DE3686108T2

DE3686108T2 - Verwendung von p-chlorophenoxyazetat von n,n-dimethylbiguanid zur behandlung von neuropathien und nervendegeneration.

Info

Publication number: DE3686108T2
Application number: DE8686401717T
Authority: DE
Inventors: Andre Hugelin; Claude Thal
Original assignee: LIPHA SAS
Current assignee: Merck Sante SAS
Priority date: 1985-07-31
Filing date: 1986-07-31
Publication date: 1993-03-04
Anticipated expiration: 2006-08-01
Also published as: DE3686108D1; IE58000B1; ZA865735B; FR2585572B3; US4835184A; EP0214017A2; EP0214017A3; EP0214017B1; AU587054B2; IE862028L; AU6076886A; ATE78397T1; JPS62116510A; FR2585572A1; JPH0725671B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Herstellung eines neurotroph wirkenden Arzneimittels.
Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Herstellung eines Arzneimittels, das dazu dient, die Entwicklung, Erhaltung und Regeneration von Nervenzellen und einen Schutz gegen Neuropathien und Nervendegenerationen zu ermöglichen.
Ganz besonders betrifft die Erfindung die Verwendung des p-Chlorphenoxyacetats des N,N-Dimethylbiguanids zur Herstellung eines zur Vorbeugung oder Behandlung von Neuropathien nach Schädigungen therapeutischen, immunologischen, viralen oder traumatischen Ursprungs bei diabetischen oder nichtdiabetischen Patienten geeigneten Arzneimittels. Das Arzneimittel enthält eine neurologisch wirksame Menge des p-Chlorphenoxyacetats des N,N-Dimethylbiguanids, verbunden oder vermengt mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Bindemittel oder Träger.
Es sind bereits pharmazeutische Zusammensetzungen auf der Basis des p-Chlorphenoxyacetats des N,N-Dimethylbiguanids bekannt. Sie wurden in einer Form und Dosierung angewendet, die zur Behandlung bestimmter Arten von Diabetes geeignet ist, und zwar insbesondere von nichtinsulinabhängigem Diabetes. Bei diesen Darreichungsformen beträgt die Menge des Wirkstoffes ab 500 mg und die gewöhnliche Dosierung 1000-1500 mg pro Tag bei oraler Verabreichung.
Es ist nun aber bekannt, daß eine der Komplikationen bei Diabetes im Auftreten von Nervendegenerationen liegt, die mit den klassischen Medikamenten gegen Diabetes nicht kontrolliert oder behandelt werden können.
Erfindungsgemäß wurde nun gefunden, daß das p-Chlorphenoxyacetat des N,N-Dimethylbiguanids neurotrophe Eigenschaften aufweist, die da zu bei tragen, die schweren nervösen Komplikationen beim Diabetes zu bekämpfen oder zu vermindern, ohne jedoch die eigentliche Behandlung dieser Krankheit nachteilig zu beeinflussen.
Unter Berücksichtigung der im Laufe der pharmakologischen Versuche erhaltenen Ergebnisse darf andererseits davon ausgegangen werden, daß das p-Chlorphenoxyacetat des N,N-Dimethylbiguanids bei einem Nicht-Diabetes-Patienten diese neurotrophe Wirkung gleichermaßen manifestiert, was des sen Verwendung bei der Behandlung einer Reihe von Neuropathien nervösen oder traumatischen Ursprungs rechtfertigt.
Die Erfindung besteht demgemäß darin, daß das p-Chlorphenoxyacetat des N,N-Dimethylbiguanids zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Neuropathien diabetischen oder nichtdiabetischen, traumatischen, toxischen oder degenerativen Ursprungs verwendet wird und die Regeneration von Nervenfasern nach einer Schädigung therapeutischen, immunologischen oder viralen Ursprungs gewährleistet.
Gleichermaßen läßt sich voraussehen, daß die erfindungsgemäße Verwendung zur Prävention oder Behandlung von Neuropathien dienen könnte, die eine Störung oder Schädigung der Axone zur Folge haben, z. B. durch bestimmte Gifte wie Immergrün-Alkaloide (Vinca-Alkaloide) (Vinca Rosea), Almitrin, Colchicin und die meisten neurotoxischen Arzneimittel.
Diese neue Wirkung wird durch eine Dosierung erreicht, die sich von der zuvor angewendeten eindeutig unterscheidet. Es ist notwendig, eine deutlich höhere Dosierung anzuwenden, die beim Erwachsenen zwischen 1,50 und 4 g des Wirkstoffes pro Tag liegt. Andererseits erfolgt die Verabreichung nicht ausschließlich digestiv. Sie erfolgt auch parenteral oder rektal.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten daher eine neurologisch wirksame Menge des p-Chlorphenoxyacetats des N,N-Dimethylbiguanids, die pro Einzeldosis zwischen 1000 und 2500 mg beträgt.
Die am meisten geeigneten pharmazeutischen Darreichungsformen sind Brausetabletten, Pastillen, Kautabletten, Trinkampullen oder Lösungen zum Trinken.
Unter den Trägern oder den Grundmassen sind insbesondere diejenigen zu nennen, die zur Verabreichung auf parenteralem oder digestivem Wege geeignet sind; diesbezüglich sind zu nennen Wasser, Kochsalzlösungen, isotonische Lösungen, Lösungen von Polyethylenglycol in Wasser, wäßrige Lösungen von Polyvinylpyrrolidon für injizierbare Formulierungen, herkömmliche Verdünnungsmittel wie Stärke, Zellulose, Magnesiumcarbonat, Kalziumphosphat, Kieselsäure (silice), Magnesiumstearat, Talk; Bindemittel, Süßstoffe, Duftstoffe oder Geschmacksstoffe für die festen Darreichungsformen. Gleichermaßen können für die rektale Verabreichung geeignete Formen wie Suppositorien oder Kapseln zur rektalen Verabreichung verwendet werden.
Das Verfahren, pharmazeutische Zusammensetzungen mit neurotropher Wirkung zu erzielen, ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine neurologisch wirksame Menge des p-Chlorphenoxyacetats des N,N-Dimethylbiguanids mit einer Grundmasse oder einem inerten nicht toxischen, pharmazeutisch verträglichen Träger mischt oder vermengt.
Die Vermengung oder Vermischung erfolgt nach herkömmlichen pharmazeutisch-technischen Verfahren.
Der folgende experimentelle Teil stellt eine Zusammenfassung der durchgeführten Tierversuche dar und soll die Erfindung veranschaulichen.

Beispiel 1

Brausetabletten aus dem p-Chlorphenoxyacetat des N,N-Dimethylbiguanids:
p-Chlorphenoxyacetat des N,N-Dimethylbiguanids 1 500 g
Maisstärke 24 g
Getreidestärke 36 g
Lactose 375 g
Natriumbicarbonat 12,6 g
Weinsäure 11,25 g
Hydroxypropylzellulose 18 g
Polyvinylpyrrolidon im Handel erhältlich unter der Marke POVIDONE C 15 12 g
Staubzucker 120 g
für 1000 Tabletten zu je 2,1 g

Beispiel 2

Der Versuch wurde mit 4 Gruppen von 10 männlichen Whistar Ratten mit 220 g ± 5 durchgeführt. Die Tiere wurden am Tag JO unter Pentobarbitalnarkose (40 mg/kg I.P.) operiert. Der Ischiasnerv wurde an drei äquidistanten Punkten derselben Umgebung eines Nervs im mittleren Drittel des Schenkels mittels einer Kryo-Sonde, deren Temperatur -170ºC beträgt, drei Sek. lang eingefroren. Die Behandlungen begannen am Tag J+1. Die Tiere wurden am Tag J+7 unter Nembutalnarkose (20 mg/kg I.P.) wieder operiert, wobei weder der Tonus der Schwanzmuskeln noch die nozizeptiven Verteidigungsreflexe unterdrückt wurden.
Die Regeneration der sensorischen Fasern nach Sektion des Ischiasnerves über seinen gesamten Verlauf vom Knöchel bis zur Verletzung (Läsion) wurde am Tag J+7 gemessen. Die Regeneration der sensorischen Fasern wurde durch mechanisches Reizen des Nerves mittels einer stumpfen Zange (pince mousse) geprüft, indem man den Nerv längs im distoproximalen Sinn anhob oder hoch zog. Die Länge der regenerierten Fasern wurde durch Messen der Position des Ausgangspunktes, von dem die erste Reaktion eines nozizeptiven Reflexes erhalten wurde, bestimmt.
Die Messungen wurden mit Gruppen von Tieren durchgeführt, die I.P. gleiche Volumen (1 ml) erhalten hatten:
1. physiologisches Serum
2. eine nichtgepufferte Lösung mit 145 mg/kg Isaxonin
3. eine Lösung mit 250 mg/kg des p-Chlorphenoxyacetat des N,N-Dimethylbiguanids
4. eine Lösung mit 250 mg/kg des Chlorhydrats des N,N-Dimethylbiguanids
Die regenerierten Längen waren wie folgt:
Kontrolltiere 22,15 mm ± 0,98 S.D.
Isaxonin 23,75 mm ± 1,03 S.D.
Phenoxyacetat des Dimethylbiguanids 23,87 mm ± 1,45 S.D.
Chlorhydrat des N,N-Dimethylbiguanids 23,00 mm ± 1,26
Der Vergleich der Durchschnittswerte mit einem Test "T" zeigt, daß mit dem Phenoxyacetat die Regeneration signifikant erhöht (+7%) ist. Die Ergebnisse für das Chlorhydrat des
N,N-Dimethylbiguanids sind nicht signifikant. Es gibt keinen signifikanten Unterschied zwischen der Regeneration der sensorischen Fasern bei Ratten, die mit Isaxonin und solchen, die mit N,N-Dimethylbiguanid behandelt wurden.
Dieses zeigt eine Steigerung der regenerierten Länge von 7%. Die Regeneration ist gemäß Test "T", auf den der Wert von 7% nicht zutrifft, beträchtlich erhöht.

Beispiel 3

Untersuchung der Geschwindigkeit der sensorischen Reinnervation bei der Ratte.
Die Geschwindigkeit der sensorischen Reinnervation nach Schädigung des Ischiasnerves und die Waller-Degenerierung wurde an männlichen Whistar-Ratten von 210 g ± 10 g untersucht. Der rechte Ischiasnerv wurde geschädigt, indem er mittels einer Katarakt-Kryode, deren Temperatur -170ºC beträgt, 30 Sek. lang an 3 Punkten derselben Umgebung im oberen Drittel des Schenkels bei 90 ± 5 mm, nachdem der Nerv die Fußsohle durchdringt, eingefroren wurde. Der femorale Nerv an der Innenseite wurde auf mehreren Zentimetern freigelegt. Die Wiedererlangung der Sensitivität wurde durch Messen der Latenz(zeit) des erzeugten somesthesischen Potentials bestimmt, das auf der Ebene der primären gegenseitigen und gleichseitigen Zone abgenommen wurde mittels metallischer Elektroden, welche außerhalb der harten Hirnhaut(Duramater) befestigt und dort belassen wurden.
Die Reaktion wurde durch Stimulieren des innersten Ballennerves der rechten Fußsohle mittels eines Elektroschocks von 5 mA hervorgerufen, der bei konstantem Strom alle 620 ms für 2 ms abgegeben wurde. Die Reaktionen erfolgten durchschnittlich 500-2000 Mal und die Latenz wurde mit einer Genauigkeit von = 0,5 ms gemessen.
Die Latenz der frühesten positiven Reaktion (P1) bei der niedrigsten Schwelle wurde bestimmt und bei zwei Tiergruppen an den Tagen J+25, J+29, J+33, J+38 und J+43 verglichen. Die Kontrollgruppe (N = 11) erhielt über eine Schlundsonde alle 6-7 Tage 0,5 g/kg Gummiarabikum. Die behandelte Gruppe erhielt zur gleichen Zeit und auf gleichem Wege (M = 6) 0,5 g/kg para- Chlorphenoxyacetat des Dimethylbiguanids. Die Regressions- bzw. Rückbildungskurven wurden nach dem Verfahren der kleinsten Fehlerquadrate berechnet und die Durchschnittswerte pro Paar mit Hilfe des Tests "t" der Kontrollgruppe (student) verglichen.
Die erhaltenen Ergebnisse zeigen eine Beschleunigung der Geschwindigkeit des Wiederauftretens der sensorischen Reaktionen P1 von durchschnittlich 2,5 Tagen bei mit dem para- Chlorphenoxyacetat des Dimethylbiguanids behandelten Tieren.
Die Durchschnittswerte sind für jeden Punkt der Kurve signifikant verschieden. Zwischen den Gruppen der behandelten Tiere und derjenigen der Kontrolltiere weist der Vergleich der Durchschnittswerte pro Paar einen signifikanten Unterschied mit einem P-Wert von < 0,01 zwischen der Kontrollgruppe einerseits und der behandelten Gruppe andererseits auf.
Bei der Behandlung mit dem para-Chlorphenoxyacetat des N,N-Dimethylbiguanids zeigt sich früh, ab dem Tag J+25, eine negative Reaktion N1 bei einer höheren Schwelle als bei P1, die bei den Kontrolltieren nicht vor dem 50. Tag nach der Schädigung beobachtet werden konnte.
Die erhaltenen Ergebnisse führen zu dem Schluß, daß das para-Chlorphenoxyacetat des N,N-Dimethylbiguanids eine starke Wirkung auf die Regeneration von Nervenfasern bei Säugetieren aufweist.

Claims

1. Verwendung N,N-dimethyl-biguanid p-chlorophenoxy-azetats zur Herstellung eines Arzneimittels für das Vorbeugen oder das Behandeln Neuropathias nach Störungen von therapeutischen, immunologischen, viralen oder traumatischen Ursprung bei diabetischen oder non-diabetischen Subjekten, geeignet.

2. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Menge an Wirkstoff von 1000 bis 2500 mg per Einzeldosis sich verteilt.