロックする場合に；及び痛覚過敏のモデルにおいて、全身投与後に良好な治療指標を有することも報告されている。
【０１２１】
本発明の化合物は、ＣＮＳと、グルタミン酸受容体の多くのサブタイプを含む末梢神経の受容体とから成る標準的な群に関して特異的な親和性を示さない。しかしながら、本発明の化合物は、ＮＭＤＡレセプター複合体のグリシン・ストリキニーネ・非感受性部位において親和性を示す。例えば、代表的な化合物、すなわち（Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオンアミドを用いた場合、本発明者は、ＮＭＤＡレセプター複合体のグリシン・ストリキニーネ・非感受性部位におけるそれらの親和性が、リガンドとしてジクロロキヌレン酸を用いて５．３μＭのＩＣ５０値を有することを測定した。更に、他の研究では、ラットにおける閾値改善に関するこの代表的な化合物の順向効果は、Ｄ−セリン、すなわちグリシンアゴニストによって、用量依存的に逆転できることが指摘されている。而して、拘束されたくないが、本発明の化合物は、グリシンｂ／Ｄ−セリン部位とのその相互作用によって媒介されると考えられる。
【０１２２】
しかしながら、本発明の化合物は、他の受容体との非選択的な結合によって、特にＮＭＤＡ受容体のＰＣＰ結合部位及びＮＭＤＡ受容体のグルタミン酸結合部位によって引き起こされる副作用を殆ど又は全く示さない。
【０１２３】
グリシンｂ部位に対して結合する内因性リガンドが存在している。それはグリシンであると考えている者と、Ｄ−セリンであると考えている者がいる。Ｓｎｙｄｅｒら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２０００，１５７，１１ １７３８−１７５１；及びＢａｒａｎａｎｏら，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００１，２４，９９−１０６を参照されたい。
【０１２４】
拘束されたくないが、本発明の化合物は、グリシンｂ受容体の活性を調節すると考えられる。更に、拘束されたくないが、本発明の化合物は、グリシンｂ受容体部位における異常な受容体活性と関連がある又は該活性によって引き起こされる状態を治療するのに有用であると考えられる。拘束されたくないが、本発明の化合物は、ＮＭＤＡ受容体上においてグリシンｂ受容体部位と相互作用すると考えられる。
【０１２５】
拘束されたくないが、ＮＭＤＡ受容体上のストリキニーネ・非感受性グリシン部位において相互作用することによって、式Iの化合物は、神経細胞消失、神経変性疾患及び慢性疼痛を治療又は防止するのに有用であると考えられる。更に、本発明の化合物は抗精神病薬でもある。
【０１２６】
式Ｉの化合物で治療される他の神経変性疾患は、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病及びダウン症侯群である。
【０１２７】
本明細書記載の化合物は、痴呆の治療又は防止にも有用である。
【０１２８】
神経因性疼痛を治療する以外に、本発明の化合物は、疼痛、例えば慢性疼痛の治療又は防止にも有用性が認められる。そのような慢性疼痛は、手術、外傷、頭痛、関節炎、癌末期の疼痛、又は変性疾患から生じ得る。式Ｉの化合物は、四肢の切断から生じる幻肢痛の治療にも有用性が認められる。
【０１２９】
更に、拘束されたくないが、ＮＭＤＡ受容体のストリキニーネ・非感受性グリシン部位は、以下の神経及び組織の損傷後に発症する持続痛に関与していると考えられる。組織損傷、例えば試験動物の後肢の皮下に少量のホルマリンを注射することによって引き起こされるような組織損傷は、脊髄においてグルタミン酸及びアスパラギン酸を即時に増加させることが分かった。拘束されたくないが、本発明の化合物を投与すると、ホルマリン注射後における脊髄後角神経の応答が減少すると考えられる。これらの後角神経は、脊髄から脳への疼痛信号の伝送において重要であり、また、これらの神経の応答の減少は、皮下ホルマリン注射によって疼痛が加えられた試験動物によって知覚される疼痛の減少を示している。
本発明の化合物は、皮下ホルマリン注射によって誘発される後角神経応答をブロックするので、例えば手術によって又は切断（幻肢痛）によって又は他の創傷（外傷性疼痛）によって引き起こされる疼痛のような慢性疼痛の治療に有用である。
【０１３０】
疼痛の程度は、薬物投与後に、動物がホルマリン注射された足を舐めるのに費やす時間の短縮を測定することによって測定される。
【０１３１】
ビヒクル対照と比較して、後肢中へのホルマリン注射３０分前に、本発明のグリシン受容体モジュレーターと推定される化合物を腹腔内注射すると、ホルマリンが注射された後肢をマウスが舐める時間の短縮によって測定されるように、ホルマリンで誘発される慢性痛を用量依存的に有意に抑制する。これは、下記の実施例２で示されている。
【０１３２】
以下の実施例１〜５では、以下のものを用いた：
１．動物
ＭＤＳ Ｐａｎｌａｂｓ Ｔａｉｗａｎ，Ｌｔｄ．の動物飼育センターから供給された雄性又は雌性のＩＣＲマウス及び雄性又は雌性のＬｏｎｇ Ｅｖａｎｓラットを用いた。動物の空間割当ては：４５×２３×１５ｃｍに１０匹のマウス、４５×２３×１５ｃｍに６匹のラットであった。マウス及びラットは、陽圧隔離飼育器（ＮｕＡｉｒｅ（登録商標）、モード：Ｎｕ−６０５、気流速度５０±５フィート／分、ＨＥＰＡフィルター）のＡＰＥＣ（登録商標）（米国ニュージャージー州、０８５０１、アレンタウンにあるＡｌｌｅｎｔｏｗｎ Ｇａｇｉｎｇ）ケージの中に収容した。全ての動物は、用いられる前に、ＭＤＳ Ｐａｎｌａｂｓ Ｔａｉｗａｎ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙで、少なくとも１週間、１２時間の明暗サイクルと共に、管理された温度（２２℃〜２４℃）及び湿度（６０％〜８０％）環境に保たれた。マウス及びラット用の標準的な実験飼料（Ｆｗｕｓｏｗ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｃｏ．， Ｌｉｍｉｔｅｄ、台湾）及び水道水を自由に摂らせた。収容、実験及び動物の処分を含むこの実験の全ての面は、一般的に、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｇｕｉｄｉｎｇ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｆｏｒ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ Ａｎｉｍａｌｓ（ＣＩＯＭＳ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ． ＩＳＢＮ ９０３６１９４，１９８５）にしたがって行った。
【０１３３】
２．化学薬品
用いた化学薬品は、酢酸（Ｓｉｇｍａ、米国）、アスピリン（ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）、ＣＧＳ−１９７５５（ＲＢＩ、米国）、ジアゼパム（Ｓｉｇｍａ、米国）、ホルマリン（Ｗａｋｏ、日本）、モルフィン（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｎａｒｃｏｔｉｃｓ Ｂｕｒｅａｕ ｏｆ Ｔａｉｗａｎ）、ＮＭＤＡ（Ｓｉｇｍａ、米国）、フェニルキオノン（Ｐｈｅｎｙｌｑｕｉｏｎｏｎｅ）（Ｓｉｇｍａ、米国）及び生理食塩水（Ａｓｔａｒ、台湾）であった。
３.（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−アセトアミド−３−メトキシプロピオンアミドは、米国特許第５，７７３，４７５号の手順にしたがって調製した。以下の実施例では、化合物Ｉと呼称している。
【０１３４】
以下の実験は、疼痛治療における化合物の有効性を示している。第一シリーズの実験では、本発明の代表的な化合物、すなわち（Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオンアミド（ＣＭＰＤ Ｉ）を様々な濃度で用いた。
【０１３５】
実施例１における最初の動物研究では、酢酸注射後にマウスによって経験された疼痛の程度は、身悶えの数で見た。マウスが痛みを感じていない場合、身悶えは無い。予期されるように、鎮痛薬が、酢酸注射前にマウスに投与されない場合、マウスは身悶え（ライジング）を示す。
【０１３６】
プロトコルは、Ｒ．Ｋｏｓｔｅｒら、Ｆｅｄ．Ｐｒｏｃ，１８，４１２（１９３９）で開発されたマウスにおける酢酸ライジング試験に基き、Ｋｏｓｔｅｒ試験及びＨｕｎｓｋａｒａｉ，Ｓ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｍｅｔｈ．１４：６９−７６，１９８５を参照している。
【０１３７】
（実施例１）
酢酸を注射する（０．５％、２０ｍｌ／ｋｇ、腹腔内（ＩＰ））１時間前に、体重２２±２ｇの３匹のＩＣＲ由来雄性又は雌性のマウスから成る群に対して試験物質（３０又は１００ｍｇ／ｋｇ）を経口的に（ＰＯ）投与した。酢酸投与後５分から１０分の間に観察した動物の一群あたりの身悶えの数が、ビヒクル治療対照群と比較して、５０％以上（≧５０％）減少しており、鎮痛活性が認められた。
その結果は以下の表にまとめてある：
【０１３８】
表１
【表１】
脚注：化合物Ｉ、投与量１００ｍｇ／ｋｇにおいて、３匹の動物のうち３匹が、経口投与１５分後に、わずかな痙攣を示した。
【０１４０】
明確に示されているように、化合物Ｉを１００ｍｇ／ｋｇ投与すると、身悶えの数によって示されているように、疼痛を低減するのに有効であった。実際に、化合物Ｉを１００ｍｇ／ｋｇ投与したとき、マウスは、酢酸投与後に身悶えしなかった。同じ結果は、公知の鎮痛薬であるアスピリンでも認められた。
この次の実験は、本発明の化合物が、組織損傷、例えばマウスの後肢中に少量のホルマリンを皮下注射することによって引き起こされる組織損傷から生じる疼痛を低減させるのにも有効であることを示している。
【０１４１】
（実施例２）
ホルマリン（０．０２ｍｌ、５％）を足底に注射する１時間前に、体重２２±２ｇの５匹のＩＣＲ由来雄性又は雌性のマウスから成る群に対して試験物質（３０又は１００ｍｇ／ｋｇ）を投与した。投与後２０分から３０分の間に記録された誘発される後肢を舐めている時間が、５０％以上（≧５０％）短縮しており、鎮痛活性が認められた。
その結果は以下の表にまとめてある：
【０１４２】
表２
【表２】
脚注：化合物Ｉ、投与量１００ｍｇ／ｋｇにおいて、５匹の動物のうち５匹が、経口投与１５分後に、わずかな痙攣を示した。
【０１４４】
結果からは、１００ｍｇ／ｋｇでは、アスピリンを３００ｍｇ／ｋｇ投与したときに比べて、マウスが舐めている時間が短縮したことが明確に分かる。而して、これは、本発明の化合物が、組織損傷から生じる疼痛を低減することにおいて、アスピリンに比べてより有効であることを示している。
【０１４５】
以下の実施例では、本発明の化合物が、オピオイド受容体のアンタゴニストではないことを示す。
【０１４６】
（実施例３）
体重２２±２ｇの４匹の雄性ＩＣＲマウスの群を用いた。生理食塩水のビヒクル中に溶かした試験化合物の投与量（３０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。対照群はビヒクル単独で処置した。前処置（０分）では、放射熱の収束ビームを、尾部の真中の背側表面に施用して、前処置された動物においてテールフリック応答を６〜７．５秒以内に誘発した。最大カットオフ時間は１５秒に設定した。試験化合物を投与した０分後と３０分後に、疼痛応答を誘発するのに要する時間を、各動物に関して記録した。テールフリックを誘発するのに要する時間の５０％以上（≧５０％）の延長は、鎮痛活性を示していた。
その結果は以下の表にまとめてある：
【０１４７】
表３
【表３】
データからは、放射熱で誘発されたテールフリック応答は、本発明の化合物を３０ｍｇ／ｋｇ投与しても影響されなかったことが分かる。一方、モルフィンでは陽性の応答が得られた。このデータは、化合物Ｉは、モルフィンと同じメカニズムで作用しない；すなわち、化合物Ｉは、オピオイド受容体を介して機能しないことを示している。
【０１４９】
本発明の化合物は、以下の実施例で示されているように、５−ＨＴ１Ａ薬剤、すなわち５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルトリプトアミンによる誘発によって測定した場合、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体に関して親和性を有しない。
【０１５０】
（実施例４）
５−ＭｅＯＤＭＴ（５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルトリプトアミン、３ｍｇ／ｋｇ ＩＰ）を注射する１時間前に、体重１５０±２０ｇのＬｏｎｇ Ｅｖａｎｓ由来雄性又は雌性の３匹のラットから成る群に対して試験物質（３０ｍｇ／ｋｇ）を経口投与した。１分から５分の観察中に２回以上の首振り行動を示す動物それぞれを陽性とした。３匹の動物において２回以上（≧２）で起こっている陽性応答を有意な効果であると認めた。
その結果は以下の表にまとめてある：
【０１５１】
表４
【表４】
５−ＭｅＯＤＭＴによって誘発される首振り行動の増強は、代表化合物をＰＯで３０ｍｇ／ｋｇ投与した場合には観察されなかった。
【０１５３】
（実施例５）
試験物質をＩＣＶＴ（脳室内、マウス１匹あたり５μｌ中３０μｇ）に投与した。その５分以内に、体重２２±２ｇの３匹のＩＣＲ由来雄性又は雌性のマウスの２匹以上（≧２）における痙攣／死亡が認められたことは、ＮＭＤＡ受容体が作動性を示していると考えられる。有意な作動性が５分以内に認められない投与量では、ＮＭＤＡを抑制する能力（６０ｍｇ／ｋｇ ＩＶ）、すなわち次の５分以内に体重２２± ｇの３匹のＩＣＲ由来雄性又は雌性のマウスのうちの２匹以上（≧２）において、誘発される強直性痙攣／死亡を抑制する能力は、ＮＭＤＡ受容体拮抗性を示した。
その結果は以下の表にまとめてある：
【０１５４】
表５
【表５】
＊ＮＭＤＡ受容体のグルタミン酸部位における公知の強力なアンタゴニスト
脚注：化合物Ｉは、投与量３０μｇ／マウスにおいて、３匹のうち２匹の動物が、脳室内投与後に、痙攣を伴わずに振せんを呈した。
【０１５６】
データは、３０μｇ／マウスで脳内に化合物Ｉを投与したとき、化合物Ｉは、ＮＭＤＡ活性の効果を直接に抑制しなかったことを示している。
ライジング試験における上記結果は、本発明の化合物が、炎症性疼痛、例えば関節リウマチを含む疼痛の治療に関して鎮痛活性を有することを更に証明している。
【０１５７】
（実施例６）
ＮＭＤＡによって誘発される痛覚過敏
体重２７５から３２５ｇのホルツマン雄性ラットを、イソフルラン麻酔下で、腰部くも膜下腔内カテーテルを用いて準備した。前記カテーテルは、頭部の後ろに外在化させた。移植後４日から５日後に、その動物を用いた。
【０１５８】
ＮＭＤＡは、較正されたＰＥ−９０管の長さによって脊髄カテーテルに接続された歯車駆動微量注射用シリンジを用いて投与した。カテーテルプラグは直ちに取り替えて逆流を防止し、次に、ラットを、その試験ボックス内で取り替えた。
【０１５９】
ラットが立っているガラス面を通して足の下面上に収束光ビームを指向できる改良Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓボックスを用いた。表面温度は３０℃に維持した。足の引っ込め反射を応答と見なした。２０秒以内に応答が無い場合は、試験を終了し、点数を割当てる。
【０１６０】
ラットは熱逃がしボックスに入れ、試験前に３０分間順応させた。各後肢に関して測定して、平均ベースライン潜時（時間を０とする）を決めた。（２Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−メトキシプロパンアミド溶液、すなわちこの実験における試験生成物を、くも膜下腔内にＮＭＤＡを投与する１０分前に、くも膜下腔内に１μｇ／１０μｌの用量で投与した。対照群は、くも膜下腔内にＮＭＤＡを投与する１０分前に、同量の生理食塩水を投与した。測定は、くも膜下腔内へのＮＭＤＡ注射１５、３０、６０、１２０、２４０及び３６０分後に行った。各観察時間中に：触覚異痛（体表面に施用された軽い接触によって誘発される発声／不穏）、自発発声、体表面の咬み及び咀嚼、後肢の踏み直り反射及び足踏み反射の喪失、後肢による体重支持の喪失、及び立ち直り反射の喪失を含む一般行動を評価した。
【０１６１】
生理食塩水の群（ｎ＝２）は、痛覚過敏効果を示し、約４５分後に、ベースライン潜時が約１秒から約７秒に低下した。試験生成物の群（ｎ＝２）は、ＮＭＤＡ注射２０分後まで約１４秒の正常なベースライン潜時を保ち、次に、約１０秒まで低下した。
【０１６２】
ＮＭＤＡによって誘発される熱痛覚過敏に関する予備データは、２Ｒ−２−（アセチルアミノ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−メトキシプロパンアミドが、測定可能な抗痛覚過敏作用を有していたことを示唆している。
【０１６３】
（実施例７）
この実験では、体重２７５から３２５ｇのＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ雄性ラットを用いた。この実験では、神経因性疼痛に対する応答を測定した。異痛状態を誘発させるために用いられる神経因性の準備は、Ｋｉｍ ａｎｄ Ｃｈｕｎｇ，Ｐａｉｎ，１９９２，５０，３５５−３６３（１９９２）で説明され、Ｃｈａｐｌａｉｎら Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈ．，１９９４，５３，３５５−３６３で概説されている外科的処置である。要約すれば、イソフルラン麻酔下で、左Ｌ５及びＬ６脊髄神経を脊柱に隣接させて分離し、背根神経節に対して遠位において、６−０絹縫合で結合させた。ラットは、研究に供される前に、最短で７日間、術後回復させた。
【０１６４】
試験群は一群あたり６匹のラットから成っていた。各群には，試験品、すなわち（２Ｒ）−２−（アセチル−アミノ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−メトキシプロパンアミド（以下、「試験品」とする）を、３つの濃度（すなわち、高濃度は５０ｍｇ／ｋｇであり、中濃度は３０ｍｇ／ｋｇであり、低濃度は２０ｍｇ／ｋｇであった）のうちの１つの濃度で腹腔内に投与した。６匹のラットから成る一群には、試験品で用いたのと等しい体積で生理食塩水の対照溶液を投与した。
【０１６５】
各観察時間中に：触覚異痛（体表面に施用された軽い接触によって誘発される発声／不穏）、自発発声、体表面の咬み及び咀嚼、後肢の踏み直り反射及び足踏み反射の喪失、後肢による体重支持の喪失、及び立ち直り反射の喪失を含む一般行動に関して評価した。すべての評価は、「あり」「なし」と記載するか、又は段階的基準にしたがってランク付けした。
【０１６６】
触覚閾値を評価するために、ラットを、独立区画に分割された透明なプラスチック製の底がワイヤメッシュであるケージの中に入れた。動物を順応させ、薬物書で処置する前に、ベースライン閾値を測定した。足の引っ込め反射に関する５０％力学的閾値を測定するために、ｖｏｎ Ｆｒｅｙ型刺激毛を、肉球を避けて、後肢中央足底に施用した。用いた８本のｖｏｎ Ｆｒｅｙ毛は、［ｌｏｇ（１０＊毛を曲げるのに要する力、ｍｇ）］によって指定し、０．４〜１５．１ｇである。それぞれの毛を、わずかに屈曲させるのに充分な力で足に対して直角に押し付け、約６〜８秒間保った。迅速な足の引っ込め反射が認められた場合には、陽性応答と記載した。毛を除けたときの即時のフリンチングも陽性応答とした。応答無し（「−」）では、次には連続したより強力な刺激を与えた。応答有り（「＋」）では、次にはより弱い刺激を与えた。刺激は、６つのデータポイントに関して集められるまで、又は最大若しくは最小の刺激に達するまで、続いて与えられた。最小刺激に達し、なお陽性応答が起こった場合は、閾値には任意の最小値０．２５ｇを割当てた；最大刺激が与えられ、応答が起こらなかった場合は、最大閾値１５ｇを割当てた。下方から上方へ又はその逆の刺激提示の方向における変化が生じている「−」から「＋」へ又は「＋」から「−」への応答変化が起った場合、その変化後に、４つの追加のデータポイントを集めた。得られた応答パターンを表にし、下式：
ｌｏｇ（閾値、ｍｇ×１０）＝Ｘｆ ＋ ｋｈ
（式中、
Ｘｆ＝施用された最後のｖｏｎ Ｆｒｅｙ毛の値；
ｋ＝応答パターンに基づく補正因子（較正表から得る）
ｈ＝刺激間のｌｏｇ単位の平均距離）
を用いて５０％応答閾値を計算する。
【０１６７】
正常ラット、手術されたラット及び擬似手術されたラットに関する観察に基づいて、試験用の上限として１５．１ｇの毛の切断を選択する。
【０１６８】
試験を行って、０時間としてカウントされる平均ベースライン値を決めた；次に、対照生理食塩水溶液又は試験品を投与した１５、３０、６０、１２０及び２４０分後に試験した。
【０１６９】
その結果は以下の通りであった：すなわち、
４匹のラットに３０から１００ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与（ＩＰ）して試験した。
第一のラットには試験品を１００ｍｇ／ｋｇ投与した。１５分以内に、そのラットは、痙攣し、鼻部から出血しながら、横臥した。そのラットは安楽死させた。
第二のラットには試験品を９０ｍｇ／ｋｇ投与した。１５分以内に、そのラットは、緊張性硬直を起こし、自分で立つことができなかった。そのラットは、弛緩し、重度の眼球突出を示した。３０分後、変化はなく、ラットを安楽死させた。
第三のラットには試験品を６０ｍｇ／ｋｇ投与した。１５分以内に、そのラットは、緊張性硬直を起こし、異常な歩行運動を示した。重度の眼球突出も認められた。３０分後、歩行運動は更に悪化した。ラットはその後安楽死させた。
第四のラットには試験品を５０ｍｇ／ｋｇ投与した。ラットは、わずかに緊張性硬直を起こしており、それは６０分続いた。他の行動欠損は認められなかった。
第五のラットには試験品を腹腔内に３０ｍｇ／ｋｇ投与した。行動欠損は示さなかった。
【０１７０】
試験品１５ｍｇ／ｋｇは既に示されているように観察可能な影響はなかった。
【０１７１】
Ｃｈｕｎｇ Ｍｏｄｅｌを用いると、用量依存的応答が見られた。その効果は、注射後約２時間続いた。５０ｍｇ／ｋｇ ＩＰの高用量を投与されたラットは、閾値が２ｇから１１ｇへと増加した。行動的には、６匹中６匹が、注射後約１時間鎮静した。他の欠損は認められなかった。試験品を２０ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇ投与されたラットは約２ｇから５ｇへと閾値が増加した。３０ｍｇ投与された６匹のラットのうち４匹は、約１時間鎮静した。他の欠損は認められなかった。１５ｍｇ／ｋｇ投与に関する先の研究では、Ｃｈｕｎｇ Ｍｏｄｅｌに関して効果は認められなかった。最大効果、曲線下面積、及び特定の時点（注射後１５分及び３０分）に関して行われた一方向性分散分析を用いた群比較では、群間の有意差は認められなかった。順序代替に関するノンパラメトリックＪｏｎｃｋｈｅｅｒｅ試験を行い、ｐ＜０．０５レベルで、投与量と関連のある差が認められた。
【０１７２】
腹腔内に送達された試験品によって、神経障害のＣｈｕｎｇ Ｍｏｄｅｌで観察された触覚異痛の有意な逆転が得られた。このモデルは、多くの臨床に関する薬物によって、例えばアルファ２アドレナリン作動性アゴニスト、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト及びＮ−タイプＣａチャネルブロッカーによって影響されることが歴史的に示された。重要なことに、これらの知見は、競合行動（例えば、鎮静又は運動機能障害）に関して有意な効果を及ぼさないと考えられる投与量で起こった。
【０１７３】
上記した好ましい実施形態及び実施例は、本発明の範囲及び精神を説明している。本明細書に記載された実施形態及び実施例に関して他の実施形態及び実施例も当業者には明らかである。これらの他の実施形態及び実施例は、本発明によって企図される範囲内である。而して、本発明は、添付の請求の範囲によってのみ限定されるべきである。
Claims (42)
- 哺乳類において疼痛を治療または予防するための、下式の化合物：
（式中、
Ａｒは、非置換であるか、又は少なくとも１つの電子供与基若しくは電子吸引基で置換されるアリールであり；
Ｒ１はアルキルであり；
Ｒ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリール、ハロ、複素環式、複素環式アルキル、アルキル複素環式、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル（ここでＲ３は、非置換であるか又は少なくとも１つの電子吸引基若しくは電子供与基で置換される）、又はＲ３はＺＹであり、
ＺはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ａ、ＮＲ４、又はＰＲ４であり；
Ｙは水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、複素環式、複素環式アルキル、アルキル複素環式、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルであり、及びＹは非置換であるか又は電子供与基若しくは電子吸引基で置換され、又は
ＺＹは一緒になってＮＲ４ＮＲ５Ｒ７、ＮＲ４ＯＲ５、ＯＮＲ４Ｒ７、ＯＰＲ４Ｒ５、ＰＲ４ＯＲ５、ＳＮＲ４Ｒ７、ＮＲ４ＳＲ７、ＳＰＲ４Ｒ５、ＰＲ４ＳＲ７、ＮＲ４ＰＲ５Ｒ６、ＰＲ４ＮＲ５Ｒ７、ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ５、又はＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５であり；
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、又はアルキニルであって、ここでＲ４、Ｒ５、及びＲ６は非置換であるか又は電子吸引基若しくは電子供与基で置換され；
Ｒ７は水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、又はアルキニルであって、ここでＲ７は非置換であるか又は電子吸引基若しくは電子供与基で置換されるか、又はＲ７はＣＯＯＲ８若しくはＣＯＲ８であり；
Ｒ８は水素、アルキル、又はアリールアルキルであって、アリール基又はアルキル基は、電子吸引基若しくは電子供与基で任意に置換され；
ａは１〜３であり；
ここで、アルキルは１〜６個の炭素原子を含み、アルケニルは２〜６個の炭素原子を含み、アルキニルは２〜６個の炭素原子を含み、シクロアルキルは３〜１８個の環炭素原子及び総量で２５個以下の炭素原子を含み、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードであり、複素環式はフリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、インドリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピペリジル、ピロリニル、ピペラジニル、キノリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、モルフォリニル、ベンゾキサゾリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、インダゾリル、プリニル、インドリニル、ピラゾールインジニル、イミダゾリニル、イミダゾールインジニル、ピロリジニル、フラザニル、Ｎ−メチルインドリル、メチルフリル、ピリダジニル、ピリミジニル、メチルピロリル、ピラジニル、ピリジル、エポキシ、アジリジノ、オキセタニル、アゼチジニル、及び窒素環原子を有する上記の窒素含有複素環式化合物のＮ−オキシドからなる群より選択され；
電子吸引基及び電子供与基はハロ、ニトロ、アルカノイル、ホルミル、アリールアルカノイル、アリーロイル、カルボキシル、カルバルコキシ、カルボキサミド、シアノ、アリール、トリフルオロメチル、アリールオキシ、スルホニル、スルホキシド、複素環式、グアニジン、第四アンモニウム、アルケニル、アルキニル、スルホニウム塩、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、メルカプト、アルキルチオ、又はアルキルジチオである。） - 電子吸引基及び電子供与基が、ハロ、ニトロ、カルボキシ、アルケニル、アルキニル、ホルミル、カルボキシアミド、アリール、第四アンモニウム、トリフルオロメチル、アリールアルカノイル、カルバルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、及びアルキルジチオからなる群より選択される請求項１に記載の組成物。
- 複素環式が、チエニル、フリル、ピロリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、メチルピロリル、モルフォリニル、ピリジル、ピラジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、又はピリダジニルである請求項１又は２に記載の組成物。
- 複素環式が、フリル、ピリジル、ピラジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、又はピリダジニルである請求項３に記載の組成物。
- 複素環式がフリル、ピリジル、チアゾリル、又はチエニルである請求項１又は２に記載の組成物。
- ＺＹが一緒になってヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム塩、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、アリールヒドラジノ、カルバルコキシヒドラジノ、アラルコキシカルボニルヒドラジノ、アリールオキシカルボニルヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシアミノ、Ｎ−アルキルヒドロキシルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｏ−アルキルヒドロキシアミノ、Ｏ−ヒドロキシルアミノ、アルキルアミド、トリフルオロアセトアミド、アルコキシアミノ、又は複素環式アミノである請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
- Ｒ３がアルキルであって非置換であるか又は電子吸引基若しくは電子供与基で置換されているか、あるいはＲ３がＺＹである請求項１または２に記載の組成物。
- Ｒ３がアルキルであって非置換であるか又は電子供与基で置換されているか、あるいはＲ３がＺＹであって、ＺＹがＮＲ４ＯＲ５又はＯＮＲ４Ｒ７である請求項７に記載の組成物。
- Ｒ３がアルキルであって非置換であるか又はアルコキシで置換されているか、あるいはＲ３がＺＹであって、ＺＹがＮＲ４ＯＲ５又はＯＮＲ４Ｒ７である請求項８に記載の組成物。
- Ｒ３がアルコキシで置換されたメチルであるか、またはＲ３がＺＹであって、ＺＹがＮＲ４ＯＲ５もしくはＯＮＲ４Ｒ７であり、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７が独立して水素又は１〜３個の炭素原子を含むアルキルである請求項９に記載の組成物。
- Ｒ３がＣＨ２−ＯＣＨ３である請求項１０に記載の組成物。
- アリールがフェニルであって、非置換であるか又は少なくとも１つの電子吸引基若しくは電子供与基で置換されている請求項１〜１１に記載の組成物。
- アリールがフェニルであって、かつ非置換であるか又はハロで置換されている請求項１２に記載の組成物。
- 前記化合物が、
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−アセトアミド−３−メトキシ−プロピオンアミド；
Ｏ−メチル−Ｎ−アセチル−Ｄ−セリン−ｍ−フルオロベンジルアミド；
Ｏ−メチル−Ｎ−アセチル−Ｄ−セリン−ｐ−フルオロベンジルアミド；
Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルグリシンベンジルアミド；
Ｄ−１，２−（Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ）−２−アセトアミド酢酸ベンジルアミド；又は
Ｄ−１，２−（Ｏ−メチルヒドロキシルアミノ）−２−アセトアミド酢酸ベンジルアミド
である請求項１に記載の組成物。 - Ｒ３で置換される炭素原子がＤ配置である請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
- 式（Ｉ）の化合物が下記の式で表される化合物：
（式中、
Ａｒがアリールであって、電子吸引基若しくは電子供与基で任意に置換されており、Ｑがアルコキシである。） - アリールがフェニルであって、非置換であるか又は電子吸引基若しくは電子供与基で置換されている請求項１６に記載の組成物。
- Ａｒが任意にハロゲンで置換されている請求項１６または１７に記載の組成物。
- Ｑがメトキシである請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
- ＣＨ２Ｑに結合する炭素原子がＤ配置である請求項１６〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
- 前記疼痛が慢性疼痛である請求項１〜２０のいずれか１項に記載の組成物。
- 前記疼痛が神経因性疼痛又は侵害受容性疼痛である請求項１〜２０のいずれか１項に記載の組成物。
- 哺乳類において片頭痛を治療または予防するための、下式の化合物：
（式中、
Ａｒは、非置換であるか、又は少なくとも１つの電子供与基若しくは電子吸引基で置換されるアリールであり；
Ｒ１はアルキルであり；
Ｒ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリール、ハロ、複素環式、複素環式アルキル、アルキル複素環式、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル（ここでＲ３は、非置換であるか又は少なくとも１つの電子吸引基若しくは電子供与基で置換される）、又はＲ３はＺＹであり、
ＺはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ａ、ＮＲ４、又はＰＲ４であり；
Ｙは水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、複素環式、複素環式アルキル、アルキル複素環式、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルであり、及びＹは非置換であるか又は電子供与基若しくは電子吸引基で置換され、又は
ＺＹは一緒になってＮＲ４ＮＲ５Ｒ７、ＮＲ４ＯＲ５、ＯＮＲ４Ｒ７、ＯＰＲ４Ｒ５、ＰＲ４ＯＲ５、ＳＮＲ４Ｒ７、ＮＲ４ＳＲ７、ＳＰＲ４Ｒ５、ＰＲ４ＳＲ７、ＮＲ４ＰＲ５Ｒ６、ＰＲ４ＮＲ５Ｒ７、ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ５、又はＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５であり；
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、又はアルキニルであって、ここでＲ４、Ｒ５、及びＲ６は非置換であるか又は電子吸引基若しくは電子供与基で置換され；
Ｒ７は水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、又はアルキニルであって、ここでＲ７は非置換であるか又は電子吸引基若しくは電子供与基で置換され、又はＲ７はＣＯＯＲ８若しくはＣＯＲ８であり；
Ｒ８は水素、アルキル、又はアリールアルキルであって、アリール基又はアルキル基は、電子吸引基若しくは電子供与基で任意に置換され；
ａは１〜３であり；
ここで、アルキルは１〜６個の炭素原子を含み、アルケニルは２〜６個の炭素原子を含み、アルキニルは２〜６個の炭素原子を含み、シクロアルキルは３〜１８個の環炭素原子及び総量で２５個以下の炭素原子を含み、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードであり、複素環式はフリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、インドリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピペリジル、ピロリニル、ピペラジニル、キノリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、モルフォリニル、ベンゾキサゾリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、インダゾリル、プリニル、インドリニル、ピラゾールインジニル、イミダゾリニル、イミダゾールインジニル、ピロリジニル、フラザニル、Ｎ−メチルインドリル、メチルフリル、ピリダジニル、ピリミジニル、メチルピロリル、ピラジニル、ピリジル、エポキシ、アジリジノ、オキセタニル、アゼチジニル、及び窒素環原子を有する上記の窒素含有複素環式化合物のＮ−オキシドからなる群より選択され；
電子吸引基及び電子供与基はハロ、ニトロ、アルカノイル、ホルミル、アリールアルカノイル、アリーロイル、カルボキシル、カルバルコキシ、カルボキサミド、シアノ、アリール、トリフルオロメチル、アリールオキシ、スルホニル、スルホキシド、複素環式、グアニジン、第四アンモニウム、アルケニル、アルキニル、スルホニウム塩、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、メルカプト、アルキルチオ、又はアルキルジチオである。） - 電子吸引基及び電子供与基が、ハロ、ニトロ、カルボキシ、アルケニル、アルキニル、ホルミル、カルボキシアミド、アリール、第四アンモニウム、トリフルオロメチル、アリールアルカノイル、カルバルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、及びアルキルジチオからなる群より選択される請求項２３に記載の組成物。
- 複素環式がチエニル、フリル、ピロリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、メチルピロリル、モルフォリニル、ピリジル、ピラジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、又はピリダジニルである請求項２３または２４に記載の組成物。
- 複素環式がフリル、ピリジル、ピラジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、又はピリダジニルである請求項２５に記載の組成物。
- 複素環式がフリル、ピリジル、チアゾリル、又はチエニルである請求項２３または２４に記載の組成物。
- ＺＹが一緒になってヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアンモニウム塩、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、アリールヒドラジノ、カルバルコキシヒドラジノ、アラルコキシカルボニルヒドラジノ、アリールオキシカルボニルヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシアミノ、Ｎ−アルキルヒドロキシルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｏ−アルキルヒドロキシアミノ、Ｏ−ヒドロキシルアミノ、アルキルアミド、トリフルオロアセトアミド、アルコキシアミノ、又は複素環式アミノである請求項２３〜２７のいずれか１項に記載の組成物。
- Ｒ３がアルキルであって非置換であるか又は電子吸引基若しくは電子供与基で置換されているか、あるいはＲ３がＺＹである請求項２３または２４に記載の組成物。
- Ｒ３がアルキルであって非置換であるか又は電子供与基で置換されているか、あるいはＲ３がＺＹであって、ＺＹがＮＲ４ＯＲ５又はＯＮＲ４Ｒ７である請求項２９に記載の組成物。
- Ｒ３がアルキルであって非置換であるか又はアルコキシで置換されているか、あるいはＲ３がＺＹであって、ＺＹがＮＲ４ＯＲ５又はＯＮＲ４Ｒ７である請求項３０に記載の組成物。
- Ｒ３がアルコキシで置換されたメチルであるか、またはＲ３がＺＹであって、ＺＹがＮＲ４ＯＲ５もしくはＯＮＲ４Ｒ７であり、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７が独立して水素又は１〜３個の炭素原子を含むアルキルである請求項３１に記載の組成物。
- Ｒ３がＣＨ２−ＯＣＨ３である請求項３２に記載の組成物。
- アリールがフェニルであって、非置換であるか又は少なくとも１つの電子吸引基若しくは電子供与基で置換されている請求項２３〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
- アリールがフェニルであって、かつ非置換であるか又はハロで置換されている請求項３４に記載の組成物。
- 前記化合物が、
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−アセトアミド−３−メトキシ−プロピオンアミド；
Ｏ−メチル−Ｎ−アセチル−Ｄ−セリン−ｍ−フルオロベンジルアミド；
Ｏ−メチル−Ｎ−アセチル−Ｄ−セリン−ｐ−フルオロベンジルアミド；
Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルグリシンベンジルアミド；
Ｄ−１，２−（Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ）−２−アセトアミド酢酸ベンジルアミド；又は
Ｄ−１，２−（Ｏ−メチルヒドロキシルアミノ）−２−アセトアミド酢酸ベンジルアミド
である請求項２３に記載の組成物。 - Ｒ３で置換される炭素原子がＤ配置である請求項２３〜３６のいずれか１項に記載の組成物。
- 式（Ｉ）の化合物が下記の式で表される化合物：
（式中、
Ａｒがアリールであって、電子吸引基若しくは電子供与基で任意に置換されており、Ｑがアルコキシである。） - アリールがフェニルであって、非置換であるか又は電子吸引基若しくは電子供与基で置換されている請求項３８に記載の組成物。
- Ａｒが任意にハロゲンで置換されている請求項３８または３９に記載の組成物。
- Ｑがメトキシである請求項３８〜４０のいずれか１項に記載の組成物。
- ＣＨ２Ｑに結合する炭素原子がＤ配置である請求項３８〜４１のいずれか１項に記載の組成物。
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