DE19636252C2 - Pharmazeutisches Kombinationspräparat zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Kombinationspräparat zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen, insbesondere rheumatoider Arthritis.

Unter rheumatischen Erkrankungen werden verschiedene entzündliche Erkrankungen des Binde- und Stützgewebes, aber auch von inneren Organen und der Haut verstanden. Dabei sind die Erscheinungsbilder je nach befallenem Organsystem unterschiedlich. Rheumatische Arthritis führt beispielsweise zu Entzündungen und Deformierungen der Gelenke. Es werden in der Regel vor allem kleine Gelenke (Finger- oder Zehengelenke), aber auch große befallen. Mit einem Voranschreiten der Krankheit kommt es infolge chronischer Entzündungen zu Knochendefekten und Gelenkdeformierungen. Andere, die Gefäße befallene Erkrankungen, führen zu Störungen der Nieren oder auch des Zentralnervensystems bzw. zeigen Hautsymptome oder Entzündungen des Herzmuskels und der Skelettmuskulatur.

Die Ursachen dieser Erkrankungen sind teilweise ungeklärt. Es ist jedoch wahrscheinlich, daß Autoimmunprozesse ein wichtige Rolle bei ihrer Entstehung spielen.

Die Behandlung rheumatoider Arthritis erfolgt medimenkatös mit Antirheumatika, wie z. B. Antiphlogistika, Corticosteroiden und sogenannten Basistherapeutika.

Ein bei rheumatoider Arthritis, Polymyositis und SLE (Systemischer Lupus erythematosus) weit verbreitetes Mittel ist Methotrexat (Cash, J. M. und J. H. Klippel (1994), New England, J. Med. 330, 1368-1375; Rothenberg et al (1988), Arthritis Rheum. 31, 612-615).

Methotrexat ist ein als Cytostatikum bekannter Folsäure-Antagonist, der insbesondere auch bei akuten Leukämien, Chorionepithelion und anderen malignen Erkrankungen sowie bei Autoimmunerkrankungen eingesetzt wird.

Jedoch leiden zahlreiche Patienten (bis zu 90%) bei einer Methotrexat-Behandlung unter Nebenwirkungen, deren Ursachen nicht klar zu ermitteln sind.

Bei den meisten Nebenwirkungen handelt es sich um Beeinträchtigungen des Magen-Darm-Traktes. So treten bei etwa 50% der Patienten Störungen auf, die von leichten Abdominalschmerzen und Diarrhoe bis zu schwerer Übelkeit und Erbrechen reichen (Kremer, J. M. und C. T. Phelps (1992), Arthritis Rheum. 35, 138-145).

Untersuchungen auf lebertoxische Wirkungen zeigten, daß es bei Behandlung mit Methotrexat zu ernsthaften Schädigungen der Leber kommen kann (Kremer, J. M. et al (1994), Arthritis Rheum. 37, 316-328).

Als weitere Nebenwirkungen sind Knochenmarktoxizität, Leukopenie und Thrombocytopenie bei etwa 10-24% der Patienten aufgetreten. Über 5% der Patienten klagen über pulmonale Beschwerden, einschließlich Fieber, Kurzatmigkeit und Husten.

Ebenfalls als Antirheumatika bekannte Mittel, sind Präparate des Nicotinsäureamids (Nicotinamids). Seine antiarthritische Wirkung bei rheumatoider Arthritis wurde von Kröger, H. R. et al (1994), Z. Rheumatol. 53 (Suppl. 1):59 und in DE 44 36 127 A1 beschrieben.

Überraschend wurde nun gefunden, daß durch Kombination von Methotrexat mit Nicotinamid dosisabhängig ein synergistischer Effekt auftritt.

So wurde festgestellt, daß bei einer Behandlung mit einer Kombination aus Methotrexat und Nicotinamid im Mengenverhältnis 0,5 bis 1,5 zu 10, vorzugsweise im Verhältnis 1 : 10, eine deutliche, wesentlich erhöhte Wirkung eintritt im Vergleich mit adäquaten Mengen von Methotrexat oder Nicotinamid allein. Eine Weiterentwicklung der Arthritis kann bereits nach kurzer Zeit gestoppt werden. Darüber hinaus wurde beobachtet, daß keinerlei Schädigung der Leber erfolgt.

Das erfindungsgemäße Kombinationspräparat umfaßt Methotrexat und Nicotinamid im Verhältnis 0,5 bis 1,5 zu 10 mit an sich üblichen pharmazeutischen Hilfs- oder Zusatzstoffen. Besonders bevorzugt ist das Verhältnis 1 : 10 Methotrexat zu Nicotinamid. Dabei kann das Kombinationspräparat die Wirkstoffe in einer Formulierung oder in getrennten Formulierungen enthalten.

Bei der Anwendung der Kombinationstherapie ist es mög­ lich, die Wirkstoffe in einer sogenannten fixen Kombi­ nation, d. h. in einer einzigen pharmazeutischen Formu­ lierung zu verabreichen, in der beide Wirkstoffe ent­ halten sind, oder eine sogenannte freie Kombination zu wählen, bei der die Wirkstoffe in Form von getrennten pharmazeutischen Formulierungen gleichzeitig oder aber auch nacheinander appliziert werden können. Die Her­ stellung solcher Kombinationspräparate erfolgt nach üb­ lichen in der galenischen Technik bekannten Verfahren. So können die Wirkstoffe nach üblichen Verfahren zu festen Arzneimittelpräparaten (Tabletten, Pellets, Komprimetten, Geleekapseln oder Salben) verarbeitet werden, indem man z. B. beide Wirkstoffe miteinander vermischt und mit üblichen Träger- oder Hilfsstoffen zusammen beispielsweise zu Tabletten verpreßt. Es ist aber auch möglich, die Wirkstoffe zusammen mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen getrennt voneinander in einer verkaufsfertigen Ver­ packungseinheit zur Verfügung zu stellen, wobei die Verpackungseinheit die beiden Wirkstoffe in getrennten pharmazeutischen Formulierungen enthält.

Werden die Wirkstoffe in Form von Injektionslösungen zur Verfügung gestellt, so können diese die in Frage kommenden Wirkstoffkombinationen in lyophilisierter Form oder bereits in fertig injizierbarer gelöster Form enthalten. Prinzipiell ist es aber auch möglich, je ei­ ne parenterale Formulierung für jeden in Frage kommen­ den Wirkstoff in einer einzigen Verpackungseinheit zur Verfügung zu stellen, so daß die Injektionslösungen ge­ gebenenfalls getrennt voneinander appliziert werden können.

Die Dosierung der pharmazeutischen Präparate hängt von verschiedenen Faktoren wie Applikationsweise, Spezies, Alter oder individuellem Zustand ab. Die zu verabrei­ chenden Einzeldosen liegen bei etwa 5-15 mg/kg Kör­ pergewicht für Methotrexat, vorzugsweise bei einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht, und bei 50 bis 150 mg/kg Körpergewicht für Nicotinamid, vorzugsweise bei einer Einzeldosis von 100 mg/kg.

Die Anwendung einer Kombinationstherapie mit Hilfe der pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung bietet außerdem den Vorteil der Verminderung der leberschädigenden Wirkung von Methotrexat, ohne ihre therapeutische Wirkung zu vermindern.

Überraschend führte nur eine Dosierung von Methotrexat zu Nicotinamid im Verhältnis 0,5 bis 1,5 : 10 zu einem synergistischen Effekt. Bei Kombinationen in einem anderen Verhältnis war zwar ein Absinken von Sauerstoff-Radikalen feststellbar, die Analyse des arthritischen Index zeigte jedoch keine wesentliche Verbesserung im Vergleich zur Gabe von gleichen Mengen Methotrexat oder Nicotinamid allein.

Anschließend wird die Erfindung an Beispielen näher erläutert:

Beispiel 1 Induktion von Collagen II Arthritis

Collagen II-induzierte Arthritis in Mäusen und Ratten ist ein Modell für rheumatische Erkrankungen, welches vieles gemeinsam hat mit der rheumatischen Arthritis des Menschen.

(Lewis A. J., Carlson, R. P., Chang J., Experimental models of inflammation. In: Glynn L. E., Houk J. C., Weissmann G., eds. Handbook of inflammation. Amsterdam, Elsevier. 1985: 371-97; Holmdahl R., Adersson M., Goldschmidt T.J., Gustafsson K., Jansson L., Mo J. A., Type II collagen autoimmunity in animals and provocations leading to arthritis. Immunol. Rev. 1990 : 118 : 193-232).

Rinder Collagen II wurde männlichen Maushybriden (DBA/1xB10A (4R)) subkutan appliziert (Kröger et al (1996), Inflammation 20, 203-215). Nach 21 Tagen wurden die Mäuse i. p. mit Rinder Collagen II in physiolo­ gischer Kochsalz-Lösung zum zweiten Mal immunisiert. Eine Kontrollgruppe erhielt Kochsalz-Lösung auf die gleiche Art und Weise.

Beispiel 2 Bestimmung arthritischer Indeces bei Behandlung von DBA/1xB10A (4R) Mäusen mit Collagen II-induzierter Arthritis mit Methotrexat (MTX) und Nicotinamid (NA)

Der arthritische Index wurde zweimal in der Woche gemäß Kröger et al bestimmt. Nach der Entwicklung einer Arthritis wurden die Tiere in sieben Gruppen zu je 6 Tieren eingeteilt und die Substanzen wurden i. p. appliziert. 48 Tage nach der ersten Applikation von Rinder-Collagen II wurde mit der Therapie begonnen.

MTX und NA wurden in 0,15 M NaCl gelöst. Die MTX-Lösung wurde den Tieren drei mal pro Woche i. p., die NA-Lösung fünf mal i. p. appliziert. Die Therapie erstreckte sich über einen Zeitraum von 38 Tagen und wurde dabei mit den folgenden Substanzen durchgeführt:

Die Ergebnisse sind der Fig. 1 zu entnehmen.

Wie daraus zu sehen ist, lag der arthritische Index von Mäusen mit Collagen II-induzierter Arthritis ohne Behandlung auf gleicher Höhe (A).

Kontrolltiere, welche mit Kochsalzlösung behandelt wurden, entwickelten keine Arthritis. Nur ein geringes Ansteigen im arthritischen Index ist festzustellen (G). Nach Behandlung der Mäuse mit 2, 5 mg/kg MTX (B), 10 mg/kg MTX (C), 100 mg/kg Nicotinamid (D), oder in Kombination von 2, 5 mg/kg MTX + 100 mg/kg NA (E) ist nur ein schwacher Anstieg einer Hemmung der Arthritis- Entwicklung zu verzeichnen.

Die Behandlung mit 10 mg/kg MTX + 100 mg/kg NA zeigt dagegen überraschend einen vollständigen Abfall des arthritischen Index nach dem siebenten Tag (F).

Beispiel 3 Einfluß auf die Vollblut-Chemilumineszenz in den DBA/1xB10A (4R) Mäusen

Ein geeignetes Verfahren ist neben der Bestimmung des arthritischen Indexes die Bestimmung der Sauerstoff- Radikale. (Lindena J., Burkhardt H., Dwenger A., J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 1987 : 25 : 765-78)

Während der Entzündung wird die NADPH-Oxidase von Granulocyten und Monocyten aktiviert. Durch einen zweiten Stimulus mit Hilfe von Protein-Kinase-Stimu­ latoren wie 12-0-Tetradecanoyl-phorbol-13-acetat (TPA) kann die Zahl der Sauerstoff-Radikale um das 2-3 fache gesteigert werden.

Von Kröger et al konnte bei der Collagen II Arthritis der Maus eine Parallelität zwischen Arthritis- Entwicklung und Entwicklung von Sauerstoff-Radikalen nachgewiesen werden. So führt die Entwicklung einer Collagen II Arthritis zum Ansteigen der Bildung von Sauerstoff-Radikalen im Vollblut der Mäuse.

Den Tieren wurde am dritten und am siebzehnten Tag nach Beginn der Behandlung Blut entnommen und die Chemilumineszenz wurde gemessen. Die Ergebnisse sind der folgenden Tabelle 1 zu entnehmen.

Tabelle 1

Aus der Tabelle wird deutlich, daß am dritten Tag nach Behandlungsbeginn noch keine Auswirkungen auf die Sauerstoff-Radikale erkennbar sind. Jedoch ist bereits am 17. Tag ein signifikanter Abfall der Sauerstoff- Radikale bei der Behandlung mit MTX und NA zu verzeichnen.

Claims (4)

1. Pharmazeutisches Kombinationspräparat zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen umfassend Methotrexat und Nicotinamid im Verhältnis 0,5-1,5 : 10 und an sich übliche pharmazeutische Hilfs- oder Zusatzstoffe.

2. Kombinationspräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis von Methotrexat zu Nicotinsäure­ amid 1 : 10 beträgt.

3. Kombinationspräparat nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichent, daß es Methotrexat und Nicotinsäureamid in einer Formulierung oder in getrennten Formulierungen beinhaltet.

4. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutisches Kombinationspräparates zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen, insbesondere rheumatoider Arthritis, nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Wirkstoffe Methotrexat und Nicotinsäureamid mit pharmazeutisch üblichen Hilfs- oder Zusatzstoffen zu einer Darreichungsform oder zu getrennten Darreichungsformen formuliert und als Kombinationspräparat zur Verfügung stellt.