ES2247352T3 - Combinacion que comprende un inhibidor de la p-gp y un farmaco antiepileptico. - Google Patents
Combinacion que comprende un inhibidor de la p-gp y un farmaco antiepileptico.Info
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Abstract
Una combinación que contiene un inhibidor de la P- glicoproteína (P-gp) seleccionado entre [3''-desoxi-3''-oxo- MeBmt]1-Ciclosporina, [3''-desoxi-3''-oxo- MeBmt]1-[Val]2- Ciclosporina (PCS833), [3''-desoxi-3''-oxo-MeBmt]1-[Nva]2- Ciclosporina, Ciclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp(a-P-t-Bu)-MeIle- MeIle-GlyMeVal-Tyr(Me)-L-Lact], y Ciclo-[Pec-MeVal-Val- MeAso-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-D-Lact] y un fármaco antiepiléptico seleccionado entre fenitoina, carbamazepina, lamotrigina, gabapentina, oxcarbazepina, ácido valpróico, y topiramato, en la cual los ingredientes activos están presentes en cada caso en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable y opcionalmente al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, para uso simultáneo, separado o secuencial.
Description
Combinación que comprende un inhibidor de la
P-gp y un fármaco antiepiléptico.
La invención se relaciona con una combinación que
comprende un inhibidor de la P-glicoproteína
(P-gp) seleccionada entre
[3'-desoxi-3'-oxo-MeBmt]^{1}-Ciclosporina,
[3'-desoxi-3'-oxo-MeBmt]^{1}-[val
ciclosporina (PCS833),
[3'-desoxi-3'-oxo-MeBmt]^{1}-[Nva]^{2}-Ciclosporina,
Ciclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp(\beta-P-t-Bu)-MeIle-MeIle-GlyMeVal-Tyr(Me)-L-Lact],
y
ciclo-[Pec-MeVal-Val-MeAso-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-D-Lact]
y un fármaco antiepiléptico seleccionada entre fenitoina
(5,5-difenil-2,4-imidazolidinediona),
carbamazepina, lamotrigina, gabapentina, oxcarbazepina, ácido
valpróico, y topiramato para uso simultáneo, separado o secuencial
en la prevención, retraso en el progreso o tratamiento de
enfermedades, en particular epilepsia, especialmente epilepsia que
sea resistente a fármacos antiepilépticos, el uso de tal
combinación para la preparación de un medicamento para tal
prevención, retraso en el progreso o tratamiento; y con un método
de prevención, retraso en el progreso o tratamiento de la
epilepsia.
La resistencia a los fármacos antiepilépticos es
un problema mayor en el tratamiento de la epilepsia. Los mecanismos
subyacentes al desarrollo de epilepsia crónica o farmacorresistente
están lejos de ser entendidas. Por lo que se conoce en el estado de
la técnica, la mayoría de los fármacos antiepilépticos entran al
cerebro por difusión y no por mecanismos de transporte activo.
Sorprendentemente, se ha encontrado que la administración de una
combinación descrita aquí resulta en una concentración local
incrementada del fármaco antiepiléptico en el cerebro sin
acrecentar los efectos secundarios de tal fármaco por el mismo
factor de concentración local como tal o, preferiblemente, sin
acrecentar para nada los efectos secundarios de tal fármaco. Tal
hallazgo califica a las combinaciones descritas aquí como más
apropiadas para tratar la epilepsia que es resistente a los fármacos
antiepilépticos, que los correspondientes fármacos antiepilépticos
solos.
La presente invención se relaciona con una
combinación, tal como una preparación combinada o una composición
farmacéutica, respectivamente, que comprende un inhibidor de la
P-gp seleccionado de
[3'-desoxi-3'-oxo-MeBmt]1-Ciclosporina,
[3'-desoxi-3'-oxo-MeBmt]^{1}-[val
ciclosporina (PCS833),
[3'-desoxi-3'-oxo-MeBmt]^{1}-[Nva]^{2}-Ciclosporina,
Ciclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp(\beta-P-t-Bu)-MeIle-MeIle-GlyMeVal-Tyr(Me)-L-Lact],
y
ciclo-[Pec-MeVal-Val-MeAso-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-D-Lact]
y un fármaco antiepiléptico seleccionada entre fenitoina,
carbamazepina, lamotrigina, gabapentina, oxcarbazepina, ácido
valpróico, y topiramato, en el cual los ingredientes activos están
presentes en cada caso en forma libre o en la forma de una sal
farmacéuticamente aceptable y opcionalmente al menos un excipiente
farmacéuticamente aceptable; para uso simultáneo, separado o
secuencial, particularmente en la prevención, retraso en el progreso
o tratamiento de enfermedades, en particular epilepsia,
especialmente epilepsia que sea resistente a fármacos
antiepilépticos. Tal combinación es preferiblemente una preparación
combinada o una composición farmacéutica.
Por el término "una preparación combinada o una
composición farmacéutica para uso simultáneo, separado o
secuencial", se entiende específicamente un "juego de
partes" en el sentido de que los componentes del inhibidor de la
P-gp y un fármaco antiepiléptico seleccionado entre
fenitoina, carbamazepina, lamotrigina, gabapentina, oxcarbazepina,
ácido valpróico, y topiramato, pueden dosificarse independientemente
o por medio del uso de diferentes combinaciones fijas con
cantidades reconocidas de los componentes, esto es, en diferentes
momentos o simultáneamente. Las partes del juego de partes pueden
entonces administrarse, por ejemplo simultáneamente o en forma
cronológicamente escalonada, esto es, en diferentes momentos y con
iguales o con diferentes intervalos de tiempo para cualquiera de
las partes del juego de partes. Preferiblemente, los intervalos de
tiempo se escogen de tal manera que el efecto sobre la enfermedad o
condición tratada en el uso combinado de las partes, es mayor que
el efecto que se obtendría por medio del uso solamente de uno
cualquiera de los componentes.
El término "prevención" significa la
administración profiláctica de la combinación a pacientes sanos
para prevenir el principio de la enfermedad y de las condiciones
mencionadas aquí. Además, el término "prevención" significa la
administración profiláctica de tal combinación a pacientes que se
encuentran en la etapa previa de la enfermedad que va a ser
tratada. El término "retraso en el progreso" utilizado aquí,
significa la administración de la combinación a pacientes que se
encuentran en la etapa previa de la enfermedad que va a ser tratada
en cuyos pacientes se diagnostica una forma previa de la enfermedad
correspondiente.
El término "farmacorresistente" o
"farmacorresistencia" como se los utiliza aquí, junto con las
epilepsias relacionadas con la epilepsia que es refractaria al
tratamiento con dos o, preferiblemente, tres fármacos
antiepilépticos aplicados en una dosis y por un término que se
constituye como el régimen estándar para dichos fármacos.
El término "inhibidor de la
P-gp" como se lo usa aquí, se relaciona con los
compuestos que inhiben la actividad de la
P-glicoproteína. El término incluye,
[3'-desoxi-3'-oxo-MeBmt]^{1}-Ciclosporina,
[3'-desoxi-3'-oxo-MeBmt]^{1}-[val]^{2}-Ciclosporina
(PCS833),
[3'-desoxi-3'-oxo-MeBmt]^{1}-[Nva]^{2}-Ciclosporina,
descritas en EP 0 296 122 en el Ejemplo H como ciclosporinas 1.37,
1.38 y 1.39 respectivamente, así como
Ciclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp(\beta-P-t-Bu)-MeIle-MeIle-GlyMeVal-Tyr(Me)-L-Lact],
y
Ciclo-[Pec-MeVal-Val-MeAso-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-D-Lact],
descritas en EP 0 360 760 como los Ejemplos 52 y 1 (primer
compuesto), respectivamente. Con relación a todos los aspectos de
la presente invención, se utiliza preferiblemente
[3'-desoxi-3'-oxo-MeBmt]^{1}-[Val]^{2}-Ciclosporina
A, también conocida como valspodar, de aquí en adelante mencionada
como PSC833, conocida desde EP 0 296 122 (Ejemplo H), como el
inhibidor de la P-gp. PSC833 puede administrarse en
la forma de la composición galénica descrita en WO 93/20833.
La
5,5-difenil-2,4-imidazolidinediona,
también conocida como fenitoina, puede prepararse como se describe
en la patente estadounidense No. 2.409.754 y administrada, por
ejemplo en la forma como se la comercializa, por ejemplo bajo las
marcas registradas ZENTROPIL^{TM}, LEHYDAN^{TM},
PHENHYDAN^{TM} o DIFHYDAN^{TM}. También se la puede utilizar en
la forma de su sal sódica.
La carbamazepina puede prepararse como se
describe en la patente estadounidense No. 2.948.718. Se la puede
administrar, por ejemplo en la forma como se la comercializa, por
ejemplo bajo las marcas registradas CALEPSIN^{TM} o
TEGRETOL^{TM}.
La lamotrigina puede prepararse como se describe
en la patente estadounidense No. 4.602.017. Se la puede
administrar, por ejemplo en la forma como se la comercializa, por
ejemplo bajo las marcas registradas LAMICTAL^{TM} o LAMICTAL
CD^{TM}.
La Gabapentina puede prepararse como se describe
en la patente estadounidense No. 4.024.175. Se la puede
administrar, por ejemplo en la forma como se la describe en la
patente estadounidense No. 4.087.544 o en la forma como se la
comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada
NEURONTIN^{TM}.
El topiramato puede prepararse como se describe
en la patente estadounidense No. 4.513.006. Se la puede
administrar, por ejemplo en la forma como se la comercializa, por
ejemplo bajo las marcas registradas TOPOMAX^{TM} o TOPOMAX
SPRINKLE^{TM}.
El ácido valpróico puede administrarse, por
ejemplo en la forma como se lo comercializa, por ejemplo bajo la
marca registrada CONVULEX^{TM}. Además, se la puede administrar
en la forma de su sal sódica, por ejemplo como se la comercializa
bajo la marca registrada VALPROAT AZU^{TM}.
La oxcarbazepina puede administrarse, por ejemplo
en la forma como se la comercializa, por ejemplo bajo la marca
registrada TRILEPTAL^{TM}.
Otras enfermedades que pueden tratarse por medio
de una o más de las combinaciones descritas aquí, son especialmente
la ansiedad, dolor, psicosis, migraña y depresión.
Los ingredientes activos o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden utilizarse
también en la forma de un hidrato o incluir otros solventes usados
para la cristalización.
La estructura de los agentes activos
identificados por medio de números de código, nombres genéricos o
comerciales, pueden tomarse de la edición actual del compendio
estándar "The Merck Index", o de bases de datos, por ejemplo de
las Patentes Internacionales (por ejemplo, IMS World
Publications).
Para el tratamiento de la epilepsia,
especialmente de la epilepsia que es resistente a los fármacos
antiepilépticos, se selecciona preferiblemente el inhibidor de la
P-gp de
[3'-desoxi-3'-oxo-MeBmt]^{1}-Ciclosporina,
[3'-desoxi-3'-oxo-MeBmt]^{1}-[val]^{2}-Ciclosporina,
[3'-desoxi-3'-oxo-MeBmt]^{1}-[Nva]^{2}-Ciclosporina,
Ciclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp(\beta-P-t-Bu)-MeIle-MeIle-GlyMeVal-Tyr(Me)-L-Lact],
y
ciclo-[Pec-MeVal-Val-MeAso-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-D-Lact],
más preferiblemente el inhibidor de la P-gp es
PCS833.
Puede mostrarse por medio de los modelos
establecidos de análisis y especialmente los modelos de prueba
descritos aquí, que la combinación de un inhibidor de la
P-gp, y de un fármaco antiepiléptico seleccionado
entre carbamazepina, lamotrigina, gabapentina, oxcarbazepina, ácido
valproico, topiramato y, especialmente, fenitoina
(5,5-difenil-2,4-imidazolidinediona),
o en cada caso una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas,
resulta en una prevención más afectiva o en un tratamiento
preferible de la epilepsia, especialmente de la epilepsia que es
resistente a los fármacos antiepilépticos, por ejemplo fenitoina en
ausencia de un inhibidor de la P-gp. La actividad
farmacológica puede, por ejemplo, ser demostrada siguiendo
esencialmente el procedimiento del ensayo in vivo en ratas o
en un estudio clínico como se describe más adelante.
La combinación de fenitoina (Aldrich, Steinheim,
Alemania) y de un inhibidor de la P-gp, por ejemplo
PSC833) se da a través de una sonda de microdiálisis en la corteza
frontal derecha, mientras que una sonda en la corteza izquierda
sirvió como vehículo en el sitio de control. La perfusión con el
inhibidor de la P-gp se inició 15 a 60 minutos
antes de la administración intraperitoneal de 50 mg/kg de
fenitoina.
Animales: Se utilizan en el estudio, ratas
adultas hembra Wistar (Harlan-Winkelmann, Alemania)
mantenidas bajo condiciones de medio ambiente controlado.
Implantación de cánulas guía: Las cánulas
guía (CMA/12 en poliuretano, Camegie Medicine, Sweden) se implantan
en la corteza frontal izquierda y derecha (motora) bajo anestesia.
Las puntas de la guía se ubican en las coordenadas rostral + 3,2,
lateral +3,2 ó 3,2 y ventral 2,0 mm del bregma, de acuerdo con
Paxinos y Watson, The rat brain in stereotaxic coordinates, Sydney,
Academic Press, 1986.
Procedimiento de microdiálisis: Los
experimentos de microdiálisis se realizan después de un período de
recuperación de al menos 3 días después de la cirugía. La sonda de
microdiálisis se introduce a través de la cánula guía hasta una
profundidad de 5,0 mm de acuerdo con el bregma. 14 a 16 horas
después de la inserción, se inicia la perfusión de la sonda
utilizando una solución de Ringer (en 147 mM de Na^{+}, 2,3 mM de
Ca^{2+}, 4,0 mM de K^{+} y 155,6 mM de Cl^{-}; pH 6,0). Se
recolectan dos muestras de dializado durante un período de 1 hora
antes de inyectar las ratas con fenitoina (50 mg/kg
intraperitoneal). Después de la administración del fármaco, se
recolectan 4 muestras más durante las siguientes 2 horas. Se inicia
la aplicación local del inhibidor de la p-gp, por
ejemplo PSC833 2 mM, a través de la sonda derecha de microdiálisis,
15 minutos antes de la inyección de fenitoina. Se realiza la
perfusión de la sondas izquierda de microdiálisis con el respectivo
vehículo para la fármaco, por ejemplo la solución de Ringer, con
15% de cromóforo EL y 3% de etanol en el caso del PSC833.
Cromatografía líquida de alta resolución
(HPLC): Se determinan las concentraciones de fenitoina en las
muestras de dializado y de plasma por medio de HPLC con detección
UV.
Resultados: En ausencia de un inhibidor de
la P-gp, se incrementan rápidamente los niveles de
fenitoina en la corteza cerebral izquierda y derecha, alcanzando
niveles máximos de alrededor de 200 a 1150 ng/ml dentro de los 60 a
90 minutos siguientes a la inyección sistémica de fenitoina en ratas
individuales. Después de que se alcanzaron los niveles máximos, las
concentraciones de fenitoina en el ECF disminuyeron con un promedio
de vida media de alrededor de 4 horas. Por ejemplo, el PSC833
incrementa los niveles de fenitoina en el ECF en casi todas las
ratas, siendo el máximo incremento de 70 \pm 20% en comparación
con el sitio no tratado. Cuando se compara la proporción en plasma
del ECF del sitio tratado con PSC833, con las proporciones en
plasma del ECF de los controles tratados del vehículo, los niveles
de fenitoina en el ECF se incrementan alrededor del 150% por encima
de los del control.
Por medio del estudio en ratas descrito aquí
antes, se demuestra que la concentración de fenitoina en el fluido
extracelular (ECF) de la corteza cerebral, puede mejorarse por
medio de la aplicación de un inhibidor de la P-gp,
especialmente PSC833.
Una ventaja adicional de la presente combinación
es el hecho de que la fármaco antiepiléptica seleccionada entre
fenitoina, carbamazepina, lamotrigina, gabapentina, oxcarbazepina,
ácido valpróico, y topiramato, pueden aplicarse, al menos en
algunos pacientes, en una dosis menor en la prevención, retraso en
el avance o en el tratamiento de la epilepsia que no es resistente a
los fármacos antiepilépticos, y también en los casos en donde
generalmente serían necesarias dosis altas del fármaco
antiepiléptico con el propósito de lograr alivio de la epilepsia,
por ejemplo debido a la primera aparición de resistencia a tal
fármaco antiepiléptica. Una dosificación menor del fármaco
antiepiléptico normalmente resulta en menores efectos
secundarios.
Además, la presente invención se relaciona con
una preparación combinada que contiene un inhibidor de la
P-gp y un fármaco antiepiléptico en la cual los
ingredientes activos están presentes en cada caso en forma libre o
en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente
al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, como una
preparación combinada para uso simultáneo, separado o
secuencial.
Uno de los objetivos de esta invención es la de
proveer una composición farmacéutica que contenga una cantidad, que
es terapéuticamente efectiva conjuntamente en la epilepsia que es
resistente a los fármacos antiepilépticos, de (i) un inhibidor de
la P-gp y (ii) un fármaco antiepiléptico o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma, y al menos un excipiente
farmacéuticamente aceptable. En esta composición, los componentes
(i) e (ii) pueden administrarse juntos, uno después del otro o
separadamente en una forma combinada de dosificación unitaria o en
dos formas separadas de dosificación unitaria. La forma de
dosificación unitaria puede ser también una combinación fija.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la
invención, pueden prepararse en una forma conocida por sí misma, y
son aquéllas adecuadas para administración enteral, tal como oral o
rectal, y parenteral a mamíferos (animales de sangre caliente),
incluido el hombre, que contienen una cantidad terapéuticamente
efectiva del compuesto farmacológicamente activo, solo o en
combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables,
especialmente adecuados para aplicación enteral o parenteral.
Las nuevas preparaciones farmacéuticas contienen,
por ejemplo, desde alrededor del 10% hasta alrededor del 100%,
preferiblemente 80%, preferiblemente desde alrededor del 20% hasta
alrededor del 60%, del ingrediente activo. Las preparaciones
farmacéuticas para la terapia combinada que pueden ser utilizadas
para administración enteral o parenteral son, por ejemplo, aquellas
en formas de dosificación unitaria, tales como tabletas recubiertas
con azúcar, tabletas, cápsulas o supositorios, y además ampolletas.
Si no se indica otra cosa, estas se preparan en una forma conocida
por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de
mezcla, granulación, recubrimiento con azúcar, disolución o
liofilización. Por lo tanto, las preparaciones farmacéuticas para
uso oral pueden obtenerse por combinación del ingrediente activo con
excipientes sólidos, granulando una muestra obtenida si se desea, y
procesando la mezcla o los gránulos, si se desea o necesita, después
de la adición de excipientes adecuados para producir tabletas o
núcleos de tabletas recubiertos con azúcar.
Se apreciará que el contenido unitario de
ingrediente activo o los ingredientes contenidos en dosis
individuales de cada forma de dosificación, no necesitan
constituirse por sí mismas en una cantidad efectiva, ya que la
cantidad necesaria efectiva puede alcanzarse por medio de la
administración de una pluralidad de dosis unitarias.
En particular, una cantidad terapéuticamente
efectiva de cada uno de los componentes de la combinación de la
presente invención, pueden administrarse simultáneamente o en forma
secuencial y en cualquier orden, y los componentes pueden
administrarse separadamente o como una combinación fija. Los
componentes individuales de la combinación pueden administrarse
separadamente en diferentes momentos durante el curso de la
terapia, o concurrentemente en formas de combinación divididas o
únicas. Además, el término administración también abarca el uso de
profármacos de cualquiera de las fármacos que se convierten in
vivo en los fármacos escogidos. Por lo tanto, debe entenderse
que la presente invención abarca todas aquellas formas de
administración del tratamiento, simultánea o alternante, y el
término "administración" se interpreta en forma
correspondiente.
La vía preferida de administración de las formas
de dosificación de la presente invención son la forma enteral o,
preferiblemente, la forma oral. Debido a su facilidad de
administración, las tabletas y las cápsulas representan la forma
unitaria de dosificación oral más conveniente, en cuyo caso se
emplean obviamente excipientes farmacéuticos sólidos.
La dosificación efectiva de cada uno de los
ingredientes activos, empleada en la terapia de combinación puede
variar dependiendo de la composición farmacéutica particular
empleada, de la forma de administración, o de la severidad de la
condición que está siendo tratada. Un médico, internista o
veterinario entrenados, pueden determinar y prescribir fácilmente
la cantidad efectiva del fármaco requerida para prevenir, combatir
o detener el progreso de la condición.
Un aspecto adicional de la presente invención es
el uso de una composición farmacéutica que contiene un inhibidor de
la P-gp y un fármaco antiepiléptico seleccionada
entre fenitoina, carbamazepina, lamotrigina, gabapentina,
oxcarbazepina, ácido valproico, y topiramato en forma libre o en
forma de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la
preparación de un medicamento para la prevención, retraso en el
progreso en el tratamiento de la epilepsia, especialmente epilepsia
que sea resistente a fármacos antiepilépticas.
De acuerdo con la presente invención, se provee
además un método para la prevención, retraso en el progreso o
tratamiento de la epilepsia, especialmente la epilepsia que sea
resistente a los fármacos antiepilépticos. El tratamiento involucra
la administración a un paciente necesitado de tal tratamiento, de
una composición farmacéutica que contiene un excipiente farmacéutico
y una cantidad terapéuticamente efectiva de cada compuesto en la
combinación de la presente invención.
En una modalidad de la invención, se administra
localmente una combinación como la descrita aquí, al cerebro de un
mamífero, especialmente un humano que sufre de epilepsia o de otra
enfermedad mencionada aquí. Tal administración local puede, por
ejemplo, estar acompañada por medio de una pequeña bomba ubicada
debajo de la piel del mamífero, dicha bomba por ejemplo proveyendo
tal combinación en forma continua a una región particular del
cerebro. Por tanto, la presente invención pertenece también al uso
de una combinación como se la describe aquí, para la preparación de
un medicamento en donde el medicamento se adapta para
administración local a una región particular del cerebro de un
mamífero.
La invención se relaciona en particular con un
empaque comercial que contiene conjuntamente cantidades
terapéuticamente efectivas de un inhibidor de la
P-glicoproteína (P-gp) y un fármaco
antiepiléptico, en forma libre o de una sal farmacéuticamente
aceptable en cada caso, junto con las instrucciones de uso de las
mismas, en el tratamiento de la epilepsia, especialmente de la
epilepsia que es resistente a fármacos antiepilépticas, ansiedad,
dolor, psicosis, migraña o depresión.
El PSC833 se lo administra preferiblemente a un
humano en una dosificación en el rango de alrededor de 50 a 1000,
más preferiblemente 100 a 500 mg/día.
La fenitoina se la administra preferiblemente en
forma oral a un humano en una dosificación en el rango de alrededor
de 50 a 400, más preferiblemente 100 a 300 mg/día.
La carbamazepina se la administra preferiblemente
en forma oral a un humano en una dosificación en el rango de
alrededor de 200 a 1600, más preferiblemente 200 a 600 mg/día.
La lamotrigina se la administra preferiblemente
en forma oral a un humano en una dosificación en el rango de
alrededor de 10 a 500, más preferiblemente 25 a 250 mg/día.
La gabapentina se la administra preferiblemente
en forma oral a un humano en una dosificación en el rango de
alrededor de 300 a 3000, más preferiblemente 900 a 2400 mg/día.
La oxcarbazepina se la administra preferiblemente
en forma oral a un humano en una dosificación en el rango de
alrededor de 150 a 3000 mg/día.
El ácido valpróico se lo administra
preferiblemente en forma oral a un humano en una dosificación en el
rango de alrededor de 150 a 2500 mg/día.
El topiramato se lo administra preferiblemente en
forma oral a un humano en una dosificación en el rango de alrededor
de 250 a 1000, más preferiblemente 50 a 400 mg/día.
Claims (13)
1. Una combinación que contiene un inhibidor de
la P-glicoproteína (P-gp)
seleccionado entre
[3'-desoxi-3'-oxo-MeBmt]^{1}-Ciclosporina,
[3'-desoxi-3'-oxo-MeBmt]^{1}-[Val]^{2}-Ciclosporina
(PCS833),
[3'-desoxi-3'-oxo-MeBmt]^{1}-
[Nva]^{2}-Ciclosporina, Ciclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp(\beta-P-t-Bu)-MeIle-MeIle-GlyMeVal-Tyr(Me)-L-Lact], y Ciclo-
[Pec-MeVal-Val-MeAso-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-D-Lact] y un fármaco antiepiléptico seleccionado entre fenitoina, carbamazepina, lamotrigina, gabapentina, oxcarbazepina, ácido valpróico, y topiramato, en la cual los ingredientes activos están presentes en cada caso en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable y opcionalmente al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, para uso simultáneo, separado o secuencial.
[Nva]^{2}-Ciclosporina, Ciclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp(\beta-P-t-Bu)-MeIle-MeIle-GlyMeVal-Tyr(Me)-L-Lact], y Ciclo-
[Pec-MeVal-Val-MeAso-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-D-Lact] y un fármaco antiepiléptico seleccionado entre fenitoina, carbamazepina, lamotrigina, gabapentina, oxcarbazepina, ácido valpróico, y topiramato, en la cual los ingredientes activos están presentes en cada caso en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable y opcionalmente al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, para uso simultáneo, separado o secuencial.
2. Una combinación de acuerdo con la
reivindicación 1 la cual es una combinación preparada o una
composición farmacéutica.
3. Una combinación de acuerdo con las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque el inhibidor de
la P-gp es PSC833.
4. Una combinación de acuerdo con la
reivindicación 3, caracterizada porque el PSC833 se lo
administra un humano en una dosificación en el rango de alrededor
de 50 a 1000 mg/día.
5. Una combinación de acuerdo con la
reivindicación 4, caracterizada porque el PSC833 se lo
administra un humano en una dosificación en el rango de alrededor
de 100 a 500 mg/día.
6. Una combinación de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5 para uso simultáneo, separado o
secuencial en la prevención, retraso en el progreso o tratamiento
de epilepsia, ansiedad, dolor, psicosis, migraña o depresión.
7. Una composición farmacéutica que contiene una
combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 6 en una cantidad que es terapéuticamente efectiva contra
epilepsia y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
8. Una composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 8 en donde la epilepsia es una epilepsia resistente
a los fármacos antiepilépticos.
9. El uso de una combinación de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un
medicamento para la prevención, retraso en el progreso o
tratamiento de epilepsia, ansiedad, dolor, psicosis, migraña o
depresión.
10. El uso de una combinación de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un
medicamento para la prevención, retraso en el progreso o
tratamiento de epilepsia.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 10,
caracterizado porque la epilepsia es farmacorresistente.
12. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 11, en donde el medicamento se adapta para la
administración local a una región particular del cerebro de un
mamífero.
13. Un empaque comercial que contiene como agente
activo un inhibidor de la P-glicoproteína
(P-gp) seleccionado entre
[3'-desoxi-3'-oxo-MeBmt]^{1}-Ciclosporina,
[3'-desoxi-3'-oxo-MeBmt]^{1}-[Val]^{2}-Ciclosporina
(PCS833),
[3'-desoxi-3'-oxo-MeBmt]^{1}-[Nva]^{2}-Ciclosporina,
Ciclo-[Pec-MeVal-Val-MeAsp(\beta-P-t-Bu)-MeIle-MeIle-GlyMeVal-Tyr(Me)-L-Lact],
y
Ciclo-[Pec-MeVal-Val-MeAso-MeIle-MeIle-Gly-MeVal-Tyr(Me)-D-Lact]
y un fármaco antiepiléptico seleccionado entre fenitoina,
carbamazepina, lamotrigina, gabapentina, oxcarbazepina, ácido
valpróico, y topiramato, junto con instrucciones para el uso
simultáneo, separado o secuencial del mismo, en la prevención,
retraso en el progreso o tratamiento de epilepsia, ansiedad, dolor,
psicosis, migraña o depresión.
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