ES2231975T3 - Utilizacion de substancias con actividad oxitocica para la preparacion de medicamentos destinados para el tratamiento de sindromes dolorosos psicosomaticos. - Google Patents
Utilizacion de substancias con actividad oxitocica para la preparacion de medicamentos destinados para el tratamiento de sindromes dolorosos psicosomaticos.Info
- Publication number
- ES2231975T3 ES2231975T3 ES98912861T ES98912861T ES2231975T3 ES 2231975 T3 ES2231975 T3 ES 2231975T3 ES 98912861 T ES98912861 T ES 98912861T ES 98912861 T ES98912861 T ES 98912861T ES 2231975 T3 ES2231975 T3 ES 2231975T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- oxytocin
- baselineskip
- pain
- substance
- treatment
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/095—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
Uso de una sustancia con actividad de oxitocina para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de síndrome de dolor afectivo de origen no orgánico en la fibromialgia, el síndrome de dolor miofascial, cólico periumbilical o colitis, y también de los componentes afectivos asociados al dolor de origen orgánico de los mamíferos, incluido el hombre.
Description
Utilización de substancias con actividad
oxitócica para la preparación de medicamentos destinados para el
tratamiento de síndromes dolorosos psicosomáticos.
La presente invención se refiere a un nuevo uso
de la oxitocina.
Los síndromes de dolor que no tienen una causa
fácilmente identificable se caracterizan por un dolor crónico para
el que no se puede demostrar ninguna anomalía en los cortes
histológicos o en la fisiología de los tejidos afectados. El
síndrome de fibromialgia y el síndrome de dolor miofascial son dos
de estas afecciones complejas para las que aún no hay un tratamiento
útil. Otros síndromes de dolor de origen no orgánico son el dolor
abdominal recurrente en niños y distintos tipos de síndrome cólico o
del intestino irritable.
El síndrome de fibromialgia es un trastorno
clínico frecuente que cursa con dolor en los puntos fibrosíticos
palpables, FTP, que se asocia a dolorimiento muscular generalizado,
rigidez muscular, cansancio y sueño no restaurador. Un dolor
diseminado, que se puede definir como un dolorimiento muscular
crónico en todas las partes del cuerpo, es la característica
dominante de la enfermedad y la presencia de FTP distingue este
cuadro de otras enfermedades pertenecientes a la categoría de
reumatismo de partes blandas. Muchos de los pacientes también
presentan un síndrome más o menos grave de intestino irritable. La
fibromialgia afecta principalmente a las mujeres entre 40 y 45 años
de edad.
La fisiopatología de la fibromialgia es
desconocida. Las teorías sobre su etiología se pueden clasificar en
cuatro categorías principales, a saber, que es un trastorno del
sueño, una alteración muscular, cambios en los neuropéptidos y
alteraciones del sistema inmune. Habitualmente, se cree que hay una
alteración de la microcirculación en los pacientes que tienen
fibromialgia. Se ha propuesto que el dolor crónico y el dolorimiento
puntual se pueden adscribir a un trastorno de las vías sensitivas
del dolor en el sistema nervioso. Serotonina, que es la
5-hidroxitriptamina, y noradrenalina son
neurotransmisores del sistema nervioso central que podrían estar
implicados en la generación o mantenimiento de la fibromialgia.
El tratamiento farmacológico a menudo no es
suficiente para los pacientes que tienen fibromialgia. Los fármacos
analgésicos y antiinflamatorios no proporcionan alivio alguno,
aunque hay algunos estudios clínicos terminados en los que se
demuestra que algunos fármacos antidepresivos, como amitriptilina y
ciclobenzaprina, pueden ser eficaces al menos en una minoría de
pacientes. Una desventaja que se aprecia incluso con el tratamiento
en dosis bajas con estos fármacos es que a menudo son mal tolerados;
los efectos secundarios más frecuentes son somnolencia, nerviosismo
y molestias gastrointestinales. También hay otros fármacos
antidepresivos, como son los antagonistas del receptor de la
serotonina, que no tienen efecto sobre los síntomas y signos de la
fibromialgia, o un efecto muy pequeño. Alprazolam, una
triazalobenzodiazepina, aprobada para el tratamiento de la ansiedad
y la depresión, proporciona junto al ibuprofeno una mejoría
significativa mayor del 30% en la mitad de los pacientes. La tasa de
abandonos fue mayor que lo esperado y la mejoría se presentó
lentamente, por lo que algunos pacientes requirieron 16 semanas de
tratamiento. El tratamiento cognitivo conductual junto al ejercicio
aerobio, la fisioterapia y terapias como la biorretroalimentación y
la relajación pueden ser beneficiosas al menos en pacientes
seleccionados, pero no son la solución (Wall, P.D., Melzack, R.,
eds, Pain, Churchill Livingstone, 1995, McCain, G.A.,
Fibromyalgia and myofascial pain syndromes).
El dolor cólico en la zona del ombligo o el dolor
abdominal recurrente de origen no orgánico, RAP, es un trastorno
frecuente en la infancia, de probable origen psicosomático, que
causa gran sufrimiento por el dolor, la preocupación y la inhibición
social. Los criterios diagnósticos son vagos y se basan más en la
exclusión que en los signos clínicos y analíticos positivos. La
definición clásica del RAP, tal como la da Apley J. (The child
with abdominal pains, Oxford, Blackwell, 1975), es la siguiente:
"Un periodo de tres o más episodios de dolor abdominal que se
produce durante un periodo de tiempo de al menos de 3 meses, que
afecta a las actividades del niño a pesar de que no se encuentren
signos de enfermedad orgánica".
Actualmente, la opinión más generalizada es que
el RAP tiene un origen psicosomático, es decir, que se trata de
síntomas corporales de origen psíquico, emocional o mental. Sin
embargo, no hay respuestas evidentes. Los episodios vitales, el
estrés y la depresión pueden participar pero parece que sólo
explican algunas de las causas del RAP.
La característica más prominente de este
trastorno es, como su mismo nombre implica, el dolor abdominal
recurrente, cuya intensidad puede variar entre leve o intensa, su
duración entre algunos segundos y varios días completos, y su
frecuencia entre menos de una crisis al mes y varias crisis al día.
El dolor se centra principalmente alrededor del ombligo. En los
niños que tienen RAP también es frecuente la presencia de otros
dolores, como cefalea, dolor en las extremidades y dolor torácico.
Los síntomas gastrointestinales son también muy frecuentes, con
pérdida del apetito, náuseas, vómitos, estreñimiento grave y diarrea
leve. Se ha demostrado que los niños que tienen dolor abdominal
recurrente tienen unos músculos tensos y dolorosos al tacto en la
pared abdominal, en especial rodeando el ombligo, debido al aumento
de la tensión muscular (Acta Paediatr. 1993; 82:
400-3, Alfvén G., Preliminary findings on
increased muscle tension and tenderness, and recurrent abdominal
pain in children. A clinical study). En estos niños con RAP
también pueden ser frecuentes algunos rasgos como introversión y
sensibilidad a la ansiedad. El cuadro clínico complejo, que incluye
problemas endocrinos y síntomas musculares, señala a un origen
psicosomático.
Hay tipos diferentes de cólico, algunos de los
cuales no responden al tratamiento con analgésico u opiáceos. Dichas
afecciones cólicas se pueden describir como una afección con
calambre y dolor en el colon que, por ejemplo, se debe a la
formación de gas y a la expansión acompañante de los intestinos, lo
que provoca el calambre muscular y la disfunción. El cólico infantil
es una afección de este tipo. El síndrome del intestino irritable,
IBS, o RAP del adulto, es una afección relacionada que se refiere a
un complejo de síntomas que afectan desde el tracto
gastrointestinal, como dolor intestinal, trastornos del hábito
intestinal y flato.
Hay varios tipos diferentes de dolor. En caso de
un daño o lesión de los tejidos, los receptores del dolor, que se
conocen como nociceptores, se activan por estímulos mecánicos,
términos o químicos. La información se transporta a través de los
nervios, la médula espinal y el tronco del encéfalo hacia la corteza
cerebral, donde se experimenta el dolor. El dolor también puede
surgir en cualquier punto de la vía del dolor o por el daño de los
sistemas de control que afectan a la transmisión de las señales de
dolor en la médula o en los sistemas ascendentes, es decir, el
tronco del encéfalo y el tálamo. Desde el tálamo se transportan los
impulsos hacia el área sensorial de la corteza, así como hacia el
sistema límbico, la parte del cerebro que controla las reacciones
emocionales. El dolor se divide, en general, en cuatro tipos
diferentes, a saber, nociceptivo, neurógeno, idiopático y psicógeno
(Amér, S., Differentiation of pain and treatment efficacy,
Thesis Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden, 1991). Un dolor
nociceptivo se debe al daño de los tejidos, un dolor neurógeno se
debe al daño o disfunción del sistema nervioso, un dolor psicógeno
se debe a un trastorno o alteración psíquica y el origen del dolor
idiopático aún es desconocido.
Es bien sabido que el dolor, aparte de esta
clasificación en nociceptivo, neurógeno, idiopático y psicógeno,
también se puede clasificar en sus dos componentes principales:
sensorial y afectivo (Price, DD, y cols., Pain 17:
45-56, 1983). El componente sensorial se refiere a
la intensidad del dolor percibido y se proyecta a la circunvolución
del cíngulo, tálamo y corteza somatosensorial. Por otra parte, el
componente afectivo se refiere a la percepción del dolor y se
proyecta hacia la amígdala, el hipocampo, el hipotálamo, el
locus ceruleus (LC) y los núcleos del tracto solitario (NTS)
y se acompaña por actividad en la corteza frontal, la denominada
corteza asociativa. El componente sensorial del dolor puede
estudiarse con métodos reflejos como los usados en el estudio de
Kurosawa y cols., Regulatory Peptides, 1998 (en prensa). Es
importante resaltar que los fármacos que afectan al componente
sensorial, por ejemplo, los anestésicos locales, AINE, etc., pueden
no alterar o modificar el componente afectivo, y viceversa. En un
estudio experimental sobre los efectos de la oxitocina en los
aspectos sensoriales de dolor por IBS se ha demostrado que prolonga
el periodo de latencia de la abstinencia, un resultado que se
interpreta como una modulación de la nocicepción. Este resultado en
los cambios de las respuestas reflejas tiene un interés teórico,
pero no tiene relevancia sobre el resultado de la disminución del
dolor (componente afectivo) que se describe en nuestra patente. En
los estudios experimentales que usan PET se ha demostrado que el
dolor asociado al IBS se proyecta hacia la corteza frontal, es
decir, se trata de un dolor de naturaleza principalmente afectiva.
Para aclarar si la oxitocina tiene alguna influencia en los
componentes sensoriales centrales del dolor, se realizaron estudios
que utilizan potenciales somatosensoriales evocados (SEP) en ratas.
La estimulación nociceptiva se aplicó sobre la piel, los músculos y
las vísceras, y se registraron los potenciales evocados. A
continuación se administró oxitocina, tanto por vía subcutánea como
intravenosa o intratecal en dosis que previamente habían demostrado
el alivio de la conducta nociceptiva. La administración de oxitocina
no afectó a los SEP, es decir, la oxitocina no tiene ningún efecto
sobre las proyecciones centrales o el componente sensorial del
dolor. Valorados en conjunto, nuestros resultados son los primeros
que demuestran que el uso de oxitocina afecta al componente afectivo
del dolor, siendo el componente que es importante en la fibromialgia
y el IBS (Ward y cols., Pain 7: 331-349, 1979).
Además, se ha demostrado que el componente afectivo del dolor está
relacionado con la ansiedad y la depresión. Particularmente
interesante resulta el hecho de que hayamos encontrado que la
oxitocina, y también los sedantes y los antidepresivos, induce
ansiolisis utilizando mecanismos similares. Los dos últimos fármacos
citados también se han usado para aliviar la fibromialgia y el
IBS.
En la revista GUT, Volume 39, 1996, D. LOUVEL y
cols. "Oxytocin Increases Thresholds of Colonic Visceral
Perception in Patients with Irritable Bowel Syndrome",
páginas 741-747, revelan que la oxitocina puede
tener un efecto antinociceptivo, lo que significa que el componente
sensorial (la intensidad) del dolor se alivia mediante la
administración de oxitocina, lo que se demuestra mediante
experimentos con animales. No obstante, la invención no se refiere
al componente sensorial sino sólo al componente afectivo
(desagradable) del dolor. Este componente del dolor no se puede
medir mediante la experimentación animal. Además, se ha demostrado
que los componentes sensorial y afectivo del dolor tienen una base
biológica muy diferente y se proyectan hacia diferentes zonas del
cerebro (Price, Review: Neuroscience Vol. 288, p.
1769-1772 (2000)).
Con anterioridad, se ha publicado que la
expresión de los receptores de oxitocina está influida (aumentada)
por los estrógenos, por lo que las ratas hembra fueron tratadas con
una combinación de estrógenos y oxitocina y se investigaron sus
efectos ansiolíticos. Los resultados demuestran que esta combinación
potenció los efectos ansiolíticos. En dos mujeres que tenían
fibromialgia se obtuvo un alivio leve tras la administración i.n. de
oxitocina, y se añadió un suplemento de estrógenos. Ambas pacientes
refirieron un alivio más importante de su dolor.
Recientemente, se ha demostrado que los nervios
aferentes vagales y simpáticos también contribuyen a la sensación de
dolor y comportamiento de enfermedad, como ansiedad, dolorimiento
muscular, trastornos del sueño, etc. Esta respuesta podría indicar
que la vía vagal o simpática puede contribuir al dolor en los
síndromes de dolor mencionados anteriormente. También podría
explicar porqué los tratamientos que se han usado con anterioridad,
como los opiáceos, AINE, etc., son ineficaces.
Hay varios mecanismos en el cuerpo humano para la
reducción del dolor, por ejemplo, la incapacidad para producir
endorfinas. Algunas sustancias transmisoras de importancia en la
depresión psíquica, especialmente serotonina, también influyen en la
sensibilidad de la vía del dolor. El tratamiento con analgésicos
reduce eficazmente el dolor provocado por una lesión, por ejemplo
una fractura o inflamación, sin embargo, dichas sustancias no tienen
efecto sobre el dolor neurógeno o psicógeno, en el cual a veces los
fármacos antidepresivos podrían tener un efecto reductor, ni tampoco
en el dolor idiopático. También es bien sabido que los pacientes que
sufren de dolor idiopático no responden a los opiáceos.
Actualmente, no hay un tratamiento disponible que
de lugar al alivio completo del dolor idiopático en las afecciones
descritas anteriormente.
Samborski y cols., Biochemische Veránderungen
bei der Fibromyalgie, Z Rheumatol, 1996: 55(3),
168-73, publican que los pacientes que tienen
fibromialgia comunicaron un descenso significativo de la
concentración de, por ejemplo, serotonina, y un aumento
significativo del nivel de prolactina en sangre. En cuanto a la
oxitocina no se pudo observar ninguna diferencia significativa.
Se ha demostrado que los niños que tienen el
dolor abdominal recurrente de origen no orgánico tienen
concentraciones reducidas de oxitocina y cortisol en plasma, pero
sin diferencias significativas en la concentración de prolactina
frente al grupo de niños de control; Alfvén G., de la Torre B.,
Uvnás Moberg K. Depressed plasma concentrations of cortisol and
oxytocin in children with recurrent abdominal pain of
non-organic origin. Acta Paediatr.,
83(10), 1076-80, 1994.
Se ha demostrado el efecto antinociceptivo de
oxitocina en ratas después de la administración s.c., cuyo efecto se
pudo revertir con el antagonista opiáceo naloxona; Petersson y
cols., Oxytocin increases nociceptive thresholds in a
long-term perspective in female and male rats,
Neuroscience Letters 212, 87-90, 1996. Se ha
propuesto que oxitocina aumenta la síntesis y liberación de
opiáceos endógenos y podría usarse como analgésico. También se han
demostrado efectos de alivio del dolor en el hombre, en pacientes
con lumbalgia y en pacientes que tienen dolor oncológico. El tipo de
dolor implicado en estos casos es, evidentemente, un dolor
nociceptivo o neurógeno y no hay nada que indique que la oxitocina
podría tener efecto también en el dolor idiopático. Es importante
resaltar que el dolor tiene muchas causas diferentes que explican
porqué los distintos tratamientos pueden aliviar el dolor. Los
dolores nociceptivos, como la lumbalgia y el dolor oncológico,
responden a los opiáceos. Se ha demostrado que la lumbalgia y el
dolor oncológico de origen neurógeno responden a opiáceos, pero en
menor grado.
La oxitocina fue la primera hormona peptídica que
fue aislada y secuenciada. Es una molécula nonapéptida con dos
residuos cisteína que forman un puente disulfuro entre las
posiciones 1 y 6 y su fórmula es la siguiente:
Durante mucho tiempo, los únicos efectos
atribuidos a la oxitocina fueron sus efectos estimulantes sobre la
eyección de la leche y las contracciones uterinas, pero en las
últimas décadas se ha demostrado que también ejerce un amplio
espectro de efectos dentro del SNC. Se ha propuesto que oxitocina
participa en el control de la memoria y en los procesos de
aprendizaje y en varios tipos de conducta, como la relacionada con
la alimentación o la locomoción, así como en el comportamiento
maternal y sexual. También se ha propuesto que la oxitocina
participa en el control de las funciones cardiovasculares, la
termorregulación, el umbral del dolor y el balance hídrico. También
hay datos que indican que oxitocina está implicada en el control de
varios procesos inmunológicos. Recientemente, se ha demostrado que
las inyecciones de oxitocina provocan un descenso de la presión
arterial y un mayor aumento de peso, efectos ambos de larga duración
después de su administración repetida.
Ahora, se ha demostrado sorprendentemente que
sustancias con actividad de oxitocina alivian el dolor de pacientes
que sufren un síndrome de dolor afectivo. Como es bien sabido que el
dolor afectivo no se alivia por los opiáceos, el efecto obtenido fue
muy inesperado e implica que dicho alivio del dolor está mediado por
otros factores.
El dolor idiopático, como en la fibromialgia, se
ha considerado siempre como una de las formas de dolor más
resistentes al tratamiento. Los efectos obtenidos con oxitocina
también son sorprendentes porque se ha demostrado que todas las
formas de intervenciones intentadas o son ineficaces o tienen sólo
un efecto limitado en un pequeño número de pacientes.
La invención se refiere al uso de sustancias con
actividad de oxitocina para la preparación de una composición
farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de los síndromes de
dolor afectivo de origen no orgánico en la fibromialgia, el síndrome
de dolor miofascial, el cólico periumbilical o la colitis y en los
componentes afectivos asociados al dolor de origen orgánico en
mamíferos, incluido el hombre.
Un uso preferido de la invención es para el
tratamiento de la fibromialgia.
Otro uso preferido es para el tratamiento del
cólico periumbilical.
Hay diferentes procesos descritos para la
producción sintética de oxitocina; los procesos comerciales se
describen, por ejemplo, en las patentes de los EE.UU. 2.938.891 y
3.076.797.
En el cuerpo humano la oxitocina se produce en
los núcleos paraventriculares, PVN, y en los núcleos supraaórticos,
SON, del hipotálamo. Su estructura difiere sólo en dos aminoácidos
de la de vasopresina, que también se produce en estos núcleos. Las
neuronas oxitocinérgicas del cuerpo magno celular de los SON y PVN
envían proyecciones hacia la parte posterior de la hipófisis, desde
donde se segregan oxitocina o vasopresina hacia la circulación. Las
neuronas parvocelulares que se originan en los PVN se proyectan
hacia múltiples áreas dentro del sistema nervioso central, SNC. Las
células que producen oxitocina están inervadas por neuronas
colinérgicas, catecolaminérgicas y también peptidérgicas. Se ha
demostrado la presencia de oxitocina en distintos tejidos fuera del
cerebro, como el útero, los ovarios, los testículos, el timo, la
médula suprarrenal y el páncreas, y se ha propuesto que tiene
efectos locales en estos órganos.
Se produce una secreción paralela de oxitocina en
las regiones cerebrales y en la circulación en respuesta a algunos
estímulos, como la lactancia, pero hay otros estímulos que pueden
causar la activación independiente de las neuronas oxitocinérgicas,
que terminan en el cerebro o la hipófisis.
En este contexto, el término oxitocina se
refiere, siempre que proceda, a la oxitocina y también a sus
precursores, derivados metabólicos, agonistas de oxitocina o
análogos que muestren las mismas propiedades.
Las sustancias con actividad de oxitocina según
la invención se pueden describir mediante la fórmula general 1:
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
W se selecciona entre el grupo formado por Ile,
Cha, Val, Hoph y Phe;
X se selecciona entre el grupo formado por Gln,
Ser, Thr, Cit, Daba y Arg;
Y se selecciona entre el grupo formado por Leu;
Ile, Arg, Hos, Daba, Cit y Val; donde Leu, Ile y Val dan análogos de
oxitocina y Arg, Hos, Daba y Cit dan análogos de vasopresina; y
Z se selecciona entre el grupo formado por Gly y
Ala.
Los aminoácidos no naturales de dichas sustancias
tienen las estructuras siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Dichos aminoácidos están comercializados, por
ejemplo, por Bachem y Sigma.
Los aminoácidos de las sustancias según la
invención pueden ser aminoácidos L o D.
Las sustancias según la invención también
incluyen nonapéptidos que tengan secuencias con enlaces peptídicos
invertidos. Estas secuencias son preferiblemente secuencias
invertidas; más preferiblemente, consisten en
D-aminoácidos.
Se piensa que los nonapéptidos de la fórmula 1
presentan actividad de oxitocina debido a su similitud estructural
con una oxitocina que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
En la estructura de oxitocina las posiciones 1,
2, 5, 6 y 7 se han mantenido sin modificaciones, es decir, las que
forman el puente disulfuro y los aminoácidos que se cree que
estabilizan dicho puente y que tienen una importancia crítica para
sus propiedades, es decir, Tyr en posición 2, Asn en posición 5 y
Pro en posición 7. En la posición 3 la Ile hidrofóbica se puede
intercambiar con otros aminoácidos hidrofóbicos y en la posición 4
la Gln hidrofílica se puede intercambiar con otros aminoácidos
hidrofílicos. En la posición 8 se obtienen análogos de oxitocina si
Leu se intercambia con los aminoácidos hidrofóbicos Ile o Val, y se
obtienen análogos de vasopresina si el intercambio se hace con
aminoácidos hidrofílicos Arg, Hos, Cit o Daba. Los nonapéptidos de
la invención se han recopilado aplicando los métodos descritos por
S. Hellberg y cols., "Peptide Quantitative
Structure-Activity Relationships, a multivariate
approach", J. Med. Chem. 1987, 30, 1126 y J. Jonsson y cols.,
"Multivariate parametrization of 55 coded and
non-coded aminoacids", Quant. Struct.-Act.
Relat., 8, 204-209 (1989). Los péptidos se pueden
sintetizar según los métodos conocidos (p. ej., la síntesis en fase
sólida de Merrifield según se describe en Streitwieser y Heathcock,
Introduction to Organic Chemistry 3rd ed., p
949-950). Las secuencias con enlaces peptídico
invertido también se pueden preparar gracias, por ejemplo, a una
modificación retroinversa (ver, p.ej., S. Müller y cols, PNAS Vol.
94, nov 97, 12545-12550).
El uso de oxitocina constituye una realización
preferida de la invención.
Otra realización preferida de la invención es el
uso de las sustancias mesotocina, isotocina, vasopresina o
vasotocina que tienen las fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
Otras sustancias preferidas para su uso según la
invención son:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En los experimentos que se describen a
continuación se ha demostrado que oxitocina, a través de una acción
central, aumenta la actividad de los receptores \alpha_{2}
centrales en ratas. Estos receptores tienen una acción inhibidora y
contrarrestan los efectos activadores de noradrenalina en el
cerebro, que están mediados principalmente por receptores
\alpha_{1} que activan el AMP cíclico. Cuando la estimulación de
los receptores \alpha_{2} domina sobre la estimulación de los
receptores \alpha_{1} la actividad se cambia por relajación y la
energía se deriva hacia el crecimiento y la curación, es decir, no
se usa para el estrés o para la contracción o actividad muscular. En
consecuencia, el tono nervioso parasimpático domina sobre el tono
nervioso simpático y la musculatura se relaja. Se puede suponer que
oxitocina ejerce un efecto similar también en el hombre. Durante la
lactancia, una situación que se caracteriza por la secreción
repetitiva de oxitocina, se ven todos los efectos que se observan en
la experimentación con animales después de la administración
repetida de oxitocina. Se desconoce cómo está mediado el efecto de
oxitocina en los receptores \alpha_{2}, pero probablemente no es
mediante un efecto clásico mediado por los receptores de
oxitocina.
El efecto de oxitocina se puede ampliar o
reforzar mediante la administración combinada con fármacos que
aumentan la liberación de oxitocina y/o el número de receptores,
como los estrógenos, o fármacos que tengan un efecto agonista
\alpha_{2}, como clonidina.
La invención también se refiere al uso de
oxitocina en combinación con estrógenos para la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento curativo o profiláctico
de los síndromes de dolor afectivo de origen no orgánico,
especialmente para el tratamiento de la fibromialgia. La oxitocina y
los estrógenos se pueden administrar juntos o bien administrar
primero los estrógenos y la oxitocina posteriormente. Los estrógenos
aumentan la liberación y síntesis de oxitocina y la síntesis de
receptores de oxitocina y también regulan positivamente la actividad
de los receptores \alpha_{2}.
Los efectos a corto plazo de la oxitocina, como
el alivio del dolor a corto plazo, la sedación a corto plazo y la
liberación de hormonas, se revierten mediante la administración de
antagonistas de oxitocina y, por tanto, se pueden describir como
efectos directos.
Los efectos a largo plazo, que proporcionan entre
días y meses de alivio, se obtienen después de repetir el
tratamiento durante 3-10 días, preferiblemente
durante 5-8 días, en intervalos que varían entre
semanas y meses, sorprendentemente no se definen únicamente desde la
perspectiva de alivio del dolor, sino también desde una perspectiva
general y no se han descrito previamente para ningún otro fármaco en
pacientes. Cuando se ha obtenido dicho efecto, se puede mantener,
por ejemplo, mediante un tratamiento administrado una vez por
semana. Este efecto a largo plazo se revierte mediante antagonistas
\alpha_{2} y se potencia mediante agonistas \alpha_{2}.
La composición farmacéutica que contiene
oxitocina se puede formular tanto para la administración por vía
tópica, mediante iontoforesis, vía nasal, intrapulmonar, parenteral
como por vía subcutánea, intraperitoneal o intravenosa, intratecal o
intracerebroventricular. Una forma preferida de administración es la
intranasal. Una composición parenteral es, por ejemplo, una solución
o emulsión para la inyección subcutánea, intramuscular o
intravenosa. Una composición tópica puede ser una loción, crema,
pomada o gel, por ejemplo incorporada en un emplasto.
Las dosis que se deben administrar por vía tópica
pueden ser de 1-1000 \mug/cm^{2},
preferiblemente 10-100 \mug/cm^{2}; en la
administración parenteral, 0,05-1 mg/kg; y en la
administración nasal 1-100 UI/día, preferiblemente
25-50 UI/día, sabiendo que 1 UI o unidad interna
corresponde a 2 \mug. En el caso de los niños que tienen cólico
periumbilical la dosis preferida podría ser de 20-50
UI/día, preferiblemente 25-30 UI/día por vía nasal,
administrada preferiblemente 2-3 veces durante
1-2 horas. En la administración i.c.v. o i.t. la
dosis es, en general, 1/10 a 1/1000 de la dosis
parenteral.
parenteral.
En el mercado se encuentran comercializadas
actualmente soluciones para inyección y sprays para administración
intranasal.
En la Figura 1 se muestra un gráfico de barras
del dolor, de las molestias y del cansancio estimado,
respectivamente, en pacientes con fibromialgia después de la
administración nasal de oxitocina. Las barras rayadas se refieren al
dolor, molestias por dolor y cansancio antes de la administración de
oxitocina o de solución salina, mientras que las barras blancas se
refieren al dolor, molestias por el dolor y cansancio después de la
administración de oxitocina o de solución salina.
\newpage
Prueba
1
En un estudio piloto se trataron 12 mujeres (con
edades comprendidas entre 42-58 años) con oxitocina
(Syntocinon, Sandoz), 10 UI al día durante 5 días, o solución salina
como control en un estudio cruzado y aleatorizado. Todas las
pacientes habían recibido previamente el tratamiento farmacológico
y/o fisioterapia con un alivio pequeño o nulo y durante el estudio
no recibieron ninguna otra modalidad terapéutica. Antes y después
del estudio las pacientes puntuaron su dolor, las molestias por el
dolor y el cansancio en escalas analógicas visuales que iban de 0 a
100, donde 0 significa ninguna molestia.
Los resultados que se resumen en la Figura 1
demuestran que 7 de las 12 pacientes tratadas con oxitocina
describieron un alivio significativo, es decir, mayor del 50%, de
los síntomas, mientras que 2 de las 12 pacientes tratadas con
solución salina alcanzaron una mejoría.
Los resultados implican que la administración
exógena de oxitocina, de un agonista de oxitocina o de un fármaco
que libera oxitocina puede aliviar los síntomas de fibromialgia.
Prueba
2
Tres niños de diez años de edad con un síndrome
de dolor abdominal recurrente al menos durante 1 año recibieron una
dosis baja de oxitocina mediante dosis en spray nasal de 2 x 8 UI al
día por la mañana durante 3-5 días. El preparado de
oxitocina usado fue Syntocinon spray nasal (Sandoz, 4 UI por cada
dosis en spray).
Se pudo observar un efecto positivo de la
situación general y disminución del dolor. En un caso, el dolor
desapareció instantáneamente o en pocos minutos desde la
administración y el paciente llamó al medicamento "las gotas
milagrosas".
Los resultados obtenidos son muy prometedores y
deberían ser suficientes para justificar una investigación
continuada en un estudio clínico controlado.
Prueba
3
Para investigar los mecanismos que subyacen tras
los efectos del tratamiento con oxitocina sobre el componente
afectivo del dolor se administró clonidina, un agonista
\alpha_{2} que reduce la presión arterial y provoca sedación (en
dosis de 100 \mug/kg s.c.) 9 días después de terminar el periodo
de tratamiento con oxitocina. En este momento, el descenso
significativo había desaparecido comparado con los controles, pero
después de la inyección de clonidina se observó de nuevo una
sedación importante en las ratas tratadas con oxitocina comparadas
con las ratas de controles tratadas con solución salina.
Estos resultados indican que las inyecciones
repetidas de oxitocina inducen un cambio en los receptores
\alpha_{2} centrales. Aún se desconoce si este cambio se debe a
un aumento del número de receptores, a un cambio en la unión a
dichos receptores o a algún otro mecanismo.
<110> ENTRETECH MEDICAL AB
\vskip0.400000\baselineskip
<120> USO DE SUSTANCIAS QUE TENGAN
ACTIVIDAD DE OXITOCINA PARA LA PREPARACIÓN DE MEDICAMENTOS PARA EL
TRATAMIENTO DE SÍNDROMES DE DOLOR AFECTIVO
\vskip0.400000\baselineskip
<130> 53688
\vskip0.400000\baselineskip
<140>
\vskip0.400000\baselineskip
<141>
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<170> Patentin Ver. 2.1
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> DISULFURO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa(3) = Cha
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa(4) = Cit
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: PÉPTIDO
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Tyr Xaa Xaa Asn Cys Pro Arg Gly}
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> DISULFURO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: PÉPTIDO
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Tyr Val Thr Asn Cys Pro Leu Gly}
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> DISULFURO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa(3) = Hoph
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: PÉPTIDO
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Tyr Xaa Thr Asn Cys Pro Val Gly}
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> DISULFURO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa(4) = Cit
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: PÉPTIDO
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Tyr Phe Xaa Asn Cys Pro Leu Gly}
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> DISULFURO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa(3) = Cha
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa(8) = Hos
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: PÉPTIDO
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Tyr Xaa Arg Asn Cys Pro Xaa Ala}
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> DISULFURO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa(4) = Daba
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa(8) = Daba
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: PÉPTIDO
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 6
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Tyr Val Xaa Asn Cys Pro Xaa Ala}
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> DISULFURO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa(3) = Hoph
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa(4) = Daba
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Xaa(8) = Cit
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: PÉPTIDO
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 7
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Tyr Xaa Xaa Asn Cys Xaa Ala}
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> DISULFURO
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: PÉPTIDO
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 8
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Cys Tyr Xaa Xaa Asn Cys Pro Xaa Ala}
Claims (16)
1. Uso de una sustancia con actividad de
oxitocina para la preparación de una composición farmacéutica para
el tratamiento o profilaxis de síndrome de dolor afectivo de origen
no orgánico en la fibromialgia, el síndrome de dolor miofascial,
cólico periumbilical o colitis, y también de los componentes
afectivos asociados al dolor de origen orgánico de los mamíferos,
incluido el hombre.
2. Uso de una sustancia según la reivindicación
1, que se caracteriza porque tiene la fórmula siguiente
1:
en el
cual
W se selecciona entre el grupo formado por Ile,
Cha, Val, Hoph y Phe;
X se selecciona entre el grup
o formado por Gln, Ser, Thr, Cit, Daba y Arg;
Y se selecciona entre el grupo formado por Leu,
Ile, Arg, Hos, Daba, Cit y Val;
Donde Leu, Ile y Val dan análogos de oxitocina y
Arg, Hos, Daba y Cit dan análogos de vasopresina; y
Z se selecciona entre el grupo formado por Gly y
Ala;
así como secuencias con enlaces peptídicos
invertidos.
3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, que se
caracteriza porque la sustancia es oxitocina.
4. Uso según la reivindicación 1 ó 2, que se
caracteriza porque la sustancia es mesotocina, isotocina,
vasopresina o vasotocina.
5. Uso según la reivindicación 1 ó 2, que se
caracteriza porque la sustancia se selecciona entre el grupo
formado por:
6. Uso de la sustancia según cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, para el tratamiento de la
fibromialgia.
7. Uso de la sustancia según cualquiera de las
reivindicaciones 1-5 en combinación con
estrógenos.
8. Uso de una sustancia según cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, para el tratamiento del cólico
periumbilical.
9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1-8, en el cual la composición farmacéutica contiene
una sustancia con actividad de oxitocina en combinación con un
vehículo farmacéuticamente inerte.
10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1-9, en el cual la composición farmacéutica se
formula para administración nasal, parenteral o tópica.
11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1-10, en el cual la composición farmacéutica se
encuentra en forma de un spray nasal.
12. Uso de una sustancia con actividad de
oxitocina o un agonista de oxitocina, en especial oxitocina, para la
preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o
profilaxis de los síndromes de dolor afectivo de origen no orgánico,
en la fibromialgia, el síndrome de dolor miofascial, el cólico
periumbilical o colitis, así como los componentes afectivos
asociados a dolor de origen orgánico en los mamíferos, incluido el
hombre.
13. Uso según la reivindicación 12, que se
caracteriza porque la sustancia con actividad de oxitocina se
debe administrar durante 3-10 días, preferiblemente
durante 5-8 días, en intervalos que varían de
semanas a meses.
14. Uso según la reivindicación 12 ó 13, que
consiste en la administración nasal de 5-100,
preferiblemente 25-50 UI de sustancia con actividad
de oxitocina al día.
15. Uso de oxitocina o de un precursor, derivado
metabólico, agonista de oxitocina o análogo en combinación con un
fármaco que tenga un efecto agonista \alpha_{2} para la
preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o
profilaxis de los síndromes de dolor afectivo de origen no orgánico,
en la fibromialgia, el síndrome de dolor miofascial, el cólico
periumbilical, colitis, y también de los componentes afectivos
asociados al dolor de origen orgánico de los mamíferos, incluido el
hombre.
16. Uso según la reivindicación 15, en el cual el
fármaco que tiene un efecto agonista \alpha_{2}, es la
clonidina.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9701161 | 1997-03-27 | ||
| SE9701161A SE9701161D0 (sv) | 1997-03-27 | 1997-03-27 | New use I |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2231975T3 true ES2231975T3 (es) | 2005-05-16 |
Family
ID=20406368
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES98912861T Expired - Lifetime ES2231975T3 (es) | 1997-03-27 | 1998-03-26 | Utilizacion de substancias con actividad oxitocica para la preparacion de medicamentos destinados para el tratamiento de sindromes dolorosos psicosomaticos. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1027067B1 (es) |
| JP (1) | JP2001527537A (es) |
| AT (1) | ATE274916T1 (es) |
| AU (1) | AU749357B2 (es) |
| DE (1) | DE69826023T2 (es) |
| ES (1) | ES2231975T3 (es) |
| SE (1) | SE9701161D0 (es) |
| WO (1) | WO1998043660A1 (es) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9701162D0 (sv) * | 1997-03-27 | 1997-03-27 | Karolinska Innovations Ab | New use II |
| SE9701184D0 (sv) * | 1997-04-01 | 1997-04-01 | Karolinska Innovations Ab | Substanser för att åstadkomma preferens och skapa acceptans |
| ES2174770T1 (es) * | 1999-12-21 | 2002-11-16 | Innogenetics Nv | Peptidos diseñados para el diagnostico y el tratamiento de artritis reumatoide. |
| SE0100684D0 (sv) * | 2001-02-28 | 2001-02-28 | Kerstin Uvnaes Moberg | New subject-matter |
| AU2003279137A1 (en) * | 2002-10-03 | 2004-04-23 | Neuropharmacology Services, Llc | Treatment of autism and similar disorders |
| DE10303672A1 (de) * | 2003-01-24 | 2004-08-05 | Beier, Klaus M., Prof. Dr.med. Dr.phil. | Verwendung eines Neuropeptide und Steroide enthaltenden Gemisches zur Behandlung von Störungen des psychosozialen Erlebens und Verhaltens |
| ES2315455T3 (es) * | 2003-03-27 | 2009-04-01 | Pantarhei Bioscience B.V. | Uso de estrogenos para el tratamiento de infertilidad en maniferos machos. |
| BRPI0409032A (pt) | 2003-04-10 | 2006-05-02 | Pr Pharmaceuticals | método para a produção de micropartìculas à base de emulsão |
| EP1651136B1 (en) * | 2003-07-15 | 2017-03-08 | Evonik Corporation | Method for the preparation of controlled release formulations |
| EP1656115A4 (en) | 2003-07-23 | 2009-07-08 | Pr Pharmaceuticals | COMPOSITIONS WITH CONTROLLED RELEASE |
| JO2937B1 (en) | 2004-08-11 | 2016-03-15 | فيرينغ.بي.في | Tight muscles of the peptide vascular tensioner receptor |
| US20070054843A1 (en) | 2005-08-26 | 2007-03-08 | Yeomans David C | Methods for treatment of headaches by administration of oxytocin |
| AU2007215406B2 (en) | 2006-02-10 | 2011-12-08 | Ferring B.V | Novel compounds |
| EP2175874A2 (en) | 2007-08-14 | 2010-04-21 | Ferring B.V. | Use of peptidic vasopressin receptor agonists |
| FR2954167A1 (fr) | 2009-09-04 | 2011-06-24 | Centre Nat Rech Scient | Traitement par l'ocytocine de caracteristiques comportementales associees a l'autisme et a la timidite pathologique |
| SE536091C2 (sv) | 2011-04-14 | 2013-04-30 | Pep Tonic Medical Ab | Farmaceutisk komposition innehållande oxytocin eller fragment eller varianter därav och åtminstone en icke-jonisk cellulosaeter |
| PT3242676T (pt) | 2015-01-07 | 2023-12-06 | TONIX Pharmaceuticals Holding Corp | Formulações de ocitocina que contém magnésio e métodos de uso |
| WO2020085530A1 (ko) | 2018-10-24 | 2020-04-30 | 국립해양생물자원관 | 낙지 옥토프레신 활성 펩타이드 및 이의 용도 |
| KR102193195B1 (ko) * | 2018-10-24 | 2020-12-28 | 국립해양생물자원관 | 낙지 옥토프레신 활성 펩타이드 및 이의 용도 |
| WO2021024855A1 (ja) * | 2019-08-02 | 2021-02-11 | 帝人ファーマ株式会社 | 線維筋痛症の治療薬又は予防薬 |
-
1997
- 1997-03-27 SE SE9701161A patent/SE9701161D0/xx unknown
-
1998
- 1998-03-26 AT AT98912861T patent/ATE274916T1/de active
- 1998-03-26 DE DE69826023T patent/DE69826023T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-26 ES ES98912861T patent/ES2231975T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-26 AU AU67549/98A patent/AU749357B2/en not_active Ceased
- 1998-03-26 JP JP54154698A patent/JP2001527537A/ja active Pending
- 1998-03-26 WO PCT/SE1998/000553 patent/WO1998043660A1/en active IP Right Grant
- 1998-03-26 EP EP98912861A patent/EP1027067B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2001527537A (ja) | 2001-12-25 |
| AU6754998A (en) | 1998-10-22 |
| AU749357B2 (en) | 2002-06-27 |
| EP1027067A1 (en) | 2000-08-16 |
| WO1998043660A1 (en) | 1998-10-08 |
| SE9701161D0 (sv) | 1997-03-27 |
| EP1027067B1 (en) | 2004-09-01 |
| ATE274916T1 (de) | 2004-09-15 |
| DE69826023D1 (de) | 2004-10-07 |
| DE69826023T2 (de) | 2005-09-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2231975T3 (es) | Utilizacion de substancias con actividad oxitocica para la preparacion de medicamentos destinados para el tratamiento de sindromes dolorosos psicosomaticos. | |
| ES2325995T3 (es) | Nueva utilizacion de compuestos peptidicos para tratamiento del dolor neuropatico central. | |
| US8008351B2 (en) | Methods for prophylaxis or treatment of conditions associated with cortical spreading depression | |
| ES2292938T3 (es) | Potenciacion de la produccion de gonadotropina endogena. | |
| ES2237461T3 (es) | Uso de retigabina para el tratamiento de dolores neuropaticos. | |
| ES2326627T3 (es) | Nuevo uso de una clase peptidica de compuesto para tratar dolor inflamatorio no neuropatico. | |
| ES2294415T3 (es) | Uso de aminoacidos anticonvulsionantes para el tratamiento de los trastornos bipolares. | |
| Pearlstein et al. | Non-antidepressant treatment of premenstrual syndrome | |
| US7309690B2 (en) | Use of thymulin-like peptides for making pain-relieving medicines | |
| ZA200603097B (en) | Novel use of peptide compounds for treating central neuropathic pain | |
| Salam | Fluoxetine and sertraline stimulate gastric acid secretion via a vagal pathway in anaesthetised rats | |
| WO2008120966A1 (es) | Composición farmacéutica en forma de tableta sublingual que comprende un antiinflamatorio no esteroideo y un analgésico opiáceo para el manejo del dolor. | |
| Kuroda et al. | Secondary somatosensory cortex stimulation facilitates the antinociceptive effect of the NO synthase inhibitor through suppression of spinal nociceptive neurons in the rat | |
| ES2247352T3 (es) | Combinacion que comprende un inhibidor de la p-gp y un farmaco antiepileptico. | |
| Bennet et al. | The central effects of thyrotropin-releasing hormone on the breathing movements and electrocortical activity of the fetal sheep | |
| Ceccherelli et al. | Analgesic effect of subcutaneous administration of oxygen-ozone. A blind study in the rat on the modulation of the capsaicin-induced edema | |
| ES2202816T3 (es) | Pptidos de bendorfinas para el tratamiento de distrofias musculares. | |
| Guiloff | Thyrotropin releasing hormone and motorneurone disease | |
| ES2401874T3 (es) | Análogos de péptido, particularmente para el tratamiento de dolor crónico | |
| Adjroud | Peripheral excitatory effects of two enkephalinase inhibitors, acetorphan and thiorphan, and an enkephalin analogue,[d-Ala2–Met5]-enkephalinamide, on uterine motility in periparturient rats in vivo and in vitro | |
| Case et al. | Active and inactive L-prolyl-L-leucyl glycinamide synthetic analogs in rat models of levodopa-treated Parkinson's disease | |
| Coyas et al. | Xylocaine and its effect on vertigo | |
| RU2227024C2 (ru) | Эмульсия "эндометрицит" для профилактики и лечения послеродовых заболеваний у коров | |
| Zhuravleva et al. | Experimental study of the pharmacokinetics of cefotaxime with joint administration of drugs with hyaluronidase activity | |
| De Caro et al. | Bombesin affects the central nervous system to produce sodium intake inhibition in rats |