DE19636252C2 - Pharmazeutisches Kombinationspräparat zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen - Google Patents
Pharmazeutisches Kombinationspräparat zur Behandlung von rheumatischen ErkrankungenInfo
- Publication number
- DE19636252C2 DE19636252C2 DE1996136252 DE19636252A DE19636252C2 DE 19636252 C2 DE19636252 C2 DE 19636252C2 DE 1996136252 DE1996136252 DE 1996136252 DE 19636252 A DE19636252 A DE 19636252A DE 19636252 C2 DE19636252 C2 DE 19636252C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- methotrexate
- treatment
- nicotinamide
- combination preparation
- rheumatic diseases
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches
Kombinationspräparat zur Behandlung rheumatischer
Erkrankungen, insbesondere rheumatoider Arthritis.
Unter rheumatischen Erkrankungen werden verschiedene
entzündliche Erkrankungen des Binde- und Stützgewebes,
aber auch von inneren Organen und der Haut verstanden.
Dabei sind die Erscheinungsbilder je nach befallenem
Organsystem unterschiedlich. Rheumatische Arthritis
führt beispielsweise zu Entzündungen und Deformierungen
der Gelenke. Es werden in der Regel vor allem kleine
Gelenke (Finger- oder Zehengelenke), aber auch große
befallen. Mit einem Voranschreiten der Krankheit kommt
es infolge chronischer Entzündungen zu Knochendefekten
und Gelenkdeformierungen. Andere, die Gefäße befallene
Erkrankungen, führen zu Störungen der Nieren oder auch
des Zentralnervensystems bzw. zeigen Hautsymptome oder
Entzündungen des Herzmuskels und der Skelettmuskulatur.
Die Ursachen dieser Erkrankungen sind teilweise
ungeklärt. Es ist jedoch wahrscheinlich, daß
Autoimmunprozesse ein wichtige Rolle bei ihrer
Entstehung spielen.
Die Behandlung rheumatoider Arthritis erfolgt
medimenkatös mit Antirheumatika, wie z. B.
Antiphlogistika, Corticosteroiden und sogenannten
Basistherapeutika.
Ein bei rheumatoider Arthritis, Polymyositis und SLE
(Systemischer Lupus erythematosus) weit verbreitetes
Mittel ist Methotrexat (Cash, J. M. und J. H. Klippel
(1994), New England, J. Med. 330, 1368-1375; Rothenberg
et al (1988), Arthritis Rheum. 31, 612-615).
Methotrexat ist ein als Cytostatikum bekannter
Folsäure-Antagonist, der insbesondere auch bei akuten
Leukämien, Chorionepithelion und anderen malignen
Erkrankungen sowie bei Autoimmunerkrankungen eingesetzt
wird.
Jedoch leiden zahlreiche Patienten (bis zu 90%) bei
einer Methotrexat-Behandlung unter Nebenwirkungen,
deren Ursachen nicht klar zu ermitteln sind.
Bei den meisten Nebenwirkungen handelt es sich um
Beeinträchtigungen des Magen-Darm-Traktes. So treten
bei etwa 50% der Patienten Störungen auf, die von
leichten Abdominalschmerzen und Diarrhoe bis zu
schwerer Übelkeit und Erbrechen reichen (Kremer, J. M.
und C. T. Phelps (1992), Arthritis Rheum. 35, 138-145).
Untersuchungen auf lebertoxische Wirkungen zeigten, daß
es bei Behandlung mit Methotrexat zu ernsthaften
Schädigungen der Leber kommen kann (Kremer, J. M. et al
(1994), Arthritis Rheum. 37, 316-328).
Als weitere Nebenwirkungen sind Knochenmarktoxizität,
Leukopenie und Thrombocytopenie bei etwa 10-24% der
Patienten aufgetreten. Über 5% der Patienten klagen
über pulmonale Beschwerden, einschließlich Fieber,
Kurzatmigkeit und Husten.
Ebenfalls als Antirheumatika bekannte Mittel, sind
Präparate des Nicotinsäureamids (Nicotinamids). Seine
antiarthritische Wirkung bei rheumatoider Arthritis
wurde von Kröger, H. R. et al (1994), Z. Rheumatol. 53
(Suppl. 1):59 und in DE 44 36 127 A1 beschrieben.
Überraschend wurde nun gefunden, daß durch Kombination
von Methotrexat mit Nicotinamid dosisabhängig ein
synergistischer Effekt auftritt.
So wurde festgestellt, daß bei einer Behandlung mit
einer Kombination aus Methotrexat und Nicotinamid im
Mengenverhältnis 0,5 bis 1,5 zu 10, vorzugsweise im
Verhältnis 1 : 10, eine deutliche, wesentlich erhöhte
Wirkung eintritt im Vergleich mit adäquaten Mengen von
Methotrexat oder Nicotinamid allein. Eine
Weiterentwicklung der Arthritis kann bereits nach
kurzer Zeit gestoppt werden. Darüber hinaus wurde
beobachtet, daß keinerlei Schädigung der Leber erfolgt.
Das erfindungsgemäße Kombinationspräparat umfaßt
Methotrexat und Nicotinamid im Verhältnis 0,5 bis 1,5
zu 10 mit an sich üblichen pharmazeutischen Hilfs- oder
Zusatzstoffen. Besonders bevorzugt ist das Verhältnis
1 : 10 Methotrexat zu Nicotinamid. Dabei kann das
Kombinationspräparat die Wirkstoffe in einer
Formulierung oder in getrennten Formulierungen
enthalten.
Bei der Anwendung der Kombinationstherapie ist es mög
lich, die Wirkstoffe in einer sogenannten fixen Kombi
nation, d. h. in einer einzigen pharmazeutischen Formu
lierung zu verabreichen, in der beide Wirkstoffe ent
halten sind, oder eine sogenannte freie Kombination zu
wählen, bei der die Wirkstoffe in Form von getrennten
pharmazeutischen Formulierungen gleichzeitig oder aber
auch nacheinander appliziert werden können. Die Her
stellung solcher Kombinationspräparate erfolgt nach üb
lichen in der galenischen Technik bekannten Verfahren.
So können die Wirkstoffe nach üblichen Verfahren zu
festen Arzneimittelpräparaten (Tabletten, Pellets,
Komprimetten, Geleekapseln oder Salben) verarbeitet
werden, indem man z. B. beide Wirkstoffe miteinander
vermischt und mit üblichen Träger- oder Hilfsstoffen
zusammen beispielsweise zu Tabletten verpreßt. Es ist
aber auch möglich, die Wirkstoffe zusammen mit
geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen getrennt
voneinander in einer verkaufsfertigen Ver
packungseinheit zur Verfügung zu stellen, wobei die
Verpackungseinheit die beiden Wirkstoffe in getrennten
pharmazeutischen Formulierungen enthält.
Werden die Wirkstoffe in Form von Injektionslösungen
zur Verfügung gestellt, so können diese die in Frage
kommenden Wirkstoffkombinationen in lyophilisierter
Form oder bereits in fertig injizierbarer gelöster Form
enthalten. Prinzipiell ist es aber auch möglich, je ei
ne parenterale Formulierung für jeden in Frage kommen
den Wirkstoff in einer einzigen Verpackungseinheit zur
Verfügung zu stellen, so daß die Injektionslösungen ge
gebenenfalls getrennt voneinander appliziert werden
können.
Die Dosierung der pharmazeutischen Präparate hängt von
verschiedenen Faktoren wie Applikationsweise, Spezies,
Alter oder individuellem Zustand ab. Die zu verabrei
chenden Einzeldosen liegen bei etwa 5-15 mg/kg Kör
pergewicht für Methotrexat, vorzugsweise bei einer
Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht, und bei 50 bis 150
mg/kg Körpergewicht für Nicotinamid, vorzugsweise bei
einer Einzeldosis von 100 mg/kg.
Die Anwendung einer Kombinationstherapie mit Hilfe der
pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung
bietet außerdem den Vorteil der Verminderung der
leberschädigenden Wirkung von Methotrexat, ohne ihre
therapeutische Wirkung zu vermindern.
Überraschend führte nur eine Dosierung von Methotrexat
zu Nicotinamid im Verhältnis 0,5 bis 1,5 : 10 zu einem
synergistischen Effekt. Bei Kombinationen in einem
anderen Verhältnis war zwar ein Absinken von
Sauerstoff-Radikalen feststellbar, die Analyse des
arthritischen Index zeigte jedoch keine wesentliche
Verbesserung im Vergleich zur Gabe von gleichen Mengen
Methotrexat oder Nicotinamid allein.
Anschließend wird die Erfindung an Beispielen näher
erläutert:
Collagen II-induzierte Arthritis in Mäusen und Ratten
ist ein Modell für rheumatische Erkrankungen, welches
vieles gemeinsam hat mit der rheumatischen Arthritis
des Menschen.
(Lewis A. J., Carlson, R. P., Chang J., Experimental
models of inflammation. In: Glynn L. E., Houk J. C.,
Weissmann G., eds. Handbook of inflammation. Amsterdam,
Elsevier. 1985: 371-97; Holmdahl R., Adersson M.,
Goldschmidt T.J., Gustafsson K., Jansson L., Mo J. A.,
Type II collagen autoimmunity in animals and
provocations leading to arthritis. Immunol. Rev.
1990 : 118 : 193-232).
Rinder Collagen II wurde männlichen Maushybriden
(DBA/1xB10A (4R)) subkutan appliziert (Kröger et al
(1996), Inflammation 20, 203-215). Nach 21 Tagen wurden
die Mäuse i. p. mit Rinder Collagen II in physiolo
gischer Kochsalz-Lösung zum zweiten Mal immunisiert.
Eine Kontrollgruppe erhielt Kochsalz-Lösung auf die
gleiche Art und Weise.
Der arthritische Index wurde zweimal in der Woche gemäß
Kröger et al bestimmt. Nach der Entwicklung einer
Arthritis wurden die Tiere in sieben Gruppen zu je 6
Tieren eingeteilt und die Substanzen wurden i. p.
appliziert. 48 Tage nach der ersten Applikation von
Rinder-Collagen II wurde mit der Therapie begonnen.
MTX und NA wurden in 0,15 M NaCl gelöst. Die MTX-Lösung
wurde den Tieren drei mal pro Woche i. p., die NA-Lösung
fünf mal i. p. appliziert. Die Therapie erstreckte sich
über einen Zeitraum von 38 Tagen und wurde dabei mit
den folgenden Substanzen durchgeführt:
Die Ergebnisse sind der Fig. 1 zu entnehmen.
Wie daraus zu sehen ist, lag der arthritische Index von
Mäusen mit Collagen II-induzierter Arthritis ohne
Behandlung auf gleicher Höhe (A).
Kontrolltiere, welche mit Kochsalzlösung behandelt
wurden, entwickelten keine Arthritis. Nur ein geringes
Ansteigen im arthritischen Index ist festzustellen (G).
Nach Behandlung der Mäuse mit 2, 5 mg/kg MTX (B), 10
mg/kg MTX (C), 100 mg/kg Nicotinamid (D), oder in
Kombination von 2, 5 mg/kg MTX + 100 mg/kg NA (E) ist
nur ein schwacher Anstieg einer Hemmung der Arthritis-
Entwicklung zu verzeichnen.
Die Behandlung mit 10 mg/kg MTX + 100 mg/kg NA zeigt
dagegen überraschend einen vollständigen Abfall des
arthritischen Index nach dem siebenten Tag (F).
Ein geeignetes Verfahren ist neben der Bestimmung des
arthritischen Indexes die Bestimmung der Sauerstoff-
Radikale. (Lindena J., Burkhardt H., Dwenger A., J.
Clin. Chem. Clin. Biochem. 1987 : 25 : 765-78)
Während der Entzündung wird die NADPH-Oxidase von
Granulocyten und Monocyten aktiviert. Durch einen
zweiten Stimulus mit Hilfe von Protein-Kinase-Stimu
latoren wie 12-0-Tetradecanoyl-phorbol-13-acetat (TPA)
kann die Zahl der Sauerstoff-Radikale um das 2-3 fache
gesteigert werden.
Von Kröger et al konnte bei der Collagen II Arthritis
der Maus eine Parallelität zwischen Arthritis-
Entwicklung und Entwicklung von Sauerstoff-Radikalen
nachgewiesen werden. So führt die Entwicklung einer
Collagen II Arthritis zum Ansteigen der Bildung von
Sauerstoff-Radikalen im Vollblut der Mäuse.
Den Tieren wurde am dritten und am siebzehnten Tag nach
Beginn der Behandlung Blut entnommen und die
Chemilumineszenz wurde gemessen. Die Ergebnisse sind
der folgenden Tabelle 1 zu entnehmen.
Tabelle 1
Aus der Tabelle wird deutlich, daß am dritten Tag nach
Behandlungsbeginn noch keine Auswirkungen auf die
Sauerstoff-Radikale erkennbar sind. Jedoch ist bereits
am 17. Tag ein signifikanter Abfall der Sauerstoff-
Radikale bei der Behandlung mit MTX und NA zu
verzeichnen.
Claims (4)
1. Pharmazeutisches Kombinationspräparat zur
Behandlung rheumatischer Erkrankungen umfassend
Methotrexat und Nicotinamid im Verhältnis 0,5-1,5 : 10
und an sich übliche pharmazeutische Hilfs-
oder Zusatzstoffe.
2. Kombinationspräparat nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß das Verhältnis von Methotrexat zu Nicotinsäure
amid 1 : 10 beträgt.
3. Kombinationspräparat nach einem der Ansprüche 1
oder 2,
dadurch gekennzeichent,
daß es Methotrexat und Nicotinsäureamid in einer
Formulierung oder in getrennten Formulierungen
beinhaltet.
4. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutisches
Kombinationspräparates zur Behandlung rheumatischer
Erkrankungen, insbesondere rheumatoider Arthritis,
nach den Ansprüchen 1 bis 3,
dadurch gekennzeichnet,
daß man die Wirkstoffe Methotrexat und
Nicotinsäureamid mit pharmazeutisch üblichen Hilfs-
oder Zusatzstoffen zu einer Darreichungsform oder
zu getrennten Darreichungsformen formuliert und als
Kombinationspräparat zur Verfügung stellt.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE1996136252 DE19636252C2 (de) | 1996-08-28 | 1996-08-28 | Pharmazeutisches Kombinationspräparat zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE1996136252 DE19636252C2 (de) | 1996-08-28 | 1996-08-28 | Pharmazeutisches Kombinationspräparat zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE19636252A1 DE19636252A1 (de) | 1998-03-05 |
DE19636252C2 true DE19636252C2 (de) | 1998-09-03 |
Family
ID=7804847
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE1996136252 Expired - Fee Related DE19636252C2 (de) | 1996-08-28 | 1996-08-28 | Pharmazeutisches Kombinationspräparat zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE19636252C2 (de) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1082124A1 (de) * | 1998-06-05 | 2001-03-14 | Supergen, Inc. | Zusammensetzungen enthaltend methotrexat und pentostatin zur behandlung der rheumatoiden arthritis |
WO2011133692A1 (en) * | 2010-04-20 | 2011-10-27 | Cedars-Sinai Medical Center | Boosting immune defense by upregulating ccaat/enhancer binding protein epsilon |
CN112043709A (zh) * | 2020-09-07 | 2020-12-08 | 中山大学 | 一种负载甲氨蝶呤和烟酰胺的囊泡及其制备方法和应用 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4436127A1 (de) * | 1994-09-27 | 1996-03-28 | Deutsches Rheumaforschungszent | Verwendung von aromatischen Amiden und Säuren zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen |
-
1996
- 1996-08-28 DE DE1996136252 patent/DE19636252C2/de not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4436127A1 (de) * | 1994-09-27 | 1996-03-28 | Deutsches Rheumaforschungszent | Verwendung von aromatischen Amiden und Säuren zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE19636252A1 (de) | 1998-03-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69923671T2 (de) | Verwendung von cannabidiol als entzündunghemmende mittel | |
DE69822665T2 (de) | Verwendung von 9-desoxy-2',9-alpha-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-interphenylen)-13,14-dihydroprostaglandin-f1 zur behandlung von peripheren vaskulären erkrankungen | |
DE68911103T2 (de) | Verwendung von Fettsäuren zur Behandlung von myalgischer Enzephalomyelitis. | |
DE602004010531T2 (de) | Verwendung von fumarsäure-derivaten zur behandlung von herzinsuffizienz und asthma | |
DE60213648T2 (de) | Verwendung von thymulinähnlichen peptiden zur herstellung von schmerzmitteln | |
EP0203580B1 (de) | Gamma-IFN als Wirkstoff zur Hemmung (Verhinderung) von Abbauprozessen im Knochen | |
DE69715862T2 (de) | Verwendung eines k-252a derivats zur behandlung von periphärer oder zentraler nervenerkrankungen und übermässiger cytokinbildung | |
DE69529156T2 (de) | Verwendung von amino-hydrierten chinazolinverbindungen und ihren derivaten zur entwöhnung bei drogenabhängigkeit | |
DE3807895A1 (de) | Erzeugnisse, enthaltend einen calciumantagonisten und einen lipidsenker | |
DE10197266T5 (de) | Verfahren zur örtlichen Betäubung und Schmerzstillung | |
DE60106026T2 (de) | 2-arachidonylglycerol (2-ag)-ein hemmer des tumor nekrose faktors-alfa und neuroprotektor des gehirns bei geschlossenen kopfverletzungen | |
DE69605531T2 (de) | Carnitinderivat als Arzneimittel zur Behandlung von Arteriosklerose obliterans | |
DE60132008T2 (de) | Cetylmyristat und cetylpalmitat zur behandlung von ekzemen und/oder psoriasis | |
DE3390114T1 (de) | Verbesserte analgetische und antiinflammatorische, Ibuprofen enthaltende Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE3686108T2 (de) | Verwendung von p-chlorophenoxyazetat von n,n-dimethylbiguanid zur behandlung von neuropathien und nervendegeneration. | |
DE69420776T2 (de) | Idebenone-haltige Zusammensetzungen zur Behandlung von M. Alzheimer | |
DE69006707T2 (de) | Verwendung von Fluorochinolon-Derivaten zur Behandlung der Pneumocystis carinii Pneumonie. | |
EP0575613A1 (de) | Arzneimittel mit antistress-, stressschutz- und nootroper wirkung | |
DE2824165A1 (de) | Arzneimittel mit angstneurosen und angstaehnliche neurosen beseitigender wirkung und verfahren zum zubereiten des arzneimittels | |
DE2729824A1 (de) | Pharmazeutische zusammensetzungen mit organischen montmorillonit-derivaten und ihre herstellung | |
WO1994005270A1 (de) | Thiol-derivate zur aufrechterhaltung und/oder steigerung der muskelleistung und körperzellmasse | |
DE19636252C2 (de) | Pharmazeutisches Kombinationspräparat zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen | |
DE60020833T2 (de) | Melatonin zur behandlung von paralysen ausgelöst durch hirnschlag | |
DE69930624T2 (de) | Arzneimittel für hinterstrangataxie und zusammensetzung zur behandlung von hinterstrangataxie | |
EP0297630A1 (de) | Arzneimittel, enthaltend Lokalanästhetika und Nukleoside |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OP8 | Request for examination as to paragraph 44 patent law | ||
D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |