KR20070008689A - 아데노신 ａ１ 수용체 길항제 및 알도스테론 억제제를포함하는 병용 요법 - Google Patents

아데노신 ａ１ 수용체 길항제 및 알도스테론 억제제를포함하는 병용 요법 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 알도스테론 억제제 및 아데노신 A1 수용체 길항제(AA1RA)를 포함하는 약학적 조성물과; 심혈관 질환의 치료가 필요한 환자를 식별하는 단계 및 상기 환자에게 본 원에 개시된 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 심혈관 질환의 치료 방법을 개시한다.
알도스테론 억제제, 아데노신 A1 수용체 길항제, AA1RA, 심혈관 질환, 심근경색, 울혈성 심부전, 고혈압, 관상 동맥 질환

Description

아데노신 Ａ１ 수용체 길항제 및 알도스테론 억제제를 포함하는 병용 요법{Combination Therapy Comprising an Adenosine A1 Receptor Antagonist and an Aldosterone Inhibitor}
본 발명은 아데노신 A1 수용체 길항제 및 알도스테론 억제제의 조합을 포함하는 조성물 및 상기 조성물을 이용하여 심장 질환으로부터 고통받는 환자들을 치료하는 방법에 관한 것이다.
관련 출원 자료
본 출원은 2004년 4월 16일에 오츠키(Otsuki) 등에 의해 출원된 '아데노신 A1 수용체 길항제 및 알도스테론 억제제를 이용한 질병 치료 방법'이라는 명칭의 미국 가출원 제 60/563,166호에 대한 우선권을 주장하며, 전체 내용이 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 개시된 내용은 알도스테론 억제제 및 아데노신 A1 수용체 길항제(AA1RA)를 포함하는 약학적 조성물이다.
또한, 개시된 내용은 심혈관 질환의 치료가 필요한 환자를 식별하는 단계 및 상기 환자에게 본 명세서에 개시된 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 심혈관 질환의 치료 방법이다.
본 발명의 관점은 알도스테론 억제제 및, 아데노신 A1 수용체 길항제 즉 AA1RA의 조합을 이용하는 심혈관 질환 치료에 관한 것이다. 이들 화합물 각각은 개별적으로, 울혈성 심부전(congestive heart failure), 고혈압(hypertension), 무증상 좌심실 기능부전(asymptomatic left ventricular dysfunction)과 같은 심혈관 질환 또는 관상 동맥 질환과 같은 혈관계 염증의 치료에 다소 효과적인 것으로 알려져 있다.
많은 알도스테론 억제제가 상업적으로 입수 가능하다. 이들 화합물들은 이에 제한되지는 않지만, 스피로놀락톤(spironolactone)(ALDACTONE®) 및 에플레레논(eplerenone)(INSPRA®)을 포함한다. 본 발명의 범주는 현재까지 알려진 모든 알도스테론 억제제들 및 앞으로 발견될 모든 알도스테론 억제제들을 포함한다.
많은 AA1RA들이 당해 분야에 알려져 있지만, 그럼에도 불구하고 현재까지 치료제로서 상업적으로 입수 가능한 것은 없다. AA1RA는 아데노신의 A1 수용체를 선택적으로 길항한다. 알려진 대다수의 AA1RA들은 크산틴(xanthine)의 유도체이며, 1,3-디프로필-8-{3-옥사트리사이클로[3.1.2.0.2,4]옥트-6(7)-일}크산틴(또한, 1,3-디프로필-8-[5,6-엑소-에폭시-2(S)노르보닐]크산틴, ENX, CVT-124 및 BG9719로도 알려져 있다), 8-(3-노르아다만틸)-1,3-디프로필크산틴(또한, KW-3902로도 알려져 있다), 테오필린(theophylline) 및 카페인이다. 다른 AA1RA들은 미국 특허 제 5,446,046호, 제 5,631,260호 및 제 5,668,139호에 개시되어 있으며, 이들 모든 명세서들의 전체 내용이 도면을 포함하여 본 명세서에 참조로 포함된다. 본 발명의 범주는 현재까지 알려진 모든 AA1RA 및 앞으로 발견될 모든 AA1RA를 포함한다.
개별적인 약물 치료에 의해 특정 증상들을 치료함에 있어서 마주치게 되는 중대한 문제는 치료 과정에 이어서 환자가 상기 치료에 무반응으로 된다는 것인데, 즉, 환자가 상기 약물 치료에 차츰 적게 반응하기 시작하여 전혀 반응하지 않게 되는 것이다. 이러한 문제는 예를 들어 울혈성 심부전을 앓고 있거나 이뇨제로 치료 중인 환자에게서 매우 흔하다.
개별적인 이뇨제들은 네프론의 특정 구획, 예를 들어 근위 세뇨관, 헨레 고리 또는 원위 세뇨관 상에서 작용한다. 이뇨제가 소변 분량을 증가시키는 하나의 기전은 상기 네프론을 통해 나트륨과 동반되는 물이 통과하는 것을 억제하는 것이다. 따라서, 예를 들어 고리 이뇨제는 상기 헨레 고리에서의 재흡수를 억제한다. 그 결과, 보다 높은 농도의 나트륨이 상기 원위 세뇨관으로 하향 통과한다. 이는 처음에 소변의 분량이 많아지게 함으로써, 이뇨 효과가 발생하게 된다. 그러나, 상기 세뇨관의 원위 부분은 나트륨 농도의 증가를 인식하고 신장은 2가지 방식으로 반응한다; 즉 하나는 네프론의 다른 곳에서의 나트륨 재흡수를 증가시키는 것이고; 다른 하나는 혈관수축이 일어나는 수입세동맥으로 아데노신 A1 수용체를 통하여 피드백하는 것이다. 이러한 피드백 기전은 세뇨관사구체 피드백(TGF)으로서 알려져 있다. 이러한 혈관수축은 신장 혈류를 감소시켜, 사구체 여과율(GFR)을 감소시킨다. 시간이 지남에 따라, 이들 2 개의 기전은 이뇨 효과를 감소시키며 신장 기능을 악화시킨다. 이러한 일련의 연속반응들은 질병의 진행에 기여하게 된다.
AA1RA는 신장의 수입세동맥 상에서 작용하여 혈관을 확장시키며 이에 의해 CHF 환자에게서 신장 혈류를 개선시킨다. 상기는 또한 상술한 아데노신에 의해 매개되는(A1 수용체를 통한) TGF 기전을 차단한다. 이는 궁극적으로 GFR의 증가를 허용하고 신장 기능을 개선시킨다. 또한, AA1RA는 근위 세뇨관에서 나트륨(및 따라서 물)의 재흡수를 억제하여, 이뇨를 발생시킨다.
AA1RA는 네프론의 근위 세뇨관에서 아데노신 A1 수용체들을 통하여 나트륨의 재흡수를 억제함으로써 이뇨 작용을 나타낸다. 또한, AA1RA는 신장 혈류를 개선시키고, 원위 세뇨관의 나트륨을 증가시키는 이뇨제에 의하여 활성화되는 TGF를 차단함으로써 사구체 여과를 개선시킨다. 또한, AA1RA는 방사선 조영제 매개의 신장병과 같은 일부 조건에서 항산화제 특성을 나타내므로, 산소 자유 라디칼이 해로운 다른 조건에서 유사한 특성을 나타내는 것으로 생각된다.
알도스테론 억제제들은 무기질코르티코이드(mineralocorticoid) 수용체에 알도스테론이 결합하는 것을 차단한다. 이들 화합물들은 고혈압 등의 해로운 영향을 가져올 수 있는, 신장, 심장, 혈관 및 뇌에서 나트륨의 재흡수가 유도되는 것을 방지한다. 또한, 알도스테론 억제제들은 알도스테론에 의해 매개되는 혈관 염증을 억제할 수 있다고 알려진다.
본 원에 개시된 발명의 상기 조합은 상승적으로 작용하여 고혈압이나 CHF 환자의 증상을 더욱 개선시킨다. 특히 염-민감성 고혈압 환자에게서 AA1RA의 이뇨 효과는 알도스테론의 차단과 함께 2가지 상이한 기전을 통하여 혈압을 감소시키는데, 이들의 효과는 서로 의존한다. 또한, 대부분의 CHF 환자들은 부가적인 이뇨제 치료를 받고 있다. 상기 조합은 신장 혈류와 신장 기능을 개선시킴으로써 보다 말단에서 작용하는 다른 이뇨제들의 효능을 보다 크게 한다.
또한, 본 발명의 조합은 AA1RA가 신장 관류를 증가시키고, 신장 내 활성 영역으로 알도스테론 억제제를 인도함으로써 알도스테론 억제제의 효과를 증가시키기 때문에 우수하다. 아울러, AA1RA는 레닌(renin)-안지오텐신(angiotensin)-알도스테론 시스템을 유도하기 때문에, 이들 두 화합물을 조합하여 사용하는 것은 울혈성 심부전, 고혈압, 심근경색 또는 신장 질환에 대하여 우수하다.
또한, 내피종을 통한 알도스테론에 의해 유발된 조직 손상 및 활성산소 종의 형성 때문에, 내피 조직이 염증(예를 들어, 아테롬성 동맥경화증, 심근경색 등)으로인해 나빠지는 심혈관 상태에 이른다고 생각되며, 알도스테론 억제제로부터 효과를 얻을 수 있다. 알도스테론 억제제와 AA1RA의 조합은 이들 산화 과정을 보다 억제하며, 따라서 상기 상태의 예방 및 치료에 유용함을 입증한다.
이와 같이, 제 1 실시태양에서, 본 발명은 알도스테론 억제제 및 아데노신 A1 수용체 길항제(AA1RA)를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 상기 알도스테론 억제제는 스피로놀락톤 및 에플레레논; 이들의 약학적으로 허용 가능한 염; 이들의 전구약물; 이들의 에스테르화물; 및 이들의 아미드화물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 그러나, 다른 알도스테론 억제제들을 포함하는 것도 본 발명의 범주 내이다.
상기 AA1RA는 하기 화학식 Ⅰ의 크산틴-유도체 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다:
[화학식 Ⅰ]
Figure 112006081442098-PCT00001
상기 식에서,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 산소 또는 황을 나타내고;
Q는
Figure 112006081442098-PCT00002
를 나타내며, 이때,
Y는 단일 결합 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬렌을 나타내고, n은 0 또는 1이며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 알릴, 프로파길, 또는 히드록시-치환되거나, 옥소-치환되거나 또는 비치환된 저급 알킬을 나타내고, R3은 수소 또는 저급 알킬을 나타내거나, 또는
R4 및 R5는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 또는 히드록시를 나타내고, R4 및 R5가 모두 수소인 경우, R1 및 R2 중 적어도 하나는 히드록시-치환되거나 옥소-치환된 저급 알킬이나, 단
Q가
Figure 112006081442098-PCT00003
인 경우,
R1, R2 및 R3은 동시에 메틸은 아니다.
일부 실시태양에서, 화학식 Ⅰ의 화합물에서, R1 및 R2는 모두 저급 알킬이고 R3은 수소이며; X1 및 X2는 모두 산소이다. 다른 실시태양에서, R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬을 나타낸다. 또 다른 실시태양에서, R1 및 R2는 각각 알릴 또는 프로파길을 나타내고 R3은 수소 또는 저급 알킬을 나타낸다. 몇몇 실시태양에서, X1 및 X2는 모두 산소이고 n은 0이다.
일부 실시태양에서, R1은 히드록시-치환되거나, 옥소-치환되거나 또는 비치환된 프로필이고; R2는 히드록시-치환되거나 또는 비치환된 프로필이며; Y는 단일 결합이다. 다른 실시태양에서, R1은 프로필, 2-히드록시프로필, 2-옥소프로필 또는 3-옥소프로필이고; R2는 프로필, 2-히드록시프로필 또는 3-히드록시프로필이다.
일부 실시태양에서 Q는
Figure 112006081442098-PCT00004
인 반면, 다른 실시태양에서는 Q는
Figure 112006081442098-PCT00005
이다. 다른 실시태양에서, Q는 9-히드록시, 9-옥소 또는 6-히드록시 치환된 3트리사이클로[3.3.1.03,7]노닐, 또는 3-히드록시-1트리사이클로[3.3.1.13,7]데실이다.
몇몇 실시태양에서, AA1RA는 8-(노르아다만탄-3-일)-1,3-디프로필크산틴; 1,3-디알릴-8-(3-노르아다만틸)크산틴, 3-알릴-8-(3-노르아다만틸)-1-프로파길크산틴, 8-(트랜스-9-히드록시-3-트리사이클로[3.3.1.03,7]노닐)-1,3-디프로필크산틴(또한, "M1-트랜스"로도 불림), 8-(시스-9-히드록시-3-트리사이클로[3.3.1.03,7]노닐)-1,3-디프로필크산틴(또한, "M1-시스"로도 불림), 8-(트랜스-9-히드록시-3-트리사이클로[3.3.1.03,7]노닐)-1-(2-옥소프로필)-3-프로필크산틴 및 1-(2-히드록시프로필)-8-(트랜스-9-히드록시-3-트리사이클로[3.3.1.03,7]노닐)-3-프로필크산틴 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시태양에서, AA1RA는 하기 화학식 Ⅱ 또는 화학식 Ⅲ의 크산틴 에폭시드-유도체 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 Ⅱ]
Figure 112006081442098-PCT00006
[화학식 Ⅲ]
Figure 112006081442098-PCT00007
상기 식들에서,
R6 및 R7은 동일하거나 상이하며, 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기일 수 있고, R8은 산소 또는 (CH2)1-4이고, n은 0 내지 4이다.
상기 크산틴 에폭시드-유도체 화합물은
Figure 112006081442098-PCT00008
일 수 있다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 심혈관 질환 또는 신장병의 치료가 필요한 환자를 식별하고 상기 환자에게 본 원에 개시된 약학적 조성물을 투여함을 포함하는 심혈관 질환 또는 신장병의 치료 방법에 관한 것이다. 몇몇 실시태양에서, 상기 환자는 포유동물일 수 있다. 상기 포유동물은 마우스, 랫, 토끼, 기니피그, 개, 고양이, 양, 염소, 소, 영장류(예를 들어, 원숭이, 침팬지 및 꼬리 없는 원숭이) 및 인간으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시태양에서, 상기 환자는 인간이다.
일부 실시태양에서, 상기 투여 단계는 상기 알도스테론 억제제 및 상기 AA1RA를 거의 동시에 투여함을 포함한다. 상기 실시태양은 AA1RA 및 알도스테론 억제제가 동일한 투여 가능한 조성물, 즉, 단일 정제, 환제, 또는 캡슐, 또는 정맥 주사용 단일 용액, 또는 단일 음용 용액, 또는 단일 당의정 제형 또는 패치가 상기 두 화합물을 모두 함유한다. 상기 실시태양은 또한 각각의 화합물이 별도의 투여 가능한 조성물 중에 있는 것을 포함하지만, 환자에게 상기 별도의 조성물을 거의 동시에 복용하도록 지시되는데, 즉 하나의 환제를 다른 환제 복용 후에 바로 복용하거나 또는 하나의 화합물의 1회 주입을 또 다른 화합물의 주입 바로 후에 수행하는 등이다.
다른 실시태양에서, 상기 투여 단계는 알도스테론 억제제 및 AA1RA 중 하나를 먼저 투여하고 이어서 상기 알도스테론 억제제 및 AA1RA 중 다른 하나를 투여함을 포함한다. 상기 실시태양에서, 환자에게 상기 화합물들 중 하나를 포함하는 조성물을 투여하고 이어서 얼마 후에, 몇 분 또는 몇 시간 후에 상기 화합물들 중 다른 하나를 포함하는 또 다른 조성물을 투여할 수 있다. 상기 실시태양은 또한 상기 환자에게 상기 화합물들 중 하나를 포함하는 조성물을 주기적으로 또는 연속적으로 투여하면서 다른 화합물을 포함하는 조성물을 가끔 제공하는 것을 포함한다.
본 발명에 의한 방법은 심혈관 질환의 치료를 제공하고자 하며, 상기 질환은 울혈성 심부전, 고혈압, 무증상 좌심실 기능부전, 관상 동맥 질환 또는 급성 심근 경색일 수 있다. 일부 예에서, 심혈관 질환을 앓고 있는 환자들은 후부하 감소(after-load reduction)가 필요하다. 본 발명의 방법은 또한 이들 환자의 치료를 제공하기에 적합하다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 상술한 바와 같은 AA1RA 및 알도스테론 억제제의 조합, 및 생리학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제, 또는 이들의 조합을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
"약학적 조성물(pharmaceutical composition)"이란 용어는 본 발명의 화합물과 다른 화학 성분들, 예를 들어 희석제 또는 담체와의 혼합물을 지칭한다. 상기 약학적 조성물은 유기체에 대한 상기 화합물의 투여를 촉진시킨다. 당해 분야에 존재하는 화합물의 다양한 투여 기법들, 예를 들어 경구, 주사, 분무, 비경구 및 국소 투여를 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 약학적 조성물은 또한 화합물을 무기 또는 유기산, 예를 들어 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등과 반응시켜 수득할 수 있다.
"담체(carrier)"란 용어는 화합물을 세포 또는 조직에 혼입시키기 용이하게 하는 화학적 화합물로 정의된다. 예를 들어, 디메틸 설폭사이드(DMSO)는 유기체의 세포 또는 조직으로 다수의 유기 화합물의 흡수를 촉진시키기 때문에 통상적으로 사용되는 담체이다.
"희석제(diluent)"란 용어는 관심 화합물을 용해시킬 뿐만 아니라 상기 화합물의 생물학적으로 활성인 형태를 안정화시키는, 수중에 희석된 화학적 화합물로 정의된다. 완충된 용액 중에 용해된 염을 당해 분야에서 희석제로서 사용한다. 하나의 통상적으로 사용되는 완충된 용액은 인산염 완충 식염수(phosphate buffered saline)인데 그 이유는 상기 완충용액이 인간 혈액의 염 상태를 모방한 것이기 때문이다. 완충 염은 용액의 pH를 낮은 농도에서 조절할 수 있기 때문에, 완충된 희석제는 화합물의 생물 활성을 거의 변경시키지 않는다.
"생리학적으로 허용 가능한(physiologically acceptable)"이란 용어는 화합물의 생물 활성 및 성질을 해치지 않는 담체 또는 희석제로 정의된다.
본 원에 개시된 약학적 조성물을 인간 환자에게 그 자체로 투여하거나, 또는 병행 요법에서와 같이 다른 활성 성분들 또는 적합한 담체 또는 부형제(들)와 혼합된 약학적 조성물로 투여할 수 있다. 본 원 화합물의 제형 및 투여 기법들을 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990]에서 찾을 수 있다.
적합한 투여 경로로는 예를 들어 경구, 직장, 경점막, 또는 장 투여; 비경구 전달, 예를 들어 근육 내, 피하, 정맥 내, 골수 내 주입뿐만 아니라 수막강 내, 직접적인 심실 내, 복강 내, 비강 내 또는 안 내(intraocular) 주입을 포함한다.
한편으로, 상기 화합물을 전신적인 방식보다는 국소로, 예를 들어 상기 화합물을 신장 또는 심장 영역으로의 직접적인 주입을 통해, 종종 데포(depot) 또는 서방성 제형으로 투여할 수 있다. 또한, 상기 약물을 표적화된 약물 전달 시스템으로, 예를 들어 조직-특이 항체로 코팅된 리포솜(liposome)으로 투여할 수 있다. 상기 리포솜은 기관으로 표적화되고, 그 기관에 의해 선택적으로 흡수될 것이다.
본 발명의 약학적 조성물을 그 자체가 공지된 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 분쇄, 유화, 캡슐화, 포착 또는 타정 과정을 사용하여 제조할 수 있다.
따라서 본 발명에 따른 용도를 위한 약학적 조성물을, 상기 유효 화합물이 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공되는 것을 용이하게 하는 보조제 및 부형제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용 가능한 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화할 수 있다. 적합한 제형은 선택된 투여 경로에 따라 다르다. 임의의 널리 공지된 기법, 담체 및 부형제를 적합하게 당해 분야, 예를 들어 상기 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences]에서 이해되는 바와 같이 사용할 수 있다.
주입을 위해, 본 발명의 약제를 수성 용액 또는 액체 유화액, 바람직하게는 생리학적으로 혼화성인 완충제, 예를 들어 행크 용액, 링거 용액, 또는 생리 염수 완충제 중에서 제형화할 수 있다. 경점막 투여를 위해, 침투시킬 차단층에 적합한 침투제를 상기 제형에 사용한다. 상기와 같은 침투제들은 당해 분야에 널리 공지되어 있다.
경구 투여를 위해서, 유효 화합물을 당해 분야에 널리 공지된 약학적으로 허용 가능한 담체와 배합시킴으로써 상기 화합물들을 쉽게 제형화할 수 있다. 상기와 같은 담체는 본 발명의 화합물을 치료하려는 환자의 경구 섭취를 위해서 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 액체, 젤, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로서 제형화되게 할 수 있다. 경구용 약학 제제는 하나 이상의 고체 부형제를 본 발명의 약제 조합과 함께 혼합하고, 생성된 혼합물을 임의로 분쇄하며, 상기 혼합물을 과립으로 가공한 후에, 경우에 따라 적합한 보조제를 가하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 수득할 수 있다. 적합한 부형제는 특히 충전제, 예를 들어 락토오즈, 슈크로즈, 만니톨 또는 솔비톨 등의 당; 셀룰로즈 제제, 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트라가칸트(gum tragacanth), 메틸 셀룰로즈, 히드록시프로필메틸-셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)이다. 경우에 따라, 붕해제, 예를 들어 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 알긴산 나트륨과 같은 그의 염을 가할 수도 있다.
당의정 코어에 적합한 코팅제를 제공한다. 이를 위해서, 농축된 당 용액(아라비아 검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 젤, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화 티탄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있다)을 사용할 수 있다. 식별을 위해 또는 유효 화합물 용량의 상이한 조합들을 특성화하기 위해서, 염료 또는 안료를 상기 정제 또는 당의정 코팅제에 가할 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 약학 제제는 젤라틴으로 만들어진 푸시-핏(push-fit) 캡슐뿐만 아니라 젤라틴과 가소제, 예를 들어 글리세롤 또는 솔비톨로 만들어진 캡슐을 포함한다. 상기 푸시-핏 캡슐은 상기 유효 성분을 락토오즈 등의 충전제, 전분 등의 결합제 및/또는 활석 또는 스테아르산 마그네슘 등의 윤활제, 및 임의로 안정화제와 혼합하여 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 상기 유효 화합물을 적합한 액체, 예를 들어 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해 또는 현탁시킬 수 있다. 또한, 안정화제를 첨가할 수 있다. 또한, 본 발명의 제형을 장용(enteric) 중합체로 코팅시킬 수 있다. 경구 투여용의 모든 제형들은 상기와 같은 투여에 적합한 투여량이어야 한다.
구강 투여를 위해서, 상기 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지(lozenges)의 형태를 취할 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위해서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물을 편의 상, 적합한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화 탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여 가압 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 분무 외양의 형태로 전달한다. 가압된 에어로졸의 경우에, 계량된 양을 전달하기 위해 밸브를 제공함으로써 투여 단위를 결정할 수 있다. 예를 들어 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 젤라틴의 카트리지 및 캡슐을 상기 화합물과 적합한 분말 베이스, 예를 들어 락토오즈 또는 전분을 포함시켜 제형화할 수 있다.
상기 화합물은 주입에 의해, 예를 들어 일시 주사 또는 연속 주입에 의해 비 경구 투여용으로 제형화할 수 있다. 주사용 제형을 단위 투여 형태로, 예를 들어 앰풀(ampoules) 또는 다중 용량 용기로, 보존제를 첨가하여 제공할 수 있다. 상기 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 유화액과 같은 형태를 취할 수 있으며 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제 등의 제형화제를 함유할 수 있다.
비 경구 투여를 위한 약학적 제형은 수용성 형태의 유효 화합물의 수용액을 포함한다. 또한, 상기 유효 화합물의 현탁액을 적합한 유성 주입 현탁액으로서 제조할 수 있다. 적합한 친지성 용매 또는 비히클에는 지방 오일, 예를 들어 참깨 오일, 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들어 에틸 올리에이트 또는 트리글리세라이드, 또는 리포솜이 있다. 수성 주입 현탁액은 상기 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예를 들어 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 솔비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 상기 현탁액은 또한 적합한 안정화제 또는 상기 화합물의 용해도를 증가시켜 고도로 농축된 용액을 제조할 수 있게 하는 작용제를 함유할 수 있다.
한편으로, 상기 유효 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균 발열원-비함유수(sterile pyrogen-free water)로 조성되는 분말 형태일 수 있다.
상기 화합물을 또한 예를 들어 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 베이스를 함유하는 좌약 또는 정체 관장제 등의 직장 조성물로 제형화할 수 있다.
앞서 개시된 제형들 이외에, 상기 화합물을 또한 데포 제제로서 제형화할 수 있다. 상기와 같은 오래 작용하는 제형들을 이식(예를 들어 피하 또는 근육 내)에 의해 또는 근육 내 주입에 의해 투여할 수 있다. 따라서, 예를 들어 상기 화합물을 적합한 중합체성 또는 소수성 물질(예를 들어 허용 가능한 오일 중의 현탁액으로서) 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 불충분하게 가용성인 유도체, 예를 들어 불충분하게 가용성인 염으로서 제형화할 수 있다.
본 발명의 소수성 화합물에 대한 약학 담체는 벤질 알콜, 비극성 계면활성제, 수 혼화성 유기 중합체 및 수성 상을 포함하는 공용매 시스템이다. 사용되는 통상적인 공용매 시스템은 VPD 공용매 시스템으로, 상기는 3% w/v 벤질 알콜, 8% w/v의 비극성 계면활성제 폴리솔베이트(Polysorbate) 80TM, 및 65% w/v 폴리에틸렌 글리콜 300과 나머지 순수 에탄올로 구성된 용액이다. 물론, 공용매 시스템의 비율을 상기 시스템의 용해도 및 독성 특징의 파괴 없이 상당히 변화시킬 수 있다. 또한, 상기 공용매 성분들의 정체는 다양할 수 있다; 예를 들어 폴리솔베이트 80TM 대신에 다른 저 독성 비극성 계면활성제를 사용할 수 있으며; 폴리에틸렌 글리콜의 분획 크기를 변화시킬 수 있고; 다른 생체 적합성 중합체들을 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어 폴리비닐 피롤리돈 대신 사용할 수 있으며; 다른 당 또는 폴리사카라이드를 덱스트로즈 대신 사용할 수 있다.
한편으로, 소수성 약제 화합물에 대해 다른 전달 시스템들을 사용할 수 있다. 리포솜 및 유화액이 소수성 약물의 전달 비히클 또는 담체로서 널리 공지된 예이다. 몇몇 유기 용매, 예를 들어 디메틸설폭사이드를 또한 사용할 수 있지만, 대개 보다 큰 독성이 대가로 치러진다. 또한, 상기 화합물을 서방성 시스템, 예를 들어 상기 치료제를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 사용하여 전달할 수 있다. 다양한 서방성 물질들이 확립되었으며 당해 분야의 숙련가들에게 널리 공지되어 있다. 서방성 캡슐은 그의 화학적 성질에 따라, 상기 화합물을 수 주 내지 100일간 방출시킬 수 있다. 상기 치료 시약의 화학적 성질 및 생물학적 안정성에 따라, 단백질 안정화를 위한 추가적인 전략을 사용할 수 있다.
상술한 크산틴 유도체의 용해 및 전달에 사용되는 일부 유화액들이 미국 특허 제 6,210,687 호에 논의되어 있으며, 상기 특허는 본 발명에 임의의 도면을 포함하여 그 내용 전체가 참고로 인용되어 있다.
본 발명의 약제 조합에 사용되는 다수의 화합물들을 약학적으로 적합한 상대이온을 갖는 염으로서 제공할 수 있다. 약학적으로 적합한 염을 다수의 산, 예를 들어 비 제한적으로 염산, 황산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 말산, 숙신산 등과 형성시킬 수 있다. 염은 상응하는 유리 산 또는 염기 형태보다 수성 또는 다른 양자성 용매 중에 더 용해성인 경향이 있다.
본 발명에 사용하기에 적합한 약학적 조성물은 유효 성분이 그의 의도하는 목적을 성취하기에 유효한 양으로 함유된 조성물을 포함한다. 보다 구체적으로, 치료 유효량은 질병의 증상을 예방, 경감 또는 개선시키거나 또는 치료하는 환자의 생존을 연장시키기에 유효한 화합물의 양을 의미한다. 치료 유효량의 결정은 특히 본 발명에 제공된 상세한 내용에 비추어 당해 분야의 당업자들의 능력 내에 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 정확한 제형화, 투여 경로 및 투여량은 환자의 조건에 비추어 의사 개인이 선택할 수 있다(예를 들어 Fingl et al. 1975, in "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1 p. 1 참조). 전형적으로, 환자에게 투여되는 상기 조성물의 투여 범위는 환자의 체중 ㎏ 당 약 0.5 내지 1000㎎일 수 있다. 상기 투여량은 상기 환자의 필요에 따라 한번에 제공되거나 또는 하루 이상의 기간에 걸쳐 2회 이상 연속 제공될 수 있다.
성인 환자의 1일 투여량 섭생은 본 발명의 약학적 조성물 또는 유리 염기로서 계산된 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 예를 들어 0.1㎎ 내지 500㎎, 바람직하게는 1㎎ 내지 250㎎, 예를 들어 5 내지 200㎎의 경구 용량, 또는 0.01㎎ 내지 100㎎, 바람직하게는 0.1㎎ 내지 60㎎, 예를 들어 1 내지 40㎎의 정맥 내, 피하 또는 근육 내 용량으로 투여할 수 있으며, 이때 상기 조성물은 하루에 1 내지 4회 투여된다. 한편으로, 본 발명의 조성물을 연속적인 정맥 내 주입에 의해 바람직하게는 하루에 400㎎ 이하의 용량으로 투여할 수 있다. 따라서, 경구 투여에 의한 총 1일 투여량은 1 내지 2000㎎의 범위일 것이며, 비 경구 투여에 의한 총 1일 투여량은 0.1 내지 400㎎의 범위일 것이다. 적합하게는 상기 화합물을 연속적인 치료 기간 동안, 예를 들어 1주일 이상, 또는 수 개월 또는 수 년 동안 투여할 것이다.
투여량 및 투여 간격을 조절 효과 또는 최소 유효 농도(MEC)를 유지하기에 충분한 활성 잔기의 혈장 수준을 제공하도록 개별적으로 조절할 수 있다. 상기 MEC는 각각의 화합물에 따라 다르지만 생체 외 데이터로부터 추정될 수 있다. 상기 MEC를 달성하는데 필요한 투여량은 개별적인 특징 및 투여 경로에 따라 변할 것이다. 그러나, HPLC 분석 또는 생체 분석을 사용하여 혈장 농도를 측정할 수 있다.
투여 간격은 또한 MEC 값을 사용하여 결정할 수 있다. 조성물은 상기 시간의 10 내지 90%, 바람직하게는 30 내지 90%, 및 가장 바람직하게는 50 내지 90% 동안 상기 MEC 이상의 혈장 농도를 유지하는 섭생을 사용하여 투여해야 한다.
국소 투여 또는 선택적인 섭취의 경우에, 상기 약물의 유효 국소 농도는 혈장 농도와 관련시키지 않아도 된다.
물론, 투여되는 조성물의 양은 치료하려는 환자, 상기 환자의 체중, 질병의 중증도, 투여 방식 및 처방 의사의 판단에 따라 변할 것이다.
상기 조성물은 경우에 따라 상기 유효 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여형을 함유할 수 있는 팩 또는 분배 장치 중에 제공될 수 있다. 상기 팩은 예를 들어 금속 또는 플라스틱 호일, 예를 들어 발포 팩을 포함할 수 있다. 상기 팩 또는 분배 장치는 투여 설명서를 동반할 수 있다. 상기 팩 또는 분배 장치는 또한 상기 용기 내에 약제의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 당국에 의해 규정된 형태의 고시를 동반할 수 있으며, 상기 고시는 상기 당국에 의한 인간 또는 수의학적 용도의 약물 형태에 대한 승인을 반영한다. 예를 들어 상기와 같은 고시는 처방 약물 또는 승인된 약품 삽입물에 대한 미국 식품 의약품 안전청에 의해 승인된 표지일 수 있다. 적합한 약학적 담체 중에 제형화된 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 또한 제조하여, 적합한 용기 중에 넣고, 치료 적응증에 대한 표지를 붙일 수 있다.

Claims (21)

  1. 알도스테론 억제제 및 아데노신 A1 수용체 길항제(AA1RA)를 포함하는 약학적 조성물.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 알도스테론 억제제는 스피로놀락톤(spironolactone) 및 에플레레논(eplerenone), 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 전구약물, 이들의 에스테르화물 또는 이들의 아미드화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 AA1RA는 화학식 Ⅰ의 크산틴-유도체 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염인 약학적 조성물.
    [화학식 Ⅰ]
    Figure 112006081442098-PCT00009
    (상기 화학식 Ⅰ에서,
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 산소 또는 황을 나타내고;
    Q는
    Figure 112006081442098-PCT00010
    를 나타내며, 이때, Y는 단일 결합 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬렌을 나타내고, n은 0 또는 1이며;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 알릴, 프로파길, 또는 히드록시-치환되거나, 옥소-치환되거나 또는 비치환된 저급 알킬을 나타내고, R3은 수소 또는 저급 알킬을 나타내거나, 또는
    R4 및 R5는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 또는 히드록시를 나타내고, R4 및 R5가 모두 수소인 경우, R1 및 R2 중 적어도 하나는 히드록시-치환되거나 옥소-치환된 저급 알킬이며, 단
    Q가
    Figure 112006081442098-PCT00011
    인 경우, R1, R2 및 R3은 동시에 메틸은 아니다)
  4. 제 3항에 있어서,
    R1 및 R2 모두는 저급 알킬이고, R3은 수소이며; X1 및 X2 모두는 산소인 약학적 조성물.
  5. 제 3항에 있어서,
    R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬을 나타내는 약학적 조성물.
  6. 제 3항에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 알릴 또는 프로파길을 나타내며, R3는 수소 또는 저급 알킬을 나타내는 약학적 조성물.
  7. 제 3항에 있어서,
    상기 R1은 히드록시-치환되거나, 옥소-치환되거나 또는 비치환된 프로필이고; 상기 R2는 히드록시-치환되거나 비치환된 프로필이며; 및 Y는 단일 결합인 약학적 조성물.
  8. 제 3항에 있어서,
    상기 R1은 프로필, 2-히드록시프로필, 2-옥소프로필 또는 3-옥소프로필이고; 상기 R2는 프로필, 2-히드록시프로필 또는 3-히드록시프로필인 약학적 조성물.
  9. 제 6항에 있어서,
    상기 X1 및 X2 모두는 산소이고, n은 0인 약학적 조성물.
  10. 제 5항에 있어서,
    상기 Q는
    Figure 112006081442098-PCT00012
    인 약학적 조성물.
  11. 제 5항에 있어서,
    상기 Q는
    Figure 112006081442098-PCT00013
    인 약학적 조성물.
  12. 제 5항에 있어서,
    상기 Q는 9-히드록시, 9-옥소 또는 6-히드록시 치환된 3트리사이클로[3.3.1.03,7]노닐, 또는 3-히드록시-1트리사이클로[3.3.1.13,7]데실인 약학적 조성물.
  13. 제 1항에 있어서,
    상기 AA1RA가 8-(노르아다만탄-3-일)-1,3-디프로필크산틴(8-(noradamantan-3-yl)-1,3-dipropylxanthine), 1,3-디알릴-8-(3-노르아다만틸)크산틴(1,3-Diallyl-8-(3-noradamantyl)xanthine), 3-알릴-8-(3-노르아다만틸)-1-프로파길크산틴(3-allyl-8-(3-noradamantyl)-1-propargylxanthine), 8-(트랜스-9-히드록시-3-트리사이클로[3.3.1.03,7]노닐)-1,3-디프로필크산틴(8-(trans-9-hydroxy-3-tricyclo[3.3.1.03,7]nonyl)-1,3-dipropylxanthine), 8-(시스-9-히드록시-3-트리사이클로[3.3.1.03,7]노닐)-1,3-디프로필크산틴(8-(cis-9-hydroxy-3-tricyclo[3.3.1.03,7]nonyl)-1,3-dipropylxanthine), 8-(트랜스-9-히드록시-3-트리사이클로[3.3.1.03,7]노닐)-1-(2-옥소프로필)-3-프로필크산틴(8-(trans-9-hydroxy-3-tricyclo[3.3.1.03,7]nonyl)-1-(2-oxopropyl)-3-propylxanthine) 및 1-(2-히드록시프로필)-8-(트랜스-9-히드록시-3-트리사이클로[3.3.1.03,7]노닐)-3-프로필크산틴(1-(2-hydroxypropyl)-8-(trans-9-hydroxy-3-tricyclo[3.3.1.03,7]nonyl)-3-propylxanthine) 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  14. 제 1항에 있어서,
    상기 AA1RA는 하기 화학식 Ⅱ 또는 화학식 Ⅲ의 크산틴 에폭시드-유도체 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염인 약학적 조성물.
    [화학식 Ⅱ]
    Figure 112006081442098-PCT00014
    [화학식 Ⅲ]
    Figure 112006081442098-PCT00015
    (상기 화학식 Ⅱ, Ⅲ에서,
    R6 및 R7은 동일하거나 상이하며, 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기일 수 있고, R8은 산소 또는 (CH2)1-4이며, n은 0 내지 4이다)
  15. 제 1항에 있어서,
    상기 크산틴 에폭시드-유도체 화합물은
    Figure 112006081442098-PCT00016
    인 약학적 조성물.
  16. 심혈관 질환의 치료가 필요한 환자를 식별하는 단계; 및
    상기 환자에게 제 1항의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 심혈관 질환의 치료 방법.
  17. 제 16항에 있어서,
    상기 투여하는 단계는 상기 알도스테론 억제제 및 상기 AA1RA를 거의 동시에 투여하는 단계를 포함하는 심혈관 질환 치료 방법.
  18. 제 16항에 있어서,
    상기 투여하는 단계는 알도스테론 억제제 및 AA1RA 중 하나를 먼저 투여하고 이어서 상기 알도스테론 억제제 및 AA1RA 중 다른 하나를 투여하는 단계를 포함하는 심혈관 질환 치료 방법.
  19. 제 16항에 있어서,
    상기 심혈관 질환은 울혈성 심부전, 고혈압, 무증상 좌심실 기능부전 또는 관상 동맥 질환인 심혈관 질환 치료 방법.
  20. 제 16항에 있어서,
    상기 환자는 후부하(after-load) 감소를 필요로 하는 심혈관 질환 치료 방법.
  21. 제 16항에 있어서,
    상기 환자는 부가적인 이뇨요법을 필요로 하거나 또는 이뇨요법에 무반응인 심혈관 질환 치료 방법.
KR1020067023348A 2004-04-16 2005-04-14 아데노신 ａ１ 수용체 길항제 및 알도스테론 억제제를포함하는 병용 요법 KR20070008689A (ko)

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