DE4436127A1 - Verwendung von aromatischen Amiden und Säuren zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen - Google Patents
Verwendung von aromatischen Amiden und Säuren zur Behandlung von rheumatischen ErkrankungenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung von aromatischen
Amiden und Säuren zur Herstellung von Arzneimitteln zur
Behandlung von rheumatischen Erkrankungen, insbesondere
von rheumatoider Arthritis.
Als rheumatische Erkrankungen werden die verschiedenen
entzündlichen Erkrankungen des Binde- und Stützgewebes,
vor allem des Bewegungsapparates, aber auch innerer Or
gane und der Haut bezeichnet. Die Krankheitserscheinun
gen sind je nach befallenem Organsystem ganz unter
schiedlich. So führt z. B. die rheumatische Arthritis
(die epidemiologisch bedeutsamste entzündliche Krank
heit des rheumatischen Formenkreises) zu Entzündungen
und Deformierungen der Gelenke. Dabei werden vor allem
kleine (Finger- und Zehengelenke), aber auch große Ge
lenke befallen, was mit Schmerzen, morgendlicher Stei
figkeit, Schwellungen, Funktionseinschränkungen und
knotenförmigen Verdickungen unter der Haut
(Rheumaknoten) einhergeht. Im weiteren Verlauf führt
die chronische Entzündung zu Knochendefekten und Ge
lenkdeformierungen.
Die Ursachen der rheumatischen Erkrankungen sind bis
heute nicht geklärt. Für ihre Entstehung scheinen Au
toimmunprozesse eine wichtige Rolle zu spielen.
Zur medikamentösen Behandlung rheumatischer Erkrankun
gen finden nichtsteroidale Antiphlogistika, Glucocor
ticoide und langsam wirkende Langzeittherapeutika
(sogenannte Basistherapeutika) Anwendung. Die Antiphlo
gistika sind insbesondere Derivate der Salicyl-, An
thranil-, Arylessig- und -propansäure sowie des Phenyl
butazons.
Die zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis einge
setzten Basistherapeutika sind Goldsalze, D-Penicilla
min, Chloroquin und Hydroxychloroquin. Die
"Basistherapeutika" sind dadurch charakterisiert, daß
ihre Wirkung deutlich verzögert eintritt. Dadurch sind
sie in der Lage, den Krankheitsverlauf zu verändern und
die Krankheitsprogression zu bremsen. Ihre hohe Toxität
läßt aber eine intensive Therapie nicht zu (Wolfgang
Miehle "Medikamentöse Therapie rheumatischer
Krankheiten", Georg Thieme Verlag Stuttgart; New York,
S. 134 (1985)).
Zu den wichtigsten in der Rheumatherapie eingesetzten
Glucocorticoiden zählen Cortison, Cortisol, Prednison,
Prednisolon und Dexamethason. Die wohl wesentlichsten
Nachteile der Glucocorticoid-Therapie liegen einerseits
in der Gefahr der Induzierung einer Osteoporose, da
diese Substanzen gesteigerte katabole und antianabole
Effekte und erhöhte Calcium- und Phosporverluste verur
sachen können, neben einem qualitativ verminderten Kno
chenanbau. Dies ist insbesondere bei älteren Patienten
zu beachten. Daneben stellt die mögliche Infektionsge
fährdung ein wichtiges Handikap der Glucocorticoid-The
rapie dar, da die durch diese Substanzen supprimierte
zelluläre und humorale Immunantwort die Invasion und
Verbreitung bakterieller und viraler Erreger fördert.
In der Behandlung rheumatischer Erkrankungen werden ne
ben den oben genannten Medikamenten auch reine Analge
tika (Paracetamol, Acetylsalicylsäure u. a.) eingesetzt.
So wird z. B. eine rheumatische Arthritis dann mit einem
reinen Analgetikum therapiert, wenn die Höchstdosen von
nichtsteroidalen Antiphlogistika mit den Schmerzspitzen
allein nicht fertig werden und/oder wenn man auf den
Einsatz von Glucocorticoiden verzichten will bzw. muß.
Ein bekannter Nachteil der Analgetika liegt darin, daß
sie - insbesondere bei Einnahme über einen längeren
Zeitraum hinweg - unerwünschte Nebenwirkungen entfal
ten, die im Laufe der Zeit zu gefährlichen chronischen
Krankheitszuständen führen können. Insbesondere sei
hier die leberschädigenden Wirkung erwähnt.
Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zugrunde,
weitere Rheumamittel zur Verfügung zu stellen, die ins
besondere zur Behandlung von rheumatoider Arthritis ge
eignet sind und weniger Nebenwirkungen aufweisen.
Überraschend wurde gefunden, daß aromatische Amide und
Säuren der allgemeinen Formel I
in der
X Stickstoff oder CH bedeutet,
R Hydroxy oder -NR₁R₂ ist,
R₁ und R₂ gleich oder verschieden voneinander sind und Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl bedeuten,
R₃ Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy oder -NR₁R₂
und
R₄ Wasserstoff oder -NR₁R₂
darstellt,
zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen eingesetzt werden können. Vorzugsweise kommen hier Nicotinamid und dessen Derivate, Benzamid und dessen Derivate sowie Nicotinsäure zur Anwendung.
X Stickstoff oder CH bedeutet,
R Hydroxy oder -NR₁R₂ ist,
R₁ und R₂ gleich oder verschieden voneinander sind und Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl bedeuten,
R₃ Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy oder -NR₁R₂
und
R₄ Wasserstoff oder -NR₁R₂
darstellt,
zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen eingesetzt werden können. Vorzugsweise kommen hier Nicotinamid und dessen Derivate, Benzamid und dessen Derivate sowie Nicotinsäure zur Anwendung.
Neben Nicotinamid und Benzamid sind in 5-Stellung
C₁-C₃-Alkyl-substituierte Nicotinamide, deren Rest R₄
Wasserstoff darstellt, zur Behandlung geeignet. Beson
ders bevorzugt ist dabei 5-Methylnicotinamid.
Von den Benzamidderivaten kommen insbesondere solche
Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Anwendung, in
denen R₄ Wasserstoff ist und R₃ C₁-C₃-Alkoxy oder
NR₁R₂ bedeutet. Besonders bevorzugt sind 3-Methoxybenz
amid und 3-Aminobenzamid. Daneben werden auch Benzamid
derivate eingesetzt, in denen R₃ Wasserstoff und R₄
-NR₁R₂ bedeutet. Von diesen Verbindungen ist insbeson
dere 2-Aminobenzamid von Interesse.
Von den Säuren sind Nicotinsäure und deren Derivate der
allgemeinen Formel I bevorzugt.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen
Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf
weisen und sich zur Therapie der rheumatoiden Arthritis
eignen, insbesondere der Collagen (II)-induzierten Ar
thritis, der Adjuvans-Arthritis und der Peroxychromat-
Arthritis.
Da es sich bei den Verbindungen der Formel I um nieder
molekulare, physiologisch-vorkommende Metaboliten han
delt, sind ihre Nebenwirkungen vergleichsweise gering.
Die zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung
rheumatischer Erkrankungen erfindungsgemäß verwendeten
Verbindungen sind bekannte Verbindungen, die kommerzi
ell erhältlich bzw. nach literaturbekannten Verfahren
herstellbar sind.
Die zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen mit
den Verbindungen der Formel I als Wirkstoff hergestell
ten Arzneimittel können in flüssiger oder fester Form
enteral oder parenteral appliziert werden. Hierbei kom
men die üblichen Applikationsformen in Frage wie z. B.
Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Lösungen oder Sus
pensionen. Die Arzneimittel können entweder eine Ver
bindung der Formel I als auch zwei Verbindungen der
Formel I in Kombination enthalten.
Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren wie App
likationsweise, Spezies, Alter oder individuellem Zu
stand abhängen. Üblicherweise werden die Verbindungen
der Formel I in Mengen von 0,1-100 mg, vorzugsweise
0,2-80 mg pro Tag und pro kg Körpergewicht appliziert.
Bevorzugt ist es, die Tagesdosis auf 2-4 Applikationen
zu verteilen.
Nachfolgend soll anhand von Ausführungsbeispielen die
Wirksamkeit ausgewählter Verbindungen der Formel I als
Antirheumatika gezeigt werden.
Collagen(II)-induzierte Arthritis (CIA) in Mäusen
und Ratten ist ein Modell für rheumatische Erkran
kungen, welches vieles gemeinsam hat mit der rheuma
tischen Arthritis des Menschen.
(Lewis A.J., Carlson, R.P., Chang J., Experimental
models of inflammation. In: Glynn L.E., Houk J.C.,
Weissmann G., eds. Handbook of inflammation. Amster
dam, Elsevier. 1985: 371-97; Holmdahl R., Adersson
M., Goldschmidt T.J., Gustafsson K., Jansson L., Mo
J.A., Type II collagen autoimmunity in animals and
provocations leading to arthritis. Immunol. Rev.
1990 : 118 : 193-232).
Die Suszeptibilität ist genetisch festgelegt. CIA
kann induziert werden in Tieren, welche ein oder
zwei unabhängige Haplotypen tragen.
(Wooley P.H., Luthra H.S., Stuart J.M., Davids C.S.,
J. Exp. Med. 1981 : 154 : 688-700).
Für die Versuche wurden männliche Hybride
(DBA/1xB10A (4R)) eingesetzt. Weibliche Mäuse dieses
Hybrids entwickeln keine Arthritis.
Für die Versuche wurde Rinder-Collagen II verwendet:
4 mg/ml Collagen II wurden in kalter 0.1 M Essigsäu
re gelöst und durch Beschallung emulgiert in kom
plettem Freundschen Adjuvans. Die Mäuse wurden mit
100 mg des emulgierten Collagen II subkutan in der
Schwanzbasis immunisiert und 3 Wochen später intra
peritonal mit 100 µg Rinder-Collagen II in physiolo
gischer Kochsalz-Lösung zum zweiten Mal immunisiert.
Eine Kontrollgruppe erhielt Phosphat-gepufferte
Kochsalz-Lösung auf die gleiche Art und Weise.
Der arthritische Index wurde zweimal in der Woche
nach Wooley, P.H., "Collagen-induced arthritis in
the mouse", Methods Enzymol. 1988 : 162, 361-73 be
stimmt. Der Bewertungsgrad geht von 0 bis 16.
In Abb. 1 ist der arthritische Index (AI) nach Im
munsierung mit Collagen(II) aufgezeigt. Ohne Behand
lung steigt der AI nach 60 Tagen auf etwa 6 an. App
likation von Benzamid (25mg/kg, 5 mal in der Woche)
oder Nicotinamid (500 mg/kg, 5 mal in der Woche)
setzt die Entwicklung der Arthritis erheblich herab.
Neben der Bestimmung des arthritischen Indexes bot
sich auch die Bestimmung der Sauerstoff-Radikale als
ein geeignetes Verfahren an.
(Lindena J., Burkhardt H., Dwenger A., J. Clin.
Chem. Clin. Biochem. 1987 : 25 : 765-78).
Während der Entzündung wird die NADPH-Oxidase von
Granulocyten und Monocyten aktiviert. Durch einen
zweiten Stimulus mit Hilfe von Protein-Kinase-Stimu
latoren wie 12-o-Tetradecanoyl-phorbol-13-acetat
(TPA) kann die Zahl der Sauerstoff-Radikale um das
2-3 fache gesteigert werden.
Es wurde festgestellt, daß man das Blut nicht sepa
rieren muß. In Studien an Rheuma-Patienten wurde
aufgezeigt, daß diese gegenüber Kontroll-Personen
eine bis zu zehnfach erhöhte Bildung an Sauerstoff-
Radikalen aufweisen. Auch konnte bei der Collagen
(II)-Arthritis der Maus eine Parallelität zwischen
Arthritis-Entwicklung und Entwicklung von Sauer
stoff-Radikalen nachgewiesen werden.
In Abb. 2 ist die Entwicklung von Sauerstoff-Radika
len aufgezeigt während der Entwicklung von Colla
gen(II)-Arthritis in DBA/1xB10A(4R) Mäusen. Den Tie
ren wurde im Abstand von 14 Tagen Blut aus der
Schwanzvene entnommen und im Gesamtblut nach Stimmu
lierung mit TPA in Anwesenheit von Lucigenin die
Chemilumineszenz gemessen.
Aus Abb. 2 geht hervor, daß die Bildung der Sauer
stoff-Radikale im arthritischen Prozeß ansteigt.
Insbesondere durch Nicotinamid kann dieses reduziert
werden.
Claims (7)
1. Verwendung von aromatischen Amiden und Säuren der
allgemeinen Formel I,
in der
X Stickstoff oder CH bedeutet,
R Hydroxy oder -NR₁R₂ ist,
R₁ und R₂ gleich oder verschieden voneinander sind und Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl bedeuten,
R₃ Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy oder -NR₁R₂
und
R₄ Wasserstoff oder -NR₁R₂
darstellt,
zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen.
X Stickstoff oder CH bedeutet,
R Hydroxy oder -NR₁R₂ ist,
R₁ und R₂ gleich oder verschieden voneinander sind und Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl bedeuten,
R₃ Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy oder -NR₁R₂
und
R₄ Wasserstoff oder -NR₁R₂
darstellt,
zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß Verbindungen eingesetzt werden, in denen X
Stickstoff bedeutet, R -NR₁R₂ ist, R₄ Wasserstoff
bedeutet und R₃ Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl dar
stellt.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß Verbindungen eingesetzt werden, in denen X CH
darstellt, R -NR₁R₂ ist, R₄ Wasserstoff bedeutet
und R₃ Wasserstoff, C₁-C₃-Alkoxy oder -NR₁R₂
bedeutet.
4. Verwendung gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß Verbindungen eingesetzt werden, in denen X CH
darstellt, R -NR₁R₂ ist und R₃ Wasserstoff ist und
R₄ -NR₁R₂ bedeutet.
5. Verwendung gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß Verbindungen eingesetzt werden, in denen X
Stickstoff und R Hydroxy bedeuten.
6. Verwendung von Verbindungen gemäß einem der Ansprü
che 1 bis 5 zur Behandlung rheumatischer Arthritis.
7. Verwendung gemäß Anspruch 6 zur Behandlung von Col
lagen(II)-induzierter Arthritis, Adjuvans-Arthritis
und Peroxychromat-Arthritis.
Priority Applications (1)
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---|---|---|---|
DE4436127A DE4436127A1 (de) | 1994-09-27 | 1994-09-27 | Verwendung von aromatischen Amiden und Säuren zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen |
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Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
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DE4436127A1 true DE4436127A1 (de) | 1996-03-28 |
Family
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DE4436127A Withdrawn DE4436127A1 (de) | 1994-09-27 | 1994-09-27 | Verwendung von aromatischen Amiden und Säuren zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen |
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Country | Link |
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