DE69930624T2 - Arzneimittel für hinterstrangataxie und zusammensetzung zur behandlung von hinterstrangataxie - Google Patents

Arzneimittel für hinterstrangataxie und zusammensetzung zur behandlung von hinterstrangataxie Download PDF

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Heilmittel für die Behandlung von spino-zerebellärer Degeneration, welches D-Cycloserin als aktiven Bestandteil umfasst, eine Zusammensetzung für die Behandlung von spino-zerebellärer Degeneration und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger hiervon.
  • Stand der Technik
  • D-Cycloserin ist ein bekanntes antituberkulöses Antibiotikum [Welch, H. et al., Antibiot. Med. & Clin. Therapy, 1(2), 72, 1955] und wird für die Verabreichung von einmal 250 mg zweimal täglich [bis in die] oral verwendet. D-Cycloserin ist dafür bekannt, dass es eine hohe Bioverfügbarkeit und eine lange Halbwertzeit hat als auch einen guten Transport an das Gehirn zeigt (Nair, K.G.S. et al. Antibiot. Anm., 56, 136-140, 1955 und Mandell, G.L. und Petri, W.A. In Goodman und Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9. Ausg. New York: McGraw-Hill, S. 1164-1165, 1996). Es ist auch bekannt, dass D-Cycloserin selektiv an der Glycin-Bindungsstelle (Strychnin-unempfindliche Glycin-Bindungsstelle) des NMDA(N-Methyl-D-Aspartat)-Rezeptors wirkt, der einer der Glutamat-Rezeptoren ist, wobei das Glutamat jenes des erregenden Neurotransmitters im Nervensystem ist (Watson, G.B. et al. Brain Res., 510, 158-160, 1990, und Kemp, J.A. und Leeson, P.D. TiPS, 14, 20-25, 1993).
  • Es ist berichtet worden, dass D-Cycloserin an der Glycin-Bindungsstelle als partieller Agonist wirkt, um verschiedene Wirkungen auf das zentrale Nervensystem zu offenbaren [Baxter, M.G. und Lanthorn, T.H. CNS Drug Reviews, 1(1), 74-90, 1995]. Von diesen sind die Behandlung von Schizophrenie (JP-A-2-225412) und die Behandlung zur Verbesserung von Gedächtnisstörung bei Kopfverletzungen und Alzheimer-Krankheit (WO 96/15787 und WO 96/15788) bekannt.
  • Über D-Serin ist ebenfalls berichtet worden, dass es die Wirkungen von chemischinduzierten Verhaltensabnormalien, die Stereotypie und Ataxie einschließen, hemmt. Beispielsweise werden in Neuropharmacology, 1990, 29, 291-293, und Society for Neuroscience Abstracts, 1989, 15, 249, die Wirkungen von D-Serin als Antagonist sowohl für PCP- als auch für MK-801 behandelt, und im Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1994, 269, 1040-1048 wird beschrieben, dass D-Serin die Wirkungen von PCP auf dosisabhängige Weise hemmen kann, und Brain Research Bulletin, 1990, 25, 623-627 besagt, dass Kynureninsäure-induzierte neurologische Symptome teilweise durch Vorbehandlung mit D-Serin gehemmt werden können.
  • Allerdings ist eine verbessernde Wirkung von D-Cycloserin auf die CNS-motorische(zerebelläre) Funktionsstörung nicht bekannt.
  • Spino-zerebelläre Degeneration entwickelt das Hauptsymptom zerebellärer oder spinaler Ataxie und ist eine allgemeine Bezeichnung für die schlecht definierte neurodegenerative Erkrankung, bei der die Hauptverletzung den Nucleus oder Nervenbahnen im Kleinhirn oder Rückenmark betrifft. Im Allgemeinen entwickelt sich der Verfall (falling) langsam aber fortschreitend, und mancher Erkrankungstypus kommt durch Vererbung zum Ausdruck. Schädel-CT und MRI weisen häufig auf zerebelläre oder Hirnstamm-Atrophie hin. Hauptsymptom ist zerebelläre oder posteriore Spinalataxie, die aber abhängig vom Erkrankungstypus manchmal ein vegetatives Symptom oder spastische Paraplegie als auch pyramidale oder extrapyramidale Symptome entwickelt. Folglich zeigen die Symptome Vielfältigkeit.
  • In Japan wurden die diagnostischen Kriterien für spino-zerebelläre Degeneration von der „Ataxie"- Forschungsgruppe, M.H.W. 1991 überarbeitet, und 9 oder 10 Erkrankungen wurden vorläufig als individuelle Erkrankung erwähnt.
  • Das Verhältnis von nicht erblicher spino-zerebellärer Degeneration zu erblich bedingter spino-zerebellärer Degeneration ist in Japan höher als das in Europa und den USA. Erblich bedingte spino-zerebelläre Degeneration ist in Europa häufig. Nicht-erbliche spino-zerebelläre Degeneration schließt olivoponto-zerebelläre Atrophie, Shy-Drager-Syndrom, striato-nigrale Degeneration und späte cortikale zerebelläre Atrophie ein. Die Häufigkeit von spino-zerebellärer Degeneration in Japan ist Berichten zufolge meistens olivoponto-zerebelläre Atrophie mit maximal 35 %, späte kortikale zerebelläre Atrophie mit 13 %, Shy-Drager-Syndrom mit 7 % und striato-nigrale Degeneration mit 1,5 %. Das Verhältnis von männlich zu weiblich beträgt fast 1: 1, aber das Verhältnis von männlich zu weiblich beim Shy-Drager-Syndrom liegt bei 5:1, was ein Überwiegen bei Männern zeigt. (New Clinic for SDC-Clinic of Spinocerebellar Degeneration – Hrsg. Itoyama, Yasuto, Shinko Medical Publishers, 1996).
  • Die Kleinhirnrinde ist mittels drei Schichten aus Molekularschicht, Purkinje-Zellschicht und Granulär-Zellschicht aufgebaut, und es herrschen häufiger bei Aminosäuren [exzitatorische Aminoäure: Glutaminsäure (Glu) und inhibierende Aminosäure: γ-Amino buttersäure (GABA)] als Neurotransmitter vor. Biochemische Veränderungen von spino-zerebellärer Degeneration sind abhängig von den Erkrankungstypen unterschiedlich. Im typischen Erkrankungstyp werden zum Beispiel olivoponto-zerebelläre Atrophie, Aminosäurerezeptoren wie γ-Aminobuttersäure-B-Rezeptor (GABA B-Rezeptor) und Quisqualinsäure-Rezeptor in der Molekularschicht vermindert; der NMDA-Rezeptor wird ebenfalls in der Granulär-Zellschicht vermindert; und der γ-Aminobuttersäure-A-Rezeptor (GABA A-Rezeptor) und Benzodiazepin-Rezeptor werden in der Granulär-Zellschicht und der Molekularschicht (Albin, R.L. und Gilman, S. Brain Res., 522, 37-45, 1990) vermindert. Allerdings wurde eine Wirksamkeit vom Agonisten auf die Glycin-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptors bei dieser Erkrankung nicht untersucht.
  • Es ist bekannt, dass D-Serin im Säugergehirn als eine endogene Substanz existiert (Hashimoto, A. et al. J. Neurochem., 60, 783-786, 1993 und J. Neurochem., 61, 348-351, 1993), und eine D-Serin-Bindungsstelle, welche unempfänglich ist für einen DCK (5,7-Dichlorkynurenat)-Antagonisten für eine Glyzin-Bindungsstelle eines Glutamat-Rezeptors vom NMDA-Typ existiert im Gehirn einer Ratte, insbesondere im Kleinhirn bei hoher Konzentration (Matoba, M., et al. J. Neurochem., 69, 399-405, 1997). Die DCK- und Strychnin-unempfänglichen D-Serin-Bindungsstellen werden für neue Kandidaten des Wirkungsortes für das endogene D-Serin gehalten.
  • Wie hierin oben beschrieben, ist die Ursache für spino-zerebelläre Degeneration unbekannt, und konsequenterweise erfolgt die Behandlung davon hauptsächlich aufgrund symptomatischer Behandlung. Das alleinige gegenwärtig in Japan zugelassene Medikament zur Behandlung von spino-zerebellärer Degeneration ist eine TRH (Thyrotropinfreisetzendes Hormon)-Zubereitung, die bei Ataxie angewandt wird, Protirelintartrat (Mano, Y. et al., Acta Neurol. Scand., 73, 352-358, 1986 und JP-2556193). Da das Ataxie-Symptom durch eine intraperitoneale Verabreichung von TRH bei der Nagoya-Roll-Maus verbessert wurde, wurde die Anwendung zur Behandlung von spino-zerebellärer Degeneration begonnen. Die therapeutische Wirkung war jedoch bei der Verlängerung von Wirkung und Effektivität nicht ausreichend und entwickelte einen nachteiligen Effekt. Da eine große Verabreichungsmenge von TRH-Zubereitung notwendig ist und die Verabreichung durch Injektion erfolgen muss, müssen die Patienten erheblichem Stress ausgesetzt werden. Deshalb wird die Entwicklung von oraler Medizin mit ausreichender therapeutischer Wirkung und geringer Nebenwirkung auf klinischem Gebiet erwartet.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Wir haben versucht, eine sorgfältige Untersuchung durchzuführen, um das oben genannte Problem anzugehen, und haben dabei herausgefunden, dass D-Cycloserin eine spezielle verbesserte Wirkung auf Mäuse mit Ataxie [d. h. verbesserte Wirkung auf mo torische (zerebelläre) ZNS-Funktionsstörung] aufwies, dann haben wir die vorliegende Erfindung vervollständigt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Heilmittel für spino-zerebelläre Degeneration, umfassend D-Cycloserin.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich ferner auf die Verwendung von D-Cycloserin für die Herstellung der Zusammensetzung zur Behandlung von spino-zerebellärer Degeneration, welche das Heilmittel für spino-zerebelläre Degeneration oder das Heilmittel für spino-zerebelläre Degeneration und den pharmazeutisch akzeptablen Träger davon umfasst. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung von D-Cycloserin in der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von spino-zerebellärer Degeneration bereit. Ein solches Medikament kann einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfassen.
  • Bester Weg zur Durchführung der Erfindung
  • In der vorliegenden Erfindung verwendetes D-Cycloserin ist ein bekanntes Antibiotikum, das aus Streptomyces wie Streptomyces garyphalus und S. orchidaceus (Kuehl, Jr et al. J. Am. Chem. Soc., 77, 2344, 1955 und andere) hergestellt wird und als Cycloserin, Orientmycin, Oxamycin (Handelsname) und Seromycin bezeichnet wird. Es wird seit den 50er Jahren als Antituberkulosemittel von Präparaten zur oralen Verabreichung verwendet. Das als aktiver Bestandteil in der vorliegenden Erfindung verwendetes D-Cycloserin ist nicht eingeschränkt, wenn es D-Cycloserin von pharmazeutischem Gütegrad ist.
  • Die wirksame Dosis von D-Cycloserin in der pharmazeutischen Zubereitung der vorliegenden Erfindung beträgt 10–250 mg/kg, vorzugsweise 10–50 mg/kg, wie für D-Cycloserin bei Tieren berechnet, was aus Ergebnissen von pharmakologischen Untersuchungen von Ataxie-Tiermodellen festgelegt wird und abhängig vom Zustand und Symptom von Patienten eingestellt werden kann.
  • Eine solche Dosis in der vorliegenden Erfindung, zum Beispiel eine wirksame Dosis von D-Cycloserin in den Ataxie-Tiermodellen, wie 10 mg/kg oder 50 mg/kg (intraperitoneale Verabreichung), erweist sich als eine ausreichend niedrige Dosis im Vergleich zu der bekannten wirksamen Dosis von D-Cycloserin im antituberkulösen Mittel (Iseman, M.D., N. Engl. J. Med. 329, 784-791, 1993). Da D-Cycloserin ein partieller Agonist zur Glycin-Bindungsstelle eines NMDA-Rezeptors ist, ist es bekannt dafür, dass es unterschiedliche zentrale Wirkungen zwischen niedriger Dosis und hoher Dosis zeigt. Die Tatsache, dass eine verbesserte Wirkung auf Ataxie bei der dosisabhängigen Art und Weise von unter 50 mg/kg (i. p.) bei Mäusen in den Ergebnissen der hierin weiter unten angeführten pharmakologischen Untersuchung beobachtet wird, weist auf eine agonistische Wirkung innerhalb dieser Dosismenge hin. Die besagte Dosismenge bei Mäusen entspricht der niedrigen Dosis von D-Cycloserin, beschrieben von Baxter et al. [Baxter, M.G. und Lanthorn, T.H. CNS Drug Reviews, 1(1), 74-90, 1995, oben], und als Ergebnis kann eine niedrigere Dosismenge als wirksame Dosis beim Menschen veranschlagt werden.
  • Folglich kann die Dosismenge bei spino-zerebellärer Degeneration der vorliegenden Erfindung möglicherweise auf unter 100 mg/Mann/Tag festgelegt werden, und man kann erwarten, dass er niedriger ist als die Dosismenge des Antituberkulose-Mittels von 250 mg/Mann/Tag. Das bedeutet, dass bei dem Heilmittel für spino-zerebelläre Degeneration die Häufigkeit von Nebenwirkungen ausreichend gering ist im Vergleich zu der des herkömmlichen Antituberkulose-Mittels.
  • Akute Toxizität von D-Cycloserin bei Mäusen ist in der Tabelle 1 dargestellt und ist als hochgradig sicher bekannt (Anderson, R.C. et al. Antibiotics and Chemotherapy, 6(5), 360-368, 1956).
  • TABELLE 1. Akute Toxizität von Cycloserin
    Figure 00050001
  • Ein Vergleich für die Behandlung von spino-zerebellärer Degeneration der vorliegenden Erfindung umfasst D-Cycloserin als Heilmittel für spino-zerebelläre Degeneration und kann oral oder parenteral (zum Beispiel intravenöse, intramuskuläre, subkutane, rektale und perkutane Verabreichungen) an Menschen oder Tiere, die keine Menschen sind, verabreicht werden. Folglich kann die Zusammensetzung für die Behandlung von spino-zerebellärer Degeneration, die ein Heilmittel für spino-zerebelläre Degeneration als aktiven Bestandteil umfasst, abhängig von dem Verabreichungsweg für geeignete Formulierungen hergestellt werden.
  • Beispiele für orale Zubereitungen sind Tablette, Kapsel, Pulver, Granulat und Sirup. Beispiele für die parenterale Zubereitung sind Injektion für intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung, rektale Zubereitung, ölige Suppositorien und wässrige Suppositori en. Diese Formulierungen können auf konventionelle Weise hergestellt werden unter Verwendung von Vehikeln, Desintegratoren, Bindern, Gleitmitteln und Farbstoffen.
  • Beispiele für Vehikel sind zum Beispiel Glucose, Maisstärke, Sorbit und kristalline Cellulose. Beispiele für Desintegratoren sind zum Beispiel Stärke, Natriumalginat, Gelatinepulver, Calciumcarbonat, Kaliumcitrat und Dextran. Beispiele für Binder sind zum Beispiel Dimethylcellulose, Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Methylcellulose, Ethylcellulose, Gummiarabikum, Gelatine, Hydroxypropylcellulose und Polyvinylpyrrolidon. Beispiele für Gleitmittel sind Talkum, Magnesiumstearat, Polyethylenglykol und gehärtetes Pflanzenöl. Die obigen Formulierungen zur Injektion können zubereitet werden, indem, wenn nötig, Puffer, pH-Einstellungsmittel und Stabilisierungsmittel zugegeben werden.
  • Die Zusammensetzung zur Behandlung von spino-zerebellärer Degeneration kann durch das Verfahren für herkömmliche Formulierungen unter Verwendung der obigen Bestandteile formuliert werden.
  • Ein Beispiel für die orale Zubereitung der Zusammensetzung für die Behandlung von spino-zerebellärer Degeneration der vorliegenden Erfindung ist eine Kapsel, die 250 mg D-Cycloserin als aktiven Bestandteil (Bestandteile, die Natriumlaurylsulfat, Rot Nr. 3 und Blau Nr. 1 enthalten) enthält.
  • Der Gehalt an D-Cycloserin in der Zusammensetzung zur Behandlung von spino-zerebellärer Degeneration der vorliegenden Erfindung ist unterschiedlich abhängig von der Formulierung und beträgt gewöhnlich 0,1–50 Gew.-%, vorzugsweise 0,1–20 Gew.-% im Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Die Dosierungsmenge kann vorzugsweise abhängig von jedem Einzelfall festgelegt werden, indem Alter, Körpergewicht und geschlechtlicher Unterschied, Erkrankungen und Grad der Symptome von Patienten sowie die Verabreichungsart berücksichtigt werden und beträgt im Allgemeinen 1–1000 mg/erw. Mann/Tag, vorzugsweise 1–300 mg/erw. Mann/Tag, der einmal am Tag verabreicht wird oder mehrmals separat.
  • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird ausführlich innerhalb dieser Beispiele erklärt.
  • Beispiel 1 Wirkung auf wirkstoffinduzierte Ataxie-Mäuse
  • (experimentelles Verfahren)
  • Mäuse mit Ataxie, erzeugt durch wiederholte Verabreichung von Cytosinarabinosid 50 mg/kg für männliche Mäuse, 1 bzw. 2 bzw. 3 Tage alt, wurden mit 6–7 Wochen alt in den Versuchen (Simada, M. et al. Arch. Neurol., 32, 555-559, 1975 und Matsui, K. et al. Exp. Anim., 32, 13-19, 1983) verwendet. Diese Modellmaus ist dafür bekannt, dass sie durch zerebelläre Neuro-Degeneration verursachte Ataxie, ausdrückt, die als pathologisch verminderte Anzahl von zerebellären granulären Zellen erkannt wird.
  • Verbessernde Wirkungen von Medikamenten bei Ataxie wurden entsprechend den Verfahren von Yamamoto et al. (Yamamoto und Shimizu, Eur. J. Pharmacol. 166, 295-297, 1989) und Matsui et al. (Matsui et al. Eur. J. Pharmacol., 254, 295-297, 1994; Neurosci. Lett., 212, 115-118, 1996) wie folgt bewertet.
  • Es wurde der Offen-Feld-Apparat mit einem 70 cm großen quadratischen Feld, umgeben von einer 15 cm hohen Wand, verwendet. Der Boden des Feldes wurde in 49 gleich große Gitter (jedes Gitter: 10 cm × 10 cm) aufgeteilt. 30 Minuten nach intraperitonealer Verabreichung von Wirkstoff an die Mäuse wurde jede Maus auf das Feld gesetzt und 30 Minuten lang auf ihr Verhalten überwacht. Beobachtet wurde wie folgt: die Anzahl der Überquerungen der Linien der Gitter durch die Maus wurde als „Bewegungspunkzahl" notiert und die Anzahl des Wegrutschens der Hinterbeine wurde als „Fallpunktzahl" notiert. Jede Punktzahl wurde gleichzeitig gemessen. Das Verhältnis beider Punktzahlen (Fallpunktzahl/Bewegungspunkzahl) wird als „Fallindex" ausgedrückt.
  • Die verwendeten Medikamente waren D-Serinethylester, 10, 50 bzw. 250 mg/kg, als Vergleichsbeispiele, D-Cycloserin, 2, 10 bzw. 50 mg/kg und L-Serinethylester, 250 mg/kg. Physiologische Salzlösung wurde als Kontrolle verwendet. Jedes Medikament und Salzlösung wurden intraperitoneal verabreicht.
  • (Ergebnisse)
  • Die Ergebnisse der Bewegungspunkzahl und der Fallpunktzahl (Mittelwert ± Standardfehler) sind in Tabelle 2 dargestellt.
  • Tabelle 2. Wirkung auf medikament-induzierte Ataxie-Mäuse
    Figure 00070001
  • Figure 00080001
    • * Signifikanter Unterschied wird beobachtet im Vergleich zu physiologischer Salzlösung (p < 0,05)
    • ** Signifikanter Unterschied wird beobachtet im Vergleich zu physiologischer Salzlösung (p < 0,01)
  • Es wurde eine signifikante Abnahme im Ausfallindex, d. h. verbesserte Wirkung bei Ataxie, bei der Verabreichung von D-Serinethylester 50 und 250 mg/kg und der von D-Cycloserin, 10 und 50 mg/kg im Vergleich zur Kontrollgruppe beobachtet. Allerdings könnte es, da keine signifikante Wirkung auf die Bewegungspunkzahl bei diesen Gruppen beobachtet wurde, keine direkte Wirkung auf die lokomotorische Aktivität geben.
  • Es wurde keine verbesserte Wirkung bei Ataxie selbst bei der Verabreichung von L-Serinethylester 250 mg/kg beobachtet. Als Ergebnis wurde gezeigt, dass die verbesserte Wirkung auf Ataxie durch das optisch aktive D-Form-Isomer verursacht wurde.
  • Die Ergebnisse des obigen Beispiels 1 weisen auf die neue Erkenntnis hin, dass D-Cycloserin durch zerebelläre Degeneration verursachte Ataxie verbessert, und gleichzeitig zeigt sich die Möglichkeit, dass diese Medikamente das Heilmittel für spino-zerebelläre Degeneration sind.
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Heilmittel für spino-zerebelläre Degeneration, welches D-Cycloserin als einen aktiven Bestandteil umfasst, eine neue Zusammensetzung für die Behandlung von spino-zerebellärer Degeneration, welche das Heilmittel umfasst, und eine Verwendung derselben für die Herstellung eines Heilmittels für spino-zerebelläre Degeneration bereitgestellt. Die vorliegende Erfindung ist brauchbar für die Verbesserung von Symptomen, die hauptsächlich Ataxie bei spino-zerebellärer Degeneration verursachen.
  • Insbesondere wurden keine Merkmale bei D-Cycloserin im konventionellen Heilmittel für spino-zerebelläre Degeneration beobachtet, folglich kann ein praktisches Heilmittel bereitgestellt werden, bei dem die Möglichkeit zur oralen Verabreichung mit Langzeitwirkung und weniger Nebenwirkungen besteht.

Claims (4)

  1. Verwendung von D-Cycloserin bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von spinozerebellärer Degeneration.
  2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Medikament ebenfalls einen pharmazeutisch zulässigen Träger umfasst.
  3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei die Behandlung die Verabreichung der Verbindung in einer Erwachsenendosis von 1 bis 1 000 mg pro Tag umfasst.
  4. Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei die Erwachsenendosis 1 bis 300 mg pro Tag beträgt.
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