ES2260857T3 - Uso de compuestos de aminotiol para el tratamiento de trastornos neurologicos y nefrologicos y toxicidades terapeuticas. - Google Patents

Uso de compuestos de aminotiol para el tratamiento de trastornos neurologicos y nefrologicos y toxicidades terapeuticas.

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ES2260857T3 ES98962011T ES98962011T ES2260857T3 ES 2260857 T3 ES2260857 T3 ES 2260857T3 ES 98962011 T ES98962011 T ES 98962011T ES 98962011 T ES98962011 T ES 98962011T ES 2260857 T3 ES2260857 T3 ES 2260857T3
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Abstract

Uso de uno o más compuestos de aminotiol, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la elaboración de un medicamento para tratar toxicidades asociadas con la administración de un agente terapéutico a un ser humano o con la exposición de un ser humano a radioterapia, en el que el ser humano que se ha de tratar padece una o más de dichas toxicidades, y en el que dicho compuesto de aminotiol es un compuesto de la fórmula: R1NH(CH2)nNH(CH2)mSR2 (I), o su sal de adición o hidrato farmacéuticamente aceptable, en el que R1 es hidrógeno, arilo C5-C7, acilo C2-C7 o alquilo C1-C7, R2 es hidrógeno, PO3H2 o R3, en el que R3 es R1NH(CH2)nNH(CH2)mS-, n es un entero entre 1 y 10, y m es un entero entre 1 y 10, y en el que dicha toxicidad se selecciona entre el grupo que consiste en neurotoxicidad, nefrotoxicidad, ototoxicidad, cardiotoxicidad, alopecia, mucositis, xerostomía, infertilidad, toxicidad pulmonar e insuficiencia renal.

Description

Uso de compuestos de aminotiol para el tratamiento de trastornos neurológicos y nefrológicos y toxicidades terapéuticas.
1. Campo de la invención
La presente invención se refiere a usos novedosos para S-2-(3-aminopropilamino)etil fosforotioato dihidrogenado, también conocido como amifostina, sus sales, hidratos, ésteres, metabolitos, derivados funcionales, análogos funcionales y compuestos de aminotiol relacionados, para tratar y revertir determinadas toxicidades, incluyendo toxicidades causadas por fármacos y/o radioterapias, y para tratar determinados trastornos, particularmente trastornos neurológicos y renales.
2. Antecedentes de la invención 2.1. Compuestos de aminotiol
El compuesto S-2-(3-aminopropilamino)etil fosforotioato dihidrogenado (también conocido como amifostina, ethiofos, Ethyol®, NSC 296961 y WR-2721, en adelante denominados "amifostina") y otros compuestos de aminotiol se describen en la patente estadounidense No. 3.892.824 para Piper et al. Estos compuestos se desarrollaron originalmente como agentes antirradiación (radioprotectores), en particular para uso antes de la exposición a los rayos x o la radiación nuclear, para proteger contra los efectos dañinos de dicha exposición que pueden ocurrir durante conflictos militares.
Además de su utilización como agente antirradiación militar, la amifostina ha demostrado excelente utilidad como radioprotector no militar y quimioprotector, es decir, como protector administrado antes de la terapia para reducir efectos adversos indeseados durante el uso de quimioterapia y radioterapia en el tratamiento del cáncer. Nygaard et al., eds., 1983, Radioprotectors and Anticarcinogens, Academic Press, Inc., New York, pp. 73-85; Grdina et al., 1985, "Radioprotector WR-1065 Reduces Radiation-Induced Mutations of the HGPRT Locus in V79 Cells", Carcinogenesis (Londres) 6:929-931; además, se ha descrito que estos compuestos protegen contra los efectos adversos de los agentes quimioterapéuticos, por ejemplo, agentes alquilizantes tales como cisplatino y carboplatino, cuando se administran antes o simultáneamente con el agente quimioterapéutico. Jordan et al., 1982, "Modulation of cis-platinum renal toxicity by the Radioprotective agent WR-2721", Exp. Mol. Pathol. 36:297; Doz et al., 1991, "Experimental Basis for Increasing the Therapeutic Index of Carboplatin in Brain Tumor Therapy by Pretreatment With WR-Compounds", Cancer Chemother. Pharmacol. 28:308. De modo similar, se ha descrito que la amifostina ha sido utilizada experimentalmente antes de la terapia para proteger a pacientes infectados con VIH (sida) contra los efectos colaterales dañinos de la terapia de 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT). Solicitud internacional WO 90/14007, publicada el 29 de noviembre de 1990. Se ha demostrado que la amifostina y sus derivados ejercen estos efectos protectores señalados sin afectar las propiedades beneficiosas de los agentes terapéuticos administrados. En el caso de la quimioterapia, se cree que esto se debe a la captación selectiva del tiol protector y otros metabolitos en el tejido normal. Yuhas, 1980, "Active versus Passive Absorption Kinetics as the basis for Selective Protection of Normal Tissues by WR-2721", Cancer Res. 40:1519-1524; Yuhas, 1979, "Differential Protection of Normal and Malignant Tissues Against the Cytotoxic Effects of Mechlorethamine" Cancer Treat. Rep. 63:971-
976.
También se ha demostrado que la amifostina y los compuestos de aminotiol relacionados estimulan el crecimiento de la médula ósea. Véase la solicitud de patente estadounidense de serie no. 08/390.713; solicitud internacional WO 96/25045 publicada el 22 de agosto de 1996; List et al., "Amifostine Stimulated Formation of Multipotent Progenitor and Generated Macroscopic Colonies in Normal and Myelodysplastic Bone Marrow," Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 15:449 [1403] [Abstract]. Actualmente, la amifostina se encuentra en ensayos clínicos de Fase II como estimulante de la médula ósea en pacientes que padecen el síndrome mielodisplásico. List et al., 1996, "Amifostine Promotes Multilineage Hematopoiesis in Patients with Myelodysplastic Syndrome (MDS): Results of a Phase I/II Clinical Trial", Am. J. Hem. 1 (Abstract); List et al., 1996, "Amifostine Promotes in vitro and in vivo Hematopoiesis in Myelodysplastic Syndromes", Chem. Found Sympos. (Abstract); List et al., 1996, "Amifostine Promotes Multilineaige Hematopoiesis in Patients with Myelodysplastic Syndrome (MDS): Results of a Phase I/II Clinical Trial", Abstract, 8th Annual Meeting, American Society of Hematology,, Orlando, FL. La pre-exposición con compuestos de aminotiol es capaz de provocar que la función de la médula ósea se recupere más rápidamente después de la quimioterapia. List et al., 1996, "Amifostine Protects Primitive Hematopoietic Progenitors Against Chemotherapy Cytotoxicity," Semin. Oncol. 23 (4') Supp. 8:58-63.
Actualmente, la amifostina se indica para reducir la toxicidad renal acumulativa asociada con la administración repetida de cisplatino en pacientes con cáncer ovárico avanzado o carcinomas broncopulmonares no microcíticos. Physicians' Desk Reference, 51 ed. 1997, p. 485-486. La dosis inicial recomendada para adultos en la indicación aprobada por la FDA es 910 mg/m^{2} administrados una vez al día como infusión intravenosa (iv) de 15 minutos, comenzando 30 minutos antes de la quimioterapia.
No obstante, los ensayos clínicos han usado dosis de tan solo 100 mg.
Las patentes estadounidenses Nos. 5.567.686 y 5.488.042, y la solicitud publicada internacional WO 95/07700, las tres para Grdina, sostienen que la administración de un compuesto de aminotiol antes de la irradiación de un mamífero proporciona protección contra la mutagénesis genotóxica. Si bien la patente 5.488.042 describe la administración de un aminotiol hasta aproximadamente tres horas después de la irradiación, las tres patentes se concentran exclusivamente en la prevención de las mutaciones, en lugar del tratamiento o la reversión de daño inducido por radioterapia o quimioterapia. Además, las patentes de Grdina no hablan del uso de de ningún compuesto de aminotiol en seres humanos para tratar trastornos y toxicidades inducidos por quimioterapia o radiación, incluyendo trastornos neurológicos, renales, hematológicos o mucosos.
Nagy et al., 1986, "Protection Against cis-Diamminedichloroplatinum Cytotoxicity and Mutagenicity in V79 Cells by 2-[(Aminopropyl)amino]ethanthiol," Cancer Research 46:1132-1135, describen que el metabolito de tiol libre de amifostina, también conocido como WR-1065, protege contra citotoxicidad en células de hámster chino V79-B310H, cuando se administra antes, durante e inmediatamente después del tratamiento de las células con cis-diaminadicloroplatino (cis-DDP, "cisplatino"). Si bien se observó cierta protección contra la muerte celular bajo todas las condiciones, Nagy et al. señalan que la protección máxima se obtuvo con la presencia del WR-1065 en el medio de crecimiento celular durante 30 minutos antes de la exposición de las células al cisplatino. A su vez, Nagy et al. sostienen que prácticamente no se observó ninguna diferencia en la magnitud de la protección contra la destrucción de las células con la presencia del WR-1065 bien durante o inmediatamente después de la exposición al cisplatino.
Treskes et al., 1992, "Effects of the Modulating" "Agent WR-2721 and its Main Metabolites on the Formation and Stability of Cisplatin-DNA Adducts in Vitro in Comparison to the Effects of Thiosulphate and Diethyldithiocarbonate", Biochemical Pharmacology 43(5):1013-1019 investigaron la capacidad de la amifostina y sus metabolitos, WR-1065 y WR-33278, para prevenir la formación de aductos de cisplatino con el ADN de esperma de salmón. Se descubrió que la amifostina, el WR-1065 y el WR-33 278 provocaron una reducción en la platinación de esperma de salmón in vitro en presencia concomitante de los compuestos con cisplatino. También se observó que parte de los aductos de cisplatino-ADN ya formados se rompe durante la post-incubación con los compuestos en cuestión, pero esta reducción en los niveles de aducto fue pequeña en comparación con aquellas obtenidas durante las co-incubaciones. Treskes et al. especularon que los cambios conformacionales en el ADN inducidos por el metabolito WR-1065 de amifostina observados por otros investigadores podrían proporcionar un fundamento para aplicar la amifostina después de la administración de cisplatino.
No obstante., Treskes et al. señalaron luego en 1993, "WR2721 as a Modulator of Cisplatin- and Carboplatin-induced Side Effects in Comparison with Other Chemoprotective Agents: A Molecular Approach," Cancer Chemother. Pharmacol. 33:93-106, que ni el WR-1065 ni el WR-2721 (amifostina) fueron capaces de proteger a las células contra el efecto citoestático del cisplatino cuando los compuestos se incubaron con células una hora después de la exposición a cisplatino. A su vez, se descubrió que la amifostina administrada 30 minutos después del cisplatino no protegía en absoluto a los ratones contra nefrotoxicidad. Treskes et al. concluyeron que la protección selectiva de tejido no tumoral múltiple por parte del WR-1065 contra toxicidad inducida por cisplatino se basa en una fuerte prevención, no reversión, del daño celular inducido por cisplatino. Treskes et al. también observaron que estos hallazgos concordaban con la hipótesis de que la prevención del daño es el mecanismo principal de protección y que la reversión del daño inducido por el cisplatino no es un mecanismo importante de protección.
\men{1}Spencer et al., 1995, "Aminofostine - A Review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties, and Therapeutic Potential as a Radioprotector and Cytotoxic Chemoprotector", Drugs 50(6):1001-1031; Foster-Nora et al., Abril 1997, "Aminofostine for protection from antineoplastic drug toxicity", Am. J. Health-Syst. Pharm. 54:787-800; Fichtner et al., 1997, "Effects of aminofostine (WR-2721, ethyol) on tumor growth and pharmacology of cytotoxic drugs in human xenotransplanted neuroblastomas", Anti-Cancer Drugs 8:174-181.\may{1}
\men{2}Lewis, 1994, "A Review of the Use of Chemoprotectants in Cancer Chemotherapy", Drug Safety 11 (3): 153-162, analiza compuestos que protegen contra toxicidades inducidas por irradiación o quimioterapia, como la neurotoxicidad y la nefrotoxicidad. El autor describe que el metabolito activo WR-1065 de amifostina actúa como compuesto quimioprotector cuando se administra antes de la irradiación o quimioterapia.\may{2}
\men{3}La solicitud publicada internacional WO 89/05637 para Schein et al. describe un método para disminuir la toxicidad de los agentes quimioterapéuticos, administrando una cantidad eficaz de S-3-(3-metilaminopropilamino)propil fosforotioato dihidrogenado. También se analizan métodos para inducir actividad mucolítica y reducir la toxicidad renal de la sobredosis de acetaminofeno administrando el fosforotioato.
La solicitud internacional publicada WO 97/11666 para Chachoua et al. describe composiciones terapéuticas que comprenden 2-mercaptoetanolamina (2-MEA), aminotioles relacionados o cobre (II)-3,5-diisopropil salicilatos para el tratamiento o la prevención de enfermedades tales como sida, cáncer, enfermedades autoinmunitarias, infecciones microbiológicas y otras enfermedades en las que la disfunción inmunológica y/o la formación de radicales libre funcionan como parte del mecanismo de enfermedad.\may{3}
La nefrotoxicidad, producida por fármacos tales como el cisplatino, tiene consecuencias importantes para el paciente, con potencial pérdida permanente de 50% o más de la función renal normal (Kemp, et al. J. Clin. Oncology. 14:2,101-2112, Julio, 1996). Esto puede producir una discapacidad grave, que requiera la necesidad de diálisis en casos intensos, y mortalidad prematura. Tiene también consecuencias importantes en la capacidad del paciente para ser tratado de modo seguro con otras formas de quimioterapia para prolongar la vida y otros medicamentos tales como antibióticos que son por sí mismos tóxicos desde el aspecto renal o requieren una función renal adecuada para ser eliminados del organismo.
La neurotoxicidad puede disminuir significativamente la calidad de vida de un paciente debido a la pérdida o distorsión de la sensación en los dedos de manos y pies, manos y pies, como así también pérdida de motricidad fina, produciendo la incapacidad de realizar funciones de rutina tales como abotonarse la ropa. En casos más intensos, los pacientes sufren suficiente pérdida de la función motora como para necesitar andadores o sillas de ruedas.
2.2. Toxicidades inducidas por cisplatino y paclitaxel
El cisplatino sigue siendo un agente de elección para el tratamiento del cáncer ovárico avanzado, cáncer testicular, cáncer de vejiga y cáncer de cabeza y cuello, y carcinomas broncopulmonares. McGuire et al., 1996, "Cyclophosphamide and cisplatin compared with Paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and stage IV ovarian cancer", N. Engl. J. Med. 334:1-6. No obstante, los efectos citotóxicos del cisplatino sobre el tejido normal, incluyendo los riñones, pueden provocar efectos debilitantes a largo plazo que pueden limitar la capacidad de administrar dosis terapéuticas contra el cáncer. A pesar de la hidratación agresiva y la administración de manitol, la nefrotoxicidad inducida por cisplatino sigue siendo una causa importante de morbimortalidad. Finley et al., 1985, "Cisplatin nephrotoxicity: A Summary of Preventative Interventions," Drug Intell. Clin. Pharm. 19:362-3 67; Kemp et al., 1996, "Amifostine Pretreatment of Protection Against Cyclophosamide-induced and cisplatin-induced toxicities: results of a randomized control trial in patients with advanced ovarian cancer," J. Clin. Oncol. 14:2101-2112; Stewart et al., "Association of Cisplatin Nephrotoxicity with patient Characteristics and Cisplatin Administration Methods," Cancer Chemother. Pharmacol. 40:293-308.
Incluso cuando se administran agentes protectores antes o durante el tratamiento con cisplatino, se puede observar toxicidad. La nefrotoxicidad acumulativa del cisplatino que se produce puede limitar el tratamiento, eliminando la administración de más cantidad de cisplatino y la capacidad de administrar dosis eficaces de quimioterapia de segunda línea de excreción renal Kemp et al. , 1996, J. Clin. Oncol. 14:2101-2112. A su vez, la farmacoterapia para otras enfermedades puede verse afectada, bien porque los agentes se excretan renalmente o debido a su potencial intrínseco para empeorar la función renal. La nefrotoxicidad también se asocia con otros complejos de coordinación de platino tales como carboplatino, que se utilizan también para tratar neoplasias malignas.
La nefrotoxicidad asociada con el cisplatino es acumulativa, es decir, ocurre un daño cada vez mayor con los ciclos repetidos de terapia. Daugaard et al., 1989, "Cisplatin nephrotoxicity," Cancer Chemother. Pharmacol. 21:1; du Bois, et al., 1994. "Cisplatin and carboplatin induced acute, cumulative and chronic nephrotoxicity," Proc. Annu. Meet. Am. Assoc. Cancer Res. 35: A1475. La pérdida de la función renal que ocurre secundaria al cisplatino típicamente es permanente. Macleod et al., 1988, "The effect of cisplatin on renal function in patients with testicular tumors," Clin. Radiol. 39: 190-192; Aass et al., 1990, "Renal function related to different treatment modalities for malignant germ cell tumors," Br. J. Cancer 62:842-846; Meijer, et al., 1983, "Influence of combination chemotherapy with cisdiammine chloroplatinum on renal function: Long term effects," Oncology 40:170-173. Los factores de riesgo para el desarrollo de este efecto tóxico incluyen la edad, un antecedente de irradiación renal, deshidratación y alcoholismo. Anand et al., 1993, "Newer insights into cisplatin nephrotoxicity," Ann. Pharmacother. 27:1519-1525.
La nefrotoxicidad asociada con la administración de cisplatino y otros complejos de coordinación de platino por lo general se observa durante la segunda semana después de la dosis y se manifiesta mediante las elevaciones de BUN y/o creatinina sérica y/o una reducción en el aclaramiento de creatinina o magnesio sérico. La toxicidad renal se vuelve más prolongada e intensa con los ciclos repetidos del fármaco. La nefrotoxicidad se puede acentuar en pacientes con factores de riesgo pre-existentes tales como diabetes o hipertensión, como también en individuos que reciben otras nefrotoxinas tales como antibióticos de aminoglucósido o antifúngicos tales como anfoterecina. Las opciones disponibles para reducir la toxicidad renal de cisplatino acumulativo son limitadas y por lo general implican reducir su dosis o frecuencia de administración, ambos con un riesgo de reducción potencial en la eficacia antitumoral. Kemp et al., 1996, J. Clin. Oncol. 14:2101-2112. El pre-tratamiento o la administración simultánea de amifostina es también una opción, pero estos tratamientos no siempre son eficaces.
Además de la nefrotoxicidad, muchas otras toxicidades están asociadas a la administración de compuestos de coordinación de platino. Por ejemplo, se ha observado ototoxicidad en hasta 31% de pacientes tratados con una única dosis de cisplatino (50 mg/m^{2}) y se manifiesta mediante acúfenos y/o hipoacusia en el intervalo de alta frecuencia (4000-800 Hz). Ocasionalmente, puede aparecer una disminución de la capacidad para oír tonos de conversaciones normales. En raras ocasiones se ha reportado sordera después de la dosis inicial de cisplatino. La hipoacusia puede ser unilateral o bilateral y tiende a ser más frecuente e intensa con las dosis repetidas. Además, se manifiesta una mielosupresión en 25-30% de los pacientes tratados con cisplatino. Los nadires en los leucocitos y plaquetas circulantes ocurren entre los días 18 y 23, y la mayoría de los pacientes se recuperan alrededor del día 39. En dosis más altas (>50 mg/m^{2}) se observan leucopenia y trombocitopenia.
La neurotoxicidad, usualmente caracterizada por neuropatías periféricas, también se asocia con la administración de complejos de coordinación de platino. Las neuropatías, en la forma de pérdida o distorsión de la sensibilidad, o pérdida de la función motora fina, usualmente se produce después de la terapia prolongada (4-7 meses); no obstante, se ha reportado que aparecen síntomas neurológicos después de una única dosis. Si bien los síntomas y signos de neuropatía inducida por cisplatino en general aparecen durante el tratamiento, los síntomas de neuropatía pueden comenzar 3 a 8 semanas después de la última dosis del complejo de coordinación de platino.
En general, en el caso de síntomas neuropáticos inducidos por cisplatino, el cisplatino se discontinúa hasta que los síntomas ceden o desaparecen. La neuropatía, no obstante, puede avanzar incluso después de que se suspende el tratamiento. Ciertos datos preliminares sugieren que la neuropatía puede ser irreversible en algunos pacientes. También se han reportado signo de Lhermitte, mielopatía de la columna dorsal, neuropatía autónoma, ageusia y convulsiones. Se han reportado calambres musculares, definidos como contracciones involuntarias, localizadas y dolorosas de los músculos esqueléticos de inicio repentino y duración breve, o la pérdida de función motora suficiente que requiere que el paciente utilice un andador o una silla de ruedas para poder moverse, y usualmente se asocian con pacientes que reciben una dosis acumulativa relativamente alta de cisplatino y que exhiben una fase sintomática avanzada de neuropatía periférica. La amifostina ha demostrado la capacidad de reducir la incidencia de neuropatías cuando se administra antes del cisplatino. En una evaluación prospectiva de pacientes tratados con regímenes de cisplatino \pm amifostina en el Hospital del Centro de Cáncer de la Universidad de Pensilvania (Hospital of the University of Pennsylvania Cancer Center), los pacientes pre-tratados con amifostina tuvieron una incidencia significativamente menor de neuropatías por cisplatino y el inicio de las neuropatías se produjo con una dosis acumulativa significativamente superior de cisplatino [Mollman JE, Glover DJ, Hogan WM, Furman RE: Cisplatin neuropathy: Risk factors, prognosis and protection by WR-2721. Cancer 61:2192-2195, 1988]. La capacidad del pre-tratamiento con amifostina para reducir de modo significativo la aparición y gravedad de la neuropatía inducida por cisplatino fue confirmada en un estudio controlado y aleatorizado de cisplatino y ciclofosfamida \pm amifostina en mujeres con cáncer ovárico avanzado [Kemp G, Rose P, Lurain J et al.: Amifostine pretreatment for protection against cyclophosphamide and cisplatin induced toxicities: Results of a randomized control trial in patients with advanced ovarian cancer. J. Clin. Oncol.: 2101-2112, 1996].
Se indica el paclitaxel después de la falla de la quimioterapia de primera línea o subsiguiente, para el tratamiento de carcinoma metastásico del ovario. El paclitaxel también se indica para el tratamiento de cáncer de mama después de la terapia combinada para enfermedades metastásicas o relapso dentro de los seis meses de terapia con adyuvantes. Se sabe que el paclitaxel tiene los siguientes efectos adversos: neutropenia, leucopenia, neuropatía periférica y artralgia/mialgias y otras manifestaciones neurológicas. Los resultados de un estudio clínico de amifostina y aumento de la dosis de paclitaxel indicaron que el pre-tratamiento con amifostina permitió tanto dosis únicas superiores como dosis acumulativas de paclitaxel que se han de administrar sin la aparición de neuropatías y artralgias/mialgias limitativas de la dosis [DiPaolo R et al.: Amifostine and dose intense paclitaxel in patients with advanced malignancies. Cancer Therapeutics, Proc. Am. Soc. Clin. Oncology Vol. 16 (Abstract 826) 235a (1997)]. Éstas se pueden acentuar cuando el fármaco se combina con otros agentes neurotóxicos tales como cisplatino. Muchos pacientes que reciben paclitaxel también experimentan hipotensión, bradicardia asintomática y episodios ocasionales de taquicardia ventricular silenciosa.
Por lo tanto, existe la necesidad de un agente químico para tratar síntomas de neurotoxicidad y nefrotoxicidad que sean consecuencia de la administración de determinados agentes terapéuticos, particularmente agentes quimioterapéuticos, radioterapia o enfermedades tales como la diabetes.
3. Sumario de la invención
La presente invención se refiere, en parte, al uso de compuestos de aminotiol para la elaboración de un medicamento para tratar toxicidades asociadas con la administración a un mamífero de uno o más agentes terapéuticos, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de aminotiol, o sus sales farmacéuticamente aceptables, al mamífero después de la aparición de una o más de las toxicidades. Inesperadamente, se ha descubierto que la amifostina y sus sales, metabolitos, análogos y derivados se pueden utilizar para tratar o revertir trastornos neurológicos y renales que se producen en seres humanos como consecuencia de una cantidad de agresiones que incluyen el tratamiento con agentes terapéuticos, quimioterapia para el cáncer y/o radioterapia. La presente invención también se refiere al uso de dichos compuestos de aminotiol para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de trastornos neurológicos y renales provocados por una variedad de trastornos metabólicos que incluyen la diabetes y para el tratamiento de trastornos neurológicos y renales inducidos por una causa desco-
nocida.
Por ende, en una realización, la presente invención se refiere al uso de compuestos de aminotiol para la elaboración de un medicamento para tratar toxicidades asociadas con la administración de un agente quimioterapéutico en el que la amifostina o sus sales, metabolitos, derivados funcionales, análogos funcionales, ésteres y profármacos se administran después de la administración del agente quimioterapéutico o, alternativamente, en la primera indicación de toxicidad causada por el agente(s) quimioterapéutico. La presente invención también se refiere a toxicidades asociadas con la administración de agentes terapéuticos mediante la cual se administra amifostina, o sus sales, metabolitos, derivados funcionales, análogos funcionales, ésteres y profármacos, tras la aparición clínica de toxicidades que siguen a un tratamiento terapéutico. En otra realización, la invención se refiere al uso de compuestos de aminotiol para la elaboración de un medicamento para tratar toxicidades asociadas con la exposición de un mamífero a la radioterapia, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de aminotiol, o sus sales farmacéuticamente aceptables, tras la aparición de la toxicidad.
En particular, la presente invención provee el uso de compuestos de aminotiol para la elaboración de un medicamento para tratar la neurotoxicidad y nefrotoxicidad asociadas con la administración de un agente quimioterapéutico que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de amifostina o sus sales, metabolitos, ésteres, derivados funcionales, análogos funcionales y profármacos, tras la administración del agente quimioterapéutico. En una realización preferida, un compuesto de la invención se administra uno o más días después de la administración del agente quimioterapéutico, preferentemente, después de que el trastorno se ha manifestado y establecido.
Las toxicidades que son tratables de acuerdo con los métodos de la invención incluyen aquellas asociadas con la administración de agentes quimioterapéuticos, incluyendo cisplatino, carboplatino, paclitaxel, docetaxel, vincristina, navelbina, gemcitabina, topotecan, irinotecan, doxorrubicina y otros fármacos descritos en la presente. En la presente se describen otros trastornos, toxicidades y agentes causantes de toxicidad.
Incluso en otra realización, la presente invención se refiere al uso de compuestos de aminotiol para la elaboración de un medicamento para tratar trastornos neurológicos y renales que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de aminotiol o sus sales farmacéuticamente aceptables, a un paciente que necesita dicho tratamiento, después de la aparición de los trastornos neurológicos y renales. El trastorno puede ser inducido por químicos, inducido por fármacos, inducido por el envejecimiento, inducido por la exposición a radiación o inducido por una variedad de trastornos metabólicos que incluyen la diabetes. A su vez, el trastorno puede ser una neurotoxicidad o nefrotoxicidad asociada con la administración de radioterapia de uno o más agentes terapéuticos. Los usos de la presente invención son también adecuados para el tratamiento de trastornos inducidos por una causa desconocida. Los trastornos neurológicos que se pueden tratar de acuerdo con los métodos de la invención incluyen neuropatía periférica, neuropatía autónoma, neuropatía central, debilidad muscular, artralgia o mialgia. La presente invención también se refiere a métodos para tratar los síntomas y trastornos clínicos asociados con la diabetes del tipo I o tipo II en un ser humano en que una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de aminotiol, o su sal, hidrato, o metabolito se administra a un ser humano diabético.
4. Breve descripción de las figuras
La Figura 1 es un gráfico que muestra niveles de creatinina sérica (mg/dL) de un paciente de 61 años de edad que padece insuficiencia renal inducida por cisplatino administrado en combinación con paclitaxel. El gráfico muestra un nivel de creatinina sérica inicial de aproximadamente 1,0 mg/dL antes de la administración de cisplatino, un nivel máximo de aproximadamente 5,5 mg/dL después de la administración de cisplatino y una disminución en el nivel de creatinina sérica hasta aproximadamente 2,8 mg/dL después del tratamiento con amifostina.
5. Descripción detallada de la invención
Actualmente, existe una variedad de agentes quimioterapéuticos que se pueden utilizar contra distintas neoplasias malignas, incluyendo tumores sólidos y leucemias. Desafortunadamente, estos agentes quimioterapéuticos a menudo provocan efectos adversos o indeseables que limitan la capacidad del médico de usar el fármaco en forma eficaz. Más significativamente, los agentes quimioterapéuticos pueden causar daño a los tejidos y daño orgánico, que no solo es doloroso para el paciente sino que además puede ser irreversible o letal, dependiendo de la tolerancia y estado del paciente.
Inesperada y sorprendentemente, los inventores han descubierto que la administración de amifostina, y los compuestos de aminotiol relacionados descritos en la presente, se pueden utilizar para revertir o tratar las toxicidades asociadas con la administración de distintos agentes quimioterapéuticos, particularmente complejos de coordinación de platino tales como cisplatino y paclitaxel.
Más específicamente, tras los indicios clínicos de neuro y nefrotoxicidad comúnmente asociados a la administración de cisplatino o paclitaxel, la amifostina o compuestos relacionados se pueden utilizar para rescatar la terapia del paciente, mejorando así el tratamiento/terapia general.
En parte en base a este descubrimiento, la presente invención abarca el uso de compuestos de aminotiol para la elaboración de un medicamento para tratar trastornos neurológicos y renales en un ser humano, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de amifostina, o su sal, éster, análogo, metabolito, derivado o profármaco farmacéuticamente aceptable. Las neurotoxicidades y nefrotoxicidades que son tratables de acuerdo con los métodos de la presente invención se pueden producir por una diversidad de agresiones, incluyendo quimioterapia antineoplásica, radioterapia, sida, quimioterapia, terapia anti-fúngica, terapia anti-bacteriana y agentes de contraste i.v. Estos compuestos de aminotiol pueden también utilizarse para tratar trastornos neurológicos y renales inducidos por el envejecimiento y trastornos metabólicos, incluyendo la diabetes. La presente invención es también adecuada para el tratamiento de trastornos neurológicos y renales inducidos por una causa desconocida. La invención es eficaz para el tratamiento de pacientes con y sin cáncer, como también pacientes que se están sometiendo o se han sometido a quimioterapia. Se ha de reconocer que la presente invención también abarca el tratamiento de diversas neoplasias malignas mediante el uso combinado de un agente quimioterapéutico y uno o más de los agentes de rescate de aminotiol, como amifostina, descritos en la presente. De hecho, el uso de estos agentes de rescate permite el uso continuo del agente quimioterapéutico que de lo contrario hubiese sido discontinuado o postergado debido a
toxicidad.
En otra realización, la presente invención provee el uso de compuestos de aminotiol para la elaboración de un medicamento para tratar toxicidades asociadas con la administración de un agente terapéutico en el que la amifostina, o un compuesto relacionado, se administra tras la administración del agente terapéutico. La administración de amifostina y los compuestos descritos en la presente, tras la aparición de toxicidades asociadas con la administración del agente terapéutico alivia y revierte los signos y síntomas de estas toxicidades. Por lo tanto, la presente invención abarca el uso de compuestos de aminotiol para la elaboración de un medicamento para tratar toxicidades asociadas con quimioterapia, administrando amifostina o sus sales, metabolitos, derivados funcionales, análogos funcionales, ésteres y pro-fármacos después del tratamiento terapéutico. La presente invención provee además el uso de compuestos aminotiol para la elaboración de un medicamento para tratar toxicidades asociadas con la administración de un agente quimioterapéutico, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una amifostina o su metabolito, derivado funcional o análogo, o sus sales farmacéuticamente aceptables después de la aparición de una o más de dichas toxicidades.
En particular, la presente invención provee el uso de compuestos de aminotiol para la elaboración de un medicamento para tratar la neurotoxicidad y nefrotoxicidad asociadas con la administración de un agente de cisplatino o paclitaxel, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de amifostina o su sal, metabolito, éster, derivado funcional, análogo funcional y profármacos, tras la administración del agente quimioterapéutico. En una realización preferida, el compuesto se administra después de que se ha manifestado y establecido el trastorno, típicamente uno o más días después de la administración del agente quimioterapéutico.
La invención también abarca el uso de los aminotioles para el tratamiento específico de neuropatía periférica, neuropatía central, neuropatía autónoma, debilidad muscular y mialgia.
5.1. Aminotioles y compuestos relacionados que son útiles dentro de la invención
Tal como se mencionó anteriormente, los compuestos que se pueden utilizar dentro de la presente invención incluyen amifostina (WR-2721), como también sales, hidratos, metabolitos activos, profármacos y derivados funcionales o análogos. Más específicamente, la invención incluye todos los profármacos y metabolitos de amifostina y profármacos de los metabolitos activos. Por lo tanto, los compuestos conocidos por el experto en la técnica como adecuados para la administración a seres humanos y conocidos como metabolitos o convertidos a tioles activos, incluyendo metabolitos tales como WR-1065 y WR-33278 (disulfuro) y el WR-151327 oralmente biodisponible y sus tioles activos, incluyendo metabolitos tales como WR-151326 y su disulfuro correspondiente, están incluidos dentro de la presente invención.
De modo similar, se describen en la presente aminotioles que exhiben actividad similar a aquella de la amifostina o sus metabolitos. Preferentemente, estos compuestos se relacionan estructuralmente con la amifostina. Alternativamente, estos compuestos son profármacos que se metabolizan in vivo a un agente biológicamente activo. Estos compuestos también se incluyen en la presente invención. Los ejemplos específicos se ilustran en la presente.
Los compuestos de aminotiol que se pueden utilizar en la presente invención se representan mediante la siguiente fórmula (I):
(I)R_{1}NH(CH_{2})_{n}(CH_{2})_{m}SR_{2}
en la que R_{1} es hidrógeno, arilo C_{1}-C_{7}, arilo C_{1}-C_{7} o alquilo C_{1}-C_{7}; R_{2} es hidrógeno, PO_{3}H_{2} o R_{3}, en el que R_{3} es R_{2}NH(CH_{2})_{n}(CH_{2})_{m}S-; n y m son cada uno un entero entre 1 y 10; y preferentemente un entero entre 2 y 6.
Los métodos de la presente invención también abarcan el uso de sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de la fórmula (I) ya expuesta.
Los compuestos preferidos útiles en los métodos de la invención son los análogos de S-\omega(\omega-amino-alquilamino) alquil fosforotioato dihidrogenado representados por la fórmula:
R-NH-(C_{n}H_{2n})-NH-(C_{n}H_{2n})-S-PO_{3}H_{2}
en la que R es un grupo hidrógeno o alquilo que contiene entre 1 y 7 átomos de carbono y m y n tienen independientemente un valor entre 1 y 10, preferentemente entre 2 y 6.
La estructura química de la amifostina (WR-2721) se puede representar de la siguiente manera:
H_{2}N-(CH_{2})_{3}-NH-(CH_{2})_{2}-S-PO_{3}H_{2}.
Un metabolito preferido de amifostina es una forma de tiol libre desfosforilada conocida como WR-1065 (nomenclatura química: S-2-(3-aminopropilamino) etanotiol), que se puede representar de la siguiente manera:
H_{2}N-(CH_{2})_{3}-NH (CH_{2})_{2}-SH.
Otro metabolito preferido de amifostina es su disulfuro, conocido como VTR-33278 (nomenclatura química: [2-[(aminopropil)amino]etantiol]-N,N-ditioidi-2,1-etanodiil)bis-1,3-propanodiamina), que se puede representar de la siguiente manera:
H_{2}N-(CH_{2})_{3}-NH-(CH_{2})_{2}-S-S-(CH_{2})_{2}-NH-(CH_{2})_{3}-NH_{2}.
Un análogo preferido de amifostina es el compuesto designado WR-151327 (nomenclatura química: 1-propanotiol-3-[[3-(metilamino)propil]amino]-fosforotioato dihidrogenado), que se puede representar de la siguiente manera:
CH_{3}NH(CH_{2})_{3}NH(CH_{2})_{3}SPO_{3}H_{2}.
Otro análogo preferido de amifostina es el compuesto designado WR-151326, una forma de tiol libre desfosforilada de WR-151327 que tiene la estructura química:
CH_{3}NH(CH_{2})_{3}NH(CH_{2})_{3}SH.
Otros compuestos específicos adecuados para uso en la presente invención incluyen:
ácido S-1-(aminoetil)fosforotioico (WR-638);
ácido S-[2-(3-metilaminopropil)aminoetil]fosforotioato (WR-3689);
ácido S-2-(4-aminobutilamino)etil fosforotioico (WR-2822);
p-tolueno-sulfonato de 3-[(2-mercaptoetil)amino]propionamida (WR-2529);
ácido S-1-(2-hidroxi-3-amino)propil fosforotioico (WR-77913);
2-[3-(metilamino)propilamino]etanotiol (WR-255591);
ácido S-2-(5-aminopentilamino) etil fosforotioico (WR-2823);
dihidrocloruro de l-[3-(3-aminopropil)tiazolidin-2-il]-D-gluco-l,2,3,4,5 pentano-pentol (WR-255709).
Los aminotioles adicionales adecuados para uso en la presente invención incluyen S-2-(3-etilaminopropilamino)etil fosforotioato dihidrogenado, S-2-(3-aminopropilamino)-2-metilpropil fosforotioato dihidrogenado, S-2-(2-aminoetilamino)-2-etil fosforotioato dihidrogenado, S-2-(4-aminobutilamino)-2-etil fosforotioato dihidrogenado, S-2-(5-aminopentilamino)-2-etil fosforotioato dihidrogenado, S-2-(6-aminohexilamino)-2-etil fosforotioato dihidrogenado, S-2-(2-metilaminoetilamino)-2-etil fosforotioato dihidrogenado, S-2-(3-metilaminopropilamino)-2-etil fosforotiato dihidrogenado y S-3-(3-metilamino-propilamino)-3-propil fosforotioato dihidrogenado (WR-151327) y sus sales farmacéuticamente aceptables. Preferentemente, el aminotiol es amifostina, WR-1065, WR-33278, WR-151327 o WR-151326; más preferentemente es amifostina.
La amifostina y muchas de sus sales, análogos y derivados adecuados para uso en los métodos de la invención se comercializan o pueden prepararse fácilmente usando técnicas convencionales. Los compuestos de aminotiol útiles en los métodos de la invención se pueden preparar a través de métodos conocidos en la técnica (véase, p. ej., Cortese, 1943, Organic Synthesis pp. 91-93, Coll. Vol. II, Blatt, Ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY; Akerfeldt, 1960, Acta Chem. Scand. 14:1980; Piper et al., 1966, Chem. Ind. (Londres): 2010). Ciertos compuestos de aminotiol, como así también métodos para sintetizar dichos compuestos, se describen en detalles en la patente estadounidense No. 3.892.824 para Piper et al., patentes estadounidenses nos. 5.424.472 y 5.591.731, ambas para Kennedy et al., y en el documento WO 96/25045.
Los compuestos de aminotiol útiles en los métodos de la invención pueden adoptar la forma de ácidos libres, bases libres o sus sales de adición farmacéuticamente aceptables. Dichas sales se pueden preparar fácilmente tratando un compuesto de aminotiol con un ácido y/o base apropiados. Dichos ácidos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, ácidos inorgánicos tales como ácidos hidroálicos (clorhídrico, bromhídrico, fluorhídrico, etc.), ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etc. y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propanoico, ácido 2-hidroxiacético, ácido 2-hidroxipropanoico, ácido 2-oxopropanoico, ácido propandioico, ácido butandioico, etc. A la inversa, la sal se puede convertir en la forma de base libre por tratamiento con álcali.
Los compuestos de aminotiol útiles en los métodos de la invención, como también sus sales de adición farmacéuticamente aceptables, pueden estar en forma hidratada, solvatada o anhidra. Los métodos para preparar dichas formas serán evidentes para aquellos con experiencia la técnica de química orgánica.
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5.2. Definiciones
Tal como se emplea en la presente, el término "aminotiol" significa un compuesto representado por la fórmula (I) expuesta en la Sección 5.1 anterior, o cualquier otro compuesto allí descrito.
La expresión "agente de rescate", tal como se emplea en la presente, significa un compuesto capaz de aliviar, tratar, revertir, reducir o detener los signos y síntomas y la patología asociada con la administración de agentes quimioterapéuticos, radiación y la patología de enfermedades asociadas.
Como se emplea en la presente, el término "trastorno" significa una enfermedad manifestada por una interrupción, cese, desarreglo o anormalidad de las funciones, sistemas u órganos corporales.
Tal como se emplea en la presente, el término "toxicidad" significa un trastorno caracterizado por un agente o agentes de origen reconocido, un grupo identificable de signos y síntomas, incluyendo efectos adversos, efectos indeseados, o signos o síntomas anormales o alteraciones anatómicas consecuentes.
Los sujetos preferidos de la presente invención son mamíferos, incluyendo seres humanos. Los sujetos incluyen pacientes con cáncer que se están sometiendo o se han sometido a tratamiento de quimioterapia, radioterapia o ambos; pacientes con sida y pacientes diabéticos.
El término "tratar", tal como se emplea en la presente, significa administrar a un sujeto el agente de rescate de la presente invención, preferentemente la amifostina o su análogo o derivado funcional, para los fines que incluyen alivio de los síntomas o reversión de toxicidades asociadas con la quimioterapia.
Tal como se emplea en la presente, el término "revertir" significa que se inhibe el avance de la enfermedad, trastorno o toxicidad y que se revierten o mejoran sus síntomas.
5.3. Toxicidades/Trastornos que se han de tratar
Los métodos de la presente invención comprenden la administración de una composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz de un aminotiol de la invención en un vehículo aceptable a un sujeto durante o preferentemente después de que ha recibido la terapia. El aminotiol es preferentemente amifostina, sola o en combinación con uno o más de otros fármacos útiles en el tratamiento de toxicidades asociadas con la terapia. También incluida dentro del alcance de la invención se encuentra la administración de composiciones que comprenden una mezcla de dos o más de los compuestos de aminotiol de la presente invención anteriormente descritos.
Los métodos de la presente invención son adecuados para tratar toxicidades asociadas con una amplia variedad de agentes terapéuticos. A su vez, los métodos de la invención son adecuados para el tratamiento de una diversidad de trastornos neurológicos y renales producidos por una diversidad de agresiones.
5.3.1 Toxicidades inducidas por compuestos químicos y radiación
En una realización, los métodos de la invención se utilizan para tratar toxicidades asociadas con la administración de agentes quimioterapéuticos que incluyen cisplatino, carboplatino, paclitaxel, vinblastina, vincristina y metotrexato. En otra realización, los métodos de la invención se utilizan para tratar toxicidades asociadas con la radioterapia (radiación de rayos x, radiación nuclear y particularmente radiación \gamma).
Los métodos de la invención se pueden utilizar para tratar toxicidades asociadas con la administración de los siguientes agentes quimioterapéuticos: taxanos tales como paclitaxel y docetaxel; agentes alquilantes que incluyen: mostazas de nitrógeno tales como mecloretamina, ciclofosfamida, ifosamida, melfalán (mostaza de fenalfenina) y clorambucilo; etileniminas y metilmelaminas tales como altretamina, diazicuona (AZQ) y tiotepa; alquil sulfonatos tales como busulfan; nitrosoureas tales como carmustina (BCNU), lomustina (CCNU), semustina (metil-CCNU) y estreptozocina (estreptozotocina); y triazenos tales como dacarbazina (DTIC; dimetiltriazenoimidazolcarboxamida); antimetabolitos, que incluyen análogos de ácido fólico tales como metotrexato, trimetrexato y otros dihidrofolatos; análogos de pirimidina tales como fluorouracilo (5-fluorouracilo; 5-FU), floxuridina (fluorodesoxiuridina; FUdR) y citarabina (citosina arabinosida); análogos de purina e inhibidores relacionados tales como mercaptopurina (6-mercaptopurina; 6-MP), tioguanina (6-tioguanina; TG) y pentoestatina (2'-desoxicoformicina); productos naturales que incluyen vinca alcaloides tales como vinblastina, vincristina, navelbina y vincristina; epipodofilotoxinas tales como etopósido y tenipósido; antibióticos tales como dactinomicina (actinomicina D), daunorrubincina (daunomicina; rubidomicina); doxorrubicina, bleomicina, plicamicina (mitramicina) y mitomicina (mitomicina C); enzimas tales como L-asparaginasa; y modificadores de la respuesta biológica tales como interferón-alfa y otros interferones; complejos de coordinación de platino tales como cisplatino (cis-DDP) y carboplatino; antracenodionas tales como mitoxantrona; ureas sustituidas tales como hidroxiurea; derivados de metilhidrazida tales como procarbazina (N-metilhidrazina, MIH) y supresores corticosuprarrenales tales como mitotano (o,p'-DDD) y aminoglutetimida; hormonas y antagonistas que incluyen adrenocorticoesteroides tales como prednisona; progestinas tales como hidroxiprogesterona caproato, acetato de medroxi progesterona y acetato de megestrol; estrógenos tales como dietilstilbestrol y etinil estradiol; antiestrógenos tales como tamoxifeno; andrógenos tales como testosterona propionato y fluoximetsterona; antiandrógenos tales como flutamida; y análogos de la hormona liberadora de gonadotropina, tales como leuprolida; camptotecinas tales como irinotecan, topotecan; gemciatdinas tales como gemcitabin; fosfato de estramustina, VM-26 (vumon) y ácido retinoico all trans (ATRA). Estos agentes normalmente se utilizan en el tratamiento de neoplasias malignas de cabeza y cuello, ovario, mama, colon, pulmón, próstata, testículo y cuello uterino, como también en ciertos tipos de linfomas, leucemias y neoplasias malignas del
SNC.
Las toxicidades asociadas con la administración de estos agentes o de la radioterapia incluyen nefrotoxicidad, neurotoxicidad, ototoxicidad, mielosupresión, cardiotoxicidad, alopecia, infertilidad e inflamación local de extravasación en la piel, xerostomia y mucositis.
Los métodos de la presente invención son también adecuados para tratar toxicidades comparables asociadas con anti-víricos tales como ddI (didanosina), ddC (zalcitabina), d4T (estavadina), 3TC (lamivudina), AZT (zidovudina, 3'azido-3'-desoxitimidina) y similares, anti-bacterianos tales como aminoglucósidos y anti-fúngicos, tales como anfotericina B.
5.3.2 Trastornos renales que se han de tratar
Los siguientes trastornos renales, también denominados nefropatías, se pueden tratar de acuerdo con los métodos de la presente invención: Los distintos tipos de glomerulonefritis, incluyendo formas difusas de glomerulonefritis tales como estreptocócica aguda, no estreptocócica aguda, de progresión rápida, progresiva crónica y terminal crónica; formas focales de glomerulonefritis, tales como aquellas con infección bacteriana sistémica, de probable origen inmunológico, es decir, glomerulonefritis por IgA focal, y formas hereditarias; síndromes nefróticos tales como enfermedad de cambio mínimo, nefrosis lipoide o enfermedad nula, esclerosis glomerular segmentaria, síndrome nefrótico congénito, glomerulonefritis membranoproliferativa, nefropatía membranosa idiopática (glomerulonefritis membranosa), lupus eritematoso sistémico, infección sistémica o reacciones de hipersensibilidad, trastornos circulatorios trombosis venosa renal, amiloidosis y toxemia de embarazo; nefropatías de origen vascular tales como vasculopatía hipertensiva, nefrosclerosis benigna, nefrosclerosis maligna, nefropatía diabética, infarto renal, poliarteritis nodosa y granulomatosis de Wegener; nefropatías trombóticas tales como coagulación intravascular diseminada, necrosis bilateral renal cortical, síndrome urémico hemolítico y púrpura trombocitopénica trombótica; escleroderma; nefritis por radiación; enfermedades tubulares tales como necrosis tubular aguda, incluyendo nefropatía tóxica y necrosis tubular isquémica, nefrosis osmótica, nefropatía hipocalémica, enfermedades intersticiales y tubulares crónicas tales como nefritis, pielonefritis, tuberculous pielonefritis, enfermedad obstructiva de las vías urinarias, necrosis papilar renal, nefropatía por abuso de analgésicos, nefropatía por mielomas múltiples, nefropatía gotosa, nefropatía hipercalémica y calcinosis renal, y litiasis renal; malformaciones y anomalías congénitas tales como agenesis e hipoplasia, fusión, ectopia y reduplicación, displasia y displasia poliquística, enfermedad microquística obstructiva congénita, quistes simples, enfermedad poliquística infantil, enfermedad poliquística del adulto y enfermedad quística medular; neoplasmas renales tales como tumores benignos, que incluyen nódulos corticosuprarenales, hamartomas, tumores mesenquimatosos y adenomas tubulares corticales; y tumores malignos, tales como adenocarcinoma, tumor de Wilms, infiltración leucémica y carcinoma de células transicionales.
5.3.3 Trastornos metabólicos que se han de tratar
La presente invención provee métodos para el tratamiento de una gran diversidad de trastornos metabólicos. Uno de dichos trastornos metabólicos es la diabetes. Los métodos de la presente invención son adecuados para el tratamiento de trastornos relacionados con el metabolismo basal, es decir, la producción de calor de un individuo en el nivel más bajo de la química celular en el estado de vigilia, o la cantidad mínima de actividad celular asociada con las funciones orgánicas continuas de respiración, circulación y secreción; metabolismo de carbohidratos, es decir, los cambios que sufren los carbohidratos en los tejidos, incluyendo oxidación, descomposición y síntesis; metabolismo hidroelectrolítico, es decir, los cambios que sufren los distintos minerales esenciales, sodio, potasio, calcio, magnesio, etc. en los fluidos y tejidos del organismo; metabolismo graso, es decir, los cambios químicos, oxidación, descomposición y síntesis que sufren las grasas en los tejidos; metabolismo de proteínas, es decir, los cambios químicos, descomposiciones y síntesis que sufren las proteínas en los tejidos; y metabolismo respiratorio, es decir, el intercambio de gases respiratorios en los pulmones y la oxidación de alimentos en los tejidos con la producción de dióxido de carbono y agua.
5.3.4 Trastornos asociados con la diabetes
Los pacientes con diabetes a menudo experimentan numerosos trastornos debilitantes. Uno de dichos trastornos, la neuropatía periférica, es particularmente propenso a ocurrir en el paciente diabético mayor, donde aproximadamente 30% a 50% de los pacientes muestran cambios reflejos leves y dolores evanescentes en las extremidades. El cambio patológico básico en los nervios periférico es una desmielinación segmentaria. El sistema nervioso autónomo puede también estar implicado en pacientes diabéticos, provocando el desarrollo de diarrea y dolor abdominal intensos. Se han demostrado niveles muy elevados de sorbitol y fructosa en nervios periféricos de animales con diabetes experimentalmente inducida. La acumulación de sorbitol y fructosa se atribuye aparentemente a una desviación parcial del metabolismo de glucosa a través de la ruta de aldosa reductasa. Se desconoce si este metabolismo anormal de glucosa con la formación de sorbitol es responsable de la disminución de la conducción nerviosa y desmielinación segmentaria en personas diabéticas.
En la diabetes experimental, se han observado cambios degenerativos en las fibras nerviosas autónomas del tubo digestivo de ratas y se asociaron con el desarrollo de megacolon en estos animales. El control de la diabetes mediante el trasplante de islotes produjo la prevención o desaparición de las lesiones degenerativas en los nervios autó-
nomos.
La nefropatía es común en la diabetes y la insuficiencia renal es una de las causas principales de muerte. La forma dominante de nefropatía diabética es la enfermedad microvascular que afecta al glomérulo renal. En etapas tempranas de la diabetes, el riñón aumenta de tamaño y la hipertrofia glomerular asociada conduce a un aumento en el índice de filtración glomerular con hiperfiltración y microalbuminuria en hasta 50% de los pacientes con un nuevo inicio de diabetes mellitus insulinodependiente. En etapas más avanzadas de la enfermedad, se observa un engrosamiento difuso de la membrana basal glomerular junto con un incremento del volumen mesangial y deterioro progresivo de la función renal que, a su vez, conduce a una mayor expansión del mesangio y eventual oclusión
glomerular.
Clínicamente, en algunos casos la proteinuria leve se puede mantener constante durante muchos años, mientras que en otros casos avanza hacia una reducción de la filtración glomerular y de la función renal con todas las características clásicas del síndrome nefrótico. Una vez que aparece la azotemia (aumento de la creatinina del suero y BUN), progresión a insuficiencia renal y uremia es inevitable dentro de algunos meses a dos o tres años. Una vez que se manifiesta la insuficiencia renal, las únicas alternativas son la diálisis o el trasplante.
El tratamiento de los trastornos anteriormente mencionados se incluye dentro del alcance de la presente invención.
5.4 Dosis eficaces
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso con la presente invención incluyen composiciones en las que el ingrediente activo está contenido en una cantidad terapéuticamente eficaz, es decir, una cantidad eficaz para lograr su propósito. Desde ya, la cantidad real de ingrediente activo dependerá, entre otras cosas, del trastorno particular que se esté tratando. La determinación de una cantidad eficaz está dentro de las capacidades de aquellos experimentados en la técnica.
Para cualquier compuesto descrito en la presente, la cantidad terapéuticamente eficaz se puede estimar inicialmente a partir de ensayos de cultivos celulares. Por ejemplo, se puede formular una dosis en modelos animales para lograr un intervalo de concentración circulante de compuesto, y/o su metabolito, que incluya una concentración eficaz según lo determinado en el cultivo celular. Dicha información se puede utilizar para determinar más precisamente las dosis útiles en seres humanos. Véase, p. ej., Washburn et al., "Prediction of the Effective Radioprotective Dose of WR-2721 in Humans Through an Interspecies Tissue Distribution Study" Radiat. Res. 66:100-5.
Las cantidades terapéuticamente eficaces para uso en seres humanos también se pueden estimar a partir de modelos animales. Por ejemplo, se puede formular una dosis para seres humanos para lograr una concentración circulante que se haya descubierto eficaz en modelos animales.
Una dosis terapéuticamente eficaz también se puede estimar a partir de la experiencia y los datos clínicos reales, incluyendo datos farmacocinéticos humanos. Si bien no se tiene como fin estar influenciados por una teoría en particular, se cree que la eficacia está relacionada con la exposición total de un sujeto a una dosis aplicada de fármaco administrado y/o su metabolito activo, según lo determinado midiendo el área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo (AUC). Por lo tanto, se espera que una dosis administrada de acuerdo con los métodos de la invención que tiene un AUC de compuesto administrado (y/o su metabolito activo) dentro de aproximadamente 50% del AUC de una dosis conocida como eficaz para la indicación que se esté tratando sea eficaz. Se prefiere una dosis que tiene un AUC de compuesto administrado (y/o su metabolito activo) dentro de aproximadamente 70%, 80% o incluso 90% o más del AUC de una dosis eficaz conocida. El ajuste de la dosis para lograr la máxima eficacia en seres humanos en base a los métodos anteriormente descritos, particularmente a la concentración sanguínea y duración de compuesto administrado y/o sus metabolitos activos, está dentro de las capacidades de la persona con experiencia ordinaria en la técnica.
Las dosis usuales para administración de amifostina y/o su metabolito activo WR-1065 usualmente están en el intervalo de 50 mg por día a 6000 mg por día, comúnmente de 100 mg por día a 4000 mg por día, y típicamente de 200 mg por día a 3500 mg por día. Expresado en términos del peso corporal del paciente, las dosis usuales están dentro del intervalo de 0,6 a 100 mg/kg/día, comúnmente de 1,1 a 66 mg/kg/día, y típicamente de 2,2 a 58 mg/kg/día. Expresado en términos de áreas de superficie corporal del paciente, las dosis usuales están en el intervalo de 23 a 4000 mg/m^{2}/día, comúnmente de 45 a 2666 mg/m^{2}/día y típicamente de 90 a 2333 mg/m^{2}/día.
Para otros modos de administración, la cantidad y el intervalo de la dosis se pueden ajustar individualmente para proveer concentraciones plasmáticas y/o en tejidos eficaces del compuesto administrado y/o su metabolito, de acuerdo con los perfiles de farmacocinética descritos en la presente, tal como se describió previamente.
La cantidad real de la composición administrada dependerá, desde ya, del sujeto que se esté tratando, el peso del sujeto, la gravedad de la afección, el modo de administración y el criterio del médico que la prescriba.
Las dosis están en el intervalo de 10-1000 mg/m^{2} administrados en forma parenteral. Las dosis preferidas para administración intravenosa están entre 100-750 mg por m^{2} de área de superficie corporal, más preferentemente entre 200-750 mg/m^{2}. Las dosis preferidas para administración oral están entre 20 - 2000 mg por m^{2} de área de superficie corporal, más preferentemente entre 500-1500 mg/m^{2} de área de superficie corporal.
5-5 Formulaciones y administración de dosis
Los compuestos de aminotiol descritos en la presente, o sus sales de adición o hidratos farmacéuticamente aceptables, se pueden administrar a un paciente de acuerdo con la invención, usando una diversidad de vías o modos de administración. Las rutas adecuadas de administración incluyen inhalación o rutas parenterales que incluyen las vías intravenosa (infusión o inyección intravenosa rápida), intramuscular, intraperitoneal, intratecal, subcutánea, intranasal, transmucosa, bucal, sublingual, vaginal, rectal, intestinal, local intradérmica o transdérmica. Alternativa o concurrentemente, la administración se puede efectuar por vía oral. Se prefiere particularmente la administración intravenosa.
Los compuestos de aminotiol descritos en la presente, o sus sales y/o hidratos farmacéuticamente aceptables, se pueden administrar solos o en combinación con otros compuestos de aminotiol de la invención, y/o en combinación con uno o más agentes terapéuticos, incluyendo agentes quimioterapéuticos antineoplásicos, que tienen también como fin tratar la toxicidad o el trastorno que padece el sujeto que se está tratando. Los ejemplos de dichos fármacos adicionales incluyen vitaminas, en particular el complejo B.
Los medicamentos provistos se consideran "combinados" entre sí, si se proveen al sujeto en forma concurrente, secuencial o si el período entre la administración de cada medicamento es tal como para permitir una superposición de actividad biológica.
Los compuestos de aminotiol de la presente invención se pueden administrar en cualquier modo que logre su propósito final. Las personas con experiencia ordinaria en la técnica clínica para tratamiento de trastornos neurológicos y renales, toxicidades o cáncer pueden determinar fácilmente las cantidades y regímenes para la administración de los agentes de rescate de aminotiol.
Se ha de entender que la dosis del compuesto de aminotiol dependerá de la edad, el sexo, la salud y el peso del receptor, la clase de tratamiento concurrente, si lo hubiese, la frecuencia de los tratamientos y la naturaleza del efecto deseado. Una cantidad eficaz del compuesto activo de la presente invención es cualquier cantidad que serviría para tratar o revertir los síntomas del trastorno neurológico o renal o la neurotoxicidad o nefrotoxicidad provocada por la administración de un agente quimioterapéutico in vivo. Los intervalos de dosis eficaces provistos en la presente memoria no tienen como fin limitar la invención y representan intervalos de dosis preferidos. No obstante, la dosis más preferida se adaptará al sujeto particular, como lo ha de entender y determinar la persona con experiencia ordinaria en la técnica sin experimentación indebida.
Para cualquier modo de administración, la cantidad real de compuesto administrada, como así también el esquema de dosificación necesario para lograr los efectos ventajosos descritos en la presente, dependerán también, en parte, de factores tales como la biodisponibilidad del compuesto (y/o su metabolito), el trastorno que se esté tratando, la dosis terapéutica deseada y otros factores que serán evidentes para aquellas personas con experiencia en la técnica. Dichas personas pueden determinar fácilmente la cantidad real administrada y el esquema de dosificación sin experimentación indebida supervisando de las concentraciones plasmáticas del compuesto administrado y/o su metabolito activo, y ajustando la dosis o el esquema de dosificación según sea necesario para lograr el efecto terapéutico deseado. Además, la dosis o esquema de dosificación se puede ajustar según sea necesario para lograr el efecto terapéutico deseado, supervisando los signos y síntomas del trastorno.
El compuesto(s) activo se puede administrar solo o en forma de una composición farmacéutica, en la que el compuesto(s) activo se mezcla con uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas para uso de acuerdo con la presente invención se pueden formular en forma convencional usando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que se pueden utilizar farmacéuticamente. La formulación apropiada depende de la ruta de administración seleccionada.
Los métodos de la presente también incluyen proveer una forma de dosificación basada en líquido del compuesto activo adecuada para administración a un sujeto que la necesita. La base líquida puede ser cualquier líquido capaz de transportar el ingrediente activo en el cuerpo sin romper la actividad del compuesto o dañar al paciente. Una base preferida es una disolución isotónica, que puede además contener aditivos convencionales tales como azúcares. Estas disoluciones son útiles para administración oral e intravenosa.
Para inyección, los agentes de la invención se pueden formular en disoluciones acuosas, preferentemente en tampones fisiológicamente compatibles tales como disolución de Hanks, disolución de Ringer o disolución salina fisiológica. Para administración transmucosa, se utilizan en la formulación penetrantes apropiados para la barrera que se ha de permear. Dichos penetrantes en general se conocen en la técnica.
Las disoluciones inyectables adecuadas incluyen disoluciones inyectables subcutáneas, intravenosas e intramusculares. El compuesto activo también se puede administrar en la forma de una disolución en infusión.
El compuesto activo también se puede administrar en la forma de una disolución en infusión o como una inhalación de pulverización nasal.
Para administración intravenosa, el compuesto activo preferentemente se administra por gotero en una disolución acuosa. El ingrediente activo se puede administrar en dosis únicas o divididas.
Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen disoluciones acuosas de los compuestos activos en forma hidrosoluble, por ejemplo, sales hidrosolubles. Además, se pueden administrar suspensiones de los compuestos activos como suspensiones de inyección oleosas apropiadas. Los disolventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos, por ejemplo, aceite de sésamo o ésteres de ácido graso sintéticos, por ejemplo, etil oleato o triglicéridos. Las suspensiones en inyección acuosas que pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión incluyen, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol y/o dextrano. Opcionalmente, la suspensión puede también contener estabilizantes.
Para administración oral, el ingrediente activo, preferentemente la amifostina o su análogo funcional o análogo tal como WR-151327 puede ser una preparación en cualquier forma de dosificación capaz de administración oral. Dichas formas de dosificación incluyen comprimidos, cápsulas de gelatina dura o blanda, comprimidos oblongos, grageas, píldoras, comprimidos que incluyen comprimidos recubiertos y disoluciones que incluyen elixires, suspensiones, geles, lechadas o jarabes y similares. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener como excipiente sólido, opcionalmente moliendo una mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir auxiliares adecuados, si se desea, para obtener núcleos de grageas o comprimidos.
El compuesto activo de la presente invención se puede administrar en forma rectal de supositorios o enemas.
En general, la preparación en la que se administra el compuesto activo de la presente invención contiene entre 0,1 y aproximadamente 100 por ciento, preferentemente entre 25-8,5 por ciento de compuesto(s) activo, junto con un vehículo o excipiente. Los vehículos farmacéuticamente aceptables comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que se pueden usar farmacéuticamente. Los excipientes adecuados son, en particular, cargas tales como azúcares, como lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, como fosfato tricálcico o fosfato cálcico hidrogenado; como también aglutinantes tales como pasta de almidón elaborada usando, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropimetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona. Si se desea, también se pueden añadir agentes desintegrantes, como los almidones anteriormente mencionados, como así también almidón de carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona entrecruzada, agar o ácido algínico o sus sales, como alginato de sodio. Los auxiliares que se pueden utilizar en las composiciones de acuerdo con la presente invención incluyen agentes de regulación de flujo y lubricantes tales como sílice, talco, ácido esteárico o sus sales, y/o polietilenglicol.
Los núcleos de grageas se proveen con recubrimientos adecuados. Para este fin, se pueden emplear disoluciones azucaradas concentradas, que opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, carbopol gel, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, disoluciones laqueadas y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Se pueden añadir colorantes o pigmentos a los recubrimientos de grageas o comprimidos para identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuesto activo.
Las preparaciones farmacéuticas que se pueden utilizar oralmente incluyen cápsulas duras de gelatina, como también cápsulas blandas selladas elaboradas a partir de gelatina y un plastificante, como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener los ingredientes activos en mezcla con carga tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En cápsulas blandas, los compuestos activos se pueden disolver o suspender en líquidos adecuados, como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, se pueden añadir estabilizantes. Todas las formulaciones para administración oral deben ser en dosis adecuadas para dicha administración.
Para administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos o pastillas formulados en el modo convencional.
Para administración por inhalación, los compuestos para uso de acuerdo con la presente invención convenientemente se administran en la forma de una presentación en aerosol desde envases presurizados o desde un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, p. ej., diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para administrar una cantidad dosificada. Se pueden formular cápsulas y cartuchos de, p. ej., gelatina para uso en un inhalador o insuflador que contengan una mezcla de polvo del compuesto y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Los compuestos se pueden formular para administración parenteral por inyección, p. ej., por inyección intravenosa rápida o infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, p. ej., en ampollas o en recipientes de dosis múltiples, con el agregado de un conservante. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión.
Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen disoluciones acuosas de los compuestos activos en forma hidrosoluble. Además, las suspensiones de los compuestos activos se pueden preparar como suspensiones apropiadas en inyección oleosas. Los disolventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como etiloleato o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones en inyección acuosas pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión puede además contener estabilizantes o agentes adecuados que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de disoluciones altamente concentradas.
Alternativamente, el ingrediente activo puede ser en la forma de polvo para reconstitución con un vehículo adecuado, p. ej., agua libre de pirógeno estéril, antes del uso.
Los compuestos pueden también formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, p. ej., que contengan bases para supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Además de las formulaciones previamente descritas, los compuestos se pueden formular como una preparación de absorción lenta. Dichas formulaciones de acción prolongada se pueden administrar por implantación, inyección subcutánea o intramuscular. Por lo tanto, por ejemplo, los compuestos se pueden formular con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble.
Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender vehículos o excipientes sólidos o en fase de gel. Los ejemplos de dichos vehículos o excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, distintos azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina y polímeros tales como polietilenglicoles.
Se ha de entender que los agentes de rescate de aminotiol de la invención se pueden administrar de acuerdo con los métodos de la invención en cualquier momento durante o después de la administración del agente quimioterapéutico, preferentemente después de la administración. Por ejemplo, el agente de rescate se puede administrar una hora después, o más preferentemente cuatro o más horas después de la administración del agente quimioterapéutico. Más preferentemente, el agente de rescate se administra días o incluso semanas después de la quimioterapia. El agente de rescate se puede administrar después de que se observan toxicidades asociadas con la administración de quimioterapia. Preferentemente, el agente de rescate se administra después de que se han observado o demostrado toxicidades inducidas por la quimioterapia.
Las personas con experiencia ordinaria en la técnica de tratamiento de pacientes con cáncer conocen las indicaciones de toxicidad en un paciente que ha recibido quimioterapia. Por ejemplo, las indicaciones o "marcadores" de neurotoxicidad causados por la quimioterapia incluyen signos y síntomas clínicos, estudios de conducción nerviosa y medición de vibración.
Los marcadores de nefrotoxicidad causada por la quimioterapia incluyen aumento en los niveles de creatinina del suero por encima de 1,5 mg/dL, BUN superior a 20, electrólitos anormales, por ejemplo disminución del magnesio o bicarbonato sérico o elevaciones en el potasio sérico. Preferentemente, los compuestos de aminotiol de la invención se administran después de que se observan uno o más de dichos marcadores de toxicidad tras 5 tratamientos quimioterapéuticos.
Se ha de entender que los compuestos de aminotiol de la invención se pueden administrar de acuerdo con los métodos de la invención después uno o más ciclos de administración de un fármaco quimioterapéutico. Por ejemplo, el agente de rescate se puede administrar después de un ciclo de administración de un agente quimioterapéutico, pero antes del siguiente ciclo de administración del agente quimioterapéutico.
Habiendo descrito ahora la invención en general, la misma se entenderá más fácilmente por referencia a los siguientes ejemplos que se proveen a modo de ilustración únicamente.
6. Ejemplos
6.1. Ejemplo 1
Estudio de caso
Una paciente de 61 años de edad con un nuevo inicio de insuficiencia renal inducida por cisplatino que se identificó 6 días después de la terapia con cisplatino, se trató con amifostina 400 mg en forma intravenosa durante días, con recuperación parcial de la función renal y mejora en el estado clínico general.
La paciente fue derivada por su médico de cabecera para una evaluación ginecológica por síntomas de dolor en aumento en el bajo abdomen con dolor del ángulo costovertebral con la palpación durante un período de 10 meses. Se identificaron quistes ováricos y se supervisaron por ecografía en distintas ocasiones durante ese período. La paciente tenía antecedentes de infecciones urinarias recurrentes, y se le había colocado una endoprótesis aproximadamente dos semanas antes de la consulta ginecológica. Una tomografía axial computarizada reveló en ese momento estenosis ureteral y leve hidronefrosis del riñón derecho. Otros antecedentes médicos pasados incluían ausencia congénita del riñón izquierdo, útero doble y una histerectomía abdominal total y una salpingooforectomía izquierda aproximadamente 30 años antes.
La paciente se sometió a laparotomía exploratoria para determinar si la causa de su aumento de dolor era secundaria al ovario quístico, a las infecciones urinarias o a la estenosis ureteral e hidronefrosis. Se detectó que la paciente tenía un adenocarcinoma papilar de grado III proveniente de un adenofibroma de tipo grave, con metástasis en el epiplón. Se le realizaron una ooforectomía derecha y una omentectomía parcial, con lisis de adhesiones. Se repitió la cirugía aproximadamente un mes después para una biopsia de los ganglios linfáticos a fin de determinar la etapa del cáncer y extirpar epiplón adicional.
Se dispusieron sondas intraperitoneal e intravenosa (iv) en ese momento para quimioterapia futura.
La paciente fue evaluada para quimioterapia y se le indicó un régimen de tratamiento que consistía en paclitaxel 135 mg/m^{2} (223 mg) administrado iv en el día 1, seguido por cisplatino 100 mg/m^{2} (165 mg) en forma peritoneal en el día 2. No obstante, después de recibir los días 1 y 2 de quimioterapia, la paciente se presentó en la sala de emergencias en el día 3 con náuseas, vómitos y cólicos. Fue admitida para ser hidratada y recibir tratamiento de las náuseas. Durante los siguientes 5 días, siguió quejándose de náuseas y vómitos, a pesar del tratamiento con regímenes intensivos de antieméticos, incluyendo granisetrón, dexametasona y prometazina. Otro tratamiento en ese momento incluyó ketorolaco para el dolor, lorazepam para la ansiedad y grandes volúmenes de fluidos iv. Al día 5 de la hospitalización, la creatinina sérica de la paciente se había elevado hasta 4.9 mg/dL y el BUN hasta 39 mg/dL. Las anormalidades en los electrólitos en ese momento fueron: sodio - 128 mMol/L, potasio - 1,9 Mmol/L, cloruro - 94 Mmol/L y CO_{2}, - 22 Mmol/L. Además, el calcio del suero fue de 4,5 mMol/L. La paciente fue transferida a telemetría para observación y normalización de los electrólitos.
Una consulta renal determinó que la insuficiencia renal aguda de la paciente era secundaria a la terapia con cisplatino y se complicaba por el volumen de depleción. Se la siguió hidratando y luego se suspendió la quimioterapia. Dada la persistente y resistente insuficiencia renal, se administró amifostina 400 mg por día en forma intravenosa en los días 7, 9 y 9 posteriores al cisplatino en un intento de reducir la nefrotoxicidad inducida por el fármaco. La paciente toleró bien la terapia, solo con náuseas leves. Su función renal mejoró durante los 3 días siguientes a la administración de amifostina, con disminución de la creatinina de un pico de 6,0 mg/dL antes de la amifostina hasta 4,6 mg/dL en el día 3 de la terapia con amifostina. En ese momento, sus electrólitos se habían normalizado, los cólicos habían disminuido significativamente y pudo tolerar los fluidos orales. En el día 12, la creatinina de la paciente había disminuido hasta 2,8 mg/dL y fue dada de alta del hospital en el día 13. La respuesta de la paciente a la terapia de amifostina, según lo demuestra la mejora en la creatinina sérica, se muestra en la Figura 1.
Dos días después la paciente ingresó nuevamente al hospital con distonía provocada por un aumento en el uso de prometazina para náuseas y vómitos resistentes al tratamiento. La paciente fue hidratada y supervisada durante los 5 días siguientes, y se corrigieron las anormalidades de electrólitos. Se le administró amifostina 400 mg iv una vez más en el día 2 de la hospitalización, con ondansetrón 24 mg administrado según fue necesario para las náuseas. La paciente toleró bien el tratamiento. La función renal se estabilizó durante la hospitalización, con creatinina/BUN en el intervalo de 2,8/17 mg/dL y 3,2/13 mg/dL. Fue dada de alta al día 5 de hospitalización.
Se programó una consulta clínica de seguimiento durante 3 días después del alta, momento en el cual la paciente decidió no continuar con la quimioterapia. Se le administró amifostina 400 mg iv 5 días después para evaluar si se podía lograr una mejora incluso mayor de la función renal. Se administró granisetrón 1 mg por vía oral como medicación previa. La creatinina de la paciente en ese momento fue de 2,5 mg/dL. Dos días más tarde, se decidió administrar un ciclo final de 2 semanas de amifostina 400 mg, con re-evaluación al final de la terapia. La amifostina se administró cada 2 ó 3 días durante un total de 5 dosis durante las 2 semanas. Se administraron lorazepam 1 mg iv y ondansetrón 24 mg iv como medicación previa. Aproximadamente 6 meses después, la creatinina sérica de la paciente fue de 2,0 mg/dL.
En este Ejemplo, la paciente recibió amifostina en los días 7 a 9 posteriores a la terapia con cisplatino, después de que ya se había manifestado la insuficiencia renal. La amifostina revertió parcialmente los efectos renales tóxicos del cisplatino, con una disminución de los niveles de creatinina sérica de la paciente durante el ciclo de tratamiento de 3 días de 6,0 mg/dL a 4,6 mg/dL, y hasta 2,8 mg/dL, y fue dada de alta del hospital al día 13. Junto con la mejora de la función renal, mejoró el estado clínico general de la paciente durante este período, con normalización de los desequilibrios hidroelectrolíticos y defervescencia de cólicos, náuseas y vómitos.
6.2. Ejemplo 2
Estudio de caso
Al paciente, un hombre de raza blanca de 75 años de edad, sobreviviente de los campos de concentración de la Segunda Guerra Mundial, se le diagnosticó cáncer vesical con metástasis en los pulmones. Recibió 3 ciclos de carboplatino, vinblastina y metotrexato. Si bien en el campo de concentración el paciente había sufrido una lesión en sus extremidades inferiores que le causaba un dolor constante, este dolor empeoró con la quimioterapia. Los tumores estaban encogiendo sus pulmones, pero también manifestó intensas toxicidades en el brazo derecho y se negó a otros tratamientos. Estas neurotoxicidades parecieron empeorar después de que se detuvo la quimioterapia. Se le administró demerol para alivio agudo y fueron necesarias 2 x 10^{-6} g/h hasta 100 x 10^{-6} g/h (2-100 mcg/h) y parches Duragesic para hacer que el dolor fuese "tolerable". Se sometió al paciente a muchos otros agentes y combinaciones de agentes, incluyendo esteroides y no esteroides. Pronto los parches Duragesic dejaron de hacer que el dolor fuese tolerable y el paciente comenzó a sentirse muy deprimido y a quejarse de insomnio.
Después de la medicación previa con antieméticos, al paciente se le administraron 500 mg de amifostina en 50 x 10^{-6} m^{3} (50 cc) en 0,9 disolución salina durante 10 minutos. Dos días después, el paciente refirió que no tenía dolor por primera vez en meses, incluso el dolor en las piernas estaba mejorando. Pudo caminar sin bastón. El paciente recibió infusiones posteriores de Ethyol y siguió sin dolor en el brazo. El dolor en las piernas había mejorado y se pudo manejar solo con un parche de Duragesic.
6.3. Ejemplo 3
Estudio de caso
A una mujer blanca de 72 años se le diagnosticó cáncer de pulmón y recibió 3 ciclos de amifostina, paclitaxel y carboplatino en los que se administró amifostina antes de la quimioterapia. Alrededor del cuarto ciclo, estuvo limitada a una silla de ruedas con los pies caídos e incapaz de alimentarse por sí misma o cepillarse los dientes a causa de las neurotoxicidades. Tuvo que suspenderse la quimioterapia aunque el tumor estaba respondiendo al tratamiento. Se probaron varios medicamentos junto con la fisioterapia para reducir los problemas de neuropatía. Cuando no respondió a varios meses de este tratamiento, se inició la terapia simple de Ethyol.
A la paciente se la pre-medicó con Zofran (ondanestrón) 32 mg, Decadrón 20 mg en 50 x 10^{-6} m^{3} (50 cc) disolución salina normal IVPB durante 15 minutos y luego se le suministró amifostina 970 mg en 50 x 10^{-6} m^{3} (50 cc) disolución salina normal durante 10 minutos. Toleró este tratamiento sin problemas. Dos días después, la paciente refirió una mejora en la fuerza de los brazos y piernas. Pudo sostener un cepillo de dientes y los cubiertos nuevamente. La paciente siguió recibiendo infusiones semanales de amifostina. Alrededor del tercer tratamiento, ya caminaba nuevamente con la ayuda de un andador. No obstante, el día después del cuarto tratamiento con amifostina, la paciente experimentó eritema y ampollas en todo el cuerpo, que eventualmente condujeron a una exfoliación total de la piel. Los tratamientos con amifostina finalizaron. Un mes después, la piel de la paciente volvió a la normalidad y la neuropatía permaneció estable.
6.4 Ejemplo 4
Estudio de caso
Un hombre de 55 años de edad con síndrome de médula ósea mielodisplásica (MDS) había padecido neurotoxicidades durante ocho años provocadas por la quimioterapia con CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona) para un linfoma no Hodgkin. Este paciente inició tratamiento para el MDS con Ethyol, 840 mg, los lunes, miércoles y viernes de cada semana. Después de recibir cinco semanas de dicha terapia con amifostina para el MDS, el paciente (sin haber sido interrogado) manifestó que las neurotoxicidades habían mejorado desde que comenzó a recibir amifostina. El paciente continúa con Ethyol para MDS y está respondiendo bien.

Claims (25)

1. Uso de uno o más compuestos de aminotiol, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la elaboración de un medicamento para tratar toxicidades asociadas con la administración de un agente terapéutico a un ser humano o con la exposición de un ser humano a radioterapia, en el que el ser humano que se ha de tratar padece una o más de dichas toxicidades, y en el que dicho compuesto de aminotiol es un compuesto de la fórmula:
(I),R_{1}NH(CH_{2})_{n}NH(CH_{2})_{m}SR_{2}
o su sal de adición o hidrato farmacéuticamente aceptable, en el que
R_{1} es hidrógeno, arilo C_{5}-C_{7}, acilo C_{2}-C_{7} o alquilo C_{1}-C_{7},
R_{2} es hidrógeno, PO_{3}H_{2} o R_{3}, en el que R_{3} es R_{1}NH(CH_{2})_{n}NH(CH_{2})_{m}S-,
n es un entero entre 1 y 10, y
m es un entero entre 1 y 10,
y en el que dicha toxicidad se selecciona entre el grupo que consiste en neurotoxicidad, nefrotoxicidad, ototoxicidad, cardiotoxicidad, alopecia, mucositis, xerostomía, infertilidad, toxicidad pulmonar e insuficiencia renal.
2. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de aminotiol es amifostina o WR-33278.
3. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de aminotiol es amifostina, WR-1065 o WR-33278.
4. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de aminotiol es amifostina, WR-1065, WR-33278, WR-151326 o WR-151327.
5. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
a) dichos uno o más compuestos de aminotiol, o sus sales farmacéuticamente aceptables, se administran uno o más días después de la manifestación de dicha toxicidad;
b) se administran dos o más compuestos de aminotiol o sus sales farmacéuticamente aceptables; y/o
c) la cantidad de dichos uno o más compuestos de aminotiol o sus sales farmacéuticamente aceptables está comprendida entre 10 mg/m^{2} y 2.000 mg/m^{2}.
6. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho ser humano es un paciente con cáncer, un paciente con sida, un paciente diabético o un paciente hipertenso.
7. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho agente terapéutico es un agente antivírico, un agente antibiótico, un agente antineoplásico, un agente antifúngico o un agente de contraste.
8. Un uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el agente antivírico es 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT), d4T (estavadina), ddI (didanosina), ddC (zalcitabina), 3TC (lamivudina) o sus combinaciones.
9. Un uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el agente antibiótico es un aminoglucósido.
10. Un uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el agente antibiótico es gentamicina, tobramicina, kanamicina, amikacina, vancomicina o una de sus combinaciones.
11. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el agente antineoplásico es cisplatino, carboplatino, paclitaxel docetaxel, vinblastina, vincristina, navelbina, gemcitabina, etopósido, doxorrubicina, daunorrubicina o sus combinaciones.
12. Un uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el agente antifúngico es anfotericina B.
13. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha radioterapia es la radiación de rayos x, radiación nuclear o radiación \gamma.
14. Uso de uno o más compuestos de aminotiol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la elaboración de un medicamento para tratar un trastorno neurológico o renal asociado con la administración de un agente terapéutico a un ser humano o con la exposición de un ser humano a radioterapia, en el que el ser humano que se ha de tratar padece dicho trastorno neurológico o renal, y en el que dicho compuesto de aminotiol es un compuesto de la fórmula:
(I),R_{1}NH(CH_{2})_{n}NH(CH_{2})_{m}SR_{2}
o su sal de adición o hidrato farmacéuticamente aceptable, en el que
R_{1} es hidrógeno, arilo C_{5}-C_{7}, acilo C_{2}-C_{7} o alquilo C_{1}-C_{7},
R_{2} es hidrógeno, PO_{3}H_{2} o R_{3}, en el que R_{3} es R_{1}NH(CH_{2})_{n}NH(CH_{7})_{m}S-,
n es un entero entre 1 y 10, y
m es un entero entre 1 y 10.
15. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 14, en el que el compuesto de aminotiol se selecciona entre el grupo que consiste en WR-1065, WR-151326, WR-151327, WR-638, WR-3689, WR-2822, WR-2529, WR-77913, WR-255591, WR-2823, WR-255709, sus sales e hidratos, y sus mezclas.
16. Un uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que dicho trastorno neurológico es una neuropatía periférica, neuropatía autónoma, neuropatía central, debilidad muscular, artralgia o mialgia.
17. Un uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que dicho trastorno renal está caracterizado por elevaciones del BUN (Nitrógeno Ureico) o creatinina sérica, o una reducción en el aclaramiento de creatinina o magnesio sérico, o una combinación de esto.
18. Un uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que dicho trastorno neurológico o renal es una neurotoxicidad o nefrotoxicidad asociada con la administración de un agente antivírico, un agente antibiótico, un agente antifúngico, un agente antineoplásico, un agente de contraste o sus combinaciones.
19. Un uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que dicho trastorno neurológico o renal es consecuencia de la administración de cisplatino, carboplatino, paclitaxel, docetaxel, vincristina, navelbina, gemcitobina, etopósido, doxorrubicina, daunorrubicina, 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT), d4T (estavadina), ddI (didanosina), ddC (zalcitabina), 3TC (lamivudina), gentamicina, tobramicina, kanamicina, amikacina, vancomicina, anfotericina B o sus combinaciones.
20. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 14, en el que dicho compuesto de aminotiol se administra en forma intravenosa, subcutánea, intramuscular, intradérmica, tópica u oral.
21. Un uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que dicho ser humano es un paciente con cáncer, un paciente con sida, un paciente diabético o un paciente hipertenso.
22. Uso de un compuesto de la fórmula:
R-NH-(C_{n}H_{2n})-NH-(C_{m}H_{2m})-S-PO_{3}H_{2},
o su sal de adición o hidrato farmacéuticamente aceptable, en el que
R es un grupo hidrógeno o alquilo que tiene 1 a 7 átomos de carbono, y
m y n tienen cada uno independientemente un valor entre 1 y 10, para la elaboración de un medicamento para tratar toxicidades asociadas con la administración de un agente quimioterapéutico a un ser humano o con la exposición de un ser humano a radioterapia, en el que dicho ser humano que se ha de tratar padece una o más de dichas toxicidades, y en el que dicha toxicidad se selecciona entre el grupo que consiste en neurotoxicidad, nefrotoxicidad, ototoxicidad, cardiotoxicidad, alopecia, mucositis, xerostomia, infertilidad, toxicidad pulmonar e insuficiencia renal.
23. Un uso de acuerdo con la reivindicación 22, en el que el compuesto es amifostina.
24. Uso de un compuesto de la fórmula:
(I),a) 
\hskip0,5cm
R_{1}NH(CH_{2})_{n}NH(CH_{2})_{m}SR_{2}
o su sal de adición o hidrato farmacéuticamente aceptable, en el que
R_{1} es hidrógeno, arilo C_{5}-C_{7}, acilo C_{2}-C_{7} o alquilo C_{1}-C_{7},
R_{2} es hidrógeno, PO_{3}H_{2}, o R_{3}, en el que R_{3} es R_{1}NH(CH_{2})_{n}NH(CH_{2})_{m}S-,
n es un entero entre 1 y 10, y
m es un entero entre 1 y 10; o
b) 
\hskip0,5cm
R-NH-(C_{n}H_{2n})-NH-(C_{m}H_{2m})-S-PO_{3}H_{2},
o su sal de adición o hidrato farmacéuticamente aceptable, en el que R es un grupo hidrógeno o alquilo que tiene entre 1 y 7 átomos de carbono, y m y n tienen cada uno independientemente un valor entre 1 y 10;
para la elaboración de un medicamento para tratar xerostomia asociada con la administración de un agente terapéutico a un ser humano o la exposición de un ser humano a radioterapia, en el que el ser humano que se ha de tratar padece dicha xerostomia.
25. Un uso de acuerdo con la reivindicación 24, en el que el compuesto de aminotiol es amifostina.
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Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU741439B2 (en) * 1996-12-30 2001-11-29 Battelle Memorial Institute Formulation and method for treating neoplasms by inhalation
US6573253B2 (en) 1997-02-12 2003-06-03 Medimmune Oncology Inc. Methods for the administration of amifostine and related compounds
US5994409A (en) * 1997-12-09 1999-11-30 U.S. Bioscience, Inc. Methods for treatment of neuro--and nephro--disorders and therapeutic toxicities using aminothiol compounds
US6239119B1 (en) * 1998-04-27 2001-05-29 Medimmune Oncology, Inc. Topical administration of amifostine and related compounds
US7314637B1 (en) 1999-06-29 2008-01-01 Neopharm, Inc. Method of administering liposomal encapsulated taxane
US6384259B1 (en) * 1998-11-16 2002-05-07 Medimmune Oncology, Inc. Stable amorphous amifostine compositions and dosage form
AU2000239101A1 (en) * 2000-03-22 2001-10-03 Neopharm, Inc. A method of administering liposomal encapsulated taxane
AU2001253919B2 (en) * 2000-04-26 2006-12-14 Government Of The United States, D/B/A Department Of Veterans Affairs Administration of a thiol-based chemoprotectant compound
JP4995396B2 (ja) * 2000-06-14 2012-08-08 アメリカ合衆国 植物性エストロゲンのイソフラボン組成物、それらの製剤及び放射線傷害に対する防護および処置用のその使用
CA2420897A1 (en) * 2000-08-30 2002-03-07 Oregon Health And Science University Chemoprotectant for gastric toxicity
EP1609468A3 (en) * 2000-11-22 2006-01-25 Rxkinetix, Inc. A composition on the basis of a sulfur-containing antioxidant and its use for the manufacture of a medicament for treating mucositis
US7053072B2 (en) * 2001-05-11 2006-05-30 Medimmune Oncology, Inc. Methods for the administration of amifostine and related compounds
SK1472004A3 (en) * 2001-09-24 2004-10-05 Tosk Inc Reduced toxicity cisplatin formulations and methods for using the same
CN100391941C (zh) * 2001-12-07 2008-06-04 海门慧聚药业有限公司 一种胺基硫醇及其硫代衍生物
JP4625637B2 (ja) 2002-02-22 2011-02-02 シャイア エルエルシー 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法
US7345018B2 (en) 2002-04-25 2008-03-18 Reception Aps Method of treating side effects induced by therapeutic agents
US7981928B2 (en) * 2002-09-05 2011-07-19 Nanodynamics, Inc. Chemotherapy method using x-rays
US20040146585A1 (en) * 2002-10-31 2004-07-29 Oregon Health & Science University Use of thiol-based compositions in treating chemotherapeutic agent-induced thrombocytopenia
US8309603B2 (en) 2004-06-07 2012-11-13 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
WO2004069224A2 (en) * 2003-02-03 2004-08-19 Neopharm, Inc. Stable sterile filterable liposomal encapsulated taxane and other antineoplastic drugs
US20040198841A1 (en) * 2003-03-13 2004-10-07 Oregon Health & Science University Use of thiol-based compositions in ameliorating mucosal injury
US20050187608A1 (en) * 2004-02-24 2005-08-25 O'hara Michael D. Radioprotective compound coating for medical devices
US9889110B2 (en) 2004-06-07 2018-02-13 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator for treating hormone-related conditions
US9884038B2 (en) 2004-06-07 2018-02-06 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator and methods of use thereof
US20060121016A1 (en) * 2004-10-18 2006-06-08 Lee Raphael C Methods and compositions for treatment of free radical injury
US20070082858A1 (en) * 2004-12-21 2007-04-12 Oregon Health & Science University Methods and compositions for the prevention of toxic side effects of aminoglycoside medications
US8007812B2 (en) 2004-12-22 2011-08-30 Cleveland Clinic Foundation Flagellin related polypeptides and uses thereof
US7658913B2 (en) * 2005-11-28 2010-02-09 Verrow Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for reducing nephrotoxicity and methods of use thereof
NZ592293A (en) * 2005-11-28 2012-10-26 Verrow Pharmaceuticals Inc Compositions comprising an oligosaccharide such as a cyclodextrin for reducing the nephrotoxicity of other drugs
EP2010166B1 (en) * 2006-04-17 2013-11-06 The Government of the United States of America as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services Organic disulfide antiretroviral agents
US9585849B2 (en) 2006-04-17 2017-03-07 The Burlington Hc Research Group, Inc. Broad spectrum antiviral and methods of use
US8138227B2 (en) * 2006-07-06 2012-03-20 Trustees Of Dartmouth College Method for inhibiting or reversing non-enzymatic glycation
US9730908B2 (en) 2006-08-24 2017-08-15 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US10010521B2 (en) 2006-08-24 2018-07-03 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US9844528B2 (en) 2006-08-24 2017-12-19 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US8815833B2 (en) * 2006-11-09 2014-08-26 Seidose, LLC Stable amifostine liquid concentrate
WO2008119032A1 (en) * 2007-03-27 2008-10-02 Perscitus Biosciences, Llc Compositions and methods for protecting cells from toxic exposures
US7968603B2 (en) 2007-09-11 2011-06-28 University Of Tennessee Research Foundation Solid forms of selective androgen receptor modulators
US8372389B2 (en) * 2007-11-28 2013-02-12 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. Methods for the treatment of radiation or chemotherapy-induced tissue damage
WO2009102818A1 (en) * 2008-02-11 2009-08-20 Cleveland Biolabs, Inc. Method for reducing the effects of chemotheraphy using flagellin related polypeptides
ES2476602T3 (es) * 2008-03-14 2014-07-15 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Composiciones y métodos quimioprotectores
EP2320948B1 (en) 2008-08-01 2013-03-06 Cleveland Biolabs, Inc. Methods for treating reperfusion injuries
CN101347412B (zh) * 2008-09-02 2011-07-27 大连美罗药业股份有限公司 三水合氨磷汀结晶冻干制剂及其制备方法
MX361355B (es) 2011-01-10 2018-12-04 Cleveland Biolabs Inc Uso del agonista del receptor tipo toll para el tratamiento del cáncer.
WO2012103520A1 (en) * 2011-01-28 2012-08-02 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Methods and compositions for modulating cyclophilin d
TWI568453B (zh) * 2011-11-22 2017-02-01 原創生醫股份有限公司 具有螯合型複合微胞之藥物載體及其應用
US10258596B2 (en) 2012-07-13 2019-04-16 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US9622992B2 (en) 2012-07-13 2017-04-18 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US9744149B2 (en) 2012-07-13 2017-08-29 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US20160143926A1 (en) * 2013-06-18 2016-05-26 Aminomedix Inc. Compositions and methods for the preparation of kidney protective agents comprising amifostine and amino acids
ES2816630T3 (es) 2014-07-30 2021-04-05 Genome Prot Inc Composiciones de flagelina y usos
EP3206708B1 (en) 2014-10-16 2022-11-02 Cleveland Biolabs, Inc. Methods and compositions for the treatment of radiation-related disorders
CN107753490B (zh) * 2017-11-19 2018-07-27 宋在明 一种治疗肿瘤放疗所致口腔黏膜炎的透皮给药制剂
WO2020249120A1 (zh) * 2019-06-13 2020-12-17 上海科州药物研发有限公司 氨基硫醇类化合物作为脑神经或心脏保护剂的用途
CN114712350B (zh) * 2021-12-28 2024-04-12 中国医学科学院放射医学研究所 Dttz在制备预防、治疗化疗损伤药物中的应用

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3892824A (en) * 1968-12-16 1975-07-01 Southern Res Inst S-{107 -({107 -aminoalkylamino)alkyl dihydrogen phosphorothioates
US4424216A (en) * 1979-07-31 1984-01-03 The Rockefeller University Method for the reduction of mucin viscosity
US4742050B1 (en) 1982-08-17 1994-06-28 Alpha Therapeutic Corp Sensitization of hypoxic tumor cells and control of growth thereof
US4656034A (en) 1985-05-20 1987-04-07 Survival Technology, Inc. Absorption enhancing agents
US4735210A (en) 1985-07-05 1988-04-05 Immunomedics, Inc. Lymphographic and organ imaging method and kit
US5776093A (en) 1985-07-05 1998-07-07 Immunomedics, Inc. Method for imaging and treating organs and tissues
CA1312003C (en) 1987-04-15 1992-12-29 Douglas Arthur Sims Tyre bead breaker
US5091180A (en) 1987-11-20 1992-02-25 Administrators Of The Tulane Educational Fund Protection against rhabdomyolysis-induced nephrotoxicity
WO1989005637A1 (en) * 1987-12-22 1989-06-29 U.S. Bioscience Improving toxicity profiles in chemotherapy
US5112954A (en) 1988-02-26 1992-05-12 Neorx Corporation Method of enhancing the effect of cytotoxic agents
CA2057900A1 (en) * 1989-05-24 1990-11-25 Philip S. Schein Method for protection from azt side effects and toxicity
US5167947A (en) 1989-10-26 1992-12-01 Southwest Research Institute Enhancement of absorption of radioprotective drugs
US5217964A (en) 1991-01-23 1993-06-08 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Polyamine thiols as radioprotective agents
US5554655A (en) * 1991-09-30 1996-09-10 Jess G. Thoene Method of treating HIV infection
US5488042A (en) * 1992-03-13 1996-01-30 Arch Development Corporation Method for protection against genotoxic mutagenesis
US5567686A (en) * 1992-03-13 1996-10-22 Arch Development Corporation Method for protection against genotoxic mutagenesis
US5869338A (en) * 1992-03-13 1999-02-09 Arch Development Corporation Method for protection against genotoxic mutagenesis
US5578643A (en) 1992-05-20 1996-11-26 Loyola University Of Chicago Protective prostaglandins for use in conjunction with chemotherapeutic agents
US5618823A (en) 1992-06-24 1997-04-08 Boehringer Mannheim Italia S.P.A. Glutathione as chemoprotective agent
SG47101A1 (en) * 1992-07-31 1998-03-20 Us Bioscience Crystalline amifostine compositions and methods for the preparation and use of same
US5424471A (en) * 1992-07-31 1995-06-13 U.S. Bioscience, Inc. Crystalline amifostine compositions and methods of the preparation and use of same
DE4234257A1 (de) * 1992-10-10 1994-04-14 Roehm Gmbh Verfahren zur Herstellung von Thiol(meth)acrylaten
WO1994019311A1 (en) 1993-02-23 1994-09-01 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Polyamine derivatives as radioprotective agents
US5824664A (en) * 1993-03-26 1998-10-20 U.S. Bioscience, Inc. Suppression of HIV expression by organic thiophosphate
CA2124021A1 (en) 1993-05-21 1994-11-22 John Samonides Sr. Adhesive for labels and the like
ES2119203T3 (es) 1993-05-26 1998-10-01 Merrell Pharma Inc Derivados de poliamina n-alquiltio utilizados como agentes radioprotectores.
CA2099070A1 (en) 1993-06-23 1994-12-24 Nelson Mak Process and apparatus for deinking wastepaper with molten fatty acid
US5467947A (en) * 1994-04-08 1995-11-21 Metra Electronics Corporation Mounting kit for mounting one of several types of audio equipment in an automotive dashboard
US5846958A (en) * 1995-02-17 1998-12-08 U.S. Bioscience, Inc. Methods of using aminothiols to promote hematopoietic progenitor cell growth
GB9504995D0 (en) * 1995-03-11 1995-04-26 Zeneca Ltd Compositions
US6106866A (en) 1995-07-31 2000-08-22 Access Pharmaceuticals, Inc. In vivo agents comprising cationic drugs, peptides and metal chelators with acidic saccharides and glycosaminoglycans, giving improved site-selective localization, uptake mechanism, sensitivity and kinetic-spatial profiles, including tumor sites
US5974409A (en) * 1995-08-23 1999-10-26 Microsoft Corporation System and method for locating information in an on-line network
WO1997011666A2 (en) * 1995-09-25 1997-04-03 Samir Chachoua Use of 2-mercaptoethanolamine (2-mea) and related aminothiol compounds and copper(ii)-3,5 di-isopropyl salicylates and related compounds in the prevention and treatment of various diseases
US6096339A (en) * 1997-04-04 2000-08-01 Alza Corporation Dosage form, process of making and using same
US6110891A (en) 1996-06-21 2000-08-29 Alizyme Therapeutics Ltd. Lectin compositions and uses thereof
US5866591A (en) 1996-09-11 1999-02-02 Glaxo Wellcome Inc. Stable formulations of remifentanil
US6573253B2 (en) 1997-02-12 2003-06-03 Medimmune Oncology Inc. Methods for the administration of amifostine and related compounds
US6051563A (en) 1997-02-12 2000-04-18 U.S. Bioscience, Inc. Methods for the administration of amifostine and related compounds
US5919934A (en) 1997-02-19 1999-07-06 The George Washington University Compounds, compositions, and methods for cancer imaging and therapy
FR2761606B1 (fr) 1997-04-08 1999-05-14 Cird Galderma Utilisation de derives aminothiolesters dans le domaine pharmaceutique
US6284259B1 (en) * 1997-11-12 2001-09-04 The Procter & Gamble Company Antimicrobial wipes which provide improved residual benefit versus Gram positive bacteria
US5972986A (en) 1997-10-14 1999-10-26 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia
US5994409A (en) 1997-12-09 1999-11-30 U.S. Bioscience, Inc. Methods for treatment of neuro--and nephro--disorders and therapeutic toxicities using aminothiol compounds
WO1999030705A1 (en) 1997-12-16 1999-06-24 William Darwin Garner Reduction of uv induced skin cancer by topical amines
JPH11240252A (ja) 1997-12-22 1999-09-07 Tdk Corp 光記録媒体
US6239119B1 (en) 1998-04-27 2001-05-29 Medimmune Oncology, Inc. Topical administration of amifostine and related compounds
US6407278B2 (en) 1998-11-16 2002-06-18 Medimmune Oncology, Inc. Stable amorphous amifostine compositions and methods for the preparation and use of the same
US6384259B1 (en) 1998-11-16 2002-05-07 Medimmune Oncology, Inc. Stable amorphous amifostine compositions and dosage form
US6054622A (en) 1998-12-18 2000-04-25 Alliedsignal Inc Aromatic hydroxythiol synthesis using diazonium salts
US6075053A (en) 1999-02-09 2000-06-13 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Method of reducing or reversing neuropathy
US6489312B1 (en) 1999-06-15 2002-12-03 Medimmune Oncology, Inc. Pharmaceutical formulations comprising aminoalkyl phosphorothioates

Also Published As

Publication number Publication date
WO1999029312A1 (en) 1999-06-17
BR9813524A (pt) 2002-02-19
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CA2313089A1 (en) 1999-06-17
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US20110166108A1 (en) 2011-07-07
US20020132795A1 (en) 2002-09-19
DE69834658D1 (de) 2006-06-29
AU739068B2 (en) 2001-10-04
CA2313089C (en) 2010-10-12
US6586476B1 (en) 2003-07-01

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