-
Technisches Gebiet
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Arzneimittel zur Prophylaxe und
Therapie von durch Störungen der
Darmschleimhaut verursachten Nahrungsmittelallergien.
-
Stand der
Technik
-
Zur
Zeit sind eine pervenöse
Ernährung
und eine enterale Ernährung
die vorherrschenden therapeutischen Verfahren, die auf dem Gebiet
gastrointestinaler chirurgischer Eingriffe verwendet werden, und
tragen in hohem Maße
zu therapeutischen Ergebnissen bei. Diese beiden Methoden haben
jedoch Nachteile. Eine pervenöse
Ernährung
und eine enterale Ernährung
werden als Ernährungstherapie
durchgeführt,
um eine durch einen chirurgischen Eingriff oder schwere Infektionserkrankung
verursachte überhöhte Invasion;
bösartige
Tumore; chronische Marasmus-Zustände;
Leberzirrhose; chronische obstruktive Lungenerkrankungen oder ähnliche
Zustände
zu behandeln. Probleme, die im Zusammenhang mit pervenöser Ernährung (Einführung von
Hyperernährung
durch Transfusion via Zentralvene) berichtet wurden, umfassen eine
Atrophie der Darmtrakt-Schleimhaut (Johnson, L.R. et al.: Gastroenterology,
68: 1177–1183,
1975), eine Störung
der intestinalen Flora (Winitz, M. et al.: Am. J. Nutrition, 23:
546–559,
1970), eine Verringerung der intestinalen Absorption (King, A.B.:
Ed. Bounous, G. CRC Press, Florida, 1993) und eine Verschlechterung
des durch die Darmtrakt-Barrieren-Immunität bereitgestellten biologischen
Schutzmechanismus (Alverdy, J.C.: Hg. Bounus, G. CRC Press, Florida,
1993). Wenn eine enterale Ernährung
durch den Darmtrakt = der der peroralen Aufnahme stärker ähnelt als
die pervenöse
Ernährung – durchgeführt wird,
kann eine Verschlimmerung von Schleimhautläsionen und Diarrhoe eine Verringerung
der Absorption der calorischen Elemente und Nährmittelsubstanzen verursachen,
und dadurch möglicherweise
die Zustände
noch verschlimmern. Wenn z.B. eine enterale Ernährung mit einem geringen Rückstandsgehalt
während
eines langen Zeitraums verabreicht wird, werden möglicherweise
eine Atrophie des Dünndarms,
eine verringerte Nahrungsabsorption und Diarrhoe durch die Verabreichung
einer hyperosmolaren Lösung
induziert.
-
Es
besteht deshalb ein Bedürfnis
für ein
prophylaktisches und therapeutisches Mittel zur Behandlung von Störungen der
Darmschleimhaut. Bis jetzt war ein Arzneimittel zur Verhinderung
der Atrophie der Darmschleimhaut (japanische offengelegte Patentanmeldung
(kokai) Nr. 5-9121) und ein Mittel zur Prophylaxe und Therapie von
Störungen
der Darmschleimhaut bekannt, das M-CSF als aktiven Bestandteil enthält (japanische offengelegte
Patentanmeldung (kokai) Nr. 6-321801).
-
Zusätzlich ist
es bekannt, dass organische Säuren,
wie z.B. Buttersäure
und Propionsäure,
die Proliferation fördern
(Sakata, T.: British Journal of Nutrition, 58: 95–103, 1987)
und den Metabolismus von Epithelzellen im Darmtrakt unterstützen (Scheppach,
W.: Gut, 35: S35–S38,
1994). Aminosäuren,
wie z.B. Glutamin, sind ebenfalls dafür bekannt, dass sie die Proliferation
fördern
und den Metabolismus von Zellen im Darmtrakt unterstützen (Fox,
A.D. et al.: J. Parenteral and Enteral Nutrition, 12: 325–331, 1988;
Klimberg, V.S. et al.: Arch. Surg. 125: 1040–1045, 1990; Odweyer, S.T.
et al: J. Parenteral und Enteral Nutrition, 13: 579–585, 1989).
-
Diese
zur Prophylaxe und Therapie von Störungen der Darmschleimhaut
verwendeten Arzneimittel sind jedoch im Hinblick auf die Wirksamkeit
und die Dosierung nicht zufriedenstellend.
-
Es
ist deshalb eine Aufgabenstellung der vorliegenden Erfindung, eine
Substanz bereitzustellen, die wirksam ist bei der Prophylaxe und
Therapie von Störungen
der Darmschleimhaut, die durch eine Vielzahl von Gewebsstörfaktoren
verursacht werden, unter anderem einer Langzeitbehandlung mit pervenöser oder
enteraler Ernährung.
-
Beschreibung der Erfindung
-
Die
Erfinder der vorliegenden Anmeldung haben sorgfältige Untersuchungen über Substanzen
durchgeführt,
die zur Prophylaxe und Therapie von durch Darmschleimhautstörungen verursachten
Nahrungsmittelallergien wirksam sind, und haben gefunden, dass Ethanolamin,
Phosphoethanolamin, Phosphoglycerolethanolamin oder ein Salz davon
(nachstehend werden diese Verbindungen insgesamt als "Ethanolamine" bezeichnet) – die im
Organismus enthalten und sicher sind – wirksam sind bei der Prophylaxe
und Therapie von durch Darmschleimhautstörungen verursachten Nahrungsmittelallergien.
Die vorliegende Erfindung wurde auf der Grundlage dieses Befundes
erzielt.
-
Die
vorliegende Erfindung stellt ein Arzneimittel zur Prophylaxe und
Therapie von durch Darmschleimhautstörungen verursachten Nahrungsmittelallergien
bereit, wobei das Arzneimittel als aktiven Bestandteil eine Substanz
enthält,
ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Ethanolamin, Phosphoethanolamin, Phosphoglycerolethanolamin
und Salzen davon.
-
Die
vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung
bereit, die ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus Ethanolamin, Phosphoethanolamin,
Phosphoglycerolethanolamin und Salzen davon, zur Herstellung eines
Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von durch Darmschleimhautstörungen verursachten
Nahrungsmittelallergien.
-
Kurze Beschreibung der
Zeichnungen
-
1 ist
eine mikroskopische Aufnahme eines Schnittes eines villösen Duodenalgewebes
einer Ratte der Gruppe des Testbeispiels 1, die feste Nahrung erhält, und
der Gewebeschnitt wurde einer PAS-Anfärbung unterworfen (Vergrößerung:
330-fach).
-
2 ist
eine mikroskopische Aufnahme eines Schnitts eines villösen Duodenalgewebes
einer Ratte des Testbeispiels 1 der Wasser-aufnehmenden fastenden
Gruppe, wobei der Gewebsschnitt einer PAS-Anfärbung
unterworfen wurde (Vergrößerung:
330-fach).
-
3 ist
eine mikroskopische Aufnahme eines Schnitts eines villösen Duodenalgewebes
einer Ratte des Testbeispiels 1 der eine Ethanolaminhydrochlorid(100 μm)-enthaltende
wässerige
Lösung
aufnehmenden fastenden Gruppe, wobei der Gewebeschnitt einer PAS-Anfärbung unterworfen
wurde (Vergrößerung: 330-fach).
-
4 ist
eine mikroskopische Aufnahme eines Schnitts eines villösen Duodenalgewebes
einer Ratte der Kontrollgruppe des Testbeispiels 2, wobei der Gewebeschnitt
einer HE-Anfärbung
unterworfen wurde (Vergrößerung:
200-fach).
-
5 ist
eine mikroskopische Aufnahme eines Schnitts eines villösen Duodenalgewebes
einer Ratte der Gruppe des Testbeispiels 2, der Ethanolaminhydrochlorid
verabreicht wurde, wobei der Gewebeschnitt einer HE-Anfärbung unterworfen
wurde (Vergrößerung:
200-fach).
-
Beste erfindungsgemäße Ausführungsart
-
Ethanolamin,
Phosphoethanolamin und Phosphoglycerolethanolamin, die wirksame
Bestandteile eines Arzneimittels der vorliegenden Erfindung zur
Prophylaxe und Therapie von Störungen
der Darmschleimhaut sind, sind in der Natur weit verbreitet. Es
ist bekannt, dass diese Verbindungen biologisch essentielle Komponenten
als Signal-Transmitter sind, und diese Verbindungen ähnliche
physiologische Aktivität
aufweisen. Diese Verbindungen können
mit Säuren,
wie z.B. Chlorwasserstoffsäure,
Schwefelsäure,
Salpetersäure und
Phosphorsäure,
Salze bilden, und die vorliegende Erfindung umfasst auch diese Salze.
Von diesen Salzen sind Salze der Chlorwasserstoffsäure bevorzugt.
-
In
der vorliegenden Erfindung umfasst der Ausdruck "Darmschleimhautstörung" eine solche, die durch eine Vielzahl
von Gewebestörfaktoren
induziert wird. Zum Beispiel eine Atrophie oder Rückbildung
von Darmschleimhaut, die durch eine schädliche Substanz, wie z.B. eine
Droge oder Alkohol, induziert sein kann; eine Langzeit-Verabreichung
von Nahrungsmittel-Komponenten oder einer hyperosmolaren Lösung; oder
Sauerstoff-Stress.
-
Das
Arzneimittel zur Prophylaxe und Therapie von Störungen der Darmschleimhaut
ist deshalb auch wirksam zur Verhinderung und Verbesserung von Zuständen, die
durch solche Darmschleimhautstörungen verursacht
werden; z.B. einer gefährdeten
Funktion des Darmtrakts, wie z.B. verringerte Absorption oder Diarrhoe
(Odweyer, S.T. et al.: 579–585,
1989; Grant, J.P. und Synder, P.J.: J. Drug. Res. 44: 506–513, 1988; Hosoda,
N. et al.: J. Surg. Res. 47: 129–133, 1989); einer gefährdeten
Darmtrakt-Barrieren-Funktion und Immunität des Darmtrakts, verursacht
durch Atrophie des Schleimhautgewebes des Darmtrakts; und einer
durch ein von einem Nahrungsmittel abgeleiteten Antigen induzierten
Nahrungsmittelallergie, die sich aufgrund der verringerten Immunität ausbreitet.
-
Im
Epithelgewebe des Darmtrakts teilen sich Krypt-Zellen, die in Sub-Mikrovillus-Anteilen
enthalten sind, im allgemeinen aktiv, wobei sie den Mikrovillen
neue Zellen bereitstellen. Die Zellen werden an den Endteil des
Mikrovillus transferiert und ersetzen alte abfallende Zellen, wobei
alle Mikrovillen erneuert werden. Es wird angenommen, dass eine
solche Teilung der Darmepithelzellen von einem Zellwachstumsfaktor
gefördert wird
(Booth, C. et al.: In Vitro Cell. Dev. Biol. 31: 234–243, 1995).
Wenn Ratten fasten, wird die Atrophie des Epithelschleimhautgewebes
des Darmtrakts induziert (McManus, J. und Isselbacher, K.J.: Gastroenterology, 59:
214–221,
1970, Goodlad, R.A. et al.: Clinical Science, 74: 301–306, 1988).
Die Entwicklung der Atrophie wird jedoch durch eine enterale Verabreichung
von EGF – einem
Zellwachstumfsfaktor, der die Proliferation von Epithelzellen fördert, unterdrückt. Es
wird angenommen, dass die Förderung
der Zellteilung und Hyperenergie in Zellfunktionen, die durch Stimulieren
von Epithelzellen mit einem EGF induziert werden, eine Atrophie von
Epithelschleimhautgewebe unterdrückt
(Ulshen, M.H. und Raasch, R.H.: Clinical Science, 90: 427–431 (1996).
-
Wenn
nur Ethanolamin zu primär
kultivierten Leberzellen gegeben wird, wird keine eine Proliferation fördernde
Aktivität
festgestellt, während,
wenn Ethanolamin in Gegenwart eines Zellwachstumsfaktors, wie z.B.
von EGF, zugegeben wird, eine Proliferation von Leberzellen durch
Ethanolamin, das in einer Konzent ration von 10–100 μM vorhanden ist, synergistisch
gefördert
wird (japanische offengelegte Patentanmeldung (kokai) Nr. 8-310944).
Es wird deshalb angenommen, dass Ethanolamin die Wirkung eines Zellwachstumsfaktors verstärkt. Aus
anderer Sicht ist von Ethanolamin bekannt, dass es die Proliferation
von Epithelzellen, wie z.B. Keratinozyt (Tsao, M.C. et al.: J. Cell
Physiol., 110; 219–229,
1982) fördert.
-
Es
wird deshalb angenommen, dass die Wirkung einer Unterdrückung von
Störungen
der Darmschleimhaut durch Ethanolamin, Phosphoethanolamin, Phosphoglycerolethanolamin
und Salzen davon gemäß der vorliegenden
Erfindung über
den folgenden Mechanismus bereitgestellt wird. Diese Ethanolamine
fördern
spezifisch die Proliferation von Epithelzellen im Darmtrakt, die
durch einen Zellwachstumsfaktor, wie z.B. EGF, stimuliert werden,
wobei sie die Funktionen der Epithelzellen im Darmtrakt verstärken.
-
Die
Toxizität
dieser Ethanolamine wird durch Testergebnisse der akuten Toxizität (japanische
offengelegte Patentanmeldung (kokai) Nr. 9-224605) nicht begründet. Da
Ethanolamine ein niedriges Molekulargewicht besitzen, kann ihre
Absorbierbarkeit hoch sein, wenn sie peroral verabreicht werden.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel
zur Prophylaxe und Therapie von durch Darmschleimhautstörungen verursachten
Nahrungsmittelallergien kann deshalb hergestellt werden, indem man
eine pharmazeutisch wirksame Menge eines Ethanolamins in Kombination
mit einem pharmazeutisch annehmbaren üblichen nicht-toxischen Träger in eine pharmazeutische
Zusammensetzung irgendeiner Form bringt. Beispiele für Dosierungsformen
umfassen perorale Formen, wie z.B. Pulver, Granulate, zuckerbeschichtete
Tabletten, Kapseln und Ampullen; subkutane, intramuskuläre oder
intervenöse
Injektionen; und Suppositorien. Obwohl die Dosis des Arzneistoffes
in Abhängigkeit
von den Symptomen und dem Verabreichungsweg variiert, wird der Arzneistoff
an einen Erwachsenen typischerweise mit einer Dosis von 10 bis 5.000
mg/Tag, vorzugsweise 50 bis 2.000 mg/Tag, geteilt in drei oder vier
Einzeldosen, verabreicht. Im Hinblick auf die Verabreichungsform
ist es besonders bevorzugt, dass das Arzneimittel einem enteralen
Nahrungsmittel zugefügt
wird. In diesem Fall beträgt
der Anteil des zugegebenen Arzneistoffes 10 bis 800 μg, bezogen
auf 1 kcal der enteralen Nahrung, und vorzugsweise 100 bis 500 μg. Die Aufnahme
von 1.500 kcal enteraler Nahrung entspricht 150 bis 750 mg an Ethanolaminen,
was ausreichend wirksam ist zur Prophylaxe und Therapie von durch
Darmschleimhautstörungen
verursachten Nahrungsmittelallergien.
-
Das
erfindungsgemäße Arzneimittel
zur Prophylaxe und Therapie von durch Störungen der Darmschleimhaut
verursachten Nahrungsmittelallergien kann aufgrund des Wirkungsmechanismus
des Arzneimittels in Kombination mit einem Zellwachstumsfaktor,
wie zB. EGF oder FGF, verwendet werden. Der Zellwachstumsfaktor
kann einer vom natürlich
auftretenden Typ sein, oder ein durch ein gentechnisches Verfahren
in rekombinanter Form hergestellter. Zusätzlich können Derivate davon, die eine ähnliche
Aktivität
zeigen, ebenfalls verwendet werden.
-
Wie
vorstehend beschrieben, verhindert das erfindungsgemäße Arzneimittel
zur Prophylaxe und Therapie von Darmschleimhautstörungen,
die durch eine Vielzahl von Gewebestörfaktoren induziert werden,
unter anderem Atrophie von durch eine Langzeit-Verabreichung von
pervenöser
oder enteraler Nahrung verursachter intestinaler Darmschleimhaut.
Zusätzlich
kann die Verwendung des Arzneimittels eine durch Atrophie induzierte
verringerte Nahrungsabsorption und Diarrhoe, die Barriere-Funktionen
und die Immunität
des Darmtrakts verringern, und Nahrungsmittelallergien verhindern.
Das Arzneimittel ist auch zur Regulierung der Darmflora wirksam.
-
Beispiele
-
Die
vorliegende Erfindung wird nun detaillierter durch Testbeispiele
beschrieben.
-
Testbeispiel 1
-
Sechs
Wochen alte männliche
Sprague-Dawley-Ratten (bezogen von Nippon Charles River) wurden in
dem Test verwendet. Wasser und feste Nahrung (CRF-1, Produkt von
Oriental Yeast) konnten von den Ratten ungehindert aufgenommen werden.
Eine Woche nach der vorausgehenden Zucht wurden die Ratten, wie in
Tabelle 1 gezeigt, in die folgenden sechs Gruppen unterteilt (drei
Ratten pro Gruppe): Eine Gruppe aus Ratten, denen feste Nahrung
gegeben wurde (nachfolgend wird diese Gruppe als "feste Nahrung aufnehmende Gruppe" bezeichnet); eine
Gruppe aus fastenden Ratten, denen nur Wasser gegeben wurde (nachfolgend
wird diese Gruppe als "Wasser
aufnehmende fastende Gruppe" bezeichnet);
und vier andere Gruppen aus fastenden Ratten, denen nur wässerige
Lösungen
verabreicht wurden, die Ethanolaminhydrochlorid (Etn) (Produkt von
Sigma) verschiedener Konzentrationen (1, 10, 100 und 1.000 μM) enthielten
(nachfolgend wird jede dieser Gruppen als "Ethanolaminhydrochlorid aufnehmende
fastende Gruppe" bezeichnet).
-
Die
Tests wurden 48 Stunden lang durchgeführt. Für die fastende Gruppe wurde
die feste Nahrung am Morgen des Tages, an dem der Test begann, entfernt.
Während
der 48 Stunden wurde feste Nahrung, Wasser und Ethanolaminhydrochlorid-enthaltende
wässerige
Lösung
von den Ratten der feste Nahrung aufnehmenden Gruppe, der Wasser
aufnehmenden fastenden Gruppe bzw. der Ethanolaminhydrochlorid aufnehmenden fastenden
Gruppe nach Belieben aufgenommen. Die Menge des während der
48 Stunden aufgenommenen Wassers wurde gemessen, und die Menge des
pro Ratte aufgenommenen Ethanolamins wurde auf der Basis der Menge
an Wasser berechnet (Tabelle 2).
-
Für jede Gruppe
wurden die Ratten zum Zeitpunkt des Testbeginns und zum Zeitpunkt
der Testbeendigung gewogen, um das durchschnittliche Gewicht zu
erhalten (Tabelle 1). In den fastenden Gruppen wurden Veränderungen
im Gewicht der Ratten, die einer Ethanolamin-Aufnahme zugeschrieben
werden könnten,
nicht beobachtet. Tabelle
1
-
Nach
Beendigung des 48-stündigen
Tests wurden die Ratten mit Ether anästhesiert, und aus jeder Ratte
durch die untere Hohlvene Blut entnommen. Der Dünndarm jeder Ratte wurde herausgeschnitten
und ein Duodenal-Teil (Größe: 1 cm
Länge)
aus einer Position entfernt, die 5 cm vom Pylorus weg in Richtung
des Anus lag. Der entfernte Teil wurde in Phosphat-gepuffertem Formalin
fixiert. Nach 24-stündigem
Fixieren wurde der Duodenal-Teil unter Verwendung eines konventionellen
Verfahrens in Paraffin eingebettet, um dadurch einen Gewebeschnitt
zu erzeugen. Die so erzeugte Gewebeprobe wurde einem PAS-Anfärben unterworfen und
dann beobachtet. Die Ergebnisse sind in den 1 bis 3 dargestellt.
-
Die
Tabelle 2 zeigt die Wirkung von Ethanolaminhydrochlorid auf die
Atrophie des Duodenal-Epithel-Schleimhautgewebes,
die durch Fasten verursacht wurde. Tabelle
2
-
Aus
den Tabellen 1 und 2 und den 1 bis 3 ist
folgendes erkennbar.
-
In
den Ratten der Wasser-aufnehmenden fastenden Gruppe und den Ratten
der Ethanolaminhydrochlorid(1 oder 10 μM)-aufnehmenden fastenden Gruppe
wurde im Vergleich zu den Ratten der feste Nahrung aufnehmenden
Gruppe eine Vergrößerung des
interzellulären
Raums aufgrund der Schrumpfung der Zellen und der Atrophie der Epithelschleimhautzellen
beobachtet, (Tabelle 2 und 1 und 2).
Zusätzlich
waren in den Ratten dieser fastenden Gruppen die Zellkerne in der
Größe verringert
und behielten ihre normale Position innerhalb der Zelle nicht stabil
(Tabelle 2 und 1 und 2). Im Gegensatz
wurden in den Ratten der Ethanolaminhydrochlorid(100 μM)-aufnehmenden
fastenden Gruppe vergrößerte interzelluläre Räume und eine
Zellatrophie im Vergleich zu den Ratten der feste Nahrung aufnehmenden
Gruppe nicht beobachtet (Tabelle 2 und 3). In den
Ratten der Ethanolaminhydrochlorid(100 μM)-aufnehmenden fastenden Gruppe
waren die Zellkerne im Vergleich zu den Ratten der Wasser-aufnehmenden
fastenden Gruppe und der Ethanolaminhydrochlorid(1 oder 10 μM)-aufnehmenden
fastenden Gruppe beträchtlich
vergrößert. Zusätzlich waren
in den Ratten der Ethanolaminhydrochlorid(100 μM)-aufnehmenden fastenden Gruppe
die Kerne in den entsprechenden Zellen zentral gelagert und die
Position blieb konstant (Tabelle 2 und 3).
-
In
den Ratten der feste Nahrung aufnehmenden Gruppe und der Ethanolaminhydrochlorid(100 μM)-aufnehmenden fastenden
Gruppe waren die Mucus-sekretierenden Granulate in Kelchzellen,
die eine schleimartige Substanz abscheiden, stark gefärbt; d.h.,
eine PAS-positive Substanz in den Granulaten wurde durch das PAS-Anfärben im
Vergleich zu den Ratten der Wasser-aufnehmenden fastenden Gruppe
stark gefärbt.
In den Ratten der feste Nahrung aufnehmenden Gruppe und den Ratten
der Ethanolaminhydrochlorid(100 μM)-aufnehmenden
fastenden Gruppe wurde zusätzlich
die Struktur einer PAS-positiven Substanz in den Granulaten, die
stark gefärbt
war, beobachtet (1 und 3).
-
Aus
den vorstehenden Ergebnissen ist es ersichtlich, dass Ethanolaminhydrochlorid
zur Prophylaxe und Therapie der durch Fasten verursachten Atrophie
des Dünndarms
wirksam ist.
-
Testbeispiel 2
-
Neun
Wochen alte CD(SD)-IGS-männliche
Ratten wurden in dem Test verwendet. Die Ratten wurden in individuellen
Fastenkäfigen
gehalten, und der Tag nach dem Beginn des Fastens wurde als erster
Fastentag bezeichnet. Das Fasten (d.h., das Bereitstellen keiner
Nahrung und keines Wassers) wurde vier Tage lang durchgeführt, und
am vierten Tag wurden die Ratten durch Ausbluten getötet. Jeder
Ratte wurde eine 5%ige Dextroselösung
intraperitoneal in einer Menge von 10 ml, bezogen auf das Körpergewicht
(100 g), vom ersten Fastentag bis zum dritten Fastentag verabreicht,
um dadurch Störungen
zu induzieren.
-
Die
Ratten wurden in zwei Gruppen unterteilt: Eine Kontrollgruppe und
eine Gruppe, der Arzneimittel verabreicht wurde. Den Ratten der
Kontrollgruppe wurde steriles Wasser oral in einer Menge von 0,5
ml pro 100 g Körpergewicht
zweimal am Tag verabreicht, um 10.00 morgens und 4.00 nachmittags.
Die Ratten der Gruppe, die Arzneimittel erhielten, wurde Ethanolaminhydrochlorid
in einer Menge von 250 mg/5 ml/kg zweimal am Tag, um 10.00 morgens
und 4.00 nachmittags, verabreicht. Die Verabreichung wurde vom ersten
Fastentag bis zum dritten Fastentag durchgeführt. Am vierten Fastentag wurden
die Ratten durch Halswirbelluxation getötet, und der Magen und das
Duodenum jeder Ratte wurden entfernt. Das Innere des Darmtrakts
wurde mit Salzlösung
gewaschen. Danach wurde der Pylorus unterbunden und ebenfalls der
Trakt an einer Stelle 4 cm vom Pylorus entfernt. Eine 10%-gepufferte
Formalinlösung
(2 ml) wurde in den Darmtrakt injiziert und dann der gesamte Darmtrakt
in einer 10%igen Formalinlösung
fixiert. Nach dem Fixieren wurde ein Gewebeschnitt unter Verwendung
eines konventionellen Verfahrens hergestellt, und der resultierende
Gewebeschnitt wurde einem HE-Anfärben
unterworfen.
-
Die
Ergebnisse sind in den 4 und 5 dargestellt.
-
In
den Ratten der Kontrollgruppe wurde eine Nekrose des villösen Epithels
und eine beträchtliche
zelluläre
Infiltration beobachtet. Im Gegensatz dazu war die Nekrose des villösen Epithels
in den Ratten, denen Ethanolamin verabreicht worden war, bemerkenswert
unterdrückt,
und es wurde nur eine geringe zelluläre Infiltration beobachtet.
-
Industrielle Anwendbarkeit
-
Das
Arzneimittel der vorliegenden Erfindung zur Prophylaxe und Therapie
von Störungen
der Darmschleimhaut verhindert eine Atrophie der intestinalen Schleimhaut,
die durch eine Langzeit-Verabreichung von pervenöser oder enteraler Nahrung
verursacht wird. Zusätzlich
kann die Verwendung des Arzneimittels die Verringerung der intestinalen
Absorption und die durch Atrophie induzierte Diarrhoe, die Barriere-Funktionen und das
Darmtrakt-Immunsystem schwächen
und Nahrungsmittelallergien verhindern. Das Arzneimittel ist auch
zur Regulierung der Darmflora wirksam.
